FR2729952A1 - New substd heterocycle(s) useful as neurokinin receptor antagonists - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux composés hérérocycliques substitués, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant en tant que principe actif. The present invention relates to new substituted herocyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them as active principle.
Plus particulièrement, la présente invention conceme une nouvelle classe de composés hérérocycliques substitués à usage thérapeutique, dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des tachykinines comme par exemple de manière non limitative et exclusive : la douleur (D. Regoli et aL, Life Sciences, 1987, 40. 109-117), l'allergie et l'inflammation (J.E. Morlay et aL, Life Sciences, 1987, 41, 527-544), I'insuffisance circulatoire (J. Losay et aL, 1977, Substance P, Von Euler, 1.5. More particularly, the present invention relates to a new class of substituted hererocyclic compounds for therapeutic use, in pathological phenomena which involve the tachykinin system such as, for example, in a nonlimiting and exclusive manner: pain (D. Regoli et al, Life Sciences, 1987, 40. 109-117), allergy and inflammation (JE Morlay et al, Life Sciences, 1987, 41, 527-544), circulatory insufficiency (J. Losay et al, 1977, Substance P, Von Euler, 1.5.
and Pemow ed., 287-293, Raven Press, New York), les troubles gastro-intestinaux (D.and Pemow ed., 287-293, Raven Press, New York), gastrointestinal disorders (D.
Regoli et aL, Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), les troubles respiratoires (J.Regoli et aL, Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), respiratory disorders (J.
Mizrahi et aL, Pharmacology, 1982, , 39-50) les troubles neurologiques, les troubles neuropsychiatriques.Mizrahi et al, Pharmacology, 1982,, 39-50) neurological disorders, neuropsychiatric disorders.
Dans les années récentes de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NK1, NK2, NK3. La substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NK1, la neurokinine A (NKA) celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NKB), celui des récepteurs NK3. In recent years, much research has been done on tachykinins and their receptors. Tachykinins are distributed in both the central nervous system and the peripheral nervous system. Tachykinin receptors have been recognized and are classified into three types: NK1, NK2, NK3. Substance P (SP) is the endogenous ligand of NK1 receptors, neurokinin A (NKA) that of NK2 receptors and neurokinin B (NKB) that of NK3 receptors.
Les récepteurs NK1, NK2, NK3 ont été mis en évidence chez différentes espèces. The NK1, NK2, NK3 receptors have been demonstrated in different species.
Une revue de CA. Maggi et aL fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes et expose les étudcs pharmacologiques et les applications en thérapeutique humaine (J. Autonomic Pharmacol., 1993, X, 23-93).A review of CA. Maggi et al review the tachykinin receptors and their antagonists and discuss pharmacological studies and applications in human therapy (J. Autonomic Pharmacol., 1993, X, 23-93).
Parmi les antagonistes spécifiques du récepteur NK1 on peut citer les composés non peptidiques suivants : CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 1,5 2591-2600), RP68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88. 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Among the specific antagonists of the NK1 receptor, the following non-peptide compounds may be mentioned: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 1.5 2591-2600), RP68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991). , 88. 10208-10212), SR 140333 (Curr. J.
Pharmacol., 1993 250. 403-413).Pharmacol., 1993 250, 403-413).
Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a été décrit en détail (Life Sci., 1992, 50. PL101-PL106). For the NK2 receptor, a selective non-peptide antagonist, SR 48968 has been described in detail (Life Sci., 1992, 50. PL101-PL106).
En ce qui concerne le récepteur NK3, certains composés non peptidiques ont été décrits comme ayant une affinité pour le récepteur NK3 du cerveau de rat et de cobaye (FASEB J., 1993, 7 (4), A710, 4104); un antagoniste peptidique [Trp7, Ala8]NKA, faiblement spécifique du récepteur NK3 du cerveau de rat a également été décrit (J. Autonomic. Pharmacol., 1993, 13. 23-93). As regards the NK3 receptor, certain non-peptide compounds have been described as having an affinity for the NK3 receptor of the rat and guinea pig brain (FASEB J., 1993, 7 (4), A710, 4104); a peptide antagonist [Trp7, Ala8] NKA, weakly specific for the NK3 receptor of the rat brain has also been described (J. Autonomic. Pharmacol., 1993, 13. 23-93).
La demande de brevet EP-A-336230 décrit des dérivés peptidiques antagonistes de la substance P et de la neurokinine A utiles pour le traitement et la prévention de l'asthme. Patent application EP-A-336230 describes peptide derivatives which are antagonists of substance P and of neurokinin A which are useful for the treatment and prevention of asthma.
Les demandes de brevets internationales WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 et européens EP-A-0436334, EP-A-0429466 et EP-A0430771 décrivent des antogonistes de la Substance P. International patent applications WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 and European patent applications EP-A-0436334, EP-A-0429466 and EP-A0430771 describe antogonists of Substance P.
Les demandes de brevet européens EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A515240, EP-A-559538 et EP-A-591040 concernent également des antagonistes des récepteurs des neurokinines. European patent applications EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A515240, EP-A-559538 and EP-A-591040 also relate to antagonists of neurokinin receptors.
On a maintenant trouvé des nouveaux composés hétérocycliques substitués qui sont des antogonistes des récepteurs des neurokinines. New substituted heterocyclic compounds have now been found which are neurokinin receptor antogonists.
Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des composés de formule:
dans laquelle: - A représente un radical bivalent choisi parmi:
A1) -0-Co-
MJ -CH2-o-Co-
A3) -0-CH2-C0-
A4) -O-CH2-CH2-
A5) -N(R1yCo-
A6) -N(Rl)-CO-CO-
A7) -N(R1CH2-CH2- dans lesquels: - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Am représente:
i- soit un groupe Amî de formule:
dans laquelle J1 représente : i1-soit un groupe
dans lequel: - Ar2 représente un pyridyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs
fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1
C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant
identiques ou différents; - R2 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un benzyle ; un formyle ; un (C1
C7)alkylcarbonyle;
- soit un groupe Ar2 CH2)n-C R3 dans lequel: - Ar2 est tel que défini ci-dessus; - nest0ouî; - R3 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un formyle ; un (C1
C7)alkylcarbonyle ; un cyano ; un groupe (CH2)q0H ; un groupe (C1-C7)alkyl
O-(CH2)q- ; un groupe HCOO-(CH2)q- ; un groupe (C1-C7)alkyl-CO(
(CH2)q- ; un groupe (Cî-C7)alkyl-NHC00-(CH2)q- ; un groupe -NR4R; un
groupe -(CH2)q-NR6COR7 ; un groupe -(CH2)q-NR6COOR8 ; un groupe
-(CH2)q-NR6SO2R9 ; un groupe -(CH2)9-NR6CONR10R11 ; un groupe -cH2-
NR12R13 ; un groupe -CH2-CH2-NR12R13 ; un carboxy ; un (C1
C7)alcoxycaibonyle ; un groupe -CONR10R11 ; un carboxyméthyle ; un (C1
C7)alcoxycarbonylméthyle ; un groupe -CH2-CONR1oRll; un 2-aminothiazol
4-yle dans lequel l'amino est libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles; - ou R3 constitue une double liaison entre l'atome de carbone auquel il est lié et
l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine; - q est 0, 1 ou 2; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle
;R5 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle, un benzyle ou un
phényle ; ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent
un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine,
la thiomorpholine ou la perhydroazépine; - R6 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - R7 représente un hydrogène, un (C1-C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle,
un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou
plusieurs méthyles; - ou R6 et R7 ensemble représentent un groupe (CH2)p-; - pest30u4; R8 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - Rg représente un (C1-C7)alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1
C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un
trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1
C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino
libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant
identiques ou différents; R10 et R11 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle; R11 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3
C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle;;
ou R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un
hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la
thiomorpholine ou la perhydroazépine; - R12 et R13 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle ; R13 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un
benzyle; i3 - soit un groupe
dans lequel: - R3 est tel que défini ci-dessus; - R14 représente un (Cl-C7)alkyle; un (C3-C7)cycloalkyle ; R14 peut de plus
représenter soit un groupe -CONRIsRl6 lorsque R3 représente l'hydrogène, soit un
groupe -NR15R16 lorsque R3 représente un cyano, un carboxy, un (C1
C7)alcoxycarbonyle ou un groupe -CONRloR1l. Thus, according to one of its aspects, the subject of the present invention is compounds of formula:
in which: - A represents a divalent radical chosen from:
A1) -0-Co-
MJ -CH2-o-Co-
A3) -0-CH2-C0-
A4) -O-CH2-CH2-
A5) -N (R1yCo-
A6) -N (Rl) -CO-CO-
A7) -N (R1CH2-CH2- in which: - R1 represents a hydrogen or a (C1-C4) alkyl; - Am represents:
i- or an Amî group of formula:
in which J1 represents: i1-is a group
in which: - Ar2 represents a pyridyl; an unsubstituted or substituted phenyl one or more
times with a substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C1
C4) alkoxy, a (C1-C4) alkyl, a trifluoromethyl, said substituents being
identical or different; - R2 represents hydrogen; a (C1-C7) alkyl; a benzyl; a formyl; a (C1
C7) alkylcarbonyl;
- or an Ar2 CH2) nC R3 group in which: - Ar2 is as defined above; - nest0ouî; - R3 represents hydrogen; a (C1-C7) alkyl; a formyl; a (C1
C7) alkylcarbonyl; a cyano; a (CH2) qOH group; a (C1-C7) alkyl group
O- (CH2) q-; an HCOO- (CH2) q- group; a (C1-C7) alkyl-CO (
(CH2) q-; a (C1-C7) alkyl-NHCO0- (CH2) q- group; an -NR4R group; a
group - (CH2) q-NR6COR7; a group - (CH2) q-NR6COOR8; a group
- (CH2) q-NR6SO2R9; a group - (CH2) 9-NR6CONR10R11; a -cH2- group
NR12R13; a group -CH2-CH2-NR12R13; a carboxy; a (C1
C7) alkoxycaibonyl; a -CONR10R11 group; a carboxymethyl; a (C1
C7) alkoxycarbonylmethyl; a -CH2-CONR1oR11 group; a 2-aminothiazol
4-yl in which the amino is free or substituted by one or two (C1-C7) alkyls; - or R3 constitutes a double bond between the carbon atom to which it is bonded and
the carbon atom adjacent to the piperidine ring; - q is 0, 1 or 2; - R4 and R5 each independently represent a hydrogen or a (C1-C7) alkyl
; R5 can also represent a (C3-C7) cycloalkylmethyl, a benzyl or a
phenyl; or R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute
a heterocycle chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine,
thiomorpholine or perhydroazepine; - R6 represents hydrogen or a (C1-C4) alkyl; - R7 represents hydrogen, a (C1-C7) alkyl, a vinyl, a phenyl, a benzyl,
a pyridyl or a (C3-C7) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted with one or
several methyls; - or R6 and R7 together represent a (CH2) p- group; - pest30u4; R8 represents a (C1-C7) alkyl or a phenyl; - Rg represents a (C1-C7) alkyl; a free amino or substituted by one or two (C1
C7) alkyls; a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a
substituent selected from a halogen atom, a (C1-C7) alkyl, a
trifluoromethyl, a hydroxy, a (C1-C7) alkoxy, a carboxy, a (C1
C7) alkoxycarbonyl, a (C1-C7) alkylcarbonyloxy, a cyano, a nitro, an amino
free or substituted by one or two (C1-C7) alkyls, said substituents being
identical or different; R10 and R11 each independently represent hydrogen or (C1
C7) alkyl; R11 can also represent a (C3-C7) cycloalkyl, a (C3
C7) cycloalkylmethyl, hydroxy, (C1-C4) alkoxy, benzyl or phenyl;
or R10 and R11 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a
heterocycle selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine,
thiomorpholine or perhydroazepine; - R12 and R13 each independently represent a hydrogen or a (C1
C7) alkyl; R13 can also represent a (C3-C7) cycloalkylmethyl or a
benzyl; i3 - either a group
in which: - R3 is as defined above; - R14 represents a (Cl-C7) alkyl; a (C3-C7) cycloalkyl; R14 can more
represent either a group -CONRIsRl6 when R3 represents hydrogen, or a
group -NR15R16 when R3 represents a cyano, a carboxy, a (C1
C7) alkoxycarbonyl or a group -CONRloR1l.
- R15 et R16 représentent chacun indépendamment un (C1-C7)alkyle ; ou R15 et
R16 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle
choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la
thiomorpholine ou la perhydroazépine;
ii- soit un groupe Am2 de formule:
dans laquelle J2 représente il soit un groupe
dans lequel: - Ar3 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1 -C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; - R2 est tel que défini ci-dessus pour J1;
tel soit un groupe Ar3-(CH2)n-CH- dans lequel: - Ar3 est tel que défini ci-dessus; - nestOou 1; - Q représente un (C1-C6)alkyle ou un benzyle ; ledit substituant étant soit en
position axiale soit en position équatoriale; - X0 est un anion;
iii- soit un groupe Am3 de formule:
dans laquelle: - Ar2 est tel que défini ci-dessus; - nestOou 1; - X(5 représente un anion;
iv- soit un groupe Am4 de formule:
dans laquelle: - Ar2 est tel que défini ci-dessus; - nestOou 1; représente un anion; - mest20u3; - Arl représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cl-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle non substitué
ou N-substitué par un (Cl-C4)alkyle ou un benzyle; - T représente un groupe choisi parmi -CH2-Z, -CH(C6H5)3
-C(C6H5)3 ;T peut de plus représenter le groupe -CO-B-Z lorsque A représente
un radical bivalent choisi parmi : -O-CHo-CHo- ou -N(R1)-CH2-CH2-; - B représente une liaison directe ou un méthylène; - Z représente:
- un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant
choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy;
un nitro ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alkoxy,
lesdits substituants étant identiques ou différents ; un amino non substitué ou
substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; un benzylamino ; un
carboxy; un (C1-C10)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué
une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (C1-Cl0)alcoxy ; un (C3
C7)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle;
un mercapto ; un (C1-Cl0)alkylthio ; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un (C1
C6)alkylcarbonylamino ; un bcnzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3
C7)cycloalkylcarbonyle; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois
par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en
position 3 par un (Cl-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin-1-yl)
carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents;
- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un
trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy;
- un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un
imidazolyle; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.- R15 and R16 each independently represent a (C1-C7) alkyl; or R15 and
R16 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocycle
chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine,
thiomorpholine or perhydroazepine;
ii- either an Am2 group of formula:
in which J2 represents it is a group
in which: - Ar3 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a
substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C1 -C4) alkoxy, a
(C1-C4) alkyl, trifluoromethyl, said substituents being identical or
different; - R2 is as defined above for J1;
such as an Ar3- (CH2) n-CH- group in which: - Ar3 is as defined above; - nestOou 1; - Q represents a (C1-C6) alkyl or a benzyl; said substituent being either in
axial position or in equatorial position; - X0 is an anion;
iii- either an Am3 group of formula:
in which: - Ar2 is as defined above; - nestOou 1; - X (5 represents an anion;
iv- or an Am4 group of formula:
in which: - Ar2 is as defined above; - nestOou 1; represents an anion; - mest20u3; - Arl represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a
substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C1-C4) alkoxy, a
(C1-C4) alkyl, trifluoromethyl, said substituents being identical or
different; a thienyl; a benzothienyl; a naphthyl; an unsubstituted indolyl
or N-substituted by a (C1-C4) alkyl or a benzyl; - T represents a group chosen from -CH2-Z, -CH (C6H5) 3
-C (C6H5) 3; T can also represent the group -CO-BZ when A represents
a divalent radical chosen from: -O-CHo-CHo- or -N (R1) -CH2-CH2-; - B represents a direct bond or a methylene; - Z represents:
- a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent
chosen from: a halogen atom; a trifluoromethyl; a cyano; a hydroxy;
a nitro; a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a
halogen, trifluoromethyl, (C1-C4) alkyl, hydroxy, (C1-C4) alkoxy,
said substituents being the same or different; an unsubstituted amino or
substituted one or more times by a (C1-C4) alkyl; a benzylamino; a
carboxy; a (C1-C10) alkyl; an unsubstituted or substituted (C3-C7) cycloalkyl
one or more times with methyl; a (C1-C10) alkoxy; a (C3
C7) cycloalkyloxy unsubstituted or substituted one or more times with methyl;
a mercapto; a (C1-C10) alkylthio; a (C1-C6) alkylcarbonyloxy; a (C1
C6) alkylcarbonylamino; a bcnzoylamino; a (C1-C4) alkoxycarbonyl; a (C3
C7) cycloalkylcarbonyl; an unsubstituted or substituted one or two times carbamoyl
by a (C1-C4) alkyl; a ureido which is unsubstituted or substituted once or twice in
position 3 by a (C1-C4) alkyl or a (C3-C7) cycloalkyl; a (pyrrolidin-1-yl)
carbonylamino, said substituents being the same or different;
- a naphthyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a halogen, a
trifluoromethyl, a (C1-C4) alkyl, a hydroxy, a (C1-C4) alkoxy;
- a pyridyl; a thienyl; an indolyl; a quinolyl; a benzothienyl; a
imidazolyl; as well as their possible salts with mineral or organic acids.
Outre les sels d'ammonium quaternaire, on peut former des sels des composés de formule (I). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés dc formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaccutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le methylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le benzèncsulfonate. le glyconate, Ic gluconatc, le citrate, l'iséthionate. In addition to the quaternary ammonium salts, it is possible to form salts of the compounds of formula (I). These salts also include those with inorganic or organic acids which allow a suitable separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid or oxalic acid or an optically active acid, for example a mandelic acid. or camphorsulfonic acid, as those which form pharmaceutically acceptable salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, methylsulfate, maleate, fumarate, 2-naphthalenesulfonate, benzencsulfonate. glyconate, gluconate, citrate, isethionate.
Les anions X(3 sont ceux normalement utilisés pour salifier les ions d'ammonium quaternaire, de préférence les ions chlorure, bromure, iodure, acétate, hydrogènosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, benzènesulfonate.The anions X (3 are those normally used for salifying quaternary ammonium ions, preferably chloride, bromide, iodide, acetate, hydrogen sulphate, methanesulphonate, paratoluenesulphonate, benzenesulphonate ions.
Préférentiellement, on utilise les anions pharmaceutiquement acceptables par exemple le chlorure, le méthanesulfonate ou benzènesulfonate. Preferably, pharmaceutically acceptable anions are used, for example chloride, methanesulfonate or benzenesulfonate.
Les composés de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les racémiques, les isomères optiquement purs, ainsi que les isomères axiaux et équatoriaux lorsque dans le composé de formule (J), Am représente Am2. The compounds of formula (I) according to the invention also include the racemates, the optically pure isomers, as well as the axial and equatorial isomers when, in the compound of formula (J), Am represents Am2.
Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés ; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode. In the present description, the alkyl groups or the alkoxy groups are straight or branched; by halogen atom is meant a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom.
Un groupe de composés préférés selon la présente invention sont ceux de formule:
dans laquelle: - Aa représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CO- ; -CH2-O-CO
-O-CH2-CO- ; -N(R1)-CO- ou -N(R1)-CO-CO-; dans lesquels: - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Ama représente:
* soit un groupe Amura de formule:
* soit un groupe Am3 de formule::
- n est 0 ou 1; - Q est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I) et est en position
axiale; X't représente un anion pharmaceutiquement acceptable; - Ar2 et Ar3 sont tels que de finis prcédcmment pour un composé de formule (I); - Arla représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cl-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; - Za représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1
Clo)alkyle, un (Cl-C1o)alcoxy, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques
ou différents.A group of preferred compounds according to the present invention are those of formula:
in which: - Aa represents a divalent radical chosen from: -O-CO-; -CH2-O-CO
-O-CH2-CO-; -N (R1) -CO- or -N (R1) -CO-CO-; in which: - R1 represents a hydrogen or a (C1-C4) alkyl; - Ama represents:
* or an Amura group of formula:
* or an Am3 group of formula ::
- n is 0 or 1; - Q is as defined above for a compound of formula (I) and is in position
axial; X't represents a pharmaceutically acceptable anion; - Ar2 and Ar3 are as previously finished for a compound of formula (I); - Arla represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a
substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C1-C4) alkoxy, a
(C1-C4) alkyl, trifluoromethyl, said substituents being identical or
different; - Za represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a
substituent chosen from: a halogen atom, a trifluoromethyl, a (C1
Clo) alkyl, a (C1-C1o) alkoxy, a hydroxy, said substituents being identical
or different.
Parmi ces composés, ceux de formule:
dans laquelle: - Aa et Ama sont tels que définis ci-dessus pour un composé de formule (la); - Au la représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle; - Z'a représente un 3,5-bis(trifluorométhyl)phényle, un 3,5-diméthylphényle ou un 2,4-bis(trifluorométhyl)phényle; sont particulièrement préférés.Among these compounds, those of formula:
in which: - Aa and Ama are as defined above for a compound of formula (Ia); - Au 1a represents a 3,4-dichlorophenyl or a 3,4-difluorophenyl; - Z'a represents a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, a 3,5-dimethylphenyl or a 2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl; are particularly preferred.
Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule:
dans laquelle: - Ab représente le radical bivalent -O-CH2-CH2- ou -N(R1)-CH2-CH2-; dans lequel: - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Amb représente:
* soit un groupe Amena de formule:
* soit un groupe Am3 de formule:
* soit un groupe Amia de formule:
-nest0ou 1 ; - Q est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I) et est en position
axiale; - X(5 représente un anion pharmaceutiquement acceptable; - Ar2, Ar3 et R3 sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (f); - Arla et Za sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.Another group of preferred compounds according to the invention are those of formula:
in which: - Ab represents the divalent radical -O-CH2-CH2- or -N (R1) -CH2-CH2-; in which: - R1 represents a hydrogen or a (C1-C4) alkyl; - Amb represents:
* or an Amena group of formula:
* or an Am3 group of formula:
* either an Amia group of the formula:
-nest0 or 1; - Q is as defined above for a compound of formula (I) and is in position
axial; - X (5 represents a pharmaceutically acceptable anion; - Ar2, Ar3 and R3 are as defined above for a compound of formula (f); - Arla and Za are as defined above; and their salts with mineral or organic acids.
Parmi ces composés, ceux de formule:
dans laquelle: - Ab et Amb sont tels que définis ci-dessus pour un composé de formule (Ib); - Ar'1a est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule l'a; - Z"a représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un groupe
(C1-C10)alcoxy; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont particulièrement préférés.Among these compounds, those of formula:
in which: - Ab and Amb are as defined above for a compound of formula (Ib); - Ar'1a is as defined above for a compound of formula a; - Z "a represents a phenyl substituted in position 3 by a halogen or a group
(C1-C10) alkoxy; and their salts with inorganic or organic acids are particularly preferred.
Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule:
dans laquelle: - Ac représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CH2-CO- ; -CH2-O-C ou
-O-CO-; - Amc représente un groupe Ambla dc formule:
- n est 0 ou 1; - Ar2 et R3 sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (1); - Arisa et Za sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. Another group of preferred compounds according to the invention are those of formula:
in which: - Ac represents a divalent radical chosen from: -O-CH2-CO-; -CH2-OC or
-O-CO-; - Amc represents an Ambla dc group formula:
- n is 0 or 1; - Ar2 and R3 are as defined above for a compound of formula (1); - Arisa and Za are as defined above; and their salts with mineral or organic acids.
Parmi ces composés, ceux dc formule:
dans laquelle: - Ac, Amc, Ar'ia sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont particulièrement préférés.Among these compounds, those of formula:
in which: - Ac, Amc, Ar'ia are as defined above; and their salts with inorganic or organic acids are particularly preferred.
Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule:
dans laquelle - Ab, Amc, Arisa, et Za sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.Another group of preferred compounds according to the invention are those of formula:
in which - Ab, Amc, Arisa, and Za are as defined above; and their salts with mineral or organic acids.
Parmi ces composés, ceux de formule:
dans laquelle: - Ab, Amc et Au 1a sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont particulièrement préférés.Among these compounds, those of formula:
in which: - Ab, Amc and Au 1a are as defined above; and their salts with inorganic or organic acids are particularly preferred.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention conceme un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que:
1) on traite un composé de formule:
dans laquelle m, Ar1 et A sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur,
- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule
HOCO-B-Z (III) dans laquelle B et Z sont tels que définis précédemment pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-B-Z,
- soit avec un dérivé halogéné dc formule::
Hal-CH2-Z (IV) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, et Hal représente un halogène, préférentiellement le brome ou le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-Z,
- soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-CH(C6Hs)2 (V) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CH(C6H5)2,
- soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-C-(C6H5)3 (VI) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -c(C6H5)3, pour obtenir un composé de formule:
1) a compound of formula is treated:
in which m, Ar1 and A are as defined above for a compound of formula (I) and E represents hydrogen or an O-protecting group,
- or with a functional derivative of an acid of formula
HOCO-BZ (III) in which B and Z are as defined above for (I), when a compound of formula (I) where T is -CO-BZ is to be prepared,
- either with a halogenated derivative dc formula:
Hal-CH2-Z (IV) in which Z is as defined above, and Hal represents a halogen, preferably bromine or chlorine, when a compound of formula (I) where T is -CH2-Z is to be prepared,
- either with a halogenated derivative of formula:
Hal-CH (C6Hs) 2 (V) when it is necessary to prepare a compound of formula (I) where T is a group -CH (C6H5) 2,
- either with a halogenated derivative of formula:
Hal-C- (C6H5) 3 (VI) when it is necessary to prepare a compound of formula (I) where T is a group -c (C6H5) 3, to obtain a compound of formula:
2) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur par action d'un acide ou d'une base, pour obtenir l'alcool de formule:
3) on traite l'alcool (VIII) avec un composé de formule:: Y-SOr-Cl (six) dans laquelle Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule:
4) on fait réagir le composé (X): - soit avec une amine secondaire cyclique dc formule:
dans laquelle J'1 représente::
* soit un groupe Ar2-N-CH- R'2 dans lequel Ar2 est tel que défini pour (I) et R' représente soit R2 tel que défini pour (I) soit un précurseur de R2; * soit un groupe
R'3 dans lequel Ar2 et n sont tels que définis pour (I) et R'3 représente soit R3 tel que défini pour (1), soit un précurseur de R3, étant entendu que lorsque R'3 représente un hydroxyle ou un amino, ces groupes peuvent cotre protégés; * soit un groupe
dans lequel R14 est tel que défini pour (I) et R'3 est tel que défini ci-dessus;
- soit avec une amine tertiaire de formule::
dans laquelle J2 et Q sont tels que définis pour (I);
- soit avec une amine tertiaire cyclique de formule:
dans laquelle Ar2 et n sont tels que définis pour (I);
- soit avec un composé dc formule::
dans laquelle Ar2 et n sont tels que définis pour (1); et
5) - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire cyclique de formule (XI), et après déprotection éventuelle du groupe hydroxy ou du groupe amino représenté par R'3 ou transformation éventuelle de R's en R2 ou de R'3 en R3, on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en un de ses sels; ;
- soit, lorsqu'on utilise une amine tertiaire de formule (XII) ou une amine tertiaire cyclique de formule (XIII) ou un composé de formule (XIV), on isole le produit ainsi obtenu sous forme d'un sulfonate et éventuellement d'un sel d'acide sulfonique ou bien, éventuellement on échange l'anion et éventuellement le sel d'acide ainsi obtenu avec un autre anion et éventuellement un autre sel d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables. 3) the alcohol (VIII) is treated with a compound of formula :: Y-SOr-Cl (six) in which Y represents a methyl, phenyl, tolyl, trifluoromethyl group, to obtain a compound of formula:
4) the compound (X) is reacted: - either with a cyclic secondary amine of formula:
in which J'1 represents:
* either an Ar2-N-CH-R'2 group in which Ar2 is as defined for (I) and R 'represents either R2 as defined for (I) or a precursor of R2; * either a group
R'3 in which Ar2 and n are as defined for (I) and R'3 represents either R3 as defined for (1), or a precursor of R3, it being understood that when R'3 represents a hydroxyl or an amino , these groups can be protected; * either a group
wherein R14 is as defined for (I) and R'3 is as defined above;
- either with a tertiary amine of formula:
wherein J2 and Q are as defined for (I);
- or with a cyclic tertiary amine of formula:
in which Ar2 and n are as defined for (I);
- either with a compound dc formula:
wherein Ar2 and n are as defined for (1); and
5) - either, when a cyclic secondary amine of formula (XI) is used, and after optional deprotection of the hydroxy group or of the amino group represented by R'3 or possible transformation of R's into R2 or of R'3 into R3, the product thus obtained is optionally converted into one of its salts; ;
- Either, when a tertiary amine of formula (XII) or a cyclic tertiary amine of formula (XIII) or a compound of formula (XIV) is used, the product thus obtained is isolated in the form of a sulfonate and optionally of a sulphonic acid salt or else, optionally, the anion and optionally the acid salt thus obtained are exchanged with another anion and optionally another pharmaceutically acceptable salt of mineral or organic acid.
