FR2740452A1

FR2740452A1 - PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF 1-PHENYL-2-OXO-3-OXA-BICYCLO (3: 1: 0) HEXANE

Info

Publication number: FR2740452A1
Application number: FR9512572A
Authority: FR
Inventors: Richard Guilet
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1995-10-25
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 1997-04-30
Anticipated expiration: 2015-10-25
Also published as: AU7307996A; FR2740452B1; WO1997015563A1

Abstract

The synthesis of a lactone of formula (I), i.e. 1-phenyl-2-oxo-3-oxa-bicyclo (3:1:0) hexane, is disclosed.

Description

La présente invention concerne la synthèse d'une lactone, le 1-phényl-2-oxo-3-oxa-bicyclo (3:1:0) hexane répondant à la formule I cidessous:

The present invention relates to the synthesis of a lactone, 1-phenyl-2-oxo-3-oxa-bicyclo (3: 1: 0) hexane corresponding to formula I below:

Formule I
Cette lactone décrite dans le brevet français n 2 302 994, est utilisée comme réactif de base pour la fabrication d'un médicament utile dans le traitement de la dépression, le milnacipran répondant à la formule II cidessous:

Formula I
This lactone described in French Patent No. 2,302,994, is used as a basic reagent for the manufacture of a medicament useful in the treatment of depression, milnacipran corresponding to formula II below:

Formule II
Elle résulte de l'alkylation du phénylacétonitrile par l'épichlorhydrine par déprotonation du méthylène activé en présence d'amidure de sodium. Cette alkylation conduit à la formation d'un composé cyclopropanique: le 2-hydroxyméthyl- 1 -phényl-cycl opropanecarbonitrile.L'hydrolyse de la fonction nitrile de ce dernier permet d'obtenir un acide alcool dont le stéréoisomère cis se lactonise pour former le produit désiré.Formula II
It results from the alkylation of phenylacetonitrile by epichlorohydrin by deprotonation of activated methylene in the presence of sodium amide. This alkylation leads to the formation of a cyclopropane compound: 2-hydroxymethyl-1-phenyl-cyclopropanecarbonitrile. The hydrolysis of the nitrile function of the latter makes it possible to obtain an alcoholic acid whose cis stereoisomer is lactonized to form the desired product.

En fait, les modifications apportées au procédé actuel de fabrication du milnacipran concernant uniquement l'étape d'alkylation du phénylacétonitrile. Suivant le protocole actuel, cette réaction est effectuée dans un mélange toluène-dioxanne, à température ambiante et en présence d'amidure de sodium en léger excès, de préférence 2,2 équivalents molaires. Les réactifs, à savoir le phénylacétonitrile et l'épichlorhydrine, sont additionnés lentement, pendant environ deux heures et demie, au milieu réactionnel contenant l'amidure de sodium en suspension dans le toluène et le dioxanne. La réaction est prolongée pendant six heures sous simple agitation. Dans l'état actuel de la procédure, le rendement final en lactone isolée après cristallisation est compris entre 50 % et 60 %. In fact, the modifications made to the current manufacturing process of milnacipran concerning only the alkylation stage of phenylacetonitrile. According to the current protocol, this reaction is carried out in a toluene-dioxane mixture, at room temperature and in the presence of sodium amide in slight excess, preferably 2.2 molar equivalents. The reagents, namely phenylacetonitrile and epichlorohydrin, are added slowly, for about two and a half hours, to the reaction medium containing the sodium amide suspended in toluene and dioxane. The reaction is continued for six hours with simple stirring. In the current state of the procedure, the final yield of isolated lactone after crystallization is between 50% and 60%.

L'inconvénient majeur de cette méthode réside dans l'utilisation d'amidure de sodium comme agent de déprotonation. En effet, l'amidure de sodium est un composé dangereux et pose en particulier d'importants problèmes de stockage. Il doit être conservé sous azote en raison de .sa forte sensibilité à l'air ; il absorbe la vapeur d'eau et le gaz carbonique et forme par oxydation de nombreux produits tous instables avec risques d'explosion. De plus, il réagit violemment au contact de l'eau en dégageant de l'ammoniac. Ces caractéristiques impliquent de grandes précautions d'utilisation et de stockage, et une attention particulière pour le traitement des déchets au niveau industriel. The major disadvantage of this method lies in the use of sodium amide as a deprotonating agent. Indeed, sodium amide is a dangerous compound and poses in particular significant storage problems. It must be stored under nitrogen because of its high sensitivity to air; it absorbs water vapor and carbon dioxide and oxidizes many products all unstable with risk of explosion. In addition, it reacts violently in contact with water by releasing ammonia. These characteristics imply great precautions of use and storage, and a particular attention for the treatment of waste at the industrial level.

