EP0915882A1 - 1-azoniabicyclo[2.2.1]heptane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

1-azoniabicyclo[2.2.1]heptane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

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Publication number
EP0915882A1
EP0915882A1 EP97935628A EP97935628A EP0915882A1 EP 0915882 A1 EP0915882 A1 EP 0915882A1 EP 97935628 A EP97935628 A EP 97935628A EP 97935628 A EP97935628 A EP 97935628A EP 0915882 A1 EP0915882 A1 EP 0915882A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
substituted
unsubstituted
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP97935628A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
Jo[lle TAILLADES
Didier Van Broeck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of EP0915882A1 publication Critical patent/EP0915882A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to new substituted heterocyclic compounds, a process for their preparation and the pharmaceutical compositions containing them as active ingredient.
  • the present invention relates to a new class of substituted heterocyclic compounds for therapeutic use, in pathological phenomena which involve the tachykinin system such as for example in a nonlimiting and exclusive manner: pain (D. Regoli et al., Life Sciences , 1987, 10 40, 109-1 17), allergy and inflammation (JE Morlay et al, Life Sciences, 1987, ⁇ , 527-544), circulatory failure (J. Losay et al., 1977 , Substance P, Von Euler, IS and Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), gastrointestinal disorders (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484 ), respiratory disorders (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50) neurological disorders, neuropsychiatric disorders (CA Maggi et al., J. Autonomie. Pharmacol., 1993, H, 23 -93).
  • pain D. Regoli et al., Life Sciences
  • Tachykinins are distributed in both the central nervous system and the peripheral nervous system. Tachykinin receptors have been recognized and are classified into three types: NK j , NK-2, NK3.
  • Substance P is the endogenous ligand for the NKj receptors, neurokinin A (NK ⁇ ) for the NK2 receptors and neurokinin B (NKg) for the N3 receptors.
  • NKj, NK2, NK3 receptors have been demonstrated in different species.
  • NKj receptor antagonists the following non-peptide compounds may be mentioned: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993. 250, 403-413).
  • SR 48968 a selective non-peptide antagonist, SR 48968 has been described in detail (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106).
  • a non-peptide selective antagonist (+) - N- [1- [3- [1-benzoyl-3- (3,4-dichlorophenyl) piperid-3-yl] hydrochloride] propyl] -4-phenylpiperid-4-yl] -N-methylacetamide or SR 142801 has been described 35 (Peptides and their antagonists in tissue injury, Montreal, Canada, 1994, July 31- August 3. Canadian J. Physiol. Pharmacol. , 1994, 11 (suppl. 2), 25, Abst. M. 0. 9.; Life Sci., 1994, 56 (1), 27-32; British Pharmacol. Society, Canterburry, 1995, April 6- 8; Eur. J. Pharmacol., 1995, 22S (1), 17-25; Ist. Eur. Congress Pharmacol., Milan, 1995, June 16-19).
  • Patent application EP-A-336230 describes peptide derivative antagonists of substance P and of neurokinin A useful for the treatment and prevention of asthma.
  • WO 95/12577, WO 95/16682, WO 95/28389, WO 96/06094, WO 96/05193 also relate to neurokinin receptor antagonists.
  • New substituted heterocyclic compounds have now been found which are neurokinin receptor antagonists.
  • A represents a bivalent radical chosen from: A 2 ) -CH 2 -O-CO-
  • Ar j represents a phen le unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C j -C ⁇ alkoxy, a
  • T represents a group chosen from CH2-Z, -CH (CgH5) 2, ; T can also represent the group -CO-BZ when A represents a bivalent radical chosen from • -O-CH2-CH2- or -N (Rj) -CH2-CH2 - or -O-CH2-; - B represents a direct bond or a methylene,
  • - Z represents an aromatic or heteroaromatic group mono-, di- or tncyclic optionally substituted
  • - Ar2 represents a py ⁇ dyle, a phenyl unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from a halogen atom, a hydroxy, a (C [- C4) alkoxy, a (Cj-G ⁇ alkyl, a t ⁇ fluoromethyl, a nitro, a methylenedioxy, said substituents being identical or different, a thienyl; a py ⁇ midyle, an îmidazolyle unsubstituted or substituted by a (C ⁇ -C4) alkyl
  • the compounds of formula (I) according to the invention include both the racemates and the optically pure isomers
  • the radical Z can be a phenyl group, which can be unsubstituted or optionally contain one or more substituents When Z is a phenyl group, this can be mono substituted or disubstituted in particular in position 2,4 but also for example in position 2,3 or 4,5 or 3,4 or
  • radical Z can also represent a bicyc aromatic group such as 1- or 2-naphthyl, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ⁇ ndényle , including one or more links may be hydrogenated, said groups possibly being unsubstituted or optionally containing one or more substituents such as: the alkyl, phenyl, cyano, hydroxyalkyl, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino, alkoxycarbonyl, thioalkyl, halogen, alkoxy and trifluoromethyl group, in which the alkyls and the alkoxy are C 1 -C 4 .