Lorsque E représente un groupe O-protecteur, celui-ci est choisi parmi les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art, tels que, par exemple, le tétrahydropyran-2-yle, le benzoyle ou un (Cl-C4)alkylcarbonyle. When E represents an O-protecting group, the latter is chosen from the conventional O-protecting groups well known to those skilled in the art, such as, for example, tetrahydropyran-2-yl, benzoyl or a ( C1-C4) alkylcarbonyl.
Les composés de formule:
sont nouveaux et font partie de l'invention.Compounds of formula:
are new and form part of the invention.
Les composés de formule:
sont nouveaux et font partie dc l'invention.Compounds of formula:
are new and form part of the invention.
Les composés de formule (II) et (VII) dans lesquels E représente l'hydrogène sont particulièrement préférés. The compounds of formula (II) and (VII) in which E represents hydrogen are particularly preferred.
Les composés de formule:
sont nouveaux et font partie de l'invention.Compounds of formula:
are new and form part of the invention.
Dans les formule (II), (VII) et (X), m et les groupes E, A, Arl, T et Y ont les définitions données ci-dessus. In the formulas (II), (VII) and (X), m and the groups E, A, Arl, T and Y have the definitions given above.
Les groupes O-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (1) dans laquelle R3 représente un hydroxy sont les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que définis ci-dessus pour E. The O-protecting groups optionally used to obtain a compound of formula (1) in which R3 represents a hydroxy are the conventional O-protecting groups well known to those skilled in the art as defined above for E.
Les groupes N-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (') dans laquelle R3 représente un amino sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme dc l'art tels que, par exemple, le groupe trityle, méthoxytrityle, ren-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle. The N-protecting groups optionally used to obtain a compound of formula (') in which R3 represents an amino are the conventional N-protecting groups well known to those skilled in the art such as, for example, the trityl or methoxytrityl group. , ren-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl.
De façon particulière, lorsqu'on utilise comme groupe O-protecteur un groupe acétyle, le composé de formule (I) obtenu représente le produit final dans lequel R3 représente un acétoxy ou lorsqu'on utilise comme groupe N-protecteur un groupe tertbutoxycarbonyle, le composé de formule (I) obtenu représente le produit final dans lequel R3 représente un tert-butoxycarbonylamino. In particular, when an acetyl group is used as O-protecting group, the compound of formula (I) obtained represents the final product in which R3 represents an acetoxy or when a tertbutoxycarbonyl group is used as N-protecting group, the compound of formula (I) obtained represents the final product in which R3 represents a tert-butoxycarbonylamino.
Dans l'étape 1), comme dérivé fonctionnel de l'acide (III), on utilise l'acide luimême, ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les amines, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide, ou un ester activé, comme l'ester de paranitrophényle. In step 1), as functional derivative of the acid (III), the acid itself is used, or else one of the functional derivatives which react with amines, for example an anhydride, a mixed anhydride, chloride of acid, or an activated ester, such as the paranitrophenyl ester.
Lorsqu'on met en oeuvre l'acide de formule (III) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris (diméthylamino)phosphonium en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre O*C et la température ambiante. When the acid of formula (III) itself is used, the operation is carried out in the presence of a coupling agent used in peptide chemistry such as 1,3dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1-yloxytris hexafluorophosphate (dimethylamino ) phosphonium in the presence of a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, in an inert solvent such as dichloromethane or N, N-dimethylformamide at a temperature between 0 ° C and room temperature.
Lorsqu'on utilise un chlorure d'acide, la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine et à une température comprise entre -6(rC et la température ambiante. When using an acid chloride, the reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane or benzene, in the presence of a base such as triethylamine or N-methylmorpholine and at a temperature between -6 (rC and room temperature.
Lorsqu'on utilise un dérivé halogéné de formule (IV), (V) ou (VI), la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, le N,Ndiméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde en présence d'une base telle que le tertbutylate de potassium, l'hydrure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium et à une température comprise entre O-C et 80'C. When using a halogenated derivative of formula (IV), (V) or (VI), the reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, N, Ndimethylformamide or dimethylsulfoxide in the presence of a base such as potassium tertbutoxide, sodium hydride or lithium diisopropylamide and at a temperature between OC and 80 ° C.
Le composé de formule (VII) ainsi obtenu est éventuellement déprotégé à l'étape 2) selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, lorsque E représente un groupe tétrahydropyran-2-yle, la déprotection s'effectue par hydrolyse acide en utilisant l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que l'éther, le méthanol ou le mélange de ces solvants, ou en utilisant le p-toluènesulfonate de pyridinium dans un solvant tel que le méthanol ou encore, en utilisant une résine Amberlyst(R) dans un solvant tel que le méthanol. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.Lorsque E représente un groupe benzoyle ou un groupe (C1-C*4)alkylcarbonyle, la déprotection s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithium, dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, le dioxane ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre O'C ct la température dc reflux du solvant. The compound of formula (VII) thus obtained is optionally deprotected in step 2) according to methods known to those skilled in the art. For example, when E represents a tetrahydropyran-2-yl group, the deprotection is carried out by acid hydrolysis using hydrochloric acid in a solvent such as ether, methanol or a mixture of these solvents, or by using the pyridinium p-toluenesulfonate in a solvent such as methanol or alternatively, using an Amberlyst (R) resin in a solvent such as methanol. The reaction is carried out at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent. When E represents a benzoyl group or a (C1-C * 4) alkylcarbonyl group, the deprotection is carried out by hydrolysis in an alkaline medium in using for example an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, in an inert solvent such as water, methanol, dioxane or a mixture of these solvents, at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
A l'étape 3) la réaction dc l'alcool dc formule (VIII) avec un chlorure de sulfonyle de formule (IX) s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le benzène ou le toluène, à une température comprise entre -2(rC C et la température de reflux du solvant. In step 3) the reaction of the alcohol of formula (VIII) with a sulfonyl chloride of formula (IX) is carried out in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, in an inert solvent such as dichloromethane, benzene or toluene, at a temperature between -2 (rC C and the reflux temperature of the solvent.
Le composé de formule (X) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape 4), avec un composé de formule (XI), (XII), (XIII) ou (XIV) selon des modes opératoires différents. The compound of formula (X) thus obtained is reacted in step 4) with a compound of formula (XI), (XII), (XIII) or (XIV) according to different procedures.
Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (X) avec un composé de formule (XI), la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le toluène ou l'isopropanol et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la Nméthylmorpholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium. En l'absence de base, la réaction s'effectue en utilisant un excès du composé de formule (Xl) et en présence d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium.Lorsque dans le composé de formule (X), -A- représente le radical bivalent -O-CO- ou -CH2-O-CO-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 60-C. Lorsque dans le composé de formule (X) -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(R1 COCO-, -N(R1)-CH2-CH2- ou -N(R1)-CO-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 100 C. When reacting a compound of formula (X) with a compound of formula (XI), the reaction is carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, methylene chloride, toluene or isopropanol and in the presence or absence of a base. When a base is used, it is chosen from organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine or from alkali metal carbonates or bicarbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate or sodium bicarbonate. In the absence of base, the reaction is carried out using an excess of the compound of formula (Xl) and in the presence of an alkali metal iodide such as potassium iodide or sodium iodide. compound of formula (X), -A- represents the divalent radical -O-CO- or -CH2-O-CO-, the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 60-C. When in the compound of formula (X) -A- represents the bivalent radical -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N (R1 COCO-, -N (R1) -CH2-CH2- or -N (R1) -CO-, the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 100 C.
Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (X) avec un composé de formule (XII) ou (XIII), la réaction s'effectue dans un solvant aprotique polaire tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, ou le N,N-diméthylphénylacétamide ou dans un éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane ou le méthyl-tert-butyléther ou dans une cétone telle que la méthyléthylcétone. Lorsque dans le composé de formule (X), -A- représente le radical bivalent -O-CO- ou -CH2-O-CO-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 60C. Lorsque dans le composé de formule (X) -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CO-CO-, -N(R1)-CH2-CH2- ou -N(R1)-CO-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 100-C. When a compound of formula (X) is reacted with a compound of formula (XII) or (XIII), the reaction is carried out in a polar aprotic solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, or N, N-dimethylphenylacetamide or in an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or methyl-tert-butyl ether or in a ketone such as methyl ethyl ketone. When in the compound of formula (X), -A- represents the divalent radical -O-CO- or -CH2-O-CO-, the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 60C. When in the compound of formula (X) -A- represents the divalent radical -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N (R1) -CO-CO-, -N (R1) -CH2 -CH2- or -N (R1) -CO-, the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 100-C.
Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (X) avec un composé de formule (XIV), la réaction s'effectue dans un solvant aprotique polaire tel que l'acétonitrile, le
N,N-diméthylformamide, le N,N-dimcthylphcnylacctamide ou dans un éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane ou le mcthyl-tert-butyléther ou dans une cétone telle que la méthyléthylcétone. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 1000C. When reacting a compound of formula (X) with a compound of formula (XIV), the reaction is carried out in a polar aprotic solvent such as acetonitrile,
N, N-dimethylformamide, N, N-dimcthylphcnylacctamide or in an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or mcthyl-tert-butyl ether or in a ketone such as methyl ethyl ketone. The reaction is carried out at a temperature between room temperature and 1000C.
Les produits de formule (I) ainsi obtenus sont:
- soit isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques, lorsque Am représente Am1,
- soit, lorsque Am représente Am2, Am3 ou Am4, on isole le produit ainsi obtenu ou bien, éventuellement on échange l'anion sulfonate (Yso30) du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.The products of formula (I) thus obtained are:
- either isolated in the form of free base or of salt, according to conventional techniques, when Am represents Am1,
- Either, when Am represents Am2, Am3 or Am4, the product thus obtained is isolated or else, optionally, the sulfonate anion (Yso30) of the quaternary salt thus obtained is exchanged with another pharmaceutically acceptable anion.
lorsque le composé de formule (I) dans laquelle Am représente Aml est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou dans un alcool tel que le propan-2-ol ou dans
I'acétone, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques.when the compound of formula (I) in which Am represents Aml is obtained in the form of a free base, the salification is carried out by treatment with the selected acid in an organic solvent. By treatment of the free base, dissolved for example in an ether such as diethyl ether or in an alcohol such as propan-2-ol or in
Acetone, with a solution of the acid chosen in the same solvent, the corresponding salt is obtained which is isolated according to conventional techniques.
Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2-sulfonate, le benzènesulfonate. Thus, for example, the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogenphosphate, methanesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, naphthalene-2-sulfonate, benzenesulfonate are prepared.
A la fin de la réaction, les composés de formule (I) dans laquelle Am représente
Am1 peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate, ou l'oxalate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.At the end of the reaction, the compounds of formula (I) in which Am represents
Am1 can be isolated in the form of one of their salts, for example the hydrochloride, or the oxalate; in this case, if necessary, the free base can be prepared by neutralizing said salt with an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide or triethylamine or with an alkaline carbonate or bicarbonate, such as carbonate or sodium or potassium bicarbonate.
L'anion sulfonate yS030 issu de la réaction entre le composé de formule (XII), (XIIt) ou (XIV) et le composé de formule (X) peut être échangé, in situ ou après isolement du composé de formule (I) dans laquelle Am représente un groupe Am2 >
Am3 ou Am4 dans lequel XCt est l'ion YSo3't, par un autre anion X, selon les méthodes conventionnelles, par exemple par échange en solution avec une solution saturée de chlorure de sodium ou avec une solution d'acide chlorhydrique lorsque X9 représente un anion chlorure ou par échange dc l'anion par élution du composé (I) sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberlitc IRA688 ou Duolite A375t). The sulfonate yS030 anion resulting from the reaction between the compound of formula (XII), (XIIt) or (XIV) and the compound of formula (X) can be exchanged, in situ or after isolation of the compound of formula (I) in which Am represents a group Am2>
Am3 or Am4 in which XCt is the YSo3't ion, with another anion X, according to conventional methods, for example by exchange in solution with a saturated solution of sodium chloride or with a solution of hydrochloric acid when X9 represents a chloride anion or by anion exchange by elution of the compound (I) on an ion exchange resin, for example Amberlitc IRA688 or Duolite A375t).
A la fin de la réaction, les composés de formule (I) dans laquelle Am représente
Am2 sont obtenus sous forme d'un mélange des isomères axiaux et équatoriaux. Les isomères sont séparés selon les méthodes habituelles, par exemple, par chromatographie ou par recristallisation.At the end of the reaction, the compounds of formula (I) in which Am represents
Am2 are obtained as a mixture of axial and equatorial isomers. The isomers are separated according to the usual methods, for example, by chromatography or by recrystallization.
Les composés de formule (II) se préparent selon différents modes opératoires. The compounds of formula (II) are prepared according to different procedures.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -CH2-O-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 1 ci-après dans lequel m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr désigne un groupe O-protecteur tel que défini ci-dessus pour E. The compounds of formula (II) in which -A- represents the divalent radical -CH2-O-CO- and E represents hydrogen or an O-protecting group are prepared according to SCHEME 1 below in which m and Arl are as defined for a compound of formula (I) and Pr denotes an O-protecting group as defined above for E.
SCHEMA 1
A l'étape w du SCHEMA 1, on fait réagir un composé de formule (XV) avec un composé de formule (XVI) selon la méthode décrite dans les demandes de brevet EP
A-0428434 et EP-A-0474561.In step w of SCHEME 1, a compound of formula (XV) is reacted with a compound of formula (XVI) according to the method described in patent applications EP
A-0428434 and EP-A-0474561.
Le composé (XVII) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape u avec une solution aqueuse de formaldéhyde, en présence d'une base telle que le 1,8 diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, dans un solvant tel que le 1,2-diméthoxyéthane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. The compound (XVII) thus obtained is reacted in step u with an aqueous solution of formaldehyde, in the presence of a base such as 1,8 diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, in a solvent such as 1,2-dimethoxyethane, and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
Le dérivé nitrile de formule (XVIII) est réduit à l'étape çj pour obtenir l'amine primaire de formule (XIX). Cette réduction peut s'effectuer au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le nickel de RaneyB, l'oxyde de platine ou le palladium sur charbon, dans un solvant inerte tel qu'un alcool, l'éthanol par exemple, seul ou en mélange avec de l'ammoniaque, ou au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, l'hydrure de diisobutylaluminium, le borane dans le THF, dans un solvant tel que le toluène, l'hexane, l'éther de pétrole, le xylène ou le tétrahydrofurane. La réaction s'effectue à une température comprise entre O-C et 7o.C. The nitrile derivative of formula (XVIII) is reduced in step çj to obtain the primary amine of formula (XIX). This reduction can be carried out by means of hydrogen, in the presence of a catalyst such as RaneyB nickel, platinum oxide or palladium on carbon, in an inert solvent such as an alcohol, ethanol by example, alone or in admixture with ammonia, or by means of a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, borane in THF, in a solvent such as toluene, hexane, petroleum ether, xylene or tetrahydrofuran. The reaction is carried out at a temperature between 0-C and 7o.C.
Le composé (XIX) est mis en réaction à l'étape dl avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le phosgène en solution dans le toluène, le 1,1'carbonyldiimidazole, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,Ndiisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, le 1,2-dichlorocthane ou un éther tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre -700C et la température ambiante pour obtenir un composé de formule (II) attendue dans laquelle E représente un groupe O-protecteur. The compound (XIX) is reacted in step dl with a reactive derivative of carbonic acid such as phosgene in solution in toluene, 1,1′carbonyldiimidazole, in the presence of a base such as triethylamine , N, Ndiisopropylethylamine or N-methylmorpholine, in a chlorinated solvent such as dichloromethane, 1,2-dichlorocthane or an ether such as tetrahydrofuran, and at a temperature between -700C and room temperature to obtain a compound of expected formula (II) in which E represents an O-protecting group.
Par hydrolyse, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupe Oprotecteur (étape el) et obtient le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène. By hydrolysis, according to the methods described above, the Protective group is removed (step e1) and the compound of formula (II) is obtained in which E represents hydrogen.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent
-OCH2-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 2 ci-après dans lequel m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I). F > r1 et Pr2 représentent le groupe O-protecteur Pr tel que défini ci-dessus pour E, plus particulièrement Pr1 représente un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu acide, Pr2 représente un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu basique. The compounds of formula (II) in which -A- represents the divalent radical
-OCH2-CO- and E represents hydrogen or an O-protecting group are prepared according to SCHEME 2 below in which m and Ar1 are as defined for a compound of formula (I). F> r1 and Pr2 represent the O-protecting group Pr as defined above for E, more particularly Pr1 represents an O-protecting group hydrolyzable in acidic medium, Pr2 represents an O-protecting group hydrolyzable in basic medium.
SCHEMA 2
A l'étape a du SCHEMA 2, la synthèse d'une cyanhydrine de formule (XXI) à partir d'un aldéhyde de formule (XX) s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art telle que par exemple cclle décrite dans Organic Syntheses , Wiley,
New-York, 1932 ; Collect. vol. 1, p. 336, ou par adaptation de cette méthode en
utilisant l'action du métabisulfitc dc sodium et du cyanure de potassium en solution
aqueuse.In step a of SCHEME 2, the synthesis of a cyanohydrin of formula (XXI) from an aldehyde of formula (XX) is carried out according to methods well known to those skilled in the art such as by cclle example described in Organic Syntheses, Wiley,
New York, 1932; Collect. flight. 1, p. 336, or by adapting this method to
using the action of sodium metabisulfite and potassium cyanide in solution
watery.
A l'étape k, le groupe hydroxy du composé dc formule (XXI) est protégé selon
les méthodes connues de l'homme de l'art.In step k, the hydroxy group of the compound dc formula (XXI) is protected according to
the methods known to those skilled in the art.
Le composé de formule (XXII) ainsi obtenu est traité à l'étape c2 par une base
forte telle que le diisopropylamidure dc lithium, le tert-butylate de potassium ou
l'hydrure de sodium pour fournir un carbanion qui est mis en réaction avec un composé de formule Hal CH2)m-0-Pr2, dans laquclle Hal représente un halogène de préférence le brome ou le chlore, pour obtenir le composé de formule (XXIII). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane, éther diéthylique, 1,2-diméthoxyéthane par exemple) ou un amide (N,Ndiméthylformamide par exemple) ou un hydrocarbure aromatique (toluène, xylène par exemple) à une température comprise entre -700C et +60-C. The compound of formula (XXII) thus obtained is treated in step c2 with a base
strong such as lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide or
sodium hydride to provide a carbanion which is reacted with a compound of formula Hal CH2) m-0-Pr2, in which Hal represents a halogen preferably bromine or chlorine, to obtain the compound of formula (XXIII ). The reaction is carried out in an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane for example) or an amide (N, Ndimethylformamide for example) or an aromatic hydrocarbon (toluene, xylene for example) at a temperature between -700C and + 60-C.
1 dérivé nitrile de formule (XXIII) est réduit à l'étape d2 selon les méthodes précédemment décrites, pour obtenir l'amine primaire de formule (XXIV). 1 nitrile derivative of formula (XXIII) is reduced in step d2 according to the methods described above, to obtain the primary amine of formula (XXIV).
A l'étape , le composé de formule (XXIV) est mis en réaction, avec un composé de formule Hal-CO-CH2-Hal dans laquelle Hal représente un halogène, de préférencc le chlore ou le brome, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire (triéthylamine, N-méthylmorpholine, pyridine par exemple) pour obtenir un composé de formule (XXV). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane, chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemplc) ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre -70-C et la température ambiante. In step, the compound of formula (XXIV) is reacted with a compound of formula Hal-CO-CH2-Hal in which Hal represents a halogen, preferably chlorine or bromine, in the presence of a base such as a tertiary amine (triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine for example) to obtain a compound of formula (XXV). The reaction is carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) at a temperature of between -70-C and room temperature.
On élimine à l'étape a le groupe O-protecteur Prl du composé de formule (XXV), par hydrolyse acide selon les méthodes précédemment décrites. In step a, the O-protecting group Prl of the compound of formula (XXV) is removed by acid hydrolysis according to the methods described above.
Le composé de formule (XXVI) ainsi obtenu est cyclisé en présence d'une base pour obtenir le composé de formule (II) attendu. Lorsqu'on veut obtenir un composé dc formule (Il) dans laquelle E représente un groupe protecteur Pr2, on utilise une base telle qu'un carbonate de métal alcalin (le carbonate de potassium par exemple) ou un hydrure de métal alcalin (l'hydrure de sodium par exemple) dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (xylène, toluène par exemple) ou un amide (N,Ndiméthylformamide par exemple) à une température comprise entre O*C et la température de reflux du solvant (étape ). Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène, on utilise une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium par exemple) en solution aqueuse concentré dans un solvant tel qu'un alcanol (le propan2-ol par exemple) ou un amide (le N,N-diméthylformamide par exemple) ou un mélange de ces solvants à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant (étape h2). The compound of formula (XXVI) thus obtained is cyclized in the presence of a base to obtain the expected compound of formula (II). When it is desired to obtain a compound of formula (II) in which E represents a protective group Pr2, a base such as an alkali metal carbonate (potassium carbonate for example) or an alkali metal hydride (l ' sodium hydride for example) in an inert solvent such as an aromatic hydrocarbon (xylene, toluene for example) or an amide (N, Ndimethylformamide for example) at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent (step ). When it is desired to obtain a compound of formula (II) in which E represents hydrogen, a base such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide for example) in aqueous solution is used. concentrated in a solvent such as an alkanol (propan2-ol for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or a mixture of these solvents at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent (step h2).
Eventuellement, on prépare à l'étape jal un composé de formule (II) dans laquelle E représente un groupe O-protectcur Prl selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Optionally, in step jal, a compound of formula (II) in which E represents an O-protectcur Prl group is prepared according to methods known to those skilled in the art.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représentent le radical bivalent -O-CHo-CHo- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, se préparent selon le SCHEMA 3 ci-après dans lequel m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr1 désigne un groupe O-protecteur tel que défini cidessus. The compounds of formula (II) in which -A- represent the bivalent radical -O-CHo-CHo- and E represents hydrogen or an O-protecting group, are prepared according to SCHEME 3 below in which m and Ar1 are as defined for a compound of formula (I) and Pr1 denotes an O-protecting group as defined above.
SCHEMA 3
A l'étape a3 du SCHEMA 3, on réduit un composé de formule (Il) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CHo-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, obtenu selon le SCHEMA 2. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure aluminium et de lithium, l'hydrure de diisobutylaluminium, le borohydrure de sodium, le borane dans le THF, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique, le 1,2-diméthoxyéthane ou le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. In step a3 of SCHEME 3, a compound of formula (II) in which -A- represents the bivalent radical -O-CHo-CO- and E represents hydrogen or an O-protecting group, obtained according to SCHEME 2. The reduction is carried out by means of a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, borane in THF, in an inert solvent such as tetrahydrofuran , diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane or toluene at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
Les composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, se préparent selon le
SCHEMA 4 ci-après dans lequel m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I)et Prl et Pr2 sont tels que définis dans le SCHEMA 2 ci-dessus. The compounds of formula (I) in which -A- represents the divalent radical -O-CO- and E represents hydrogen or an O-protecting group, are prepared according to
SCHEME 4 below in which m and Ar1 are as defined for a compound of formula (I) and Prl and Pr2 are as defined in SCHEME 2 above.
SCHEMA 4
A l'étape a4 du SCHEMA 4, on élimine le groupe O-protecteur Pr1 du composé de formule (XXIV), obtenu à l'étape du SCHEMA 2, par hydrolyse acide selon les méthodes précédemment décrites. In step a4 of SCHEME 4, the O-protecting group Pr1 is removed from the compound of formula (XXIV), obtained in step of SCHEME 2, by acid hydrolysis according to the methods described above.
Le composé de formule (XXVII) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape b4 avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le 1,1'-carbonyldiimidazole, le phosgène dans le toluène, le chloroformiate de p-nitrophényle, et en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine, la N-méthylmorpholine, pour obtenir un composé de formule (II) attendue dans laquelle E représente un groupe 0- protecteur. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le 1,2dichloroéthane, le dichlorométhane par exemplc) ou un éther tel que le tétrahydrofurane ou un amide tel que le N,N-dimcthylformamide ou un solvant aromatique tel que le toluène à une température comprise entre -600C et la température ambiante. The compound of formula (XXVII) thus obtained is reacted in step b4 with a reactive derivative of carbonic acid such as 1,1'-carbonyldiimidazole, phosgene in toluene, p-nitrophenyl chloroformate, and in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, to obtain a compound of expected formula (II) in which E represents an O-protecting group. The reaction is carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent (1,2dichloroethane, dichloromethane for example) or an ether such as tetrahydrofuran or an amide such as N, N-dimcthylformamide or an aromatic solvent such as toluene at a temperature between -600C and room temperature.
Par hydrolyse basique, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupe O-protecteur Pr2 (étape çA) pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène. By basic hydrolysis, according to the methods described above, the O-protecting group Pr2 is removed (step çA) to obtain the compound of formula (II) in which E represents hydrogen.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CO-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 5 ci-après dans lequel m, Arl et R1 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prl est tel que défini ci-dessus. The compounds of formula (II) in which -A- represents the bivalent radical -N (R1) -CO-CO- and E represents hydrogen or an O-protecting group are prepared according to SCHEME 5 below in which m , Arl and R1 are as defined for a compound of formula (I) and Prl is as defined above.
SCHEMA5
A l'étape aS du SCHEMA 5, la préparation d'un composé a-aminonitrile de formule (XXVIII) s'effectue à partir d'un aldéhyde de formule (XX) selon la méthode décrite dans Tetrahedron Letters, 1984, 25 (41), 4583-4586 et en utilisant une amine de formule H2N-R1. In step aS of SCHEME 5, the preparation of an α-aminonitrile compound of formula (XXVIII) is carried out starting from an aldehyde of formula (XX) according to the method described in Tetrahedron Letters, 1984, 25 (41 ), 4583-4586 and using an amine of formula H2N-R1.
Le groupe amino du composé de formule (XXVIII) est protégé à l'étape bS par un groupe N-protecteur tel que le tert-butoxycarbonyle (Boc) ou le herizyloxycarbonyle par exemple, selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Le groupe tertbutoxycarbonyle est illustré dans le SCHEMA 5 ci-dessus. The amino group of the compound of formula (XXVIII) is protected in step bS by an N-protecting group such as tert-butoxycarbonyl (Boc) or herizyloxycarbonyl for example, according to methods known to those skilled in the art. . The tertbutoxycarbonyl group is illustrated in SCHEME 5 above.
Le composé de formule (XXIX) ainsi obtenu est traité à l'étape cS par une base forte pour former un carbanion qui est mis en réaction avec un composé de formule Hal CH2)m-0-Prl pour obtenir un composé de formule (XXX). La réaction s'effectue selon la méthode décrite à l'étape c2 du SCHEMA 2. The compound of formula (XXIX) thus obtained is treated in step cS with a strong base to form a carbanion which is reacted with a compound of formula Hal CH2) m-0-Prl to obtain a compound of formula (XXX ). The reaction is carried out according to the method described in step c2 of SCHEME 2.
Le dérivé nitrile de formule (XXX) est réduit à l'étape d5 selon les méthodes précédemment décrites pour obtenir l'amine primaire de formule (XXXI). The nitrile derivative of formula (XXX) is reduced in step d5 according to the methods described above to obtain the primary amine of formula (XXXI).
On élimine à l'étape e5 le groupe O-protecteur et le groupe N-protecteur du composé de formule de formule (XXXI) par hydrolyse acide au moyen d'acide chlorhydrique ou d'acide trifluoroacétique par exemple dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol par exemple) ou un éther (éther diéthylique, dioxane, tétrahydrofurane par exemple) ou un solvant chloré (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre O*C et la température de reflux du mélange réactionnel. In step e5, the O-protecting group and the N-protecting group are removed from the compound of formula (XXXI) by acid hydrolysis using hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, for example in a solvent such as a alcohol (eg methanol) or an ether (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran for example) or a chlorinated solvent (dichloromethane for example) at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture.
A l'étape , la préparation du composé de formule (II) attendue s'effectue par application ou adaptation de la méthode décrite par R. Granger, H. Orzalesi et Y. In the step, the preparation of the compound of formula (II) expected is carried out by application or adaptation of the method described by R. Granger, H. Orzalesi and Y.