La présente invention consiste en une nouvelle procédure pour la réaction d'alkylation du phénylacétonitrile par l'épichlorhydrine. The present invention consists of a new procedure for the alkylation reaction of phenylacetonitrile with epichlorohydrin.

L'utilisation d'une base moins forte telle que l'hydroxyde de potassium solide s'est avérée être une alternative intéressante. Malgré une basicité beaucoup moins élevée que celle de l'amidure de sodium, il est possible dans certaines conditions de former le cyclopropane dans de bons rendements et d'obtenir finalement la lactone désirée dans des quantités comparables à celles obtenues avec l'amidure de sodium. De plus, l'hydroxyde de potassium en raison de sa plus faible basicité ne présente pas les dangers évoqués précédemment, en particulier avec l'eau et l'air.The use of a weaker base such as solid potassium hydroxide has proved to be an interesting alternative. Despite a basicity much lower than that of sodium amide, it is possible under certain conditions to form cyclopropane in good yields and finally obtain the desired lactone in amounts comparable to those obtained with sodium amide . In addition, potassium hydroxide because of its lower basicity does not present the aforementioned dangers, especially with water and air.

I1 suffit de stocker la potasse à l'abri de l'air pour éviter son hydratation et sa carbonatation. It is sufficient to store the potash in the absence of air to prevent its hydration and carbonation.

Afin d'augmenter la réactivité de la potasse, la réaction est effectuée dans les conditions de catalyse par transfert de phase et peut être assistée par les ultrasons qui ont la faculté d'augmenter les transferts de matière. In order to increase the reactivity of the potash, the reaction is carried out under phase transfer catalysis conditions and can be assisted by ultrasound which has the ability to increase the material transfers.

Selon la présente invention, le procédé de formation de 1-phényl-2oxo-3-oxa-bicyclo (3:1:0) hexane est caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un solvant organique approprié en présence d'un hydroxyde de métal alcalin et d'un agent de transfert de phase. According to the present invention, the process for forming 1-phenyl-2oxo-3-oxa-bicyclo (3: 1: 0) hexane is characterized in that the reaction is carried out in a suitable organic solvent in the presence of a hydroxide hydroxide. alkali metal and a phase transfer agent.

Selon une autre caractéristique de l'invention, le procédé est caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est l'hydroxyde de potassium, de préférence ajouté au milieu réactionnel à l'état pulvérulent. According to another characteristic of the invention, the process is characterized in that the alkali metal hydroxide is potassium hydroxide, preferably added to the reaction medium in powder form.

Selon une autre caractéristique de l'invention, le procédé est caractérisé en ce que le solvant organique est choisi parmi le toluène, le dioxanne, le diméthylsulfoxyde, ainsi que leurs mélanges. According to another characteristic of the invention, the process is characterized in that the organic solvent is selected from toluene, dioxane, dimethylsulfoxide, and mixtures thereof.

Selon la présente invention, le procédé est caractérisé en ce que l'agent de transfert de phase est un polyéthylène glycol, en particulier le polyéthylène glycol 300. According to the present invention, the process is characterized in that the phase transfer agent is a polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol 300.

Selon une autre caractéristique de l'invention, le procédé est caractérisé en ce que la réaction est conduite à une température d'environ 25"C. According to another characteristic of the invention, the process is characterized in that the reaction is conducted at a temperature of about 25 ° C.

Enfin, selon une autre caractéristique de la présente invention, le procédé est caractérisé en ce que le milieu réactionnel peut être soumis à une irradiation ultrasonore. Finally, according to another characteristic of the present invention, the process is characterized in that the reaction medium can be subjected to ultrasonic irradiation.