  • the radical Z can also be a pyridyl, thiadiazolyl, indolyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofurannyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazolyl, benzoxoxylyl, benzoxoxylyl, benzoxoxyl) furyle, pyrannyle, chroményle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochroman ⁇ yle, chromannyle, of which one or more double bonds can be hydrogenated, said groups can be hydrogenated, said groups
  • the invention relates to compounds of formula (I) in which; - Z is Z 'and represents:
  • a phenyl unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom; trifluoromethyl; a cyano; hydroxy; a nitro; an amino unsubstituted or substituted once or twice by a (C ⁇ ⁇ C4) alk le; a benzylamino; carboxy; a (C ⁇ -Cjo) al ylc; a (C3-Cg) cycioalkyl unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a (C ⁇ -C ⁇ o) alco .
  • a substituent chosen from: a halogen atom; trifluoromethyl; a cyano; hydroxy; a nitro; an amino unsubstituted or substituted once or twice by a (C ⁇ ⁇ C4) alk le; a benzylamino; carboxy; a (C ⁇ -Cjo) al ylc; a (
  • - a naphthyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen, a trifluoromethyl, a (C ⁇ -C4) alkyl, a hydroxy, a (C ⁇ -C4) alkoxy; - a pyridyle; thienyl; indolyl; quinolyl; benzothienyl; imidazolyl; a furyle.
  • salts of the compounds of formula (I) can be formed.
  • These salts include both those with mineral and organic acids which allow suitable separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid or oxalic acid or an optically active acid, for example a mandelic acid or camphosulfonic, than those which form acceptable pharmaceutical salts such as the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, methyl sulfate, random, fumarate, 2- ⁇ aphthalenesulfonate, benzenesulfonate, gluconate, citrate, isethionate, -toluenesulfonate.
  • the a ⁇ ions X ⁇ are those normally used to salify the quaternary ammonium ions, preferably the chloride, bromide, iodide, acetate, hydrogen sulfate, methanesulfonate, paratoluenesulfonate, benzenesulfonate ions.
  • the pharmaceutically acceptable anions are used, for example chloride, methanesulfonate or benzenesulfonate.
  • alkyl groups or the alkoxy groups are straight or branched;
  • halogen atom means a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom.
  • substituents of group Z phenyl, by (C ⁇ -Cjo) to lkyl e is meant for example a methyl, an ethyl, an n-propyl, an isopropyl, an n-butyl, an isobutyl, a sec-butyl, a terr-butyie, a pentyl or n-pentyl, a hexyl or n-hexyl, a heptyl or a n-heptyl, an octyl or n-octyl, a nonyl or n-nonyl, a decyl or n-decyl; by (C3-Cg) cycloalkyl optionally substituted by a methyl is understood for example to mean a cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl, a 1-, 2- or 3-methylcyclopen
  • the radical Z represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a halogen atom, more particularly a chlorine, fluorine or iodine atom, a trifluoromethyl, a (C ⁇ -C4) alkyl, hydroxy, (C ⁇ ⁇ C4) alkoxy; naphthyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen, a trifluoromethyl, a (C ⁇ -C4) alkyl, a hydroxy, a (Cj-C4) alkoxy; pyridyl; thienyl; indolyl; quinolyl; benzothienyl; an imidazolyl.