Robbe dans Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 25. Fasc. 4, 313-317, en utilisant la réaction d'un composé de formule (XXXII) avec l'oxalate de diéthyle dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol ou un solvant aromatique tel que le toluène ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel.Robbe in Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 25. Fasc. 4, 313-317, using the reaction of a compound of formula (XXXII) with diethyl oxalate in an alcoholic solvent such as ethanol or an aromatic solvent such as toluene or a mixture of these solvents, to a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
Eventuellement, on prépare à l'étape gaz un composé de formule (II) dans laquelle
E représente un groupe O-protecteur Prl selon les méthodes connues de l'homme de l'art.Optionally, a compound of formula (II) in which
E represents a Prl O-protecting group according to methods known to those skilled in the art.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1 CHo-CHo- et E représente l1hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 6 ci-après dans lequel m, R1 et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prl désigne un groupe O-protecteur tel que défini ci-dessus pour E. The compounds of formula (II) in which -A- represents the bivalent radical -N (R1 CHo-CHo- and E represents hydrogen or an O-protecting group are prepared according to SCHEME 6 below in which m, R1 and Ar1 are as defined for a compound of formula (I) and Prl denotes an O-protecting group as defined above for E.
SCHEMA 6
A l'étape a6 du SCHEMA 6, on réduit un composé de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CO-CO- et E représente un groupe G protecteur, obtenu à l'étape gaz du SCHEMA 5. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane, 1,2-diméthoxyéthane ou éther diéthylique par exemple) ou un solvant aromatique tel que le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. In step a6 of SCHEME 6, a compound of formula (II) is reduced in which -A- represents the divalent radical -N (R1) -CO-CO- and E represents a protective group G, obtained in step gas of SCHEME 5. The reduction is carried out by means of a reducing agent such as lithium aluminum hydride, in an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane or diethyl ether by example) or an aromatic solvent such as toluene at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
Eventuellement, on élimine à l'ctape b6 le groupe O-protecteur par hydrolyse acide selon les méthodes décrites précédemment, pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène. Optionally, the O-protecting group is removed in step b6 by acid hydrolysis according to the methods described above, to obtain the compound of formula (II) in which E represents hydrogen.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 7 ci-après dans Icquel m, R1 et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prl est tel que de fini dans le SCHEMA 2 ci-dessus. The compounds of formula (II) in which -A- represents the bivalent radical -N (R1) -CO- and E represents hydrogen or an O-protecting group are prepared according to SCHEME 7 below in Icquel m, R1 and Arl are as defined for a compound of formula (I) and Prl is as finished in SCHEME 2 above.
SCHEMA 7
A l'étape 1 l'hydroxyle du composé de formule (XXXII), obtenu à l'étape e5 du
SCHEMA 5, est protégé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.In step 1, the hydroxyl of the compound of formula (XXXII), obtained in step e5 of
SCHEME 5, is protected according to methods known to those skilled in the art.
A l'étape ki, le composé de formule (XXXIII) ainsi obtenu est mis en réaction avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le 1,1'-carbonyldiimidazole, le phosgène dans le toluène, le chloroformiate de p-nitrophényle, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine, la N-méthylmorpholine, pour obtenir un composé de formule (II) attendu dans laquelle E représente un groupe
O-protecteur. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le 1,2-dichloroéthane, le dichlorométhane par exemple) ou un éther (le tétrahydrofurane par exemple) ou un amide (le N,N-diméthylformamide par exemple) ou un solvant aromatique (le toluène par exemple) à une température comprise entre -600C et 6O'C. In step ki, the compound of formula (XXXIII) thus obtained is reacted with a reactive derivative of carbonic acid such as 1,1'-carbonyldiimidazole, phosgene in toluene, p-nitrophenyl chloroformate , in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, to obtain a compound of expected formula (II) in which E represents a group
O-protector. The reaction is carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent (1,2-dichloroethane, dichloromethane for example) or an ether (tetrahydrofuran for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or an aromatic solvent (toluene for example) at a temperature between -600C and 6O'C.
Eventuellement, on prépare à l'étape c7 un composé de formule (II) dans laquelle
E représente l'hydrogène selon les méthodes connues dc l'homme de l'art.Optionally, a compound of formula (II) in which
E represents hydrogen according to methods known to those skilled in the art.
Les composés de formule (XVIII), (XIX), (XXIII), (XXIV), (XXVII), (XXXI), (XXX), (XXXII), (XXXIII) ainsi que les composés de formule (XXXIV) définis ultérieurement sont des produits nouveaux qui constituent les intermédiaires clés pour la préparation des composés de formule (I). The compounds of formula (XVIII), (XIX), (XXIII), (XXIV), (XXVII), (XXXI), (XXX), (XXXII), (XXXIII) as well as the compounds of formula (XXXIV) defined subsequently are new products which constitute the key intermediates for the preparation of the compounds of formula (I).
Ainsi, les composés de formule:
dans laquelle: - m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I); - E est tel que défini pour un composc de formule (Il); - L représente un groupe cyano ou un groupe aminométhyle; sont nouveaux et font partie de l'invention.Thus, the compounds of formula:
in which: - m and Ar1 are as defined for a compound of formula (I); - E is as defined for a compound of formula (II); - L represents a cyano group or an aminomethyl group; are new and form part of the invention.
Les composés de formule:
dans laquelle: - m, Ar1, E et L sont tels que définis précédemment; - G représente un hydrogène ou un groupe O-protecteur; sont nouveaux et font partie de l'invention.Compounds of formula:
in which: - m, Ar1, E and L are as defined above; - G represents hydrogen or an O-protecting group; are new and form part of the invention.
Les composés de formule:
M N R1
E6O-(CH2)m-C-L (XXXVII)
Ar1 dans laquelle: - m, Ar1, E et L sont tels que definis précédemment; - R1 est tel que défini pour un composé de formule (I); - M représente un hydrogène ou un groupe N-protecteur; sont nouveaux et font partie de l'invention.Compounds of formula:
MN R1
E6O- (CH2) mCL (XXXVII)
Ar1 in which: - m, Ar1, E and L are as defined previously; - R1 is as defined for a compound of formula (I); - M represents hydrogen or an N-protecting group; are new and form part of the invention.
Les composés de formule (XXXV), (XXXVI) et (XXXVII) sont obtenus selon les procédés décrits précédemment. Plus particulièrement les composés déprotégés (E=G=M=H) s'obtiennent après élimination des groupes O-protecteurs ou Nprotecteurs selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. The compounds of formula (XXXV), (XXXVI) and (XXXVII) are obtained according to the methods described above. More particularly, the deprotected compounds (E = G = M = H) are obtained after removal of the O-protecting or Nprotective groups according to methods well known to those skilled in the art.
Les pipéridines de formule (XI) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A0512901 et EP-A-0515240. The piperidines of formula (XI) are known or prepared by known methods, such as those described in EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A0512901 and EP-A-0515240.
On peut également préparer les pipéridines de formule (XI) par des méthodes bien connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans les publications suivantes;
J. Heterocyclic. Chem., 1986, , 73-75
J. Chem. Soc., 1950, 1469
J. Chem. Soc., 1945, 917
J. Pharmaceutical. Sci., 1972, oL 1316-1317
J. Org. Chem. 1957, 22, 1484-1489
Chem. Ber., 1975 108 3475-3482.The piperidines of formula (XI) can also be prepared by methods well known to those skilled in the art, such as those described in the following publications;
J. Heterocyclic. Chem., 1986,, 73-75
J. Chem. Soc., 1950, 1469
J. Chem. Soc., 1945, 917
J. Pharmaceutical. Sci., 1972, oL 1316-1317
J. Org. Chem. 1957, 22, 1484-1489
Chem. Ber., 1975 108 3475-3482.
Les composés de formule (XI) sont généralement préparés sous forme protégée sur l'azote de la pipéridine ; après une étape de déprotection, on obtient les composés de formule (XI) eux-mêmes. The compounds of formula (XI) are generally prepared in protected form on the nitrogen of piperidine; after a deprotection step, the compounds of formula (XI) themselves are obtained.
Plus particulièrement, pour préparer par exemple un composé de formule (Xl), dans laquelle J'1 représente un groupe
dans lequel Ar2 représente un radical pyriS2file, n est zéro et R'3 représente un hydroxyle, on fait réagir la 2-bromopyridine sur la 1 benzylpipcrid-4-one en présence d'une base telle que le butyllithium. Après élimation du groupe N-protecteur, on obtient la 4-hydroxy-4-(pyrid-2-yle)pipéridine attendue.More particularly, to prepare for example a compound of formula (Xl), in which J'1 represents a group
in which Ar2 represents a pyriS2file radical, n is zero and R'3 represents a hydroxyl, 2-bromopyridine is reacted with 1 benzylpipcrid-4-one in the presence of a base such as butyllithium. After removal of the N-protecting group, the expected 4-hydroxy-4- (pyrid-2-yl) piperidine is obtained.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NR4R5 dans lequel R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, on effectue une hydrolyse en milieu acide d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe acétamido. To prepare a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group -NR4R5 in which R4 and R5 each represent hydrogen, hydrolysis is carried out in an acidic medium of a compound of formula (XI) in which R ' 3 represents an acetamido group.
On prépare un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NR4Rs dans lequel R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle, par application ou adaptation de la réaction de Bruylants (Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 33, 467 ct Tctrahcdron Letters, 1988, 29 (52), 68276830). A compound of formula (XI) is prepared in which R'3 represents a group -NR4Rs in which R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocycle, by application or adaptation of the Bruylants reaction ( Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 33, 467 ct Tctrahcdron Letters, 1988, 29 (52), 68276830).
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CH2-NR12R13 dans lequel R12 et R13 représentent chacun l'hydrogène, on effectue la réduction d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un cyano. Cette réduction s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. To prepare a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group -CH2-NR12R13 in which R12 and R13 each represent hydrogen, the reduction of a compound of formula (XI) in which R'3 is carried out represents a cyano. This reduction is carried out according to methods well known to those skilled in the art.
On prépare un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CH2-CH2-NR12R13 dans lequel R12 et R13 représentent chacun un hydrogène, à partir d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CH2
CH2-OH, par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1989, 2, 391-396.Preparing a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group -CH2-CH2-NR12R13 in which R12 and R13 each represent a hydrogen, from a compound of formula (XI) in which R'3 represents a -CH2 group
CH2-OH, by application or adaptation of the method described in J. Med. Chem., 1989, 2, 391-396.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NR4Rs dans lequel R4 représente un hydrogène et R5 représente un (C1-C7)alkyle, ou respectivement un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle on peut effectuer une réduction d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe (CH2)q-N%COR7 dans lequel q est zéro, R6 représente l'hydrogène et R7 représente un hydrogène ou un (C1-C6)alkyle, ou respectivement un (C3
C7)cycloalkyle ou un phényle. La réaction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à la température de reflux du solvant.To prepare a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group -NR4Rs in which R4 represents a hydrogen and R5 represents a (C1-C7) alkyl, or respectively a (C3-C7) cycloalkylmethyl or a benzyl, it is possible carrying out a reduction of a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group (CH2) qN% COR7 in which q is zero, R6 represents hydrogen and R7 represents hydrogen or a (C1-C6) alkyl , or respectively a (C3
C7) cycloalkyl or phenyl. The reaction is carried out using a reducing agent such as lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran at the reflux temperature of the solvent.
Par une réaction identique on peut préparer les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NRqR5 dans lequel R4 représente un (C1
C7)alkyle et R5 représente un (C1-C7)alkyle, ou respectivement un (C3
C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle à partir d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe ~(CH)q-NR6COR7 dans lequel q est zéro, R6 représente un (C1-C7)alkyle et R7 représente un hydrogène ou un (C1-C6)alkyle, ou respectivement un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle.By an identical reaction, it is possible to prepare the compounds of formula (XI) in which R'3 represents a group -NRqR5 in which R4 represents a (C1
C7) alkyl and R5 represents a (C1-C7) alkyl, or respectively a (C3
C7) cycloalkylmethyl or a benzyl from a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group ~ (CH) q-NR6COR7 in which q is zero, R6 represents a (C1-C7) alkyl and R7 represents a hydrogen or a (C1-C6) alkyl, or respectively a (C3-C7) cycloalkyl or a phenyl.
De même on peut préparer les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CH2-NR12R13 ou respectivement -CH2CH2NR12R13 dans lesquels R12 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle et R13 représente un (C1
C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkylmcthyle ou un benzyle à partir d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6COR7 dans lequel q est respectivement 1 ou 2, R6 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle et R7 représente un hydrogène, un (C1-C6)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle.Likewise, it is possible to prepare the compounds of formula (XI) in which R'3 represents a group -CH2-NR12R13 or respectively -CH2CH2NR12R13 in which R12 represents a hydrogen or a (C1-C7) alkyl and R13 represents a (C1
C7) alkyl, a (C3-C7) cycloalkylmcthyl or a benzyl from a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q-NR6COR7 in which q is respectively 1 or 2, R6 represents a hydrogen or a (C1-C7) alkyl and R7 represents a hydrogen, a (C1-C6) alkyl, a (C3-C7) cycloalkyl or a phenyl.
On prépare un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe (CHZ),-NR6COR7 dans lequel R6 et R7 ensemble représentent un groupe -(CH)3- ou -(CH2)4- par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. A compound of formula (XI) in which R'3 represents a group (CHZ), - NR6COR7 in which R6 and R7 together represent a group - (CH) 3- or - (CH2) 4- are prepared by application or adaptation of the method described in J.
Med. Chem. 1985, 28, 46-50. Med. Chem. 1985, 28, 46-50.
Les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q NR6COR7 dans lequel q est 0, 1 ou 2, R6 représente un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle et R7 représente un hydrogène ou respectivement, un (C1 -C7)alkyle, un phényle, un benzoyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle éventuellement substitué, s'obtiennent par action, de l'acide formique dans l'anhydride acétique ou respectivement de l'anhydride approprié (R7CO)O ou d'un chlorure d'acide approprié
R7COCl en présence d'une base telle que la triéthylamine, sur un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NHR6, -CH2-NHR6 ou -CHo-CH2-
NHR6.The compounds of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q NR6COR7 in which q is 0, 1 or 2, R6 represents a hydrogen or a (C1
C7) alkyl and R7 represents a hydrogen or respectively, a (C1 -C7) alkyl, a phenyl, a benzoyl, a pyridyl or an optionally substituted (C3-C7) cycloalkyl, are obtained by action, of formic acid in acetic anhydride or respectively the appropriate anhydride (R7CO) O or an appropriate acid chloride
R7COCl in the presence of a base such as triethylamine, on a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group -NHR6, -CH2-NHR6 or -CHo-CH2-
NHR6.
De même, par action d'un chloroformiate de formule ClCOORg, on prépare les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q- NR6COOR8. Likewise, by the action of a chloroformate of formula ClCOORg, the compounds of formula (XI) in which R ′ 3 represents a group - (CH2) q-NR6COOR8 are prepared.
Par action d'un chlorure de sulfonyle de formule ClSO7Rg, on prépare les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q- NR6S( > 2R9. By the action of a sulfonyl chloride of formula ClSO7Rg, the compounds of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q-NR6S (> 2R9) are prepared.
Par action d'un isocyanate de formule R1 1N=C=O, on prépare les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6CONRioRîî dans lequel R10 représente un hydrogène. By the action of an isocyanate of formula R1 1N = C = O, the compounds of formula (XI) in which R ′ 3 represents a group - (CH2) q-NR6CONRioRîî in which R10 represents a hydrogen are prepared.
Par action d'un chlorure de carbamoyle de formule ClCONR1oRll, on prépare les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-
NR6CONR10R11 dans lequel R10 représente un (C1-C7)alkyle. By the action of a carbamoyl chloride of formula ClCONR1oRll, the compounds of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q- are prepared.
NR6CONR10R11 in which R10 represents a (C1-C7) alkyl.
On peut également obtenir un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6CONR10R11 par action d'un composé HNR1oRll avec un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6COOR8 dans lequel R8 représente un phényle. It is also possible to obtain a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q-NR6CONR10R11 by the action of a compound HNR1oR11 with a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q-NR6COOR8 in which R8 represents phenyl.
On prépare un composé dc formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe dCH)q~OH dans lequel q est un ou respectivement deux, par réduction d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un méthoxycarbonyle ou respectivement un methoxycarbonylméthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975, 108.3475-3482. A compound of formula (XI) in which R'3 represents a dCH) q ~ OH group in which q is one or respectively two, is prepared by reduction of a compound of formula (XI) in which R'3 represents a methoxycarbonyl or respectively a methoxycarbonylmethyl according to the method described in Chem. Ber., 1975, 108.3475-3482.
Par action d'un chlorure d'acide en C2-C7 sur les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-OH, on obtient les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe (C1C7)alkyl-COO-(CH2)q ; par action de l'acide formique on obticnt les composés dc formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe HCOO-(CH2)q- . By the action of a C2-C7 acid chloride on the compounds of formula (XI) in which R ′ 3 represents a group - (CH2) q-OH, the compounds of formula (XI) in which R ′ are obtained 3 represents a (C1C7) alkyl-COO- (CH2) q group; by the action of formic acid, the compounds of formula (XI) in which R'3 represents a group HCOO- (CH2) q- are obtained.
Par action d'un chlorure de carbamoyle (C1-C7)alkyl-NHCOC1 sur les composés de formule (X1) dans laquelle R'3 représente un groupe (CIIi)q-OH, on obtient les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe (C1-C7)alkyl- NHCOO (CH)q~. By the action of a carbamoyl chloride (C1-C7) alkyl-NHCOC1 on the compounds of formula (X1) in which R'3 represents a (CIIi) q-OH group, the compounds of formula (XI) in which R'3 represents a (C1-C7) alkyl-NHCOO (CH) q ~ group.
On peut préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un carboxy par hydrolyse d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un cyano selon les méthodes connues de l'homme de l'art. A compound of formula (XI) in which R ′ 3 represents a carboxy can be prepared by hydrolysis of a compound of formula (XI) in which R ′ 3 represents a cyano according to methods known to those skilled in the art.
On peut préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un carboxyméthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975, 108.3475-3482. A compound of formula (XI) in which R ′ 3 represents a carboxymethyl can be prepared according to the method described in Chem. Ber., 1975, 108.3475-3482.
On peut préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un (C1-C7)alcoxycarbonyle ou respectivement un (C1-C7)alcoxycarbonylméthyle à partir d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un carboxy ou respectivement un carboxyméthyle, par réaction d'estérification selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. A compound of formula (XI) in which R'3 represents a (C1-C7) alkoxycarbonyl or respectively a (C1-C7) alkoxycarbonylmethyl can be prepared from a compound of formula (XI) in which R'3 represents a carboxy or respectively a carboxymethyl, by esterification reaction according to methods well known to those skilled in the art.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle J'1 représente un groupe
dans lequel Ar2 représente un radical phényle éventuellement substitué, n est un et R'3 représente un (Cl-C7)alcoxycarbonyle, on fait réagir un 4tC1-C7)alcoxycarbonylpipéridine protégé avec un halogénure de benzyle éventuellement substitué en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium ou le diisopropylamidure de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre -78-C et la température ambiante. Après une étape de déprotection, on obtient le composé dc formule (XI) attendu.To prepare a compound of formula (XI) in which J'1 represents a group
in which Ar2 represents an optionally substituted phenyl radical, n is one and R'3 represents a (C1-C7) alkoxycarbonyl, a protected 4tC1-C7) alkoxycarbonylpiperidine is reacted with an optionally substituted benzyl halide in the presence of a base such as as sodium hydride, potassium tert-butoxide or sodium diisopropylamide in a solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide, at a temperature between -78-C and room temperature. After a deprotection step, the expected compound dc formula (XI) is obtained.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CONR1oRll ou respectivement un groupe -CH2CONR1OR11, on fait réagir un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un carboxy ou respectivement un carboxyméthyle avec un composé de formule HNR1OR11 selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. To prepare a compound of formula (XI) in which R'3 represents a -CONR1oRll group or respectively a -CH2CONR1OR11 group, a compound of formula (XI) in which R'3 represents a carboxy or respectively a carboxymethyl is reacted with a compound of formula HNR1OR11 according to methods well known to those skilled in the art.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un 2-aminothiazol-4-yle dans lequel l'amino est libre ou substitué par un ou deux (C1
C7)alkyles, on fait réagir un composé dc formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CO-CH2-Hal, dans lequel Hal représente un atome d'halogène de préférence le brome, avec une thiource dans laquelle un des groupes amino est libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkylcs.Le composé dc formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CO-CHo-Hal dans lequel Hal représente un atome de brome s'obtient par bromation selon les méthodes classiques d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CO-CH3.To prepare a compound of formula (XI) in which R'3 represents a 2-aminothiazol-4-yl in which the amino is free or substituted by one or two (C1
C7) alkyls, a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group -CO-CH2-Hal, in which Hal represents a halogen atom, preferably bromine, is reacted with a thiource in which one of the amino groups is free or substituted by one or two (C1-C7) alkylcs.The compound of formula (XI) in which R'3 represents a group -CO-CHo-Hal in which Hal represents a bromine atom is obtained by bromination according to conventional methods of a compound of formula (XI) in which R ′ 3 represents a -CO-CH3 group.
On peut préparer un composé de formule (XI) dans laquelle J'1 représente un groupe
dans lequel R14 représente un groupe -CONRlRl6 et R'3 représente l'hydrogène, par réaction d'une 4-carboxypipéridine protégée avec un composé de formule HNR15R16 selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.A compound of formula (XI) can be prepared in which J'1 represents a group
in which R14 represents a group -CONRlRl6 and R'3 represents hydrogen, by reaction of a protected 4-carboxypiperidine with a compound of formula HNR15R16 according to methods well known to those skilled in the art.
Après une étape de déprotection on obtient le composé de formule (XI) attendu.After a deprotection step, the expected compound of formula (XI) is obtained.
Pour préparer un composé de formule (Xl) dans laquelle J'1 représente un groupe
dans lequel R14 représente un groupe -NR15R16 et R'3 représente un cyano, on effectue une réaction de Strecker en faisant réagir une 1-benzylpipérid4-one avec un composé de formule HNR15R16 en présence de cyanure de sodium.To prepare a compound of formula (Xl) in which J'1 represents a group
in which R14 represents a group -NR15R16 and R'3 represents a cyano, a Strecker reaction is carried out by reacting a 1-benzylpiperid4-one with a compound of formula HNR15R16 in the presence of sodium cyanide.
Après une étape de déprotection, on obtient le composé de formule (Xt) attendu. After a deprotection step, the expected compound of formula (Xt) is obtained.
Les pipéridines de formule (XII) sont connues ou préparées par des méthodes connues. The piperidines of formula (XII) are known or prepared by known methods.
Les quinuclidines de formule (XIII) sont connues ou préparées par des méthodes connues telles que celles décrites par T. Perrine, J. Org. Chem., 1957, =, 1484-1489. The quinuclidines of formula (XIII) are known or prepared by known methods such as those described by T. Perrine, J. Org. Chem., 1957, =, 1484-1489.
Les pyridines de formule (XIV) sont connues ou préparées par des méthodes connues. The pyridines of formula (XIV) are known or prepared by known methods.
Les énantiomères des composés sclon l'invention, de formule:
dans laquelle:
- "t" signifie que l'atome de carbone ainsi marque à la configuration absolue (+) ou
(-) déterminée;
- Am, m, Ar1, A et T sont tels que définis pour les composés de formule (I); ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques; sont des composés nouveaux qui font partie de l'invention.The enantiomers of the compounds sclon the invention, of formula:
in which:
- "t" means that the carbon atom thus marked in the absolute configuration (+) or
(-) determined;
- Am, m, Ar1, A and T are as defined for the compounds of formula (I); as well as their possible salts with mineral or organic acids; are new compounds which form part of the invention.
La résolution des mélanges racémiques des composés de formule (I) permet d'isoler les énantiomères de formule (in). The resolution of the racemic mixtures of the compounds of formula (I) makes it possible to isolate the enantiomers of formula (in).
n est cependant préférable d'effectuer le dédoublement des mélanges racémiques à partir d'un composé de formule (II) ou d'un composé intermédiaire utile pour la préparation d'un composé de formule (II). However, it is preferable to carry out the resolution of the racemic mixtures from a compound of formula (II) or from an intermediate compound useful for the preparation of a compound of formula (II).
Ainsi, lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (f) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -CH2-O-CO-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule:
dans laquelle m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I), obtenu par élimination du groupe O-protecteur Pr, selon les méthodes précédemment décrites, d'un composé de formule (XIX).Thus, when it is desired to prepare the enantiomers (I *) of the compounds of formula (f) in which -A- represents the divalent radical -CH2-O-CO-, the resolution of the racemic mixture of an intermediate compound of formula:
in which m and Arl are as defined for a compound of formula (I), obtained by removing the O-protecting group Pr, according to the methods described above, from a compound of formula (XIX).
Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CO- ou -O-CH2-CO ou -O-CH2
CH2-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule:
dans laquelle m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr2 est tel que défini précédemment dans le SCHEMA 2 ci-dcssus.When it is desired to prepare the enantiomers (I *) of the compounds of formula (I) in which -A- represents the divalent radical -O-CO- or -O-CH2-CO or -O-CH2
CH2-, the racemic mixture of an intermediate compound of formula is resolved:
in which m and Ar1 are as defined for a compound of formula (I) and Pr2 is as defined previously in SCHEME 2 above.
Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I+) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CH2-, on peut également effectuer le dédoublement du mélange racémique d'un composé de formule:
dans laquelle m et Ar1 sont tels que définis pour un composé de formule (I).When it is desired to prepare the (I +) enantiomers of the compounds of formula (I) in which -A- represents the divalent radical -O-CH2-CH2-, it is also possible to carry out the resolution of the racemic mixture of a compound of formula:
in which m and Ar1 are as defined for a compound of formula (I).
Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CO- ou -N(R1)-CO-CO- ou -N(R1)-CHo-CH7-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule:
dans laquelle m, Arl et R1 sont tels que définis pour un composé de formule (1). When it is desired to prepare the enantiomers (I *) of the compounds of formula (I) in which -A- represents the bivalent radical -N (R1) -CO- or -N (R1) -CO-CO- or -N ( R1) -CHo-CH7-, the resolution of the racemic mixture of an intermediate compound of formula is carried out:
wherein m, Ar1 and R1 are as defined for a compound of formula (1).
lorsque le dédoublement des racémiques est effectué sur les composés intermédiaires de formule (XXXIV), (XXVII), (XXXII) ou (II) [-A- = -O-CH2 CH2- et E = H) celui-ci peut s'effectuer selon des méthodes connues par formation d'un sel avec des acides optiquement actifs, par exemple avec l'acide (+) ou (-) tartrique. Les diastéréoisomères sont alors séparés par des méthodes classiques telles que la cristallisation ou la chromatographie puis par hydrolyse on obtient les énantiomères optiquement purs. when the resolution of the racemates is carried out on the intermediate compounds of formula (XXXIV), (XXVII), (XXXII) or (II) [-A- = -O-CH2 CH2- and E = H) the latter can s' carried out according to known methods by forming a salt with optically active acids, for example with (+) or (-) tartaric acid. The diastereoisomers are then separated by conventional methods such as crystallization or chromatography and then by hydrolysis, the optically pure enantiomers are obtained.
Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'iode ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium, le carbone-14 ou l'iode-125. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs. The compounds of formula (I) above also include those in which one or more atoms of hydrogen, carbon or iodine have been replaced by their radioactive isotope, for example tritium, carbon-14 or iodine- 125. Such labeled compounds are useful in research, metabolism or pharmacokinetics, in biochemical assays as ligand of receptors.
L'affinité des composés pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands:
1) La liaison de [1251] BH-SP (Substance P marquée à l'iode-125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK1 des cellules lymphoblastiques humaines.The affinity of the compounds for tachykinin receptors has been evaluated in vitro by several biochemical assays using radioligands:
1) The binding of [1251] BH-SP (Substance P labeled with iodine-125 using the Bolton-Hunter reagent) to the NK1 receptors of human lymphoblast cells.
2) La liaison 11251] His-NKa aux récepteurs NK2 du duodénum ou de la vessie de rat. 2) The 11251] His-NKa binding to the NK2 receptors of the duodenum or the rat bladder.
3) La liaison [1251] His [McPhc7] NKB aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clones NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et al., FEBS
Letters, 1992,299 90-95).3) [1251] His [McPhc7] NKB binding to the NK3 receptors of the rat cerebral cortex, the guinea pig cerebral cortex and the gerbil cerebral cortex as well as to human NK3 cloned receptors expressed by CHO cells (Buell et al. , FEBS
Letters, 1992,299 90-95).