Nouveau protocole:
Dans un réacteur dont la température peut être régulée, on charge 47,5 ml de diméthylsulfoxyde (solvant), 15 g (0,05 mole) de polyéthylène glycol 300 (agent de transfert de phase-ATP) et 21g (2,55 équivalents) d'hydroxyde de potassium en poudre. On additionne lentement (une heure et demie environ), 14,75 ml (0,125 mole) de phénylacétonitrile et 10 ml (0,125 mole) d'épichlorhydrine en solution dans 12,5 ml de diméthylsulfoxyde en contrôlant la température (25 C). La réaction est ensuite prolongée pendant une heure sous agitation. Pendant toute l'opération, le milieu réactionnel peut être soumis à une irradiation ultrasonore au moyen d'une sonotrode plongeante.New protocol:
In a reactor whose temperature can be regulated, 47.5 ml of dimethylsulfoxide (solvent), 15 g (0.05 mole) of polyethylene glycol 300 (phase transfer agent-ATP) and 21 g (2.55 equivalents) are charged. ) potassium hydroxide powder. 0.15 ml (0.125 mole) of phenylacetonitrile and 10 ml (0.125 mole) of epichlorohydrin dissolved in 12.5 ml of dimethylsulfoxide are added slowly (about one hour and a half), while controlling the temperature (25 ° C). The reaction is then continued for one hour with stirring. During the entire operation, the reaction medium may be subjected to ultrasonic irradiation by means of a plunger sonotrode.

La suite de la procédure pour synthétiser la lactone est identique à celle déjà existante. The rest of the procedure for synthesizing the lactone is identical to that already existing.

Résultats
Ces nouvelles conditions ont permis de synthétiser la lactone et d'obtenir le produit isolé et cristallisé avec des rendements compris entre 50% et 70% malgré l'utilisation d'une base beaucoup moins forte que l'amidure de sodium. La lactone synthétisée par cette nouvelle procédure est parfaitement similaire à celle obtenue conformément au procédé enseigné par le brevet français n 2 302 994:
-spectre de masse
- masse molaire: 174 g
- spectre infrarouge : bandes d'absorption similaires
1765 (C=0) lactone
- indice de réfraction
n25D= 1,5572 (1,5569 (HC-GNI))
Les résultats présentés dans le tableau I mettent en évidence les bons rendements obtenus en combinant l'utilisation de polyéthylène glycol et de diméthylsulfoxyde.Results
These new conditions made it possible to synthesize the lactone and to obtain the isolated and crystallized product with yields of between 50% and 70%, despite the use of a much weaker base than sodium amide. The lactone synthesized by this new procedure is perfectly similar to that obtained according to the process taught by French Patent No. 2,302,994:
-spectrum of mass
- molar mass: 174 g
- infrared spectrum: similar absorption bands
1765 (C = O) lactone
- refractive index
n25D = 1.5572 (1.5569 (HC-GNI))
The results presented in Table I demonstrate the good yields obtained by combining the use of polyethylene glycol and dimethylsulfoxide.