  • a halogen atom more particularly a chlorine, fluorine or iodine atom, a trifluoromethyl, a (C ⁇ -C4) alkyl, hydroxy, (C ⁇ ⁇ C4) alkoxy
  • a group of preferred compounds according to the present invention are those of formula :, - Aa ⁇
  • - Aa represents a bivalent radical chosen from: -O-CO-; -CFH-O-CO-; -O-CH 2 -CO-; -N (R ⁇ ) -CO- or -N ⁇ -CO-CO-; in which R ⁇ represents a hydrogen or a (C ⁇ -C ⁇ alkyl;
  • - n is 0 or 1;
  • - Ar ⁇ a represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C j -C4) alkoxy, a (C ⁇ -C4) alkyl, trifluoromethyl, said substituents being identical or different;
  • Za represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a trifluoromethyl, a (C ⁇ - C ⁇ o) a lk le, a (C ⁇ -C ⁇ o) a l c oy, hydroxy, said substituents being identical or different.
  • Ar'ia represents a 3,4-dichlorophenyl or a 3,4-difluorophenyl
  • - Z'a represents a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, a 3,5-dimethylphé ⁇ yle or a 2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl; are particularly preferred.
  • - Ab represents the bivalent radical -O-CH2-CH2-; -N (R ⁇ ) -CTb-CH2- or -O-CH2-; in which Rj represents a hydrogen or a (C ⁇ ⁇ C4) alkyl;
  • - n is 0 or 1;
  • - B represents a direct bond or a methylene
  • - X ⁇ represents a pharmaceutically acceptable anion
  • - Ar2 is as defined above for a compound of formula (I); - Arj a and Za are as defined above for a compound of formula (la);
  • - B represents a direct bond or a methylene
  • Z "a represents a phenyl substituted in position 3 by a halogen or a (C ⁇ -C ⁇ o) alkoxy group when B represents a methylene or Z" a represents a 3,5-bis (trifluoromethy) phenyl, a 3,5-dimethylphenyl or 2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl when B represents a direct bond; are particularly preferred.
  • the present invention relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I) and their salts, characterized in that:
  • Hal-CH 2 -Z (IV) in which Z is as defined above, and Hal represents a halogen, preferably bromine or chlorine, when a compound of formula ( I) where T is -CH2-Z,
  • the product thus obtained is isolated in the form of a sulfonate and optionally a sulfonic acid salt or alternatively, the anion and optionally the acid salt thus obtained are exchanged with another anion and optionally another pharmaceutically acceptable mineral or organic acid salt.
  • E represents an O-protecting group
  • this is chosen from the conventional O-protecting groups well known to those skilled in the art, such as, for example, tetrahydropyran-2-yl, benzoyl or a (C j -C4) aIkylcarbonyle.
  • step 1) as the functional derivative of acid (III), the acid itself is used, or else one of the functional derivatives which react with the amines, for example an anhydride, a mixed anhydride, acid chloride, or an activated ester, such as paranitrophenyl ester.
  • the functional derivative of acid (III) for example an anhydride, a mixed anhydride, acid chloride, or an activated ester, such as paranitrophenyl ester.
  • the acid of formula (III) is used itself, it is carried out in the presence of a coupling agent used in peptide chemistry such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1 hexafluorophosphate -yloxytris (dimethylamino) phosphonium in the presence of a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, in an inert solvent such as dichloromethane or
  • N, N-dimethylformamide at a temperature between 0 ° C and room temperature.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane or benzene, in the presence of a base such as triethylamine or N-methylmorpholine and at a temperature between -60 ° C and room temperature.
  • an inert solvent such as dichloromethane or benzene
  • a base such as triethylamine or N-methylmorpholine
  • reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide in the presence of a base such as potassium terr-butoxide, sodium hydride or lithium diisopropylamide and at a temperature between 0 ° C and 80 ° C.
  • inert solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide
  • a base such as potassium terr-butoxide, sodium hydride or lithium diisopropylamide
  • step 2 The compound of formula (VII) thus obtained is optionally deprotected in step 2) according to the methods known to those skilled in the art.
  • deprotection is carried out by acid hydrolysis using hydrochloric acid in a solvent such as ether, methanol or a mixture of these solvents, or using pyridinium p-toluenesulfonate in a solvent such as methanol or alternatively, using an Amberlyst® resin in a solvent such as methanol.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • E represents a benzoyl group or a (C j-C4) alkylcarbonyl group
  • the deprotection is carried out by hydrolysis in an alkaline medium using for example an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, in an inert solvent such as water, methanol, ethanol, dioxane or a mixture of these solvents, at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide
  • an inert solvent such as water, methanol, ethanol, dioxane or a mixture of these solvents
  • step 3 the reaction of the alcohol of formula (VIII) with a sulfonyl chloride of formula (IX) is carried out in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, in an inert solvent such as dichloromethane, benzene or toluene, at a temperature between -20 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine
  • a base is chosen from organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine or from alkali metal carbonates or bicarbonates such as potassium carbonate, carbonate sodium or sodium bicarbonate.