Les essais ont été effectués selon X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 2, 403-413). The tests were carried out according to X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 2, 403-413).
Les composés selon l'invention présentent une affinité pour les récepteurs aux tachykinines cités cidessus, avec une constante d'inhibition Ki inférieure à 10-8M. The compounds according to the invention exhibit an affinity for the tachykinin receptors mentioned above, with an inhibition constant Ki of less than 10-8M.
Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments. The compounds of the present invention are in particular active principles of pharmaceutical compositions, the toxicity of which is compatible with their use as medicaments.
Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesditcs unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. The compounds of the present invention are generally administered in a dosage unit. The said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (1) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Thus, according to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (1) or one of its pharmaceutically acceptable salts.
Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables penvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifere à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. The compounds of formula (I) above and their pharmaceutically acceptable salts can be used in daily doses of 0.01 to 100 mg per kilogram of body weight of the mammal to be treated, preferably in daily doses of 0.1 to 50 mg / kg. In humans, the dose may preferably vary from 0.5 to 4000 mg per day, more particularly from 2.5 to 1000 mg depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment: prophylactic or curative.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration souscutanée, intramusculaire, intraveincuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, inhaled, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, local or rectal administration, the active principles can be administered in unit administration forms, as a mixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans. Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, subcutaneous, intramuscular administration forms , intravenous, intranasal or intraocular and rectal administration forms.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine,
I'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.When preparing a solid composition in the form of tablets, the main active principle is mixed with a pharmaceutical vehicle such as gelatin,
Starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like. The tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or else they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. A preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. A preparation in the form of a syrup or an elixir may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate coloring.
Les poudres ou les granulcs dispcrsiblcs dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents dc dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or color correctors. taste.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec de liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. For rectal administration, suppositories are used which are prepared with binders melting at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. For parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. For administration by inhalation, an aerosol containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid as well as trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane or any other biologically compatible propellant is used; it is also possible to use a system containing the active principle alone or combined with an excipient, in powder form.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. The active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs tels que, par exemple, des bronchodilatatcurs, des antitussifs ou antihistaminiques. The aforementioned compositions may also contain other active products such as, for example, bronchodilators, cough suppressants or antihistamines.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation dc médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines et toutes les pathologies neurokinine-dépendantes du système respiratoire, gastro-intestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la migraine. According to another of its aspects, the present invention relates to the use of the products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to treat physiological disorders associated with an excess of tachykinins and all neurokinin-dependent pathologies of the respiratory system, gastro -intestinal, urinary, immune, cardiovascular and central nervous system as well as pain and migraine.
Par exemple et de manière non limitative:
- douleurs aigries et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du
cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que
l'ostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde,
- les inflammations telles que les maladies respiratoires chroniques obstructives,
l'asthme, les allergies, les rhinites, I'hypcrsensibilité par exemple aux pollens et
aux acariens, les arthrites, les rhumatoïdes, les ostéoarthrites, les psoriasis, les
colites ulcératives, la maladie de Crohn, l'inflammation des intestins (colon
irritable), la prostatite, la vcssic neurologique, la cystite, 1'urétrite, la néphrite,
- les maladies du système immunitaire lices à la suppression ou à la stimulation
des fonctions des cellules immunes par exemple l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis,
la maladie de Crohn, la diabète, le lupus,
- les maladies du système nerveux central du type neuropsychiatrique ou
neurologique telles que l'anxiété, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la
manie, la démence, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la
drogue-dépendance, le syndrôme de Down et la chorée d'Huntington ainsi que les
maladies neurodégénératives,
- les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, colon irritable,
ulcères gastriques et duodénaux, diarrhées, hypersécrétions,
- les maladies du système cardiovasculaire telles que l'hypertension, les aspects
vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, I'angine de poitrine, les
spasmes vasculaires et l'hypertension.For example and without limitation:
- acute and chronic pain linked for example to migraine, headache
cancerous and angina, with chronic inflammatory processes such as
osteoarthritis and rheumatoid arthritis,
- inflammations such as chronic obstructive respiratory diseases,
asthma, allergies, rhinitis, hypcrsensitivity for example to pollens and
acarids, arthritis, rheumatoid, osteoarthritis, psoriasis,
ulcerative colitis, Crohn's disease, inflammation of the intestines (colon
irritable), prostatitis, neurological vascular disease, cystitis, urethritis, nephritis,
- diseases of the immune system linked to suppression or stimulation
immune cell functions e.g. rheumatoid arthritis, psoriasis,
Crohn's disease, diabetes, lupus,
- diseases of the central nervous system of the neuropsychiatric type or
neurological disorders such as anxiety, depression, psychosis, schizophrenia,
mania, dementia, epilepsy, Parkinson's disease, Alzheimer's disease,
drug dependence, Down syndrome and Huntington's chorea as well as
neurodegenerative diseases,
- diseases of the gastrointestinal system such as nausea, irritable colon,
gastric and duodenal ulcers, diarrhea, hypersecretions,
- diseases of the cardiovascular system such as hypertension, aspects
vascular migraine, edema, thrombosis, angina pectoris,
vascular spasms and hypertension.
La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux doses indiquées ci-dessus. The present invention also includes a method for treating said conditions at the doses indicated above.
Dans les Préparations et dans les excmples on utilise les abréviations suivantes:
EtOH: éthanol
MeOH: méthanol
Ether: éther diéthylique
Ether iso : éther diisopropylique
DMF: diméthylformamide
DMSO : diméthylsulfoxyde
DCM : dichlorométhane
THF: tétrahydrofurane
AcOEt : acétate d'éthyle
Na2CO3: carbonate de sodium
NaHCQ : hydrogénocarbonate de sodium
NaCI : chlorure de sodium
Na2SO4 : sulfate de sodium
MgSO4 : sulfate de magnésium
NaOH: soude
HCI: acide chlorhydrique
éther chlorhydrique: solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther
KCN : cyanure de potassium
Na2SiO5 : métabisulfite de sodium DBU: ,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène NH4Cl : chlorure d'ammonium
TA : température ambiante
silice H : gel de silice 60H commercialisé par Merck (DARMSTAD)
RMN : résonnance magnétique nucléaire
6: déplacement chimique
s : singulet
se: singulet élargi
d : doublet
t: triplet qd : quadruplet
mt : multiplet
m: massif PREPARATIONS
Préparation 1.1.In the Preparations and in the Examples the following abbreviations are used:
EtOH: ethanol
MeOH: methanol
Ether: diethyl ether
Iso ether: diisopropyl ether
DMF: dimethylformamide
DMSO: dimethyl sulfoxide
DCM: dichloromethane
THF: tetrahydrofuran
AcOEt: ethyl acetate
Na2CO3: sodium carbonate
NaHCQ: sodium hydrogen carbonate
NaCl: sodium chloride
Na2SO4: sodium sulfate
MgSO4: magnesium sulfate
NaOH: soda
HCI: hydrochloric acid
hydrochloric ether: saturated solution of hydrochloric acid in ether
KCN: potassium cyanide
Na2SiO5: sodium metabisulfite DBU :, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene NH4Cl: ammonium chloride
TA: ambient temperature
silica H: silica gel 60H marketed by Merck (DARMSTAD)
NMR: nuclear magnetic resonance
6: chemical shift
s: singlet
se: extended singlet
d: doublet
t: triplet qd: quadruplet
mt: multiplet
m: solid PREPARATIONS
Preparation 1.1.
5-(3,4-Dichlorophényl)-5 -[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one. 5- (3,4-Dichlorophenyl) -5 - [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -tetrahydro-2H- 1, 3-oxazin-2-one.
A) 2d3,4-dichlorophényl}4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butanenitrile. A) 2d3,4-dichlorophenyl} 4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butanenitrile.
On refroidit au bain de glace une suspension de 17,75 g d'hydrure de sodium (à 80 % dans l'huile) dans 750 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 100 g de 3,4-dichlorophénylacétonitrile dans 250 ml de THF et laisse deux heures sous agitation à TA. On refroidit à -200C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 112,36 g de 1-bromo-2-(te-trahydropyran-2-yloxy)éthane dans 120 ml dc
THF et laisse 2 heures sous agitation à TA.On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution tampon pH = 4, par une solution tampon pH = 7, deux fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (100/3 ; v/v). On obtient 113,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.A suspension of 17.75 g of sodium hydride (80% in oil) in 750 ml of THF is cooled in an ice bath, a solution of 100 g of 3,4-dichlorophenylacetonitrile in 250 is added dropwise. ml of THF and leaves stirring for two hours at RT. The reaction mixture is cooled to -200C, a solution of 112.36 g of 1-bromo-2- (te-trahydropyran-2-yloxy) ethane in 120 ml of dc is added dropwise.
THF and left for 2 hours under stirring at RT The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase washed twice with a buffer solution pH = 4, with a buffer solution pH = 7, twice with saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica eluting with toluene and then with a toluene / AcOEt mixture (100/3; v / v). 113.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)
butanenitrile.B) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (hydroxymethyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy)
butanenitrile.
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 12,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 9,6 g d'une solution à 37 % de formaldéhyde dans l'eau, 0,3 g de
DBU dans 25 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, deux fois par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 17 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.A mixture of 12.56 g of the compound obtained in the preceding step, 9.6 g of a 37% solution of formaldehyde in water, 0.3 g of
DBU in 25 ml of 1,2-dimethoxyethane. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed twice with water, twice with a buffer solution pH = 4, twice with water, twice with a saturated solution. of NaCl, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. 17 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)
butylamine.C) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (hydroxymethyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy)
butylamine.
On hydrogène pendant 5 heures à 40'C et à pression atmosphérique un mélange de 17 g du composé obtenu à l'étape précédente, 6 g de nickel de Raneyt) dans 300 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution à 20% d'ammoniac dans l'eau. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16,5 g du produit attendu sous forme d'huile et que l'on utilise tel quel. A mixture of 17 g of the compound obtained in the preceding step, 6 g of Raneyt nickel) in 300 ml of EtOH and 40 ml of a 20% solution is hydrogenated for 5 hours at 40 ° C. and at atmospheric pressure. ammonia in the water. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in DCM, the organic phase washed with water and saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. 16.5 g of the expected product are obtained in the form of an oil and which is used as it is.
D) 5-(3,4-Dichlorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one. D) 5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -tetrahydro-2H-1, 3-oxazin-2-one.
On refroidit à -700C 24,6 g d'une solution à 20% de phosgène dans le toluène, dilué dans 150 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 16,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5,7 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par un mélange eau/AcOEt, essore le produit qui cristallise à l'interphase et obtient un premier jct du produit attendu. Après décantation du filtrat, on lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant.On reprend le résidu à l'AcOEt, essore le produit cristallisé formé et obtient le deuxième jet du produit. On obtient au total 4,5 g du produit attendu. Cooled to -700C 24.6 g of a 20% solution of phosgene in toluene, diluted in 150 ml of DCM, added dropwise a solution of 16.5 g of the compound obtained in the previous step, 5 , 7 g of triethylamine in 100 ml of DCM and left under stirring while allowing the temperature to rise to AT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a water / AcOEt mixture, the product which crystallizes on interphase is filtered off and a first layer of the expected product is obtained. After settling of the filtrate, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 4, with a saturated solution of NaCl, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is taken up in EtOAc and filtered off. the crystallized product formed and obtains the second spray of the product. A total of 4.5 g of the expected product is obtained.
Préparation 1.2
5-(3,4-dichlorophényl)-5- [3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propyl]-tétrahydro- 2H-1,3-oxazin-2-one. Preparation 1.2
5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propyl] -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
A) 2-(3,4-dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pentanenitrile.A) 2- (3,4-dichlorophenyl) -5- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentanenitrile.
A une suspension de 12 g d'hydrure de sodium (à 55 % dans l'huile) dans 175 ml de THF, on ajoute à une température inférieure à 200C et goutte à goutte une solution de 50,8 g dc 3,4-dichlorophénylacétonitrile dans 250 ml de THF et laisse 2 heures sous agitation à TA. On refroidit à -20'C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 62,5 g de 1-bromo-3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propane dans 60 ml de fl1F et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel sur une solution dc 31 g de chlorure d'ammonium dans 1,4 litre d'eau, extrait à l'éther, lave les phascs organiques jointes par une solution saturée de
NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide les solvants. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (95/5 ; v/v).To a suspension of 12 g of sodium hydride (55% in oil) in 175 ml of THF, is added at a temperature below 200C and dropwise a solution of 50.8 g of 3,4- dichlorophenylacetonitrile in 250 ml of THF and left for 2 hours with stirring at RT. The reaction mixture is cooled to -20 ° C., a solution of 62.5 g of 1-bromo-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propane in 60 ml of fl1F is added dropwise and left under stirring while allowing the mixture to rise. temperature at AT. The reaction mixture is poured into a solution of 31 g of ammonium chloride in 1.4 liters of water, extracted with ether, the combined organic phases washed with a saturated solution of
NaCl, dried over MgSO4 and the solvents evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica eluting with toluene and then with a toluene / AcOEt mixture (95/5; v / v).
On obtient 64 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.64 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 2ff,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-S-(tétrahydropyran-2-yloxy)
pentanenitrile.B) 2ff, 4-Dichlorophenyl) -2- (hydroxymethyl) -S- (tetrahydropyran-2-yloxy)
pentanenitrile.
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente, 11,2 g d'une solution à 37 % de formaldéhyde dans l'eau, 0,35 g de
DBU dans 30 ml de 1,2diméthoxyéthane. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, deux fois par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée de Nana, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange tolucne/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 15,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.A mixture of 15 g of the compound obtained in the preceding step, 11.2 g of a 37% solution of formaldehyde in water, 0.35 g of
DBU in 30 ml of 1,2dimethoxyethane. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, twice with a buffer solution pH = 4, twice with water, twice with a saturated solution of Nana. , dried over Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica eluting with toluene and then with a tolucne / AcOEt mixture (80/20; v / v). 15.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 2d3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl 5-(tctrahydropyran-2-yloxy)
pentylamine.C) 2d3,4-Dichlorophenyl) -2- (hydroxymethyl 5- (tctrahydropyran-2-yloxy)
pentylamine.
On hydrogène pendant 5 heures à 30-C et à pression atmosphérique un mélange de 15,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5 g de nickel de Raney z dans 200 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution à 20 % d'ammoniac dans l'eau. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 14,9 g du produit attendu sous forme d'huile et que l'on utilise tel quel. A mixture of 15.5 g of the compound obtained in the preceding step, 5 g of Raney nickel z in 200 ml of EtOH and 40 ml of a solution in 20% ammonia in water. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in DCM, the organic phase washed with water and saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. 14.9 g of the expected product are obtained in the form of an oil and which is used as it is.
D) 5-(3,4-dichlorophényl)-5- 3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propyl]-tétrahydro-
2H-1,3-oxazin-2-one.D) 5- (3,4-dichlorophenyl) -5- 3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propyl] -tetrahydro-
2H-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à -700C 21,4 g d'une solution à 20 % de phosgène dans le toluène dilué dans 120 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 14,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4,98 g dc triéthylamine dans 80 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nazi, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 12,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. Cooled to -700C 21.4 g of a 20% solution of phosgene in toluene diluted in 120 ml of DCM, added dropwise a solution of 14.9 g of the compound obtained in the previous step, 4, 98 g of triethylamine in 80 ml of DCM and left under stirring while allowing the temperature to rise to AT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed with water and saturated Nazi solution, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 12.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
Préparation 1.3 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)éthyl ]morpholin-3- one. Preparation 1.3 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] morpholin-3-one.
A) 2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile. A) 2- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxyacetonitrile.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 70 g de 3,4dichlorobenzaldéhyde, 90 g dc Na2S2O5 dans 300 ml d'eau. On refroidit à 00C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 52 g de KCN dans 100 ml d'eau et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 76 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A mixture of 70 g of 3,4dichlorobenzaldehyde, 90 g of Na2S2O5 in 300 ml of water is left stirring overnight at RT. The reaction mixture is cooled to 00C, a solution of 52 g of KCN in 100 ml of water is added dropwise and the mixture is left stirring while allowing the temperature to rise to RT. The reaction mixture is extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. 76 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 23,4dichlorophényi)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)acétonitrile. B) 23,4dichlorophényi) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) acetonitrile.
On refroidit à 00C une solution de 76 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,25 g d'acidep-toluènesulfonique monohydrate dans 300 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 39 g de 3,4aihydro-2H-pyrane dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 33 g du produit attendu après cristallisation à
OC dans le pentane, F = 61-C. Cooled to 00C a solution of 76 g of the compound obtained in the preceding step, 0.25 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 300 ml of DCM, added dropwise a solution of 39 g of 3,4aihydro-2H- pyrane in 50 ml of DCM and left under stirring while allowing the temperature to rise to AT. The reaction mixture is washed with saturated NaHCO3 solution, with water, the organic phase is dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 33 g of the expected product are obtained after crystallization at
OC in pentane, F = 61-C.
C) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2
yloxy)butanenitrile.C) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2
yloxy) butanenitrile.
On refroidit à -60"C 56 ml d'une solution 2M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 32 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à -60'C. On ajoute ensuite à -60*C, goutte à goutte, une solution de 25,4 g de benzoate de 2-bromoéthyle dans 50 ml de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. Cooled to -60 "C 56 ml of a 2M solution of lithium diisopropylamide in THF, added dropwise a solution of 32 g of the compound obtained in the previous step in 50 ml of THF and left for 1 hour with stirring at -60 ° C. A solution of 25.4 g of 2-bromoethyl benzoate in 50 ml of THF is then added at -60 ° C., dropwise, and the mixture is left under stirring while allowing the temperature to rise to RT.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, scche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/5 ; v/v). On obtient 34 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 4, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with a toluene / AcOEt mixture (100/5; v / v). 34 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
D) 4Bcnzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2tétrahydropyran-2-
yloxy)butylamine.D) 4Bcnzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2tetrahydropyran-2-
yloxy) butylamine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 34 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 g de nickel dc Rancy() dans 400 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution concentrée d'ammoniaque. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrait. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SOj et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/MeOH de (100/1; v/v) à (100/3 ; v/v). On obticnt 16 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A mixture of 34 g of the compound obtained in the preceding step, 10 g of Rancy nickel () in 400 ml of EtOH and 40 ml of a concentrated ammonia solution is hydrogenated at RT and at atmospheric pressure. The catalyst is filtered off and the filtered mixture is concentrated in vacuo. The residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 3 and the solvent evaporated off in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with the gradient of the mixture.
DCM / MeOH from (100/1; v / v) to (100/3; v / v). 16 g of the expected product are obtained, which product is used as is.
E) Nd2-bromoacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-
hydroxybutylamine.E) Nd2-bromoacetyl) -4- (benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2-
hydroxybutylamine.
On refroidit à -600C une solution de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4,8 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 5,68 g de chlorure de bromoacétyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans un minimum de
MeOH, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et évapore sous vide les solvants.On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur Na2SO4 ct évapore sous vide le solvant. On obtient 16 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.Cooled to -600C a solution of 16 g of the compound obtained in the preceding step, 4.8 g of triethylamine in 100 ml of DCM, added dropwise a solution of 5.68 g of bromoacetyl chloride in 20 ml of DCM and leave for 30 minutes with stirring. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 4, dried over Na 2 SO 4 and the solvent evaporated off under vacuum. The product obtained is dissolved in a minimum of
MeOH, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether and the solvents evaporated under vacuum. The residue is taken up in water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with a saturated solution of NaHCO3, with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. 16 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
F) 6-(3,4-dichlorophényl 6-(2-hydroxyéthyl)morpholin-3-one. F) 6- (3,4-dichlorophenyl 6- (2-hydroxyethyl) morpholin-3-one.
On laisse 4 heures sous agitation un mélange de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente, 50 ml de propan-2-ol, 15 ml d'une solution de NaOH 10N et 10 ml de
DMF. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/MeOH de (100/3 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 6,1 g du produit attendu.A mixture of 16 g of the compound obtained in the preceding step, 50 ml of propan-2-ol, 15 ml of a 10N NaOH solution and 10 ml of 10N NaOH solution is left under stirring for 4 hours.
DMF. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with the gradient of the mixture.
DCM / MeOH from (100/3; v / v) to (100/5; v / v). 6.1 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 2,05 ppm : mt :2H
3,0à4,4ppm m: 6H
4,5 ppm: t: 1H
7,3 à 8,3 ppm: m: 4H
G) 6(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]morpholin-3-
one.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6 b: 2.05 ppm: mt: 2H
3.0 to 4.4 ppm m: 6H
4.5 ppm: t: 1H
7.3 to 8.3 ppm: m: 4H
G) 6 (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] morpholin-3-
one.
On refroidit à 0-C une solution de 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,003 g d'acidep-toluènesulfonique monohydrate dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 0,588 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 10 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur Na2SO et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/McOH (100/2 ; v/v). On obtient 1,8 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. Cooled to 0-C a solution of 1.7 g of the compound obtained in the preceding step, 0.003 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 50 ml of DCM, added dropwise 0.588 g of 3,4-dihydro-2H -pyrane in 10 ml of DCM and leaves stirring for 1 hour at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase washed with saturated NaHCO3 solution, with water, dried over Na2SO and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / McOH mixture (100/2; v / v). 1.8 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
Préparation 1.4
6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.Preparation 1.4
6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-dichlorophenyl) morpholin-3-one.
On chauffe à 1300C pendant une nuit un mélange de 4,8 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.3, 1,4 g de K2CO3 dans 100 ml de xylène. Après refroidissement à TA, on filtre le mélange réactionnel et concentre sous vide le filtrat. A mixture of 4.8 g of the compound obtained in step E of Preparation 1.3, 1.4 g of K2CO3 in 100 ml of xylene is heated at 1300C overnight. After cooling to RT, the reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo.
On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 1,4 g du produit attendu.The residue is extracted with ether, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/1; v / v). 1.4 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 2,45ppm:mt:2H
3,75 ppm : système AB : 2H
3,9 à 4,5ppm m: 4H
7,4 à 7,9 ppm : m : 8H
8,25ppm se: 1H
Préparation 1.5
2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine.Proton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-d6 b: 2.45ppm: mt: 2H
3.75 ppm: AB system: 2H
3.9 to 4.5ppm m: 4H
7.4 to 7.9 ppm: m: 8H
8.25ppm se: 1H
Preparation 1.5
2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethyl) morpholine.
On chauffe à 600C une suspension de 1,6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 25 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 4 g du composé obtenu à l'étape F de la Préparation 1.3 dans 20 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à reflux. Après refroidissement, on ajoute 1,5 ml d'eau, 1,5 ml de NaOH 4N puis 4,5 ml d'eau. On filtre sur Délitez les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,6 g du produit attendu. A suspension of 1.6 g of lithium aluminum hydride in 25 ml of THF is heated to 600 ° C., a solution of 4 g of the compound obtained in step F of Preparation 1.3 in 20 ml is added dropwise. of THF and leaves 30 minutes under stirring at reflux. After cooling, 1.5 ml of water, 1.5 ml of 4N NaOH and then 4.5 ml of water are added. It is filtered through the mineral salts, decanted the filtrate, and the organic phase evaporated under vacuum. The residue is taken up in ether, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 3.6 g of the expected product are obtained.
Préparation 1.6
2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)morpholine.Preparation 1.6
2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (3-hydroxypropyl) morpholine.
A) 5-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)
pentanenitrile.A) 5- (Benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy)
pentanenitrile.
On refroidit à -60-C 47 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 19,3 g du composé obtenu à l'étape
B de la Préparation 1.3 dans 100 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à -600C. On ajoute ensuite à -600C, goutte à goutte, 17 g de benzoate de 3-bromopropyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée dc NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 21 g du produit attendu après cristallisation dans l'hexane. Cooled to -60-C 47 ml of a 1.5M solution of lithium diisopropylamide in THF, added dropwise a solution of 19.3 g of the compound obtained in step
B of Preparation 1.3 in 100 ml of THF and leave for 30 minutes under stirring at -600C. Then added at -600C, dropwise, 17 g of 3-bromopropyl benzoate and stirred while allowing the temperature to RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water and saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. 21 g of the expected product are obtained after crystallization from hexane.
B) 5 (Benzoyloxy 2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2- yloxy)pentylamine. B) 5 (Benzoyloxy 2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentylamine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 20 g du composé obtenu à l'étape précédente, 7 g de nickel de Raney dans 300 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 20 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A mixture of 20 g of the compound obtained in the preceding step, 7 g of Raney nickel in 300 ml of MeOH is hydrogenated at RT and at atmospheric pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off in vacuo. 20 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) N 2-Chloroacétyl)-5 (benzoyloxy 2-(3,4-dichlorophényl 2- (tétrahydropyran-2-yloxy)pentylamine. C) N 2-Chloroacetyl) -5 (benzoyloxy 2- (3,4-dichlorophenyl 2- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentylamine).
On refroidit à 0 C une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,4 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 2,23 g de chlorure de chloroacétyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. Cooled to 0 C a solution of 9 g of the compound obtained in the preceding step, 2.4 g of triethylamine in 100 ml of DCM, added dropwise a solution of 2.23 g of chloroacetyl chloride in 20 ml of DCM and leave for 30 minutes with stirring.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 9,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 9.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
D) Nd2-Chloroacétyl)-5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxy
pentylamine.D) Nd2-Chloroacetyl) -5- (benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxy
pentylamine.
A une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de DCM et 50 ml de MeOH on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaHCO3, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/McOH (100/3 ; v/v). On obtient 4,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a solution of 9 g of the compound obtained in the preceding step in 50 ml of DCM and 50 ml of MeOH is added until pH = 1 a saturated solution of HCl gas in ether and the mixture is stirred for 30 minutes at YOUR. The residue is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a saturated solution of NaHCO3, dried over
Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / McOH mixture (100/3; v / v). 4.7 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
E) 6 (3,4-Dichlorophényl)-6-(3-hydroxypropyl)morpholin-3-one. E) 6 (3,4-Dichlorophenyl) -6- (3-hydroxypropyl) morpholin-3-one.
On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 2,95 g du composé obtenu à l'étape précédente, 40 ml de propan-2-ol, 3 ml d'une solution de NaOH 10N. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/McOH (100/2 ; v/v) à (100/S ; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu, F = 130-132-C. A mixture of 2.95 g of the compound obtained in the preceding step, 40 ml of 2-propanol, 3 ml of a 10N NaOH solution is left under stirring at RT for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with the gradient of the mixture.
DCM / McOH (100/2; v / v) to (100 / S; v / v). 0.5 g of the expected product is obtained, Mp = 130-132-C.
F) 2-(3,4-Dichiorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)morphol ine. F) 2- (3,4-Dichiorophenyl) -2- (3-hydroxypropyl) morphol ine.
On chauffe à 600C une suspension de 0,82 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 10 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml dc FHF ct laisse 30 minutes sous agitation à reflux. A suspension of 0.82 g of lithium aluminum hydride in 10 ml of THF is heated to 600 ° C., a solution of 2 g of the compound obtained in the previous step in 20 ml of FHF is added dropwise and leaves 30 minutes with stirring at reflux.
Après refroidissement, on ajoute 1 ml d'eau, 1 ml de NaOH 4N puis 3 ml d'eau. On filtre sur Célite () les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2 g du produit attendu.After cooling, 1 ml of water, 1 ml of 4N NaOH and then 3 ml of water are added. The mineral salts are filtered through Celite (), the filtrate is decanted, and the organic phase is evaporated off under vacuum. The residue is taken up in ether, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 2 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 0,8à2,2ppm zm :4H
2,5à3,7ppm:m:8H
4,3ppm:t: 1H 7,2 à 7,7 ppm: m: 3H
Préparation 1.7 5-[2-(Bcnzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolidin-o-one. 200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
b: 0.8 to 2.2 ppm zm: 4H
2.5 to 3.7 ppm: m: 8H
4.3ppm: t: 1H 7.2 to 7.7 ppm: m: 3H
Preparation 1.7 5- [2- (Bcnzoyloxy) ethyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) oxazolidin-o-one.
A) Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy > 2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxybutylamine. A) 4- (Benzoyloxy> 2- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxybutylamine hydrochloride.
A une solution de 12 g du composé obtenu à l'étape D de la Préparation 1.3 dans 50 ml de MeOH on ajoute à TA jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au DCM, essore le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 3,4 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol,
F = 200-203'C. To a solution of 12 g of the compound obtained in step D of Preparation 1.3 in 50 ml of MeOH is added at RT until pH = 1 a saturated solution of HCl gas in ether and the mixture is left with stirring for 1 hour. at TA. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in DCM, the precipitate formed is filtered off and washed with ether. 3.4 g of the expected product are obtained after recrystallization from propan-2-ol,
M = 200-203 ° C.