TABLEAU I

TABLE I

<tb> ATP <SEP> Solvant <SEP> Rend. <SEP> lactone <SEP> (%)
<tb> HSTBA1 <SEP> (4,24 <SEP> g) <SEP> DIVI90 <SEP> 45 <SEP> %
<tb> PEG <SEP> 300 <SEP> (3,75 <SEP> g) <SEP> toluène-dioxanne-DMSO2 <SEP> 36%
<tb> PEG <SEP> 1500 <SEP> (18,75 <SEP> g) <SEP> toluène-dio,xanne-DMSO <SEP> 51% <SEP>
<tb> PEG <SEP> 1500 <SEP> (18,75 <SEP> g) <SEP> DMSO <SEP> 53%
<tb> PEG <SEP> 300 <SEP> (15 <SEP> g) <SEP> toluène-dioxanne3 <SEP> 43%
<tb> PEG <SEP> 300 <SEP> (15 <SEP> g) <SEP> DMSO <SEP> 59%
<tb> PEG <SEP> 300(15 <SEP> g) <SEP> toluène <SEP> 44% <SEP>
<tb> 1 hydrogénosulfate de tétrabutylammonium 2 toluène: 22,5 ml; dioxanne: 37,5 ml; DMSO: 10 ml 3 toluène; 22,5 ml; dioxanne: 37,5 ml
L'utilisation des ultrasons permet d'augmenter légèrement les rendements en lactone. Toutefois, il est intéressant de constater que la puissance ultrasonore semble ne pas influencer ces valeurs comme l'indique le tableau II ci-après. <tb> ATP <SEP> Solvent <SEP> Returns. <SEP> lactone <SEP> (%)
<tb> HSTBA1 <SEP> (4.24 <SEP> g) <SEP> DIVI90 <SEP> 45 <SEP>%
<tb> PEG <SEP> 300 <SEP> (3.75 <SE> g) <SEP> toluene-dioxane-DMSO 2 <SEP> 36%
<tb> PEG <SEP> 1500 <SEP> (18.75 <SEP> g) <SEP> toluene dio, xan-DMSO <SEP> 51% <SEP>
<tb> PEG <SEP> 1500 <SEP> (18.75 <SE> g) <SEP> DMSO <SEP> 53%
<tb> PEG <SEP> 300 <SEP> (15 <SEP> g) <SEP> toluene-dioxane3 <SEP> 43%
<tb> PEG <SEP> 300 <SEP> (15 <SEP> g) <SEP> DMSO <SEP> 59%
<tb> PEG <SEP> 300 (15 <SEP> g) <SEP> toluene <SEP> 44% <SEP>
<tb> 1 tetrabutylammonium hydrogen sulfate 2 toluene: 22.5 ml; dioxane: 37.5 ml; DMSO: 10 ml toluene; 22.5 ml; dioxane: 37.5 ml
The use of ultrasound can slightly increase lactone yields. However, it is interesting to note that the ultrasonic power does not seem to influence these values as indicated in Table II below.

TABLEAU II

TABLE II

<tb> Puissancel <SEP> Solvant <SEP> Rend. <SEP> Lactone <SEP> (%)
<tb> OW <SEP> DMSO <SEP> 50%
<tb> <SEP> 30W <SEP> DMSO <SEP> 57%
<tb> <SEP> 60W <SEP> DbfSO <SEP> 59%
<tb> <SEP> 100W <SEP> DMSO <SEP> 58%
<tb> <SEP> 150W <SEP> DMSO <SEP> 58%
<tb> 1 la valeur de la puissance correspond à la différence entre la puissance, à l'entrée du générateur, mesurée avant et pendant l'irradiation sonore
Enfin, on a pu montrer que les rendements obtenus dans les conditions et les quantités décrites précédemment sont reproductibles en multipliant les quantités par quatre, c'est-à-dire en travaillant avec 0,5 mole de phénylacétonitrile. <tb> Puissancel <SEP> Solvent <SEP> Returns. <SEP> Lactone <SEP> (%)
<tb> OW <SEP> DMSO <SEP> 50%
<tb><SEP> 30W <SEP> DMSO <SEP> 57%
<tb><SEP> 60W <SEP> DbfSO <SEP> 59%
<tb><SEP> 100W <SEP> DMSO <SEP> 58%
<tb><SEP> 150W <SEP> DMSO <SEP> 58%
<tb> 1 the value of the power corresponds to the difference between the power, at the input of the generator, measured before and during the sound irradiation
Finally, it has been shown that the yields obtained under the conditions and amounts described above are reproducible by multiplying the amounts by four, that is to say by working with 0.5 mole of phenylacetonitrile.

Claims

A process for producing 1-phenyl-2-oxo-3-oxa-bicyclo (3: 1: 0) hexane by reaction of alkylation of phenylacetonitrile with epichlorohydrin, characterized in that the reaction is carried out in a solvent suitable organic compound in the presence of an alkali metal hydroxide and a phase transfer agent.

2. Method according to claim 1, characterized in that the alkali metal hydroxide is potassium hydroxide, preferably added to the reaction medium in powder form.

3. Method according to one of claims 1 and 7, characterized in that the organic solvent is selected from toluene, dioxane, dimethylsulfoxide, and mixtures thereof.

4. Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that the phase transfer agent is a polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol 300.

5. Method according to one of claims 1 to 4, characterized in that the reaction is conducted at a temperature of about 25 "C.

6. Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that ultrasonic irradiation is applied during the reaction in the reaction medium.