  • reaction is carried out using an excess of the compound of formula (XI) and in the presence of an alkali metal iodide such as potassium iodide or sodium iodide.
  • an alkali metal iodide such as potassium iodide or sodium iodide.
  • -A- represents the bivalent radical -O-CO- or -CH2-O-CO-, the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 80 ° C.
  • the sulfonate anion YS ⁇ 3 ⁇ resulting from the reaction between the compound of formula (XI) and the compound of compound of formula (I) according to conventional methods, for example by exchange in solution with a saturated solution of sodium chloride or with a hydrochloric acid solution when X ⁇ represents a chloride anion or by exchange of the anion by elution of the compound (I) on a ion exchange resin, for example Amberlite IRA68® or Duolite A375®.
  • the compounds of formula (II) are prepared according to different procedures.
  • step a of DIAGRAM 1 a compound of formula (XII) is reacted with a compound of formula (XIII) according to the method described in patent applications EP-A-0428434 and EP-A-0474561.
  • step bj The compound (XIV) thus obtained is reacted in step bj . with an aqueous formaldehyde solution, in the presence of a base such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, in a solvent such as 1,2-dimethoxyethane, and at a temperature between the ambient temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • solvent such as 1,2-dimethoxyethane
  • the nitrile derivative of formula (XV) is reduced in step cj. to obtain the primary amine of formula (XVI).
  • This reduction can be carried out using hydrogen, in the presence of a catalyst such as Raney® nickel, platinum oxide or palladium on charcoal, in an inert solvent such as an alcohol, ethanol. for example, alone or as a mixture with ammonia, or by means of a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, borane in THF, in a solvent such as toluene , hexane, petroleum ether, xylene or tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 70 ° C.
  • the compound (XVI) is reacted in step di with a reactive derivative of carbonic acid such as phosgene in solution in toluene, l, l'-carbonyldiimidazole, in the presence of a base such as triethylamine, the
  • step a2 of SCHEME 2 the synthesis of a cyanohydrin of formula (XVIII) from an aldehyde of formula (XVII) is carried out according to methods well known to those skilled in the art such as by example that described in Organic Syntheses; Wiley, New York, 1932; Collect. flight. 1, p. 336, or by adaptation of this method using the action of sodium metabisulfite and potassium cyanide in aqueous solution.
  • step b2 the hydroxy group of the compound of formula (XVIII) is protected according to the methods known to those skilled in the art.
  • step c_2 The compound of formula (XIX) thus obtained is treated in step c_2 with a strong base such as lithium diisopropylamide, potassium / w-butoxide or sodium hydride to provide a carbanion which is reacted with a compound of formula Hal- (CH2) m ⁇ "O-Pr2, in which Hal represents a halogen, preferably bromine or chlorine, to obtain the compound of formula (XX).
  • a strong base such as lithium diisopropylamide, potassium / w-butoxide or sodium hydride
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as '' an ether (tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or an aromatic hydrocarbon (toluene, xylene for example) at a temperature between -70 * C and + 60 * C.
  • an inert solvent such as '' an ether (tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or an aromatic hydrocarbon (toluene, xylene for example) at a temperature between -70 * C and + 60 * C.
  • step dj> The nitrile derivative of formula (XX) is reduced in step dj> according to the methods previously described, to obtain the primary amine of formula (XXI).
  • step s2 > the compound of formula (XXI) is reacted with a compound of formula Hal-CO-CH2 ⁇ Hal in which Hal represents a halogen, preferably chlorine or bromine, in the presence of a base such as a tertiary amine (triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine for example) to obtain a compound of formula (XXII).
  • a base such as a tertiary amine (triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine for example)
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) at a temperature comprised between -70 * C and room temperature.
  • a chlorinated solvent dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example
  • an ether tetrahydrofuran, dioxane for example
  • an amide N, N-dimethylformamide for example
  • step Js2 the O-protective group Prj of the compound of formula (XXI) is eliminated in step j2 by acid hydrolysis, then the compound is reacted, in step Js2,
  • the compound of formula (XXIII) thus obtained is cyclized in the presence of a base to obtain the compound of formula (II) expected.