B) 5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolidin-2-one. B) 5- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) oxazolidin-2-one.
A une solution de 3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,85 g de triéthylamine dans 30 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute à TA 1,4 g de 1,1'carbonyldiimidazole, laisse 30 minutes sous agitation à TA puis chauffe à 500C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3 g du produit attendu. To a solution of 3 g of the compound obtained in the preceding step, 0.85 g of triethylamine in 30 ml of 1,2-dichloroethane, 1.4 g of 1,1'carbonyldiimidazole are added at RT, left for 30 minutes under stirring at RT then heated at 500C for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with DCM, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. 3 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,6ppm:mt:2H
3,75 ppm : système AB : 2H 4,35 ppm : mt : 2H
7,4à7,8ppm :m : 8H
7,9 ppm: s: 1H
Préparation 1.8 6-(3,4-Dichlorophényl)- 1 -méthyl-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl] pipérazin-2,3-dione.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
b: 2.6ppm: mt: 2H
3.75 ppm: AB system: 2H 4.35 ppm: mt: 2H
7.4 to 7.8ppm: m: 8H
7.9 ppm: s: 1H
Preparation 1.8 6- (3,4-Dichlorophenyl) - 1 -methyl-6- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] piperazin-2,3-dione.
A) Chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorophényl)-2-(méthylamino)acétonitrile. A) 2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (methylamino) acetonitrile hydrochloride.
On refroidit au bain de glace un mélange de 10 g de 3,4-dichlorobenzaldchyde et 9,5 ml de cyanotriméthylsilane, ajoute 10 mg d'iodure de zinc et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute 20 ml d'une solution à 33 % de méthylamine dans lEtOH et chauffe à 400C pendant 2 heures. On concentre sous vide le solvant, extrait le résidu à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et filtre. On ajoute au filtrat une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther jusqu'à pH = 1, puis de l'acétone jusqu'à précipitation du produit. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et sèche. On obtient 12,8 g du produit attendu, F = 172'C. A mixture of 10 g of 3,4-dichlorobenzaldchyde and 9.5 ml of cyanotrimethylsilane is cooled in an ice bath, 10 mg of zinc iodide is added and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. Then 20 ml of a 33% solution of methylamine in EtOH are added and heated at 400C for 2 hours. The solvent is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is dried over MgSO4 and filtered. A saturated solution of HCl gas in ether is added to the filtrate until pH = 1, then acetone until the product precipitates. The precipitate formed is filtered off, washed with ether and dried. 12.8 g of the expected product are obtained, Mp = 172 ° C.
B) 2-(tert-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophényl)acétonitrile.B) 2- (tert-Butoxycarbonyl-N-methylamino) -2- (3,4-dichlorophenyl) acetonitrile.
A une suspension de 12,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 13 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 20 ml de 1,4-dioxane, ajoute 12,5 g de di-tefl-butyl dicarbonate et chauffe à 6(rC pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCI, par une solution à 10 % de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane, puis par le mélange heptane/AcOEt (96/4 ; v/v).On obticnt 12,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a suspension of 12.8 g of the compound obtained in the preceding step in water, a concentrated NaOH solution is added until pH = 13, extracted with ether, the organic phase dried over MgSO4 and evaporated under empties the solvent. The residue is taken up in 20 ml of 1,4-dioxane, 12.5 g of di-tefl-butyl dicarbonate are added and the mixture is heated at 6 (rC for 2 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is extracted with water. ether, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with a saturated solution of NaCl, with a 10% solution of Na2CO3, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum The residue is chromatographed on silica, eluting with l. heptane, then with a heptane / AcOEt (96/4; v / v) mixture. 12.7 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 2refl-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophényl4-
(tétrahydro pyran-2-yloxy)butanenitrile. C) 2refl-Butoxycarbonyl-N-methylamino) -2- (3,4-dichlorophenyl4-
(tetrahydro pyran-2-yloxy) butanenitrile.
A une suspension de 1,5 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) dans 50 ml de
DMF, on ajoute, goutte à goutte et en maintenant la température à 25-C, une solution de 11,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de DMF et laisse 1 heure sous agitation à TA. Puis on ajoute une solution de 8,1 g de 1-bromo-2 (tétrahydropyran-2-yloxy)éthane dans 20 ml dc DMF et chauffe à 60-C pendant 4 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange hcptane/AcOEt (75/25 ; v/v).On obtient 13,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.Has a suspension of 1.5 g of sodium hydride (60% in oil) in 50 ml of
DMF is added, dropwise and while maintaining the temperature at 25-C, a solution of 11.1 g of the compound obtained in the preceding step in 60 ml of DMF and the mixture is stirred for 1 hour at RT. Then a solution of 8.1 g of 1-bromo-2 (tetrahydropyran-2-yloxy) ethane in 20 ml of DMF is added and heated at 60-C for 4 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured onto an ice / buffer mixture pH = 2, extracted with ether, the organic phase washed twice with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica eluting with heptane and then with a hcptane / AcOEt mixture (75/25; v / v). 13.2 g of the expected product is obtained which is used as it is.
D) 2tefl-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophényl)-4-
(tétrahydro pyran-2-yloxy)butylamine. D) 2tefl-Butoxycarbonyl-N-methylamino) -2- (3,4-dichlorophenyl) -4-
(tetrahydro pyran-2-yloxy) butylamine.
On hydrogène à 30-C et à pression atmosphérique un mélange de 13 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4 g de nickel dc RaneyB, dans 150 ml d'EtOH et 50 ml d'une solution à 20 % d'ammoniaque. Après 5 heures, on filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 12,6 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A mixture of 13 g of the compound obtained in the preceding step, 4 g of RaneyB nickel, in 150 ml of EtOH and 50 ml of a 20% ammonia solution is hydrogenated at 30-C and at atmospheric pressure. . After 5 hours, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is extracted with ether, the organic phase is washed twice with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 12.6 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
E) Chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxy-2-(méthylamino)
butylamine.E) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-2- (methylamino) hydrochloride
butylamine.
On chauffe à 700C pendant 1 heure un mélange de 4,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 ml d'une solution d'HCI concentré dans 40 ml de MeOH. Puis on concentre sous vide le solvant, reprend le résidu dans l'acétone, essore le précipité formé, le lave à l'éther et sèche. On obtient 2,79 g du produit attendu, F = 2400C (déc). A mixture of 4.6 g of the compound obtained in the preceding step, 10 ml of a solution of concentrated HCl in 40 ml of MeOH is heated at 700C for 1 hour. The solvent is then concentrated under vacuum, the residue is taken up in acetone, the precipitate formed is filtered off, washed with ether and dried. 2.79 g of the expected product are obtained, Mp = 2400C (dec).
F) 63,4-dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl 1 -méthylpipérazin-2,3dione. F) 63,4-dichlorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl 1 -methylpiperazin-2,3dione.
A une suspension de 5,3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 13 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu (4 g) dans 50 ml d'EtOH, ajoute 2,57 g d'oxalate de diéthyle et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 60 ml de toluène et chauffe à reflux pendant 70 heures. On concentre sous s ide et obtient 2,8 g du produit attendu après cristallisation dans le DCM, F = 260-C. To a suspension of 5.3 g of the compound obtained in the preceding step in water, a concentrated NaOH solution is added until pH = 13, extracted with ether, the organic phase dried over MgSO4 and evaporated under empties the solvent. The product obtained (4 g) is taken up in 50 ml of EtOH, 2.57 g of diethyl oxalate are added and the mixture is stirred for 1 hour at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in 60 ml of toluene and refluxed for 70 hours. The residue is concentrated under ide to obtain 2.8 g of the expected product after crystallization from DCM, Mp = 260-C.
G) 63,4-dichlorophényl)-1 -méthyl-6-[2-(tétrahydrnpyran-2-yloxy)éthyl] pipérazin-2,3-dione . G) 63,4-dichlorophenyl) -1 -methyl-6- [2- (tetrahydrnpyran-2-yloxy) ethyl] piperazin-2,3-dione.
A une suspension de 2,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de
DCM, on ajoute 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate puis 1,26 ml de 3,4 dihydro-''B-pyrane et laisse une nuit sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution à 10 % dc Na2CO3, à l'eau, sèche la phase organique sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'AcOEt, puis par le mélange AcOEt/MeOH (93/7; vK). On obtient 3,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a suspension of 2.8 g of the compound obtained in the preceding step in 50 ml of
DCM, 0.1 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and then 1.26 ml of 3.4 dihydro - '' B-pyrane are added and the mixture is left stirring overnight at RT. The reaction mixture is washed with a 10% Na2CO3 solution, with water, the organic phase is dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica eluting with AcOEt, then with an AcOEt / MeOH mixture (93/7; vK). 3.1 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
Préparation 1.9 2-(3 ,4-dichlorophényl)- 1 méthyl-2-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)èthyl] pipérazine. Preparation 1.9 2- (3, 4-dichlorophenyl) - 1 methyl-2- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] piperazine.
A une suspension de 1,2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml de
THF, on ajoute goutte à gouttc une solution de 2 g du composé obtenu à la Préparation
1.8 dans 20 ml de THF et chauffe à rcflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute 5 ml d'eau, filtre les sels minéraux, concentre sous vide le filtrat, reprend le résidu à l'éther, sèche la phase organique sur MgSOj et évapore sous vide le solvant.Has a suspension of 1.2 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of
THF, a solution of 2 g of the compound obtained in Preparation is added dropwise.
1.8 in 20 ml of THF and heat at rcflux for 1 hour. After cooling, 5 ml of water are added, the mineral salts are filtered off, the filtrate is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether, the organic phase is dried over MgSOj and the solvent is evaporated off under vacuum.
On obtient 1,9 g du produit attendu sous forme d'huile. 1.9 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
Préparation 1.10 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)rnorpholin-3-one. Preparation 1.10 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-difluorophenyl) rnorpholin-3-one.
A) 23,4-Difluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile. A) 23,4-Difluorophenyl) -2-hydroxyacetonitrile.
On chauffe à 50'C une solution de 80,2 g de Na2S2O5 dans 250 ml d'eau, ajoute 50 g de 3,4-difluorobenzalhédyde, laisse 1 heure sous agitation à 50-C et une nuit à
TA. On refroidit à 0-C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 77,7 g du KCN dans 100 ml d'eau et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA puis poursuit l'agitation 1 heure à TA. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 48 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.A solution of 80.2 g of Na2S2O5 in 250 ml of water is heated to 50 ° C., 50 g of 3,4-difluorobenzalhédyde are added, left stirring for 1 hour at 50-C and overnight at
YOUR. The reaction mixture is cooled to 0 ° C., a solution of 77.7 g of KCN in 100 ml of water is added dropwise and the mixture is left under stirring while allowing the temperature to rise to RT then stirring is continued for 1 hour at RT. The reaction mixture is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 48 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 2-(3,4-Difluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)acétonitrile. B) 2- (3,4-Difluorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) acetonitrile.
On refroidit à 0-C une solution de 48 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 500 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 28,6 g de 3,4aihydro-2H-pyrane dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA puis poursuit l'agitation une nuit à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution à 10 % de Na2CO3, à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/15 ; v/v). On obtient 43 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 48 g of the compound obtained in the preceding step is cooled to 0 ° C., 0 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 500 ml of DCM, a solution of 28.6 g of 3.4aihydro is added dropwise. -2H-pyran in 50 ml of DCM and left under stirring while allowing the temperature to rise to RT then continued stirring overnight at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with a 10% solution of Na2CO3 and with water, the organic phase is dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with a toluene / AcOEt mixture (100/15; v / v). 43 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)
butanenitrile.C) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-difluorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy)
butanenitrile.
On refroidit à -600C 133 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 43 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à -600C. On ajoute ensuite à -60-C, goutte à goutte, une solution de 45,8 g de benzoate de 2-bromoéthyle dans 100 ml de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. Cooled to -600C 133 ml of a 1.5M solution of lithium diisopropylamide in THF, added dropwise a solution of 43 g of the compound obtained in the previous step in 250 ml of THF and left for 30 minutes with stirring at -600C. A solution of 45.8 g of 2-bromoethyl benzoate in 100 ml of THF is then added at -60 ° C., dropwise, and the mixture is left under stirring while allowing the temperature to rise to RT.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/5 ; v/v). On obtient 47 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water and a buffer solution of pH = 4, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with a toluene / AcOEt mixture (100/5; v / v). 47 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
D) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-di fluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)
butylamine.D) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-di fluorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy)
butylamine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 47 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 g de nickel de Raney3 dans 400 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 45 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A mixture of 47 g of the compound obtained in the preceding step, 10 g of Raney 3 nickel in 400 ml of EtOH is hydrogenated at RT and at atmospheric pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off in vacuo. 45 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
E) Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine. E) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutylamine hydrochloride.
A une solution de 45 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de
MeOH on ajoute à TA jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 15 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol, F = 101-104C. To a solution of 45 g of the compound obtained in the preceding step in 250 ml of
MeOH is added at RT until pH = 1, a saturated solution of HCl gas in ether and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether, the precipitate formed is filtered off and washed with ether. 15 g of the expected product are obtained after recrystallization from propan-2-ol, Mp = 101-104C.
F) N-(2-Chloroacétyl)-4-(bcnzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl2-
hydroxybutylamine.F) N- (2-Chloroacetyl) -4- (bcnzoyloxy) -2- (3,4-difluorophenyl2-
hydroxybutylamine.
On refroidit à 0.C une solution de 12,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 7,88 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 3,85 g de chlorure de chloroacétyle dans 100 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu par le mélange éther/AcOEt (50/50 ; v/v), lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 13,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. Cooled to 0 ° C. a solution of 12.2 g of the compound obtained in the preceding step, 7.88 g of triethylamine in 100 ml of DCM, added dropwise a solution of 3.85 g of chloroacetyl chloride in 100 ml of DCM and leave for 30 minutes with stirring. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with an ether / AcOEt (50/50; v / v) mixture, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 4, with water, and dried. over Na2SO4 and the solvent evaporated off in vacuo. 13.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
G) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one. G) 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 13,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 20,7 g de K2CO3 dans 100 ml de toluène. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther et filtre. On lave le filtrat à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. A mixture of 13.5 g of the compound obtained in the preceding step, 20.7 g of K2CO3 in 100 ml of toluene is refluxed overnight. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether and filtered. The filtrate is washed with water, with a buffer solution pH = 2, with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum.
On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1; v/v). On obtient 4,9 g du produit attendu.The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/1; v / v). 4.9 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
o: 2,35 ppm : mt :2H
3,65 ppm : système AB : 2H
3,8à4,35ppm :m :4H 7,1 à7,8ppm :m :8H
8,2ppm:se: 1H
Préparation 1.11 2-(3,4-Difluorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine. 200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
o: 2.35 ppm: mt: 2H
3.65 ppm: AB system: 2H
3.8 to 4.35ppm: m: 4H 7.1 to 7.8ppm: m: 8H
8,2ppm: se: 1H
Preparation 1.11 2- (3,4-Difluorophenyl) -2- (2-hydroxyethyl) morpholine.
A une solution de 2,8 g du composé obtenu à la Préparation 1.10 dans 20 ml de
THF, on ajoute goutte à goutte à TA, une suspcnsion de 1,8 g d'hydrure d'aluminium et dc lithium dans 20 ml dc THF, puis on chauffe à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on ajoute 2 ml d'eau, 2 ml de NaOH 4N puis 6 ml d'eau. On filtre les sels minéraux et concente sous vide le filtrat.On dissout le résidu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther, extrait à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, alcalinise la phase aqueuse jusqu'à pH = 8 par ajout d'une solution concentrée de NaOH, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,77 g du produit attendu que l'on utilise tel quel à l'EXEMPLE 27 étape A.Has a solution of 2.8 g of the compound obtained in Preparation 1.10 in 20 ml of
THF is added dropwise at RT, a suspension of 1.8 g of aluminum hydride and lithium in 20 ml of THF, then refluxed for 5 hours. After cooling, 2 ml of water, 2 ml of 4N NaOH and then 6 ml of water are added. The inorganic salts are filtered off and the filtrate concentrated under vacuum. The residue is dissolved in DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether, extracted with water, washed. the aqueous phase with ether, basifies the aqueous phase to pH = 8 by adding a concentrated solution of NaOH, extracted with DCM, washed the organic phase with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum . 0.77 g of the expected product is obtained, which product is used as it is in EXAMPLE 27 step A.
Préparation 1.12 5-[2Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-difluorophényl)oxazolidin-2-one. Preparation 1.12 5- [2Benzoyloxy) ethyl] -5- (3,4-difluorophenyl) oxazolidin-2-one.
A une solution de 2,1 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.10, 0,63 g de triéthylamine dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute à TA 1 g de 1,1'carbonyldiimidazole, laisse ensuite 1 heure sous agitation à TA puis chauffe à 50'C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au
DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,5 g du produit attendu.To a solution of 2.1 g of the compound obtained in step E of Preparation 1.10, 0.63 g of triethylamine in 50 ml of 1,2-dichloroethane, 1 g of 1,1'carbonyldiimidazole is added at RT, then left for 1 hour under stirring at RT then heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is extracted with
DCM, washing the organic phase with water, with a buffer solution pH = 2, with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. 1.5 g of the expected product are obtained.
Préparation 1.13 5-(3,4- Dichlorophényl)-l -méthyl -5- [2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl] imidazolidin-2-one. Preparation 1.13 5- (3,4-Dichlorophenyl) -l -methyl -5- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] imidazolidin-2-one.
A) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(méthylamino)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)
butylamine.A) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (methylamino) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy)
butylamine.
On chauffc à 60 C pendant 45 minutes un mélange de 3,4 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.8, 0,05 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, 2,1 ml de 3,4-dihydro-2K-pyrane dans 30 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel sur de la glacée, alcalinise par ajout dc NaOH concentrée, extrait à l'éther, lave la phse organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 4,3 g du produit attendu que l'on utilise tcl quel. A mixture of 3.4 g of the compound obtained in step E of Preparation 1.8, 0.05 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate, 2.1 ml of 3,4-dihydro is heated at 60 ° C. for 45 minutes. -2K-pyran in 30 ml of DMF. The reaction mixture is poured onto ice, basified by adding concentrated NaOH, extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. 4.3 g of the expected product are obtained, which product is used whatever.
B) 5-(3,4-Dichlorophényl)- i -méthyl-5-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl] imidazolidin-2-one. B) 5- (3,4-Dichlorophenyl) - i -methyl-5-2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] imidazolidin-2-one.
A une solution de 3,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de 1,2-dichloroéthane on ajoute 1,6 g dc l,l'-carbonyldiimidazole et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on chauffe à 600C pendant 2 heures et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCI, par une solution à 10 % de Na2CO3, sèche sur MgSO et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On obticnt 2,4 g du produit attendu sous forme d'huile. 1.6 g of l, 1'-carbonyldiimidazole are added to a solution of 3.2 g of the compound obtained in the preceding step in 100 ml of 1,2-dichloroethane and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. Then heated at 600C for 2 hours and concentrated in vacuo the reaction mixture. The residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with a saturated solution of NaCl, with a 10% solution of Na2CO3, dried over MgSO and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (98/2; v / v). 2.4 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
Préparation 1.14
6-[3-(Benzoyloxy)propyl)-6-(3,4-dichloro in-3-one.Preparation 1.14
6- [3- (Benzoyloxy) propyl) -6- (3,4-dichloro in-3-one.
On chauffe pendant une nuit à reflux un mélange de 7,5 g du composé obtenu à l'étape D de la Préparation 1.6, 9,3 g de K2CO3, 3,75 g d'iodure de sodium dans 100 mi de méthyléthylcétone. Après refroidissement, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, filtre les sels minéraux, lave le filtrat par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au
DCM puis par le gradient du mélange DCM/MeOH de (99/1; v/v) à (98/2 ; v/v). On obtient 1,3 g du produit attendu.A mixture of 7.5 g of the compound obtained in step D of Preparation 1.6, 9.3 g of K2CO3, 3.75 g of sodium iodide in 100 ml of methyl ethyl ketone is heated overnight at reflux. After cooling, the reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether, the mineral salts are filtered off, the filtrate is washed with a buffer solution pH = 2, with water, the organic phase is dried over MgSO4 and evaporated under vacuum. the solvent. The residue is chromatographed on silica H, eluting with
DCM then by the gradient of the DCM / MeOH mixture from (99/1; v / v) to (98/2; v / v). 1.3 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 1,1à2,3ppm:m:4H
3,65 ppm : système AB : 2H
3,8à4,4ppm:m:4H 7,2 à 8,05 ppm : m : 8H
8,2 ppm: s: 1H
EXEMPLE 1
Chlorhydrate de 3-benzyl-5- [2-(4-benzylpipérid- 1 -yl)éthyl]-5-(3,4-dichloro phényl)-tétrahydro-2H-1 ,3-oxazin-2-one, monohydrate.Proton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-d6 b: 1.1 to 2.3 ppm: m: 4H
3.65 ppm: AB system: 2H
3.8 to 4.4 ppm: m: 4H 7.2 to 8.05 ppm: m: 8H
8.2 ppm: s: 1H
EXAMPLE 1
3-Benzyl-5- [2- (4-benzylpiperid-1 -yl) ethyl] -5- (3,4-dichloro phenyl) -tetrahydro-2H-1, 3-oxazin-2-one hydrochloride, monohydrate.
A) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]
tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.A) 3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl]
tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5'C une solution de 4 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 60 ml de THF, ajoute 1,37 g de terr-butylate de potassium puis, goutte à goutte, une solution de 1,92 g de bromure de bcnzyle dans 15 ml de THF. On laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave trois fois la phase organique à l'eau, deux fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 4 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 4 g of the compound obtained in Preparation 1.1 in 60 ml of THF is cooled to + 5 ° C., 1.37 g of potassium terr-butoxide then, dropwise, a solution of 1.92 g of benzyl bromide in 15 ml of THF. The mixture is left under stirring while allowing the temperature to rise to RT and the reaction mixture is concentrated under vacuum. The residue is extracted with AcOEt, the organic phase washed three times with water, twice with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. 4 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)-tétrahydro-2H-1 ,3-
oxazin-2-one, 0,25 hydrate.B) 3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2-hydroxyethyl) -tetrahydro-2H-1, 3-
oxazin-2-one, 0.25 hydrate.
A une solution de 4,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de
McOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 48 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution saturée d'HCl gaz dans le MeOH et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'éther et essore le précipité formé. On obtient 3,44 g du produit attendu, F = 143-C. To a solution of 4.2 g of the compound obtained in the preceding step in 40 ml of
McOH, a saturated solution of HCl gas in ether is added until pH = 1 and the mixture is stirred for 48 hours at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a saturated solution of HCl gas in MeOH and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is taken up in ether and the precipitate formed is filtered off. 3.44 g of the expected product are obtained, Mp = 143-C.
C) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5- [2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]tétrahydro- 2K-1 ,3-oxazin-2-one. C) 3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] tetrahydro-2K-1, 3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5-C une solution de 1,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,45 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,46 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 5 ml de DCM. Après l'addition, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,7 g du produit attendu.A solution of 1.4 g of the compound obtained in the preceding step, 0.45 g of triethylamine in 50 ml of DCM is cooled to + 5-C, a solution of 0.46 g of methanesulfonyl chloride is added dropwise. in 5 ml of DCM. After the addition, the reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with AcOEt, the organic phase washed twice with water, with saturated NaCl solution, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. 1.7 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
6: 2,03ppm:t:2H 2,98ppm s: 3H
3,78 ppm : système AB : 2H
3,83ppm : t : 2H
4,1 à 4,8 ppm: m: 4H
7,0à7,6ppm m: : 8H
D) Chlorhydrate de 3-benzyl-5-[2-(4-benzylpipérid- 1 -yl)éthyl]-5-(3,4-dichloro
phényl)-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one, monohydrate.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
6: 2.03ppm: t: 2H 2.98ppm s: 3H
3.78 ppm: AB system: 2H
3.83ppm: t: 2H
4.1 to 4.8 ppm: m: 4H
7.0 to 7.6 ppm m:: 8H
D) 3-Benzyl-5- [2- (4-benzylpiperid-1 -yl) ethyl] -5- (3,4-dichloro hydrochloride)
phenyl) -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one, monohydrate.
On chauffe à 60 C pendant 2 heures 30 minutes un mélange de 1,6 g de 4 benzylpipéridine, 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,6 g d'iodure de potassium dans 10 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nazi, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM. On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,9 g du produit attendu, F = 1220C. A mixture of 1.6 g of 4 benzylpiperidine, 1.7 g of the compound obtained in the preceding step, 0.6 g of potassium iodide in 10 ml of DMF is heated at 60 ° C. for 2 hours 30 minutes. After cooling to AT, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed twice with water and with saturated Nazi solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM. The product obtained is taken up in a saturated solution of gas HCl in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.9 g of the expected product is obtained, Mp = 1220C.
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5 - [2-(4-hydroxy-4-phényl pipérid-1-yl)éthyl]-tétrahydro-2H-1 ,3-oxazin-2-one. EXAMPLE 2
3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5 - [2- (4-hydroxy-4-phenyl piperid-1-yl) ethyl] -tetrahydro-2H-1, 3-oxazin-2- hydrochloride one.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'EXEMPlE 1 à partir de 1,32 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéndine, 1,55 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 1, 0,56 g d'iodure de potassium dans 10 ml de DMF. On chromatographie sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide les solvants. On obtient 0,72 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther, F = 172-C. This compound is prepared according to the procedure described in step D of EXAMPLE 1 from 1.32 g of 4-hydroxy-4-phenylpipéndine, 1.55 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 1, 0.56 g of potassium iodide in 10 ml of DMF. Chromatography is carried out on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (96/4; v / v). The product obtained is dissolved in DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of gas HCl in ether and the solvents are evaporated off under vacuum. 0.72 g of the expected compound is obtained after crystallization from ether, Mp = 172-C.
EXEMPLE 3
Chlorhydrate de 5-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- 1-yl)éthyl]-3-benzyl-5- (3,4-dichlorophényl)-tétrahydro- 2H- 1,3-oxazin-2 -one, 1,5 hydrate.EXAMPLE 3
5- [2- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] -3-benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -tetrahydro- 2H- 1,3-oxazin-2 -one hydrochloride , 1.5 hydrate.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'EXEMPlE
1 à partir de 2,77 g de 4-acctamido-4-phcnylpipéridine, 1,7 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 1, 0,61 g d'iodure de potassium dans 10 ml de DMF. On chromatographie sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On reprend le résidu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,6 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 168-C. This compound is prepared according to the procedure described in step D of EXAMPLE
1 from 2.77 g of 4-acctamido-4-phcnylpiperidine, 1.7 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 1, 0.61 g of potassium iodide in 10 ml of DMF. Chromatography is carried out on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (97/3; v / v). The residue is taken up in a saturated solution of gas HCl in ether and the solvent is evaporated off in vacuo. 0.6 g of the expected product is obtained after crystallization from AcOEt, Mp = 168-C.
EXEMPLE 4
Chlorhydrate de 3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorophénylF5- [2-(4-phénylpiperid- 1 -yl)éthyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2 -one, hémihydrate.EXAMPLE 4
3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -5- (3,4-dichlorophenylF5- [2- (4-phenylpiperid- 1 -yl) ethyl] -tetrahydro-2H- 1, 3-oxazin- hydrochloride 2 -one, hemihydrate.
A) 3-13,5-Bis(trifluorométhyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorophényl)-5-lo- (tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-tétrahydro-2K-1,3-oxazin-2-one. A) 3-13,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) -5-lo- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -tetrahydro-2K-1,3-oxazin-2 -one.
On refroidit à +5-C une solution de 3,7 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 60 ml de THF, ajoute 1,27 g de tert-butylate de potassium puis goutte à goutte une solution de 2,72 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle dans 15 ml de
THF. On laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.A solution of 3.7 g of the compound obtained in Preparation 1.1 in 60 ml of THF is cooled to + 5-C, 1.27 g of potassium tert-butoxide then dropwise a solution of 2.72 g of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl chloride in 15 ml of
THF. The mixture is left under stirring while allowing the temperature to rise to RT and the reaction mixture is concentrated under vacuum. The residue is taken up in water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. 5.9 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 3-13,5-Bis(trifluorométhyl)benzyl j-5-(3,4-dichlorophényl)-5-(2- hydroxyéthyl)-tétrahydro-2K- 1 ,3-oxazi n-2-one. B) 3-13,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl j-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2-hydroxyethyl) -tetrahydro-2K- 1, 3-oxazi n-2-one.