  • a base such as an alkali metal carbonate (potassium carbonate for example) or an alkali metal hydride (I ' sodium hydride for example) or potassium ferr-butoxide, in an inert solvent such as an aromatic hydrocarbon (xylene, toluene for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or an ether (tetrahydrofuran for example ), at a temperature between -30 ° C and the reflux temperature of the solvent (step).
  • a base such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide for example) in aqueous solution concentrated in a solvent such as an alkanol (propan-2-ol for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or a mixture of these solvents at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent (step h2).
  • an alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide for example
  • a solvent such as an alkanol (propan-2-ol for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or a mixture of these solvents at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent (step h2).
  • step j2 a compound of formula (II) is prepared in which E represents an O-protecting group Prj according to the methods known to those skilled in the art.
  • a compound of formula (II) is reduced in which -A- represents the bivalent radical -O-CH2-CO- and E represents hydrogen or an O-protective group, obtained according to DIAGRAM 2.
  • the reduction is carried out using a reducing agent such as aluminum and lithium hydride, diisobutylaluminium hydride, sodium borohydride, borane in THF, in an inert solvent such as tetrahydrofuran , diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane or toluene at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • step a4 of SCHEME 4 the O-protective group Pr j is removed from the compound of formula (XXI), obtained in step d2 of SCHEME 2, by acid hydrolysis according to the methods previously described.
  • the compound of formula (XXIV) thus obtained is reacted in step b4 with a reactive carbonic acid derivative such as U'-carbonyldiimidazole, phosgene in toluene, p-nitrophenyl chloroformate, and presence of a base such as triethylamine, NN-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, to obtain a compound of the expected formula (II) in which E represents an O-protecting group.
  • a reactive carbonic acid derivative such as U'-carbonyldiimidazole, phosgene in toluene, p-nitrophenyl chloroformate, and presence of a base such as triethylamine, NN-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent (1.2-dichloroethane, dichloromethane for example) or a ether such as tetrahydrofuran or an amide such as N, N-dimethylformamide or an aromatic solvent such as toluene at a temperature between -60 ° C and room temperature.
  • an inert solvent such as a chlorinated solvent (1.2-dichloroethane, dichloromethane for example) or a ether such as tetrahydrofuran or an amide such as N, N-dimethylformamide or an aromatic solvent such as toluene at a temperature between -60 ° C and room temperature.
  • step ç4 the O-protective group Pr2 is removed (step ç4) to obtain the compound of formula (II) in which E represents hydrogen.
  • step a5 of SCHEME 5 the preparation of an ⁇ -ammonitrile compound of formula (XXV) is carried out from an aldehyde of formula (XVII) according to the method described in Tetrahedron Letters, 1984, 21 (41), 4583-4586 and using an an ine of formula H2N-R.
  • N-protecting group such as ferr-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl for example according to methods known to those skilled in the art.
  • Boc ferr-butoxycarbonyl
  • benzyloxycarbonyl for example according to methods known to those skilled in the art.
  • the ferf-butoxycarbonyl group is illustrated in SCHEME 5 above.
  • step ç The compound of formula (XXVI) thus obtained is treated in step ç with a strong base to form a carbanion which is reacted with a compound of formula Hal- (CH2) m -O-Pr ⁇ to obtain a compound of formula (XXVII).
  • the reaction is carried out according to the method described in step & of SCHEME 2.
  • nitria derivative of formula (XXVII) is reduced in step c according to the methods previously described to obtain the primary amine of formula (XXVIII).
  • the O-protective group and the N-protective group of the compound of formula (XXVIII) are eliminated in step ç5 by acid hydrolysis using hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, for example in a solvent such as an alcohol ( methanol for example) or an ether (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran for example) or a chlorinated solvent (dichloromethane for example) at a temperature between O'C and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • a solvent such as an alcohol ( methanol for example) or an ether (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran for example) or a chlorinated solvent (dichloromethane for example) at a temperature between O'C and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • step f £ the preparation of the expected compound of formula (II) is carried out by application or adaptation of the method described by R. Granger, H. Orzalesi and
  • step g a compound of formula (II) is prepared in which E represents an O-protective group P ⁇ ⁇ according to the methods known to those skilled in the art.