A une solution de 5,9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de
MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 15 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend deux fois le résidu par une solution saturée d'HCl gaz dans le MeOH et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'hexane et essore le précipité formé. On obtient 3,9 g du produit attendu.To a solution of 5.9 g of the compound obtained in the preceding step in 50 ml of
MeOH, a saturated solution of gas HCl in ether is added until pH = 1 and the mixture is stirred for 15 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up twice in a saturated solution of gas HCl in MeOH and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is taken up in hexane and the precipitate formed is filtered off. 3.9 g of the expected product are obtained.
Spectre dc RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 1,9ppm:t:2H
2,9 à 3,6 ppm : m : 4H
3,8 ppm : système AB : 2H 4,35 ppm : s : 2H
5,45 ppm : se: 1H 7,1 à7,8ppm :m 3H
8,0 à 8,5 ppm m: 3H
8,9 ppm: se: 1H c) 3-13,5-Bis(triflüorométhyl)benzyll-S-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-
(méthanesulfonyloxy)éthyl]-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.200 MHz proton NMR dc spectrum in DMSO-d6
b: 1.9ppm: t: 2H
2.9 to 3.6 ppm: m: 4H
3.8 ppm: AB system: 2H 4.35 ppm: s: 2H
5.45 ppm: se: 1H 7.1 to 7.8ppm: m 3H
8.0 to 8.5 ppm m: 3H
8.9 ppm: se: 1H c) 3-13,5-Bis (triflüoromethyl) benzyll-S- (3,4-dichlorophenyl) -5- [2-
(methanesulfonyloxy) ethyl] -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5'C une solution de 3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,7 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,66 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 6 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCl 2N, à l'eau, par une solution à 5 % de NaHCO3, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO.1 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,4 g du produit attendu. A solution of 3 g of the compound obtained in the preceding step, 0.7 g of triethylamine in 50 ml of DCM is cooled to + 5 ° C., a solution of 0.66 g of methanesulfonyl chloride in 6 is added dropwise. ml of DCM and leaves stirring while allowing the temperature to rise to AT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, with a 2N HCl solution, with water, with a 5% solution. of NaHCO3, with water, with saturated NaCl solution, dried over MgSO.1 and the solvent evaporated under vacuum. 3.4 g of the expected product are obtained.
D) Chlorhydrate de 3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorophényle5-
12-(4-phcnylpipérid- 1 -yl)éthyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one,
hémihydrate.D) 3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -5- (3,4-dichlorophenyl5- hydrochloride)
12- (4-phcnylpiperid- 1 -yl) ethyl] -tetrahydro-2H- 1, 3-oxazin-2-one,
hemihydrate.
On chauffe à 60*C pendant 3 heures un mélange de 0,32 g de 4-phénylpipéridine, 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,28 g d'iodure de potassium dans 5 ml de
DMF. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,22 g du produit attendu, F = 174-C. A mixture of 0.32 g of 4-phenylpiperidine, 1 g of the compound obtained in the preceding step, 0.28 g of potassium iodide in 5 ml of
DMF. After cooling, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water and saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (98/2; v / v). The product obtained is taken up in a saturated solution of HCl gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.22 g of the expected product is obtained, Mp = 174-C.
EXEMPLE 5
Chlorhydrate de 5-[2-(4-benzylpipérid-1-yl)éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl) benzyl]-5-(3,4-dichlorophényl)-tétrahydro-2H- 1,3-oxazin-2-one, 1,5 hydrate.EXAMPLE 5
5- [2- (4-Benzylpiperid-1-yl) ethyl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) -tetrahydro-2H- 1,3 hydrochloride -oxazin-2-one, 1.5 hydrate.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'EXEMPLE 4 à partir de 0,3 g de 4-benzylpipcridine, 0,8 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 4, 0,24 g d'iodure de potassium et 5 ml de DMF. On chromatographie sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obticnt 0,13 g du produit attendu, F = 124*C. This compound is prepared according to the procedure described in step D of EXAMPLE 4 from 0.3 g of 4-benzylpipcridine, 0.8 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 4, 0 , 24 g of potassium iodide and 5 ml of DMF. Chromatography is carried out on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (96/4; v / v). The product obtained is taken up in a saturated solution of gas HCl in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.13 g of the expected product is obtained, Mp = 124 ° C.
EXEMPLE 6
Dichlorhydrate de 5-[2-(4-anilinopipérid-1-yl)éthyl]-3-[3,5- bis(trifluorométhyl) benzyl]-5-(3,4-dichlorophényl)-tétrahydro-H-1,3-oxazin-2- one, monohydrate.EXAMPLE 6
5- [2- (4-Anilinopiperid-1-yl) ethyl] -3- [3,5- bis (trifluoromethyl) benzyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) -tetrahydro-H-1,3 dihydrochloride -oxazin-2-one, monohydrate.
On chauffe à 50-60-C pendant 5 heures un mélange de 0,3 g de 4 anilinopipéridine, 0,8 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 4, 0,69 g de carbonate de potassium dans 5 ml d'acétonitrile. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,12 g du produit attendu, F=158*C. A mixture of 0.3 g of 4 anilinopiperidine, 0.8 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 4, 0.69 g of potassium carbonate in 5 is heated at 50-60-C for 5 hours. ml of acetonitrile. The reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed twice with water and with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H eluting with DCM and then with the mixture.
DCM / MeOH (96/4; v / v). The product obtained is taken up in a saturated solution of gas HCl in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.12 g of the expected product is obtained, Mp = 158 ° C.
EXEMPLE 7
Chlorure de 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2- [4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] oct-1-yl]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2- one, 2,5 hydrate.EXAMPLE 7
5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] oct-1-yl] ethyl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) chloride benzyl] -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one, 2,5 hydrate.
On chauffe à 60-C pendant 5 heures un mélange de 0,53 g de 4-phényl-1azabicyclo[2.2.2]octane, 1,4 g du composé obtenu à l'étape C de l EXEMPLE 4 dans 5 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave deux fois la phase organique par une solution d'HCl 2N, trois fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/MeOH (92/8 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,21 g du produit attendu, F = 138-C. A mixture of 0.53 g of 4-phenyl-1azabicyclo [2.2.2] octane, 1.4 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 4 in 5 ml of DMF is heated at 60-C for 5 hours. . After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with DCM, the organic phase washed twice with a 2N HCl solution, three times with a saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the organic phase evaporated under vacuum. solvent. The residue is chromatographed on silica eluting with DCM and then with the mixture.
DCM / MeOH (92/8; v / v). The product obtained is taken up in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.21 g of the expected product is obtained, Mp = 138-C.
EXEMPLE 8
Chlorhydrate de 3-benzyl-5-[3-(4-benzylpipérid-1-yl)propyl]-5-(3,4-dichloro phényl)-tétrahydro-2H-l ,3-oxazin-2-one. EXAMPLE 8
3-Benzyl-5- [3- (4-Benzylpiperid-1-yl) propyl] -5- (3,4-dichloro phenyl) -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one hydrochloride.
A) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophcnyl)-5-13-(tctrahydropyran-o-yloxy)propyl]-
tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.A) 3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophcnyl) -5-13- (tctrahydropyran-o-yloxy) propyl] -
tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5-C une solution de 12,5 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 dans 150 ml de THF, ajoute 4,13 g de tert-butylate de potassium puis goutte à goutte une solution de 5,78 g de bromure de benzyle dans 30 ml de THF. On laisse 1 heure sous agitation à TA et concentre sous vide. On reprend le résidu à l'eau, extrait à I'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 12.5 g of the compound obtained in Preparation 1.2 in 150 ml of THF is cooled to + 5-C, 4.13 g of potassium tert-butoxide then dropwise a solution of 5.78 g of Benzyl bromide in 30 ml of THF. The mixture is left stirring for 1 hour at RT and concentrated in vacuo. The residue is taken up in water, extracted with AcOEt, the organic phase washed twice with water and with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The expected product is obtained which is used as it is.
B) 3-Benzyl -5-(3,4-dichlorophényl)-5-(3-hydroxypropyl)-tétrahydro-2K-1 ,3- oxazin-2-one. B) 3-Benzyl -5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (3-hydroxypropyl) -tetrahydro-2K-1, 3-oxazin-2-one.
On reprend le composé obtenu à l'étape précédente par une solution saturée d'HCl gaz dans le MeOH et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend deux fois le résidu par une solution saturée d'HCl gaz dans le MeOH et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On obtient 10,6 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. The compound obtained in the previous step is taken up in a saturated solution of gas HCl in MeOH and the mixture is left stirring for 2 hours at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up twice in a saturated solution of gas HCl in MeOH and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (96/4; v / v). 10.6 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-(méthanesulionyloxy)propyl]- tétrahydro-2K- 1 ,3-oxazin-2-one. C) 3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [3- (methanesulionyloxy) propyl] - tetrahydro-2K- 1, 3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5-C une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,07 g de triéthylamine dans 350 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 3,19 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 35 ml de DCM. Après l'addition, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.Cooled to + 5-C a solution of 10 g of the compound obtained in the preceding step, 3.07 g of triethylamine in 350 ml of DCM, added dropwise a solution of 3.19 g of methanesulfonyl chloride in 35 ml of DCM. After the addition, the reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with AcOEt, the organic phase washed twice with water, with saturated NaCl solution, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. 11 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
D) Chlorhydrate de 3-benzyl-5-[3-(4-benzylpipénd- 1 -yl)propyl]-5-(3,4-dichloro
phényl)-tétrahydro-2H- 1,3-oxazin-2-one.D) 3-Benzyl-5- [3- (4-benzylpipénd-1 -yl) propyl] -5- (3,4-dichloro hydrochloride)
phenyl) -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
On chauffe à 50-C pendant 2 heures un mélange de 1,86 g de 4-benzylpipéridine, 2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,7 g d'iodure de potassium dans 10 ml de
DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par Ic mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,4 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 19 C. A mixture of 1.86 g of 4-benzylpiperidine, 2 g of the compound obtained in the preceding step, 0.7 g of potassium iodide in 10 ml of
DMF. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed twice with water and with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (98/2; v / v). The product obtained is taken up in a saturated solution of gas HCl in ether and the solvent is evaporated off in vacuo. 1.4 g of the expected product are obtained after crystallization from AcOEt, Mp = 19 C.
EXEMPLE 9
Chlorhydrate de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-(4-hydroxy-4-phényl pipérid- 1 -yl)propyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one, hémihydrate.EXAMPLE 9
3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [3- (4-hydroxy-4-phenyl piperid-1 -yl) propyl] -tetrahydro-2H- 1, 3-oxazin-2- hydrochloride one, hemihydrate.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'EXEMPLE 8 à partir dc 1,6 g dc 4-hydroxy-4-phcnylpipcridine, 2 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 8, 0,75 g d'iodurc dc potassium dans 10 ml de DMF. On chromatographie sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HC1 gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obticnt 1,34 g du produit attendu, F = 1250C. This compound is prepared according to the procedure described in step D of EXAMPLE 8 from 1.6 g of 4-hydroxy-4-phcnylpipcridine, 2 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 8 0.75 g of potassium iodide in 10 ml of DMF. Chromatography is carried out on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (96/4; v / v). The product obtained is taken up in a saturated solution of HCl gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 1.34 g of the expected product are obtained, Mp = 1250C.
EXEMPLE 10
Chlorhydrate de 5-[3-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)propyl]-3-benzyl- 53,4-dichlorophényl)-tétrahydro-2K- 1 ,3-oxazin-2-one, 1,5 hydrate.EXAMPLE 10
5- [3- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-i -yl) propyl] -3-benzyl-53,4-dichlorophenyl) -tetrahydro-2K- 1, 3-oxazin-2-one, 1, 5 hydrates.
On dissout 2,02 g de chlorhydrate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine dans 5 ml d'eau, alcalinise à pH = 13 par ajout de NaOH concentrée, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 10 ml de DMF, ajoute 1,5 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 8, 0 S3 g d'iodure de potassium et chauffe à 50-C pendant 2 heures 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave trois fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/MeOH (96/4 ; v/v).On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,34 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 145-C. 2.02 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine hydrochloride is dissolved in 5 ml of water, basified to pH = 13 by adding concentrated NaOH, extracted with DCM, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. . The residue is taken up in 10 ml of DMF, 1.5 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 8 are added, 0.3 g of potassium iodide and heated at 50-C for 2 hours 30 minutes. The reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed three times with water and with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica eluting with DCM and then with the mixture.
DCM / MeOH (96/4; v / v). The product obtained is taken up in a saturated solution of HCl gas in ether and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.34 g of the expected product are obtained after crystallization from AcOEt, Mp = 145-C.
EXEMPLE 11
Chlorhydrate de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-[4-(N-phényl- acétamido) pipérid- 1 -yl]propyl]-tétrahydro-2K- 1 ,3-oxazin-2-one. EXAMPLE 11
3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [3- [4- (N-phenyl- acetamido) piperid- 1 -yl] propyl] -tetrahydro-2K- 1, 3-oxazin- hydrochloride 2-one.
On chauffe à 50-C pendant 1 heure 30 minutes un mélange de 1,76 g de 4anilinopipéridine, 2 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 8, 0,75 g d'iodure de potassium dans 10 ml dc DMF. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave trois fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nana, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans 10 ml d'anhydridc acétique et laisse 48 heures sous agitation à TA. A mixture of 1.76 g of 4anilinopiperidine, 2 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 8, 0.75 g of potassium iodide in 10 ml of dc is heated at 50-C for 1 hour 30 minutes. DMF. The reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed three times with water, with a saturated solution of Nana, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (96/4; v / v). The product obtained is taken up in 10 ml of acetic anhydridc and left for 48 hours under stirring at RT.
On concentre sous vide Ic mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique par une solution à 20 % d'ammoniac dans l'eau, deux fois à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obticnt 1,4 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 195'C. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed twice with a 20% solution of ammonia in water, twice with water, with a saturated solution of NaCl, dried over MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The product obtained is taken up in a saturated solution of HCl gas in ether and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.4 g of the expected product are obtained after crystallization from AcOEt, Mp = 195 ° C.
EXEMPLE 12
Chlorure de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-[4-phényl-1 -azonia- bicyclo[2.2.2joct-1 -yl]propyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one, hémihydrate.EXAMPLE 12
3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [3- [4-phenyl-1 -azonia-bicyclo [2.2.2joct-1 -yl] propyl] -tetrahydro-2H- 1, 3 chloride -oxazin-2-one, hemihydrate.
On chauffe à 50'C pendant 3 heures un mélange de 1,2 g de 4-phényl-1azabicyclo[2.2.2]octane, 2 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 8 dans 10 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nana, deux fois par une solution d'HCl 2N, deux fois à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans l'AcOEt et essore le précipité formé. On obtient 1,56 g du produit attendu, F = 235-C. A mixture of 1.2 g of 4-phenyl-1azabicyclo [2.2.2] octane, 2 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 8 in 10 ml of DMF is heated at 50 ° C. for 3 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with DCM, the organic phase washed with water, with saturated Nana solution, twice with 2N HCl solution, twice with water. water, with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off in vacuo. The residue is taken up in AcOEt and the precipitate formed is filtered off. 1.56 g of the expected product are obtained, Mp = 235-C.
EXEMPLE 13
Chlorure de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophcnyl)-5-[3-(4-benzylpyridinio-1)- propyl]-tétrahydro-2H- 1,3-oxazin-2-one, hydrate. EXAMPLE 13
3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophcnyl) -5- [3- (4-benzylpyridinio-1) - propyl] -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one chloride, hydrate.
On chauffe à 90*C pendant 6 heures un mélange de 1,07 g de 4-benzylpyridine, 2 g du composé obtenu à l'étape C dc l'EXEMPLE 8 dans 10 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, trois fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/McOH (90/10 ; v/v).On dissout le produit obtenu dans un minimum d'acétone, ajoute de l'éther jusqu'à précipitation et essore le précipité formé. On obtient 0,8 g du produit attendu, F = 84-C. A mixture of 1.07 g of 4-benzylpyridine, 2 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 8 in 10 ml of DMF is heated at 90 ° C. for 6 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with DCM, the organic phase washed with water, three times with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica, eluting with DCM and then with a DCM / McOH mixture (90/10; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of acetone, ether is added until precipitation and filtered. the precipitate formed. 0.8 g of the expected product is obtained, Mp = 84-C.
EXEMPLE 14
Chlorhydrate de 4-benzyl-6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-(4-hydroxy-4-phényl pipérid-1-yl)cthyl]morpholin-3-one, hémihydrate.EXAMPLE 14
4-Benzyl-6- (3,4-dichlorophenyl) -6- [2- (4-hydroxy-4-phenyl piperid-1-yl) cthyl] morpholin-3-one hydrochloride, hemihydrate.
A) 4-Benzyl-6-(3,4-dichlorophcnyl)-6-(2-hydroxyéthyl)morpholin-3-one. A) 4-Benzyl-6- (3,4-dichlorophcnyl) -6- (2-hydroxyethyl) morpholin-3-one.
A une solution de 1,7 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 30 ml de
THF on ajoute à TA 0,51 g dc tert-butylate de potassium puis lentement 0,77 g de bromure de benzyle et chauffe 2 heures à 50*C. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5 ; v/v). On dissout le produit obtenu (1 g) dans 10 ml de McOH, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide les solvants.On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,65 g du produit attendu.Has a solution of 1.7 g of the compound obtained in Preparation 1.3 in 30 ml of
THF is added at RT 0.51 g of potassium tert-butoxide then slowly 0.77 g of benzyl bromide and heated for 2 hours at 50 ° C. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100 / 0.5; v / v). The product obtained (1 g) is dissolved in 10 ml of McOH, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether and the solvents evaporated under vacuum. The residue is extracted with ether. , the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 0.65 g of the expected product is obtained.
Spectre dc RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 19ppm:mt:2H
2,7à3,3ppm mt: oH
3,65 ppm : système AB : 2H
4,0 ppm : système AB : 2H 4,3 ppm: t: 1H
4,45 ppm : système AB : 2H
7,0 à 7,6 : m : 11H
B) 4-Benzyl-6-(3,4-dichlorophényl)-6- [2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]morpholin-
3-one.Proton NMR dc spectrum at 200 MHz in DMSO-d6 b: 19ppm: mt: 2H
2.7 to 3.3 ppm mt: oH
3.65 ppm: AB system: 2H
4.0 ppm: AB system: 2H 4.3 ppm: t: 1H
4.45 ppm: AB system: 2H
7.0 to 7.6: m: 11H
B) 4-Benzyl-6- (3,4-dichlorophenyl) -6- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] morpholin-
3-one.
On refroidit à 0 C une solution de 0,65 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,34 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM et ajoute 0,25 g de chlorure de méthanesulfonyle. Après l'addition, on concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,71 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 0.65 g of the compound obtained in the preceding step, 0.34 g of triethylamine in 30 ml of DCM is cooled to 0 ° C. and 0.25 g of methanesulfonyl chloride is added. After the addition, the reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 0.71 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
C) Chlorhydrate de 4-benzyl-6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-(4-hydroxy-4-phényl
pipérid-l -yl)éthyl]morpholin-3-one, hémihydrate.C) 4-Benzyl-6- (3,4-dichlorophenyl) -6- [2- (4-hydroxy-4-phenyl hydrochloride
piperid-1 -yl) ethyl] morpholin-3-one, hemihydrate.
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,378 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine, 0,8 g de K2CO3 dans 5 ml d'acétonitrile. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de
DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,43 g du produit attendu, F = 160-162-C. A mixture of 0.7 g of the compound obtained in the preceding step, 0.378 g of 4-hydroxy-4-phenylpiperidine, 0.8 g of K2CO3 in 5 ml of acetonitrile is refluxed for 4 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/3; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of
DCM, acidifies to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.43 g of the expected product is obtained, Mp = 160-162-C.
EXEMPLE 15
Chlorhydrate de 6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-(4-hydroxy-4-phénylpipérid-1 - yl) éthyl]-4-(4-phénylbenzyl)morpholin-3-one, monohydrate.EXAMPLE 15
6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] -4- (4-phenylbenzyl) morpholin-3-one hydrochloride, monohydrate.
A) 6-[2-(Benzoyloxy)cthyl]-6-(3,4-dichlorophcnyl)-4-(4-phénylbenzyl)-
morpholin-3-one.A) 6- [2- (Benzoyloxy) cthyl] -6- (3,4-dichlorophcnyl) -4- (4-phenylbenzyl) -
morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 1,3 g du composé obtenu à la Préparation 1.4, 0,36 g dc tert-butylate de potassium dans 30 ml de THF, ajoute 0,79 g dc 4-(bromométhyl)biphcnylc et chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCMMeOH (100/0,5 ; v/v). On obtient 1,1 g du produit attendu. A mixture of 1.3 g of the compound obtained in Preparation 1.4, 0.36 g of potassium tert-butoxide in 30 ml of THF, added 0.79 g of 4- (bromomethyl) is left under stirring for 30 minutes at RT. biphcnylc and heat at reflux for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCMMeOH mixture (100 / 0.5; v / v). 1.1 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 o: 2,3ppm:mt:2H
3,55 ppm : système AB : 2H
3,9 à 4,4ppm : m : 4H
4,5ppm:s:2H 7,0à7,8ppm : m: 17H
B) 6(3,4-Dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-4-(4-phénylbenzyl)morpholin-3-
one.Proton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-d6 o: 2.3ppm: mt: 2H
3.55 ppm: AB system: 2H
3.9 to 4.4ppm: m: 4H
4.5ppm: s: 2H 7.0 to 7.8ppm: m: 17H
B) 6 (3,4-Dichlorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) -4- (4-phenylbenzyl) morpholin-3-
one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2 ml d'une solution concentrée de NaOH dans 20 ml de MeOH. A mixture of 1.1 g of the compound obtained in the preceding step, 2 ml of a concentrated solution of NaOH in 20 ml of MeOH is left under stirring for 30 minutes at RT.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,84 g du produit attendu.The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.84 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
o: 1,85ppm:mt:2H
2,7 à 3,3ppm :mt:2H
3,5 ppm : système AB : 2H
3,95 ppm : système AB : 2H 4,35ppm t: 1H
4,4 ppm : système AB : 2H
7,0à7,6ppm :m: 12H
C) 6(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4-(4-phénylbenzyl)
morpholin-3-one.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
o: 1.85ppm: mt: 2H
2.7 to 3.3ppm: mt: 2H
3.5 ppm: AB system: 2H
3.95 ppm: AB system: 2H 4.35ppm t: 1H
4.4 ppm: AB system: 2H
7.0 to 7.6 ppm: m: 12H
C) 6 (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -4- (4-phenylbenzyl)
morpholin-3-one.
A une solution de 0,84 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,223 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute à TA 0,252 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,89 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 0.84 g of the compound obtained in the preceding step, 0.223 g of triethylamine in 30 ml of DCM, 0.252 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. It is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.89 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
D) Chlorhydrate de 6-(3,4-dichlorophényl)-6-t2-(4-hydroxy-4-phénylpipérid-1
yl) éthyl]-4-(4-phénylbenzyl)morpholin-3-one, monohydrate.D) 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6-t2- (4-hydroxy-4-phenylpiperid-1 hydrochloride)
yl) ethyl] -4- (4-phenylbenzyl) morpholin-3-one, monohydrate.
On chauffe à 80-100*C pendant 1 heure un mélange de 0,89 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,875 g de p-toluènesulfonate de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine, 0,483 g de K2CO3 dans 2 ml dc DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/2 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,45 g du produit attendu, F = 143-1 SO*C. A mixture of 0.89 g of the compound obtained in the preceding step, 0.875 g of 4-hydroxy-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 0.483 g of K2CO3 in 2 ml of dc is heated at 80-100 ° C for 1 hour. DMF. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a gradient of the DCM / MeOH mixture from (100/2; v / v) to (100/5; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.45 g of the expected product is obtained, Mp = 143-1 SO * C.
EXEMPLE 16
Chlorure de 6-(3,4-dichlorophényl)-6- [2- [4-phényl- 1 -azoniabicyclo[2.2.2] oct-1-yl]éthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]morpholin-3-one, monohydrate.EXAMPLE 16
6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- [4-phenyl-1 -azoniabicyclo [2.2.2] oct-1-yl] ethyl] -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) chloride benzyl] morpholin-3-one, monohydrate.
A) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)-4- [3,5-bis(trifluorométhyl) benzyl]morpholin-3-one. A) 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-dichlorophenyl) -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 2,1 g du composé obtenu à la Préparation 1.4, 0,616 g de tert-butylate de potassium dans 50 ml de THF, ajoute 1,44 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution tampon pH = 4, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/McOH (100/0,5 ; v/v). On obtient 1,8 g du produit attendu. A mixture of 2.1 g of the compound obtained in Preparation 1.4, 0.616 g of potassium tert-butoxide in 50 ml of THF is left under stirring for 30 minutes at RT, 1.44 g of 3,5-bis chloride is added. (trifluoromethyl) benzyl and heat at reflux for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a buffer solution of pH = 4, extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / McOH mixture (100 / 0.5; v / v). 1.8 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,4ppm:mt:2H
4,05 ppm : système AB: 2H 4,15 à 4,6ppm : m: 4H
4,75 ppm : système AB: 2H 7,3à8,2ppm m: 11H
B) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-4- [3,5-bis(trifluorométhyl)
benzyl]morpholin-3-one.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
b: 2.4ppm: mt: 2H
4.05 ppm: AB system: 2H 4.15 to 4.6ppm: m: 4H
4.75 ppm: AB system: 2H 7.3 to 8.2ppm m: 11H
B) 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) -4- [3,5-bis (trifluoromethyl)
benzyl] morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à 00C un mélange de 1,8 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4 ml d'une solution concentrée dc NaOH dans 30 ml de MeOH puis poursuit l'agitation pendant 1 heure à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,1 g du produit attendu. A mixture of 1.8 g of the compound obtained in the preceding step, 4 ml of a concentrated solution of NaOH in 30 ml of MeOH is left under stirring for 30 minutes at 00C, then stirring is continued for 1 hour at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.1 g of the expected product are obtained.
Spectre dc RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,Oppm:t:2H 2,9 à 3,45 ppm : mt : 2H
3,9 ppm : système AB : 2H
4,2 ppm : système AB : 2H
4,45 ppm : t: 1H
4,7 ppm : système AB : 2H 7,1 à8,2ppm m: 6H
C) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4-[3,5-bis(trifluoro méthyl)benzyl]morpholin-3-one. 200 MHz proton NMR dc spectrum in DMSO-d6
b: 2, Oppm: t: 2H 2.9 to 3.45 ppm: mt: 2H
3.9 ppm: AB system: 2H
4.2 ppm: AB system: 2H
4.45 ppm: t: 1H
4.7 ppm: AB system: 2H 7.1 to8.2ppm m: 6H
C) 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -4- [3,5-bis (trifluoro methyl) benzyl] morpholin-3-one.
A une solution de 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,22 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute à TA 0,25 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 1 heure sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a solution of 1.1 g of the compound obtained in the preceding step, 0.22 g of triethylamine in 30 ml of DCM, 0.25 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is left with stirring for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water and dried over
Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. 1.2 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
D) Chlorure de 6-(3,4-diehlorophényl)-6- [2-[4-phényl- i -azoniabicyclo[2.2.2] oct-i -yl]éthyll-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]morpholin-3-one, monohydrate.D) 6- (3,4-diehlorophenyl) -6- [2- [4-phenyl- i -azoniabicyclo [2.2.2] oct-i -yl] ethyl-4- [3,5-bis (trifluoromethyl) chloride ) benzyl] morpholin-3-one, monohydrate.
On chauffe à 100-C pendant 1 heure un mélange de 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,45 g de 4-phényl-l -azabicyclo[2.2.2]octane dans 4 ml de DMF. A mixture of 1.2 g of the compound obtained in the preceding step, 0.45 g of 4-phenyl-1 -azabicyclo [2.2.2] octane in 4 ml of DMF is heated at 100-C for 1 hour.
Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au
DCM, lave la phase organique par une solution d'HCl 2N, par une solution saturée de
NaCI, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,9 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther iso/pentane, F = 160-C. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with
DCM, wash the organic phase with a 2N HCl solution, with a saturated solution of
NaCl, with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. 0.9 g of the expected product is obtained after crystallization from a DCM / iso ether / pentane mixture, Mp = 160-C.
EXEMPLE 17
Chlorhydrate de 2-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)éthylj-4-benzoyl- 2-(3,4-dichlorophényl)morpholine, monohydrate.EXAMPLE 17
2- [2- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-i -yl) ethylj-4-benzoyl- 2- (3,4-dichlorophenyl) morpholine hydrochloride, monohydrate.
A) 4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine. A) 4-Benzoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethyl) morpholine.
On refroidit à -60*C une solution dc 3,6 g du composé obtenu à la Préparation 15, 2,9 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 1,83 g de chlorure de benzoyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution à 10 % de NaOH, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/1; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 1,2 g du produit attendu. Cooled to -60 ° C a solution of 3.6 g of the compound obtained in Preparation 15, 2.9 g of triethylamine in 50 ml of DCM, added dropwise a solution of 1.83 g of benzoyl chloride in 20 ml of DCM and leave for 30 minutes with stirring. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a 10% NaOH solution, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a gradient of the DCM / MeOH mixture from (100/1; v / v) to (100/5; v / v). 1.2 g of the expected product are obtained.
Spectre dc RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
#: 1,95 ppm : mt :2H
2,8 à 4,8 ppm : m : 9H
6,8à7,9ppm :m : 8H
B) 4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorophcnyl)-2-12-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-
morpholine.200 MHz proton NMR dc spectrum in DMSO-d6
#: 1.95 ppm: mt: 2H
2.8 to 4.8 ppm: m: 9H
6.8 to 7.9 ppm: m: 8H
B) 4-Benzoyl-2- (3,4-dichlorophcnyl) -2-12- (methanesulfonyloxy) ethyl] -
morpholine.
On chauffe à 60*C une solution de 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,637 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,414 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 10 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à 60 C. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu par un mélange AcOEt/éther (50/50 ; v/v), lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaHCO3, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 1.2 g of the compound obtained in the preceding step, 0.637 g of triethylamine in 50 ml of DCM is heated to 60 ° C., a solution of 0.414 g of methanesulfonyl chloride in 10 ml of DCM is added dropwise. and left for 1 hour under stirring at 60 ° C. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with an AcOEt / ether mixture (50/50; v / v), the organic phase is washed with water, with a saturated solution. of NaHCO3, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. 1 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
C) Chlorhydrate de 2- [2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- 1 -yl)éthyl]-4-benzoyl-
2q3,4-dichlorophényl)morpholine, monohydrate.C) 2- [2- (4-acetamido-4-phenylpiperid-1 -yl) ethyl] -4-benzoyl- hydrochloride
2q3,4-dichlorophenyl) morpholine, monohydrate.
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 1 g de K2CO3 dans 10 ml d'acétonitrile et 5 ml de DMF. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/McOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée de H gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,4 g du produit attendu, F = 184 larc. A mixture of 1 g of the compound obtained in the preceding step, 1 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 1 g of K2CO3 in 10 ml of acetonitrile and 5 ml of DMF. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / McOH mixture (100/3; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of H gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.4 g of the expected product is obtained, F = 184 arcs.
EXEMPLE 18
Chlorure de 2-(3,4-dichlorophényl)-4-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]-2-[2-[4- phényl-l -azoniabicyclo[2 .2.2]oct-1 -yl]Êthyl]morphol ine, monohydrate.EXAMPLE 18
2- (3,4-Dichlorophenyl) -4 - [(3-isopropoxyphenyl) acetyl] -2- [2- [4-phenyl-1 -azoniabicyclo [2 .2.2] oct-1 -yl] ethyl] morphol chloride ine, monohydrate.
A) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-4-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]
morpholine.A) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethyl) -4 - [(3-isopropoxyphenyl) acetyl]
morpholine.
On refroidit à O*C une solution de 1,2 g du composé obtenu à la Préparation 15, 0,83 g d'acide 3-isopropoxyphénylacctique, 0,86 g de triéthylamine dans 15 ml de
DCM, ajoute 2 g de BOP ct laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait Ic résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/McOH de (100/0,5 ; v/v) à (100/2 ; v/v). On obtient 0,25 g du produit attendu.Cooled to 0 ° C a solution of 1.2 g of the compound obtained in Preparation 15, 0.83 g of 3-isopropoxyphenylacctic acid, 0.86 g of triethylamine in 15 ml of
DCM, add 2 g of BOP ct leave 30 minutes under stirring. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 2, with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with the gradient of the mixture.
DCM / McOH from (100 / 0.5; v / v) to (100/2; v / v). 0.25 g of the expected product is obtained.
Spectre dc RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 1,2 ppm: d: 6H
1,8 ppm : t : 2H
2,8à4,8ppm : m: 11H 6,4à7,8ppm m: 7H
B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-4-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]-2-[2 -
(méthanesulfonyloxy)éthyl]morpholine.200 MHz proton NMR dc spectrum in DMSO-d6
b: 1.2 ppm: d: 6H
1.8 ppm: t: 2H
2.8 to 4.8ppm: m: 11H 6.4 to 7.8ppm m: 7H
B) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -4 - [(3-isopropoxyphenyl) acetyl] -2- [2 -
(methanesulfonyloxy) ethyl] morpholine.
A une solution de 0,25 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,061 g de triéthylamine dans 10 ml de DCM, on ajoute à TA 0,069 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,285 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 0.25 g of the compound obtained in the preceding step, 0.061 g of triethylamine in 10 ml of DCM, 0.069 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is left with stirring for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water and saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.285 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
C) Chlorure de 2-(3,4-dichlorophényl)-4-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]-2-[2-[4-
phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2]oct-1-yl]éthyl]morpholine, monohydrate.C) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -4 - [(3-isopropoxyphenyl) acetyl] -2- [2- [4- chloride
phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] oct-1-yl] ethyl] morpholine, monohydrate.
On chauffe à 100-C pendant 1 heure un mélange de 0,28 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,15 g de 4-phényl-1-azabicyclo[2.2.2]octane dans 2 ml de DMF. A mixture of 0.28 g of the compound obtained in the preceding step, 0.15 g of 4-phenyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane in 2 ml of DMF is heated at 100-C for 1 hour.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution à 10 % d'HCl, par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,17 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange acctone/cther, F = 125-i30*C. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, with a 10% solution of HCl and with a saturated solution of NaCl, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. 0.17 g of the expected product is obtained after crystallization from an acctone / cther mixture, Mp = 125-130 ° C.
EXEMPLE 19
Chlorhydrate de 2-[3-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)propyl]-4-benzoyl- 2-(3,4-dichlorophényl)morpholine, monohydrate.EXAMPLE 19
2- [3- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) propyl] -4-benzoyl- 2- (3,4-dichlorophenyl) morpholine hydrochloride, monohydrate.
A) 4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)morpholine. A) 4-Benzoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (3-hydroxypropyl) morpholine.
On refroidit à -10-C une solution de 2 g du composé obtenu à la Préparation 1.6, 0,83 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,97 g de chlorure de benzoyle dans 10 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. A solution of 2 g of the compound obtained in Preparation 1.6 is cooled to -10-C, 0.83 g of triethylamine in 30 ml of DCM, a solution of 0.97 g of benzoyl chloride in 10 ml is added dropwise. of DCM and left for 30 minutes with stirring.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution à 10 % de NaOH, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1; Wv). On obtient 1,7 g du produit attendu.The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water and a 10% NaOH solution, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/1; Wv). 1.7 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 1,9à2,2ppm m: 4H
3,1 à4,6ppm :m :9H
7,0à7,9ppm : m : 8H
B) 4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2- [3-(méthanesulfonyloxy)propyl]-
morpholine.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6 b: 1.9 to 2.2 ppm m: 4H
3.1 to 4.6ppm: m: 9H
7.0 to 7.9 ppm: m: 8H
B) 4-Benzoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -2- [3- (methanesulfonyloxy) propyl] -
morpholine.
On refroidit à 0 C une solution de 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,52 g de triéthylamine dans 30 ml dc DCM, ajoute 0,6 g de chlorure de méthane sulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 1.7 g of the compound obtained in the preceding step, 0.52 g of triethylamine in 30 ml of DCM is cooled to 0 ° C., 0.6 g of methanesulfonyl chloride is added and the mixture is left with stirring for 30 minutes. It is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.7 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
c) Chlorhydrate de 2-[3-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)propylj-4-benzoyl-
2-(3,4-dichlorophényI)morpholine, monohydrate.c) 2- [3- (4-acetamido-4-phenylpiperid-i -yl) propylj-4-benzoyl- hydrochloride
2- (3,4-dichlorophenyl) morpholine, monohydrate.
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,18 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 2,5 g de K2CO3 dans 10 ml de DMF et 10 ml d'acétonitrile. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 1 g du produit attendu, F = 170-173-C. A mixture of 1.7 g of the compound obtained in the preceding step, 2.18 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 2.5 g of K2CO3 in 10 ml of DMF and 10 ml of acetonitrile. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/3; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of DCM, a saturated solution of HCl gas in ether is added until pH = 1 and the precipitate formed is filtered off. 1 g of the expected product is obtained, Mp = 170-173-C.
EXEMPLE 20
Chlorhydrate de 3-benzyi-5-(3,4-dichlorophényl)-5- [2-(4-hydroxy-4-phényl pipérid-1 -yl)éthyl]oxazolidin-2-one. EXAMPLE 20
3-Benzyi-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [2- (4-hydroxy-4-phenyl piperid-1 -yl) ethyl] oxazolidin-2-one hydrochloride.
A) 5-[2-(Benzoyloxy)éthyl ]-3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolidin-2-one. A) 5- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -3-benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) oxazolidin-2-one.
A une solution de 1,5 g du composé obtenu à la Préparation 1.7 dans 30 ml de TIlIF on ajoute à TA 0,44 g de tert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,667 g de bromure de benzyle et chauffe à reflux pendant 3 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (99,5/0,5 ; v/v). On obtient 0,9 g du produit attendu. 0.44 g of potassium tert-butoxide is added at RT to a solution of 1.5 g of the compound obtained in Preparation 1.7 in 30 ml of TIlIF and the mixture is stirred for 1 hour at RT. 0.667 g of benzyl bromide is then added dropwise and refluxed for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (99.5 / 0.5; v / v). 0.9 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,6ppm:mt:2H
3,5 à 4,0 ppm : système AB : 2H
4,2à4,7ppm : m : 4H 7,2 à 8,0 ppm m: 13H
B) 3-Benzyl-5-(3,4-dîchlorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)oxazolidin-2-one. 200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
b: 2.6ppm: mt: 2H
3.5 to 4.0 ppm: AB system: 2H
4.2 to 4.7 ppm: m: 4H 7.2 to 8.0 ppm m: 13H
B) 3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2-hydroxyethyl) oxazolidin-2-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 0,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,5 ml d'unc solution de NaOH concentrée dans 30 ml de MeOH et 15 ml de DCM. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A mixture of 0.9 g of the compound obtained in the preceding step, 0.5 ml of a NaOH solution concentrated in 30 ml of MeOH and 15 ml of DCM is left under stirring for 30 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.7 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
C) 3-Ber:zyl-S-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]oxazolidin- 2one. C) 3-Ber: zyl-S- (3,4-dichlorophenyl) -5- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] oxazolidin-2one.
A une solution de 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,21 g de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute à TA 0,24 g de chlorure de méthane sulfonyle et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,76 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a solution of 0.7 g of the compound obtained in the preceding step, 0.21 g of triethylamine in 20 ml of DCM, 0.24 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is stirred for 1 hour at RT . The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water and dried over
Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. 0.76 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
D) Chlorhydrate de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5- [2-(4-hydroxy-4-phényl
pipérid-1 -yl)éthyl]oxazolidin-2-one.D) 3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [2- (4-hydroxy-4-phenyl hydrochloride
piperid-1 -yl) ethyl] oxazolidin-2-one.
On chauffe à 50-60*C pendant 3 heures un mélange de 0,76 g de 4-hydroxy4phénylpipéridine, 0,282 g d'iodure de potassium dans 2 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/McOH de (100/2 ; v/v) à (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HC1 gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,36 g du produit attendu, F = 223 225-C. A mixture of 0.76 g of 4-hydroxy4phenylpiperidine, 0.282 g of potassium iodide in 2 ml of DMF is heated at 50-60 ° C. for 3 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with the gradient of the mixture.
DCM / McOH from (100/2; v / v) to (100/3; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.36 g of the expected product is obtained, Mp = 223 225-C.
EXEMPLE 21
Chlorure de 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-[4-phényl- i -azoniabicyclo 12.2.loct-1 -yl]éthyl]-3- [3,5-bis(trifluornméthyl)benzyl]oxazolidin-2-one, dihydrate.EXAMPLE 21
5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- [2- [4-phenyl- i -azoniabicyclo 12.2.loct-1 -yl] ethyl] -3- [3,5-bis (trifluornmethyl) benzyl] oxazolidin chloride -2-one, dihydrate.
A) 553,4-dichlorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]
oxazolidin-2-one.A) 553,4-dichlorophenyl) -5- (2-hydroxyethyl) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl]
oxazolidin-2-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 1,4 g du composé obtenu à la Préparation 1.7, 0,45 g de tert-butylate de potassium dans 30 ml de THF, ajoute 1,05 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux pendant 5 heures. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSOv ct évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans 30 ml dc McOH, ajoute 0,18 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et 1 ml d'eau et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MUS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5; v/v). On obtient 0,96 g du produit attendu. A mixture of 1.4 g of the compound obtained in Preparation 1.7, 0.45 g of potassium tert-butoxide in 30 ml of THF is left under stirring for 30 minutes at RT, and 1.05 g of 3.5 chloride is added. -bis (trifluoromethyl) benzyl and refluxed for 5 hours. It is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSOv and the solvent is evaporated off under vacuum. The product obtained is taken up in 30 ml of McOH, 0.18 g of lithium hydroxide monohydrate and 1 ml of water are added and the mixture is stirred for 2 hours at RT. Concentrated in vacuo, the residue extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over MUSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100 / 0.5; v / v). 0.96 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,2ppm:mt:2H 3,0à3,5Sppm mt: 2H
3,57 à 3,9 ppm : système AB : 2H 4,35à4,7ppm m: 3H
7,2 à 8,1 ppm : m : 6H
B) 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-3-[3,5-bis(trifluoro méthyl)benzyl]oxazolidin-2-one. 200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
b: 2.2ppm: mt: 2H 3.0 to 3.5Sppm mt: 2H
3.57 to 3.9 ppm: AB system: 2H 4.35 to 4.7ppm m: 3H
7.2 to 8.1 ppm: m: 6H
B) 5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -3- [3,5-bis (trifluoro methyl) benzyl] oxazolidin-2-one.
A une solution de 0,95 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,21 g de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute à TA 0,24 g de chlorure de méthane sulfonyle et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a solution of 0.95 g of the compound obtained in the preceding step, 0.21 g of triethylamine in 20 ml of DCM, 0.24 g of methanesulphonyl chloride is added at RT and the mixture is stirred for 1 hour at RT . The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water and dried over
Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. 1.1 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) Chlorure de 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] oct-1-yl]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-2-one, dihydrate.C) 5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] oct-1-yl] ethyl] -3- [3,5-bis ( trifluoromethyl) benzyl] oxazolidin-2-one, dihydrate.
On chauffe à 60-C pendant 5 heures un mélange de 0,46 g de 4-phényl-1 azabicyclo[2.2.2]octane, 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 2 ml dc
DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, par une solution d'HCl 2N, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/pentane,
F=127-130 C(déc).A mixture of 0.46 g of 4-phenyl-1 azabicyclo [2.2.2] octane, 1.1 g of the compound obtained in the preceding step in 2 ml of dc is heated at 60-C for 5 hours.
DMF. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with DCM, the organic phase washed with water, with saturated NaCl solution, with 2N HCl solution, with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. 0.6 g of the expected product is obtained after crystallization from a DCM / pentane mixture,
Mp = 127-130 C (dec).
EXEMPLE 22
Chlorhydrate de 5-[o-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-ylicthyl]-1-benzyl-5- (3,4-dichlorophcnyl)-4-méthylpipérazin-2,3-dione . EXAMPLE 22
5- [o- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-1-ylicthyl] -1-benzyl-5- (3,4-dichlorophcnyl) -4-methylpiperazin-2,3-dione hydrochloride.
A) 1-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-4-méthyl-5-[2-(tétrahydropyran-2-
yloxy)éthyl] pipérazin-2,3-dione.A) 1-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -4-methyl-5- [2- (tetrahydropyran-2-
yloxy) ethyl] piperazin-2,3-dione.
A une solution de 0,6 g du composé obtenu à la Préparation 1.8 dans 10 ml de
THF on ajoute 0,2 g de rert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à
TA. Puis on ajoute 0,21 ml de bromure de benzyle et chauffe à 40*C pendant 2 heures.Has a solution of 0.6 g of the compound obtained in Preparation 1.8 in 10 ml of
THF 0.2 g of potassium rert-butoxide are added and the mixture is left stirring for 1 hour at
YOUR. Then 0.21 ml of benzyl bromide is added and heated at 40 ° C for 2 hours.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,58 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 178-C. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, dried over MgSO and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.58 g of the expected product is obtained after crystallization from ether, Mp = 178-C.
B) 1-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)-4-méthylpipérazin-
2,3-dione.B) 1-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2-hydroxyethyl) -4-methylpiperazin-
2,3-dione.
On laisse 1 heure sous agitation un mélange de 0,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 ml de MeOH et 1 ml d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 0,45 g du produit attendu, F = 198-C. A mixture of 0.56 g of the compound obtained in the preceding step, 10 ml of MeOH and 1 ml of a saturated solution of gas HCl in ether is left under stirring for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in iso ether and the precipitate formed is filtered off. 0.45 g of the expected product is obtained, Mp = 198-C.
C) 1-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5- [2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4-
méthylpipérazin-2,3-dione .C) 1-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -4-
methylpiperazin-2,3-dione.
On refroidit à O*C une solution de 0,44 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,24 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute lentement 0,12 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 15 minutes sous agitation. On lave deux fois le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 0.44 g of the compound obtained in the preceding step, 0.24 ml of triethylamine in 10 ml of DCM is cooled to 0 ° C., slowly added 0.12 ml of methanesulfonyl chloride and left with stirring for 15 minutes. . The reaction mixture is washed twice with water, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 0.5 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
D) Chlorhydrate de 5-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1 -yl)éthyl]- i-benzyl-5- (3,4-dichlorophényl)-4-méthylpipérazin-2,3-dione. D) 5- [2- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-1 -yl) ethyl] - i-benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -4-methylpiperazin-2,3-dione hydrochloride.
On chauffe à 80-C pendant 8 heures 30 minutes un mélange de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,85 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido- 4- phénylpipéridine, 0,6 g de K2CO3 dans 5 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On dissout le précipité dans du DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (93/7 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et concentre sous vide.On obtient 0,105 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 220*C (déc). A mixture of 0.5 g of the compound obtained in the preceding step, 0.85 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 0.6 g of K2CO3 is heated at 80-C for 8 hours 30 minutes. in 5 ml of DMF. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, the precipitate formed is filtered off and washed with water. The precipitate is dissolved in DCM, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (93/7; v / v). The product obtained is dissolved in DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of gas HCl in ether and concentrated under vacuum. 0.105 g of the expected product is obtained after crystallization from ether, F = 220 * C (dec).
EXEMPLE 23
Dichlorhydrate de 3- [2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- 1 -yl)éthyl]- 1 -benzoyl- 31'3,4-dichlorophényl)-4-mcthylpipcrazine, hémihydrate.EXAMPLE 23
3- [2- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-1 -yl) ethyl] - 1 -benzoyl-31'3,4-dichlorophenyl) -4-mcthylpipcrazine dihydrochloride, hemihydrate.
A) 1 -Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3- [2-(tétrahydropyran-2-
yloxy)cthyl] pipérazine.A) 1 -Benzoyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -4-methyl-3- [2- (tetrahydropyran-2-
yloxy) cthyl] piperazine.
A une solution de 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.9 dans 15 ml de DCM, on ajoute 0,45 ml de triéthylamine puis on refroidit le mélange réactionnel à O*C et ajoute goutte à goutte 0,32 ml de chlorure de benzoyle. On lave ensuite le mélange réactionnel à l'eau, par une solution dc NaOH 1N, scche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (50/50 ; v/v). On obtient 0,95 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. 0.45 ml of triethylamine is added to a solution of 1 g of the compound obtained in Preparation 1.9 in 15 ml of DCM, then the reaction mixture is cooled to 0 ° C. and 0.32 ml of benzoyl chloride is added dropwise. . The reaction mixture is then washed with water and with a 1N NaOH solution, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is chromatographed on silica eluting with heptane and then with a heptane / AcOEt mixture (50/50; v / v). 0.95 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
B) Chlorhydrate de 1 -benzoyl-3-(3,4-dichiorophényl)-3-(2-hydroxyéthyl)-4- méthylpipérazine. B) 1 -benzoyl-3- (3,4-dichiorophenyl) -3- (2-hydroxyethyl) -4-methylpiperazine hydrochloride.
A une solution de 0,95 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de
MeOH on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 2 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,8 g du composé attendu.To a solution of 0.95 g of the compound obtained in the preceding step in 15 ml of
MeOH is added until pH = 1 a saturated solution of HCl gas in ether and left for 2 hours at RT. It is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether, the precipitate formed is filtered off and dried. 0.8 g of the expected compound is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 1,îàî,9ppm :m :2H
2,1 à5,i ppm :m: 12H
7,1 à 8,5 ppm : m : 8H
C) Dichlorhydrate de 3-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]-1 -benzoyl-
3-(3,4-dichlorophényl)-4-méthylpipérazine, hémihydrate.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
b: 1, îàî, 9ppm: m: 2H
2.1 to 5.1 ppm: m: 12H
7.1 to 8.5 ppm: m: 8H
C) 3- [2- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] -1 -benzoyl- dihydrochloride
3- (3,4-dichlorophenyl) -4-methylpiperazine, hemihydrate.
A une solution de 0,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de
DCM, on ajoute 0,78 ml de triéthylamine puis refroidit à -20*C et ajoute goutte à goutte 0,25 ml de chlorure de méthanesulfonyle. On laisse 10 minutes sous agitation, puis lave le mélange réactionncl à l'eau, par une solution à 10 % de Na2CO3, sèche la phase organique sur MgSO4 et filtre. On ajoute au filtrat 1,5 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine et concentre sous vide. On reprend le résidu dans 10 ml de DMF, ajoute 1,5 g de K2CO3 et chauffe à 80-C pendant 2heures 30 minutes.To a solution of 0.8 g of the compound obtained in the preceding step in 15 ml of
DCM, 0.78 ml of triethylamine is added and then cooled to -20 ° C. and 0.25 ml of methanesulfonyl chloride is added dropwise. The mixture is left stirring for 10 minutes, then the reaction mixture is washed with water and with a 10% solution of Na2CO3, the organic phase is dried over MgSO4 and filtered. 1.5 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate are added to the filtrate and concentrated in vacuo. The residue is taken up in 10 ml of DMF, 1.5 g of K2CO3 are added and heated at 80-C for 2 hours 30 minutes.
Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaOH 1N, à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (93/7 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,86 g du produit attendu, F = 10-C (déc).After cooling, the reaction mixture is poured into ice-cold water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with a 1N NaOH solution, with water, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (93/7; v / v). The product obtained is taken up in a saturated solution of gas HCl in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.86 g of the expected product is obtained, Mp = 10-C (dec).
EXEMPLE 24
Chlorure, chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-1-[(3-isopropoxyphényl) acétyl]-4-méthyl-3-[2- [4-phényl- i -azoniabicyclo[2.2.2]oct-1 -yljéthyljpipérazine. EXAMPLE 24
3- (3,4-Dichlorophenyl) -1 - [(3-isopropoxyphenyl) acetyl] -4-methyl-3- [2- [4-phenyl- i -azoniabicyclo [2.2.2] oct-1 chloride, hydrochloride -yljethyljpiperazine.
A) 3-(3,4-dichlorophényl)- 1 -[(3-isopropoxyphényl)acétyl]-4-méthyl-3-[2-
(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipérazine.A) 3- (3,4-dichlorophenyl) - 1 - [(3-isopropoxyphenyl) acetyl] -4-methyl-3- [2-
(tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] piperazine.
A une solution de 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.9 dans 15 ml de DCM, on ajoute 0,57 ml de triéthylamine puis 0,52 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique et 1,3 g de BOP. On laisse 15 minutes sous agitation à TA et concentre sous vide. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH 1N, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (50/50 ; v/v). On obtient 1,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. 0.57 ml of triethylamine then 0.52 g of 3-isopropoxyphenylacetic acid and 1.3 g of BOP are added to a solution of 1 g of the compound obtained in Preparation 1.9 in 15 ml of DCM. The mixture is left stirring for 15 minutes at RT and concentrated in vacuo. The residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, with 1N NaOH solution and with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica eluting with heptane and then with a heptane / AcOEt mixture (50/50; v / v). 1.1 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) Chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthyl)-i-[(3-
isopropoxyphényl) acétyl]-4-méthylpipérazine.B) 3- (3,4-Dichlorophenyl) -3- (2-hydroxyethyl) -i - [(3-
isopropoxyphenyl) acetyl] -4-methylpiperazine.
A une solution de 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de
MeOH on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 2 heures 30 minutes à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 1,05 g du produit attendu.To a solution of 1.1 g of the compound obtained in the previous step in 15 ml of
MeOH is added until pH = 1 a saturated solution of HCl gas in ether and left for 2 hours 30 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether, the precipitate formed is filtered off and dried. 1.05 g of the expected product is obtained.
C) Chlorure, chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-1-[(3-isopropoxyphényl)
acétyl] -4-méthyl-3-[2- [4-phényl- i -azoniabicyclo[2.2.2]oet-i -yl]éthyl]-
pipérazine.C) 3- (3,4-dichlorophenyl) -1 - [(3-isopropoxyphenyl) chloride, hydrochloride
acetyl] -4-methyl-3- [2- [4-phenyl- i -azoniabicyclo [2.2.2] oet-i -yl] ethyl] -
piperazine.
A une solution de 1,05 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de
DCM, on ajoute 0,8 ml de triéthylamine puis refroidit à -20'C et ajoute goutte à goutte 0, ml de chlorure de méthanesulfonyle. Après 5 minutes, on lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution à 10 % de Na2CO3, on sèche la phase organique sur MgSO4 et filtre. Puis on ajoute au filtrat 1 g de 4-phénylquinuclidine et concentre sous vide. On reprend le résidu dans 1 ml de DMF et chauffe à 80-C pendant 1 heure.To a solution of 1.05 g of the compound obtained in the previous step in 15 ml of
DCM, 0.8 ml of triethylamine is added and then cooled to -20 ° C. and 0.1 ml of methanesulfonyl chloride is added dropwise. After 5 minutes, the reaction mixture is washed with water and with a 10% solution of Na2CO3, the organic phase is dried over MgSO4 and filtered. Then 1 g of 4-phenylquinuclidine is added to the filtrate and concentrated in vacuo. The residue is taken up in 1 ml of DMF and heated at 80-C for 1 hour.
Après refroidissement à TA, on dilue le mélange réactionnel au DCM, lave deux fois par une solution d'HCl 2N, par une solution saturée de NaCI, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/McOH (90/10 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 1,05 g du produit attendu, F = 168-C (déc). After cooling to RT, the reaction mixture is diluted with DCM, washed twice with a 2N HCl solution, with a saturated NaCl solution, the organic phase dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / McOH mixture (90/10; v / v). The product obtained is taken up in iso ether and the precipitate formed is filtered off. 1.05 g of the expected product is obtained, Mp = 168-C (dec).
EXEMPLE 25
Chlorhydrate de 6- [2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)éthyl]-4-benzyl-6
(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, hémihydrate.EXAMPLE 25
6- [2- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-i -yl) ethyl] -4-benzyl-6 hydrochloride
(3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one, hemihydrate.
A) 6-[o-(Bcnzoyloxy)cthyl]-4-bcnzyl-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one. A) 6- [o- (Bcnzoyloxy) cthyl] -4-bcnzyl-6- (3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 1,1 g du composé obtenu à la Préparation 1.10, 0,38 g de tert-butylate de potassium dans 50 ml de THF, ajoute 0,51 g de bromure de benzylc ct chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait Ic résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, sèche sur Na2SO4 ct évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/MeOH (100/2 ; v/v). On obtient 0,6 g du produit attendu.A mixture of 1.1 g of the compound obtained in Preparation 1.10, 0.38 g of potassium tert-butoxide in 50 ml of THF is left under stirring for 30 minutes at RT, 0.51 g of benzyl bromide is added and heated. at reflux for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 2, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H eluting with DCM and then with the mixture.