  • step a6 of SCHEME 6 a compound of formula (II) is reduced in which -A- represents the bivalent radical -N (Rj) -CO-CO- and E represents an O-protective group, obtained with STEP 5 of SCHEME 5.
  • the reduction is carried out using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, in an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane or ether diethyl, for example) or an aromatic solvent such as toluene at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • the O-protecting group is removed in step b6 by acid hydrolysis according to the methods described above, to obtain the compound of formula (II) in which E represents hydrogen.
  • step a1 the hydroxyl of the compound of formula (XXIX), obtained in step e> of SCHEME 5, is protected according to the methods known to those skilled in the art.
  • step ⁇ 7 the compound of formula (XXX) thus obtained is reacted with a reactive derivative of carbonic acid such as 1, l'-carbonyldiimidazole, phosgene in toluene, chloroformate of? - nitrophenyl, in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, to obtain a compound of formula (II) expected in which E represents an O-protecting group.
  • a reactive derivative of carbonic acid such as 1, l'-carbonyldiimidazole, phosgene in toluene, chloroformate of? - nitrophenyl
  • a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent (1,2-dichloroethane, dichloromethane for example) or an ether (tetrahydrofuran for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or an aromatic solvent (toluene for example) at a temperature between -60 ° C and 60 ° C.
  • an inert solvent such as a chlorinated solvent (1,2-dichloroethane, dichloromethane for example) or an ether (tetrahydrofuran for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or an aromatic solvent (toluene for example) at a temperature between -60 ° C and 60 ° C.
  • a compound of formula (II) in which E represents hydrogen is prepared in step ç7 according to methods known to those skilled in the art.
  • step a8 of SCHEME 8 a compound of formula (XXIV) is reacted with an aqueous solution of formaldehyde in an inert solvent such as tetrahydrofuran and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent to obtaining a compound of the expected formula (II) in which E represents an O-protecting group.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran
  • step a £ of DIAGRAM 9 the nitrogen atom of the piperidine of formula (XXXI) is protected by a benzyl group according to the methods known to those skilled in the art.
  • the carboxy group in position 4 of the piperidine of formula (XXXII) thus obtained is reduced in step & £ to obtain the compound of formula (XXXIII) substituted in position 4 by a hydroxymethyl group.
  • the reduction is carried out by means of a reducing agent such as borane in THF or the borane-dimethylsuifure complex, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyetha ⁇ e or dichloromethane to a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of formula (XXXIII) can also be obtained from the compound of formula (XXXI) by reduction of the carboxy group (step c9), then protection of the nitrogen from the piperidine of formula (XXXIV) obtained (step d9) according to the methods mentioned above.
  • step e9 the compound (XXXIII) is reacted with methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine to obtain the compound of formula (XXXV) cyclized in the form of quaternary ammonium.
  • a base such as triethylamine
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane or toluene, at a temperature between -20 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • 4-Cyanopiperidine is obtained by reaction of isonipecotamide with phosphorus oxychioride.
  • the compounds of formula (I) above also include those in which one or more atoms of hydrogen, carbon or iodine have been replaced by their radioactive isotope for example tritium, carbon-14 or iodine 125.
  • radioactive isotope for example tritium, carbon-14 or iodine 125.
  • the tests were carried out according to X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250. 403-413).
  • the compounds according to the invention generally have an affinity for the tachykinin receptors mentioned above, with an inhibition constant Ki preferably less than 10 ° -M.
  • the compounds of the present invention are in particular active principles of pharmaceutical compositions, the toxicity of which is compatible with their use as medicaments.
  • the compounds of the present invention are generally administered in dosage units.
  • Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the compounds of formula (I) above and their pharmaceutically acceptable salts can be used in daily doses of 0.01. at 100 mg per kilogram of body weight of the mammal to be treated, preferably in daily doses of 0.1 to 50 mg / kg.
  • the dose may preferably vary from 0.5 to 4000 mg per day, more particularly from 2.5 to 1000 mg depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment: prophylactic or curative.
  • the active ingredients can be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, implants, forms subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration and forms of rectal administration.
  • a solid composition is prepared in the form of tablets, the main active principle is mixed with a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or analogues.
  • the tablets can be coated with sucrose, various polymers or other suitable materials or else they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent such as a glycol or a glycerol ester and by incorporating the mixture obtained in soft or hard capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methyiparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • a sweetener preferably calorie-free, methyiparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active principle in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or taste.