DCM / MeOH (100/2; v / v). 0.6 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
6: 2,3ppm:mt:2H
3,75 ppm : système AB : 2H 3,9à4,4ppm m: 4H
4,5 ppm : s : 2H 7,0 à 8,0 ppm : m: 13H
B) 4-Benzyl-6-(3,4-difluorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)morpholin-3-one.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
6: 2.3ppm: mt: 2H
3.75 ppm: AB system: 2H 3.9 to 4.4ppm m: 4H
4.5 ppm: s: 2H 7.0 to 8.0 ppm: m: 13H
B) 4-Benzyl-6- (3,4-difluorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,5 ml d'une solution concentrée de NaOH dans 10 ml de MeOH. A mixture of 0.6 g of the compound obtained in the preceding step, 0.5 ml of a concentrated solution of NaOH in 10 ml of MeOH is left under stirring for 30 minutes at RT.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,42 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.42 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
C) 4-Benzyl-6-(3 ,4-difluorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]morpholin-
3-one.C) 4-Benzyl-6- (3, 4-difluorophenyl) -6- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] morpholin-
3-one.
A une solution de 0,42 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,146 g de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute à TA 0,137 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide,
extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,49 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a solution of 0.42 g of the compound obtained in the preceding step, 0.146 g of triethylamine in 20 ml of DCM, 0.137 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. Concentrate under vacuum,
the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.49 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
D) Chlorhydrate de 6-2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)éthyl]-4-benzyl-6
(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, hémihydrate.D) 6-2- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-i -yl) ethyl] -4-benzyl-6 hydrochloride
(3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one, hemihydrate.
On chauffe à 80-C pendant 2 heures un mélange de 0,49 g du composé obtenu à
l'étape précédente, 0,94 g de p-tolucnesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine,
0,48 g de K2CO3 dans 1 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange
réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en
éluant par le mélange DCM/McOH (i 00/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un
mininum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans
l'éther et essore le précipité formé.On obtient 0,5 g du produit attendu, F = 273-275-C. A mixture of 0.49 g of the compound obtained is heated at 80-C for 2 hours with
the previous step, 0.94 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-tolucnesulfonate,
0.48 g of K2CO3 in 1 ml of DMF. After cooling to RT, the mixture is poured
reaction in water, extracted with AcOEt, washing the organic phase with water, drying on
Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica H in
eluting with a DCM / McOH mixture (i 00/3; v / v). The product obtained is dissolved in a
mininum of DCM, acidifies to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in
ether and the precipitate formed is filtered off. 0.5 g of the expected product is obtained, Mp = 273-275-C.
EXEMPLE 26
Chlorure dc 6-(3,4-difluorophényl)-6- [2-[4-phényl- i -azoniabicyclo[2.2.2]
oct-1-yl]éthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzylamorpholin-3-one, dihydrate.EXAMPLE 26
Dc 6- (3,4-Difluorophenyl) -6- [2- [4-phenyl- i -azoniabicyclo chloride [2.2.2]
oct-1-yl] ethyl] -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamorpholin-3-one, dihydrate.
A) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl ]-6-(3,4-difluorophényl)-4-[3,5-bis(trifluorométhyl) benzyl]morpholin-3-onc. A) 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-difluorophenyl) -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] morpholin-3-onc.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 1 g du composé obtenu à la
Préparation 1.10, 0,32 g de tert-butylate de potassium dans 20 ml de THF, puis on
ajoute 0,735 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux
pendant 5 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à
l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le
solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel.A mixture of 1 g of the compound obtained in
Preparation 1.10, 0.32 g of potassium tert-butoxide in 20 ml of THF, then
add 0.735 g of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl chloride and heat to reflux
for 5 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is extracted with
ether, wash the organic phase with water, dry over MgSO4 and evaporate in vacuo the
solvent. The expected product is obtained which is used as it is.
B) 6d3,4-Difluorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]
morpholin-3-one.B) 6d3,4-Difluorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl]
morpholin-3-one.
On dissout le produit obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de MeOH, ajoute 0,235 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et laisse 30 minutes sous agitation à TA. The product obtained in the preceding step is dissolved in 15 ml of MeOH, 0.235 g of lithium hydroxide monohydrate is added and the mixture is stirred for 30 minutes at RT.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1; v/v). On obtient 0,84 g du produit attendu. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/1; v / v). 0.84 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 1,95ppm:t:2H
2,95 à 3,5 ppm : mt : 2H
3,95 ppm : système AB : 2H
4,25 ppm : système AB : 2H
4,5 ppm: t: 1H
4,7 ppm : système AB : 2H
7,0à8,2ppm :m : 6H
C) 6-(3,4-Difluorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4-[3,5- bis(trifluorométhyl)benzyl ]morpholin-3-one. Proton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-d6 b: 1.95ppm: t: 2H
2.95 to 3.5 ppm: mt: 2H
3.95 ppm: AB system: 2H
4.25 ppm: AB system: 2H
4.5 ppm: t: 1H
4.7 ppm: AB system: 2H
7.0 to 8.2ppm: m: 6H
C) 6- (3,4-Difluorophenyl) -6- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -4- [3,5- bis (trifluoromethyl) benzyl] morpholin-3-one.
A une solution de 0,8 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,2 g de triéthylamine dans 15 ml dc DCM, on ajoute à TA 0,22 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 0.8 g of the compound obtained in the preceding step, 0.2 g of triethylamine in 15 ml of DCM, 0.22 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.9 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
D) Chlorure de 6-(3,4-difluorophényl)-6-[2-[4-phényl- i -azoniabicyclo[2.2.2j
oct-1-yl]cthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyllmorpholin-3-one, dihydrate.D) 6- (3,4-Difluorophenyl) -6- [2- [4-phenyl- i -azoniabicyclo chloride [2.2.2j
oct-1-yl] cthyl] -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyllmorpholin-3-one, dihydrate.
On chauffe à 80-C pendant 4 heures un mélange de 0,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,38 g dc 4-phényl-1-azabieyclo[2.2.2]oetane dans 2 ml de DMF. A mixture of 0.9 g of the compound obtained in the preceding step, 0.38 g of 4-phenyl-1-azabieyclo [2.2.2] oetane in 2 ml of DMF is heated at 80 ° C. for 4 hours.
Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution d'HCl 2N, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, à l'eau, sèche sur NarSO1 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,41 g du produit attendu.After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with a 2N HCl solution, with water, with a saturated solution of NaCl, with water, dried over NarSO1 and the solvent evaporated off in vacuo. 0.41 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 # : 2,0 à 2,6 ppm: m: 8H
2,7à3,7ppm : m : 8H
3,9 ppm : système AB : 2H
4,1 à 5,1 ppm : m : 4H
7,0 à 8,2 ppm :m : 11H
EXEMPLE 27
Chlorhydrate de 2-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1 -yl)éthyl]-4-benzoyl- 2-(3,4-difluorophényl)morpholine, monohydrate.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6 #: 2.0 to 2.6 ppm: m: 8H
2.7 to 3.7 ppm: m: 8H
3.9 ppm: AB system: 2H
4.1 to 5.1 ppm: m: 4H
7.0 to 8.2 ppm: m: 11H
EXAMPLE 27
2- [2- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-1 -yl) ethyl] -4-benzoyl- 2- (3,4-difluorophenyl) morpholine hydrochloride, monohydrate.
A) 4-Benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine. A) 4-Benzoyl-2- (3,4-difluorophenyl) -2- (2-hydroxyethyl) morpholine.
A une solution de 0,77 g du composé obtenu à la Préparation 1.11, 0,7 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute goutte à goutte à TA une solution de 0,9 g de chlorure de benzoyle dans 20 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau et évapore sous vide le solvant. On dissout le résidu dans du MeOH, ajoute 0,53 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et laisse 30 minutes sous agitation à
TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu.To a solution of 0.77 g of the compound obtained in Preparation 1.11, 0.7 g of triethylamine in 30 ml of DCM, is added dropwise at RT a solution of 0.9 g of benzoyl chloride in 20 ml of DCM and leave for 1 hour with stirring at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is dissolved in MeOH, 0.53 g of lithium hydroxide monohydrate is added and the mixture is left stirring for 30 minutes at
YOUR. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100 / 0.5; v / v). 0.5 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 1,95ppm:mt:2H
2,8 à 4,9 ppm : m : 9H
6,8à7,8ppm m: 8H
B) 4-Benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)-2- [2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]
morpholine.Proton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-d6 b: 1.95ppm: mt: 2H
2.8 to 4.9 ppm: m: 9H
6.8 to 7.8ppm m: 8H
B) 4-Benzoyl-2- (3,4-difluorophenyl) -2- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl]
morpholine.
A une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,17 g de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute goutte à goutte à TA une solution de 0,19 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 5 ml dc DCM et laisse 1 heure sous agitation à
TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0 > 56 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a solution of 0.5 g of the compound obtained in the preceding step, 0.17 g of triethylamine in 20 ml of DCM, a solution of 0.19 g of methanesulfonyl chloride in 5 ml is added dropwise at RT at RT. dc DCM and leave for 1 hour under stirring at
YOUR. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 0> 56 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) Chlorhydrate de 2-t2-(4-acétani ido-4-phénylpipérid- i -yl)éthyl]-4-benzoyl-
2-(3,4-difluorophényl)morpholinc, monohydrate. C) 2-t2- (4-acetani ido-4-phenylpiperid- i -yl) ethyl] -4-benzoyl- hydrochloride
2- (3,4-difluorophenyl) morpholinc, monohydrate.
On chauffe à 80-C pendant 3 heures un mélange de 0,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 0,7 g de K2CO3 dans 2 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur NarSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange
DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée de HCI gaz dans l'éther et concentre sous vide. On obtient 0,4 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange
EtOH/éther, F = 179-182*C. A mixture of 0.56 g of the compound obtained in the preceding step, 1 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 0.7 g of K2CO3 in 2 ml of DMF. The reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, dried over NarSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with the mixture.
DCM / MeOH (100/3; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether and concentrated in vacuo. 0.4 g of the expected product is obtained after crystallization from the mixture.
EtOH / ether, Mp = 179-182 * C.
EXEMPLE 28
Chlorure de 5-(3,4-difluorophényl)-5- [2-[4-phényi- i -azoniabicyclo[2.2.2] oct-l -yljéthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazol idin-2-one, 1,5 hydrate. EXAMPLE 28
5- (3,4-Difluorophenyl) -5- [2- [4-phenyi- i -azoniabicyclo [2.2.2] oct-1 -yljethyl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] chloride oxazol idin-2-one, 1.5 hydrate.
A) 53,4-Difluorophényl)-5-(2-hydrnxyéthyl)-3- [3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]
oxalidin-2-one.A) 53,4-Difluorophenyl) -5- (2-hydrnxyethyl) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl]
oxalidin-2-one.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 1,5 g du composé obtenu à la
Préparation 1.12, 0,48 g de tert-butylate de potassium dans 15 ml de THF, ajoute 1,1 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux pendant 5 heures.A mixture of 1.5 g of the compound obtained in
Preparation 1.12, 0.48 g of potassium tert-butoxide in 15 ml of THF, add 1.1 g of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl chloride and heat at reflux for 5 hours.
On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans 20 ml de MeOH, ajoute 0,2 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 1,3 g du produit attendu.It is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a buffer solution pH = 2, extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The product obtained is taken up in 20 ml of MeOH, 0.2 g of lithium hydroxide monohydrate is added and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. It is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/1; v / v). 1.3 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
6 2,2ppm:mt:2H
3,5 à 3,55 ppm : mt : 2H
3,75 ppm : système AB : 2H
4,4 à 4,6 ppm: : m : 3H
7,1 à8,2ppm m: 6H
B) 5-(3,4-Difluorophény1)-5- [2-(mSthancsulfonyloxy)éthyl]-3-[3,5-
bis(trifluorométhyl) bcnzyl ]oxazol idin-2-one. 200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
6 2.2ppm: mt: 2H
3.5 to 3.55 ppm: mt: 2H
3.75 ppm: AB system: 2H
4.4 to 4.6 ppm:: m: 3H
7.1 to 8.2ppm m: 6H
B) 5- (3,4-Difluorophény1) -5- [2- (mSthancsulfonyloxy) ethyl] -3- [3,5-
bis (trifluoromethyl) bcnzyl] oxazol idin-2-one.
A une solution de 1,3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,3 g de triéthylamine dans 20 ml dc DCM, on ajoute à TA 0,34 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur NarSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 1.3 g of the compound obtained in the preceding step, 0.3 g of triethylamine in 20 ml of DCM, 0.34 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over NarSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.1 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) Chlorure de 5-(3,4-difluorophényl)-5-[2-[4-phényl- 1 -azoniabicyclo[2.2.2]
oct-1-yl]cthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-o-one, 1,5
hydrate.C) 5- (3,4-Difluorophenyl) -5- [2- [4-phenyl-1 -azoniabicyclo [2.2.2] chloride
oct-1-yl] cthyl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxazolidin-o-one, 1,5
hydrate.
On chauffe à 60- C pendant 5 heures un mélange de 0,46 g de 4-phényl-1azabicyclo[2.2.2]octane, 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 2 ml de
DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, par une solution d'HCI 2N, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,6 g du produit attendu.A mixture of 0.46 g of 4-phenyl-1azabicyclo [2.2.2] octane, 1.1 g of the compound obtained in the preceding step in 2 ml of
DMF. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with DCM, the organic phase washed with water, with saturated NaCl solution, with 2N HCl solution, with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. 0.6 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,1 ppm : mt : 6H
2,7 ppm : t : 2H 2,85 à 4,0 ppm : m: 10H
4,6 "pm: système AB: 2H
7,1 à 8,2 ppm: m: 11H
EXEMPLE 29
Chlorhydrate de 4-[2-(4-acctamido-4-phcnylpipérid-1-yl)éthyl]-1-benzyl-4- (3,4-dichlorophényl)-3-méthylimidazolidin-2-one.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
b: 2.1 ppm: mt: 6H
2.7 ppm: t: 2H 2.85 to 4.0 ppm: m: 10H
4.6 "pm: AB system: 2H
7.1 to 8.2 ppm: m: 11H
EXAMPLE 29
4- [2- (4-Acctamido-4-phcnylpiperid-1-yl) ethyl] -1-benzyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -3-methylimidazolidin-2-one hydrochloride.
A) 1 -Benzyl-4-(3,4-dichlorophényl)-3-méthyl-4- [2-(tétrahydropyran-2-
yloxy)éthyl] imidazolidin-2-one.A) 1 -Benzyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -3-methyl-4- [2- (tetrahydropyran-2-
yloxy) ethyl] imidazolidin-2-one.
A une solution de 1,45 g du composé obtenu à la Préparation 1.13 dans 20 ml de
THF, on ajoute 0,5 g de tert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à
TA. Puis on ajoute 0,48 ml de bromure de benzyle et laisse 30 minutes sous agitation à
TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgS04 et concentre sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (40/60 ; v/v). On obtient 1,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a solution of 1.45 g of the compound obtained in Preparation 1.13 in 20 ml of
THF, 0.5 g of potassium tert-butoxide are added and the mixture is left stirring for 1 hour at
YOUR. 0.48 ml of benzyl bromide is then added and the mixture is left stirring for 30 minutes at
YOUR. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica eluting with heptane and then with a heptane / AcOEt mixture (40/60; v / v). 1.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 1-Benzyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-4-(2-hydroxyéthyl)-3-méthylimid olidin-
2-one.B) 1-Benzyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -4- (2-hydroxyethyl) -3-methylimid olidin-
2-one.
A une solution de 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de
MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au MeOH et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,05 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 118in. To a solution of 1.5 g of the compound obtained in the previous step in 20 ml of
MeOH, a saturated solution of gas HCl in ether is added until pH = 1 and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in MeOH and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.05 g of the expected product is obtained after crystallization from iso ether, F = 118in.
C) 1-Benzyl-4-(3,4-dichlorophényl)-4-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-3-méthyl imidazolidin-2-one
On refroidit à O*C une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,34 ml de triethylamine dans 10 ml de DCM, ajoute 0,17 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 15 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel.C) 1-Benzyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -4- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -3-methyl imidazolidin-2-one
A solution of 0.5 g of the compound obtained in the preceding step, 0.34 ml of triethylamine in 10 ml of DCM is cooled to 0 ° C., 0.17 ml of methanesulfonyl chloride is added and the mixture is left with stirring for 15 minutes. The reaction mixture is washed with water, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. The expected product is obtained which is used as it is.
D) Chlorhydrate de 4-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)èthyl]-1 -benzyl-4-
(3,4-dichlorophényl)-3-méthylimidazolidin-2-one.D) 4- [2- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-i -yl) ethyl] -1 -benzyl-4- hydrochloride
(3,4-dichlorophenyl) -3-methylimidazolidin-2-one.
On chauffe à 80-C pendant 3 heures un mélange du composé obtenu à l'étape précédente, 0,8 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 0,8 g de K2CO3 dans 5 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution 1N de NaOH, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de
DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et concentre sous vide.On obtient 0,3 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 206 C. A mixture of the compound obtained in the preceding step, 0.8 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 0.8 g of K2CO3 in 5 ml of DMF is heated at 80 ° C. for 3 hours. After cooling to AT, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with 1N NaOH solution, with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (95/5; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of
DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of gas HCl in ether and concentrated under vacuum. 0.3 g of the expected product is obtained after crystallization from iso ether, Mp = 206 C.
EXEMPLE 30
Chlorure de 4-(3,4-dichlorophcnyl)-4-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] oct-i -yl]éthyl]-3-méthyl- 1 -l3,5-bis(trifluoromcthyl)benzyl]imidazolidin-2-one. EXAMPLE 30
4- (3,4-Dichlorophcnyl) -4- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] oct-i -yl] ethyl] -3-methyl-1 -l3,5-bis chloride (trifluoromcthyl) benzyl] imidazolidin-2-one.
A) 4q3,4-Dichlorophcnyl)-3-mcthyl-4-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-1- [3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]imidazolidin-2-one. A) 4q3,4-Dichlorophcnyl) -3-mcthyl-4- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] imidazolidin-2-one.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 1,45 g du composé obtenu à la Préparation 1.13, 0,5 g de tert-butylate de potassium dans 20 ml de THF puis on ajoute 1,04 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange hcptanc/AcOEt (50/50 ; v/v). On obtient 2,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.A mixture of 1.45 g of the compound obtained in Preparation 1.13, 0.5 g of potassium tert-butoxide in 20 ml of THF is left under stirring for 1 hour at RT, then 1.04 g of 3-chloride is added, 5-bis (trifluoromethyl) benzyl and left for 2 hours with stirring at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with saturated NaCl solution, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica eluting with heptane and then with a hcptanc / AcOEt mixture (50/50; v / v). 2.1 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 4-(3,4-Dichlorophényl)-4-(2-hydroxyéthyl)-3-méthyl-1-[3,5-
bis(trifluorométhyl) benzyl]imidazolidin-2-one. B) 4- (3,4-Dichlorophenyl) -4- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-1- [3,5-
bis (trifluoromethyl) benzyl] imidazolidin-2-one.
A une solution de 2,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de
MeOH, on ajoute 1 ml d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu au MeOH et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,7 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 96-C. To a solution of 2.1 g of the compound obtained in the preceding step in 20 ml of
MeOH, 1 ml of a saturated solution of HCl gas in ether is added and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. It is concentrated under vacuum, the residue is taken up in MeOH and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.7 g of the expected product are obtained after crystallization from an iso ether / pentane mixture, Mp = 96-C.
C) 43,4-Dichlorophényl)-4-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-3-méthyl-1 -[3,5- bis(trifluorométhyl)benzyl]imidazolidin-2-one. C) 43,4-Dichlorophenyl) -4- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -3-methyl-1 - [3,5- bis (trifluoromethyl) benzyl] imidazolidin-2-one.
On refroidit à O*C une solution de 0,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,3 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute 0,15 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 15 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 0.56 g of the compound obtained in the preceding step, 0.3 ml of triethylamine in 10 ml of DCM is cooled to 0 ° C., 0.15 ml of methanesulfonyl chloride is added and the mixture is left with stirring for 15 minutes. The reaction mixture is washed with water, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. The expected product is obtained which is used as it is.
D) Chlorure de 4-(3,4-dichlorophcnyl)-4-l-[4-phényl-1-azoniabicyclo
[2.2.2]oct- 1 -yl]éthyl]-3-méthyl- 1 -[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]
imidazolidin-2-one.D) 4- (3,4-Dichlorophcnyl) -4-l- [4-phenyl-1-azoniabicyclo chloride
[2.2.2] oct- 1 -yl] ethyl] -3-methyl- 1 - [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl]
imidazolidin-2-one.
On chauffe à 80 C pendant 3 heures un mélange du composé obtenu à l'étape précédente, 0,35 g de 4-phényl-l -azabicyclo[2.2.2]octane dans 1 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans un mélange de 50 ml d'eau, 50 ml de DCM et 3 ml d'HCl concentré et laisse 5 minutes sous agitation. On essore le précipité formé, le lave à l'eau, au DCM puis à l'éther et le sèche. On obtient 0,3 g du produit attendu, F = 290*C. A mixture of the compound obtained in the preceding step, 0.35 g of 4-phenyl-1 -azabicyclo [2.2.2] octane in 1 ml of DMF is heated at 80 ° C. for 3 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into a mixture of 50 ml of water, 50 ml of DCM and 3 ml of concentrated HCl and the mixture is stirred for 5 minutes. The precipitate formed is filtered off, washed with water, with DCM and then with ether and dried. 0.3 g of the expected product is obtained, Mp = 290 ° C.
EXEMPLE 31
Chlorhydrate de 6- [3-(4-acétamido-4-phénylpipérid- i -yl)propyl]-4-benzyl- 6-(3,4-dichlorophényl)morphol in-3-one. EXAMPLE 31
6- [3- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-i -yl) propyl] -4-benzyl-6- (3,4-dichlorophenyl) morphol in-3-one hydrochloride.
A) 4-Benzyl-6- [3-(benzoyloxy)propyl ]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one. A) 4-Benzyl-6- [3- (benzoyloxy) propyl] -6- (3,4-dichlorophenyl) morpholin-3-one.
A une solution de 1,34 g du composé obtenu à la Préparation 1.14 dans 20 ml de
THF, on ajoute 0,369 g de tert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à
TA. Puis on ajoute 0,564 g de bromure de benzoyle et chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obticnt le produit attendu que l'on utilise tel quel.Has a solution of 1.34 g of the compound obtained in Preparation 1.14 in 20 ml of
THF, 0.369 g of potassium tert-butoxide are added and the mixture is left stirring for 1 hour at
YOUR. Then 0.564 g of benzoyl bromide is added and the reaction mixture is refluxed for 2 hours. It is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a buffer solution pH = 2, extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The expected product is obtained, which is used as is.
B) 4-Bcnzyl-6-(3,4-dichlorophcnyl)-6-(3-hydroxypropyl)morpholin-3-one. B) 4-Bcnzyl-6- (3,4-dichlorophcnyl) -6- (3-hydroxypropyl) morpholin-3-one.
A une solution du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de MeOH on ajoute 0,277 g d'hydroxyde dc lithium monohydratc ct laisse 1 heure sous agitation à
TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a solution of the compound obtained in the preceding step in 20 ml of MeOH is added 0.277 g of lithium hydroxide monohydrate and the mixture is left for 1 hour with stirring at
YOUR. It is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.9 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 0,9à2,1 ppm m: 4H
3,3ppm:qd:2H
3,7 ppm : système AB : 2H
4,15 ppm : système AB: 2H
4,4ppm:t: 1H
4,5 ppm : système AB : 2H 7,1 à 7,8 ppm: m: 8H
C) 4-Benzyl-6-(3,4-dichlorophcnyl)-6-[3-(mcthanesulfonyloxy)
propyl]morpholin-3-one .200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
b: 0.9 to 2.1 ppm m: 4H
3.3ppm: qd: 2H
3.7 ppm: AB system: 2H
4.15 ppm: AB system: 2H
4.4ppm: t: 1H
4.5 ppm: AB system: 2H 7.1 to 7.8 ppm: m: 8H
C) 4-Benzyl-6- (3,4-dichlorophcnyl) -6- [3- (mcthanesulfonyloxy)
propyl] morpholin-3-one.
A une solution de 0,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,288 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute à TA 0,316 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,08 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 0.9 g of the compound obtained in the preceding step, 0.288 g of triethylamine in 50 ml of DCM, 0.316 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. It is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.08 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
D) Chlorhydrate de 6- [3-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)propyl]-4-benzyl-
6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.D) 6- [3- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) propyl] -4-benzyl- hydrochloride
6- (3,4-dichlorophenyl) morpholin-3-one.
On chauffe à 80 C pendant 3 heures un mélange de 1,08 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,4 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 1,3 g de K2CO3 dans 5 ml de DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du
DCM, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide. On obticnt 0,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange EtOH/éther, F = 151-153-C. A mixture of 1.08 g of the compound obtained in the preceding step, 1.4 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 1.3 g of K2CO3 in 5 ml is heated at 80 ° C. for 3 hours. by DMF. After cooling, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/3; v / v). The product obtained is dissolved in
DCM, add up to pH = 1 a saturated solution of HCl gas in ether and evaporate in vacuo. 0.6 g of the expected product is obtained after crystallization from an EtOH / ether mixture, Mp = 151-153-C.
EXEMPLE 32
Chlorhydrate de 4-(3,4-dichlorophényl)-3-méthyl-4- [2-(4-phénylpipérid-1- yl)éthyl]- 1 -[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]imidazolidin-2-one.EXAMPLE 32
4- (3,4-Dichlorophenyl) -3-methyl-4- [2- (4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] - 1 - [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] imidazolidin-2- hydrochloride one.
On chauffe à 80-C pendant 5 heures un mélange de 0,55 g du composé obtenu à l'étape C dc l'EXEMPLE 30, 0,47 g dc 4-phénylpipéridine, 0,5 g de K2CO3 dans 4 ml de DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaOH 1N, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'éther, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obticnt 0,25 g du produit attendu, F = 208*C. A mixture of 0.55 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 30, 0.47 g of 4-phenylpiperidine, 0.5 g of K2CO3 in 4 ml of DMF is heated at 80 ° C. for 5 hours. . After cooling, the reaction mixture is poured into ice-cold water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with a 1N NaOH solution, with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (98/2; v / v). The product obtained is dissolved in ether, a saturated solution of HCl gas in ether is added until pH = 1 and the precipitate formed is filtered off. 0.25 g of the expected product is obtained, Mp = 208 ° C.
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (1)
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0428434A2 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-22 | Sanofi | Compounds of aromatic amines and their enantiomers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0436334A2 (en) * | 1990-01-04 | 1991-07-10 | Pfizer Inc. | 3-Aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles |
| EP0474561A1 (en) * | 1990-09-05 | 1992-03-11 | Sanofi | Arylalkylamines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0512901A1 (en) * | 1991-05-03 | 1992-11-11 | Sanofi | Aminated polycyclic compounds and their enantiomers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0515240A1 (en) * | 1991-05-03 | 1992-11-25 | Sanofi | N-alkylidene piperidine compounds and their enatiomers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0559538A1 (en) * | 1992-03-03 | 1993-09-08 | Sanofi | Quaternary salts of 4-substituted piperidines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0591040A1 (en) * | 1992-09-30 | 1994-04-06 | Sanofi | Quaternary basic amides as tachykinines antagonists |
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0428434A2 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-22 | Sanofi | Compounds of aromatic amines and their enantiomers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0436334A2 (en) * | 1990-01-04 | 1991-07-10 | Pfizer Inc. | 3-Aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles |
| EP0474561A1 (en) * | 1990-09-05 | 1992-03-11 | Sanofi | Arylalkylamines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0512901A1 (en) * | 1991-05-03 | 1992-11-11 | Sanofi | Aminated polycyclic compounds and their enantiomers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0515240A1 (en) * | 1991-05-03 | 1992-11-25 | Sanofi | N-alkylidene piperidine compounds and their enatiomers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0559538A1 (en) * | 1992-03-03 | 1993-09-08 | Sanofi | Quaternary salts of 4-substituted piperidines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0591040A1 (en) * | 1992-09-30 | 1994-04-06 | Sanofi | Quaternary basic amides as tachykinines antagonists |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0776893A1 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-04 | Sankyo Company Limited | Azaheterocyclic compounds having tachykinin receptor antagonist activity; Nk1 and NK2 |
| US6159967A (en) * | 1995-12-01 | 2000-12-12 | Sankyo Company, Limited | Heterocyclic compounds having tachykinin receptor antagonist activity their preparation and their use |
| US6448247B1 (en) | 1995-12-01 | 2002-09-10 | Sankyo Company, Limited | Method for treating an inflammatory disease |
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