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • binders that melt at rectal temperature
  • for parenteral, intranasal or intraocular administration aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • an aerosol containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid, as well as trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane or any other biologically compatible propellant is used; one can also use a system containing the active ingredient alone or associated with an excipient, in the form of powder.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
  • each dosage unit the active principle of formula (I) is present in the quantities adapted to the daily doses envisaged.
  • each dosage unit is suitably adjusted according to the dosage and the type of administration intended, for example tablets, capsules and the like, sachets, ampoules, syrups and the like, drops so that such a dosage unit contains 0.5 to 1000 mg of active ingredient, preferably 2.5 to 250 mg to be administered one to four times a day.
  • the aforementioned compositions can also contain other active products such as, for example, bronchodilators, cough suppressants, antihistamines, anti-inflammatories, antiemetics, chemotherapy agents.
  • the present invention relates to the use of the products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to treat physiological disorders associated with an excess of tachykinins and all the neurokinin-dependent pathologies of the respiratory system, gastro -intestinal, urinary, immune, cardiovascular and central nervous system as well as pain and migraine.
  • the products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to treat physiological disorders associated with an excess of tachykinins and all the neurokinin-dependent pathologies of the respiratory system, gastro -intestinal, urinary, immune, cardiovascular and central nervous system as well as pain and migraine.
  • inflammations such as neurogenic inflammations, chronic inflammatory diseases, for example, chronic obstructive respiratory diseases, asthma, allergies, rhinitis, coughs, bronchitis, hypersensitivity for example to pollens and mites, rheumatoid arthritis, fibrositis, osteoarthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, inflammation of the intestines (irritable colon), prostatitis, neurological bladder, incontinence, cystitis, urethritis, nephritis, ophthalmic diseases such as conjunctivitis, vitreoretinopathy, skin diseases such as contact dermatitis, atopic dermatitis, urticaria, eczema, pruritus, burns, especially sunburn,
  • chronic inflammatory diseases for example, chronic obstructive respiratory diseases, asthma, allergies, rhinitis, coughs, bronchitis, hypersensitivity for example to pollens and mites,
  • rheumatoid arthritis for example rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn's disease, diabetes, lupus, rejection reactions after transplantation,
  • demyelinating diseases such as multiple sclerosis or amyotrophic lateral sclerosis
  • demyelinating diseases such as multiple sclerosis or amyotrophic lateral sclerosis
  • - diseases of the central nervous system of the neuropsychiatric or neurological type such as anxiety, impaired alertness, , depression, psychosis, schizophrenia, mania, dementia, epilepsy, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, drug dependence, alcoholism, Do n syndrome and chorea Huntingto ⁇ as well as neurodegenerative diseases, somatic disorders linked to stress
  • - diseases of the gastrointestinal system such as nausea, vomiting of all origins, colon i itable, gastric and duodenal ulcers, esophageal ulcers, diarrhea, hypersecretions,
  • - diseases of the cardiovascular system such as hypertension, vascular aspects of migraine, edema, thrombosis, angina pectoris, vascular spasms, circulatory diseases due to vasodilation, Reynauld's diseases, fibrosis , collagen diseases,
  • the present invention also includes a method for treating said conditions at the doses indicated above.
  • Na2C ⁇ 3 sodium carbonate
  • NaHC ⁇ 3 sodium hydrogen carbonate
  • Na2SO4 sodium sulfate
  • MgSO4 magnesium sulfate
  • TFA trifluoroacetic acid hydrochloric ether: saturated solution of hydrochloric acid in ether
  • Na2S2 ⁇ 5 sodium metabisulfite
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • ⁇ chemical shift
  • s singlet se: widened singlet
  • d doublet t: triplet
  • qd quadruplet
  • mt multiplet
  • a suspension of 17.75 g of sodium hydride is cooled in an ice bath.
  • reaction mixture is poured onto a solution of 31 g of ammonium chloride in 1.4 liters of water, extracted with ether, the combined organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried over MgS ⁇ 4 and evaporated under vacuum solvents.
  • Hydrogenation is carried out for 5 hours at 30 ° C. and at atmospheric pressure a mixture of 15.5 g of the compound obtained in the preceding step, 5 g of Raney® nickel in 200 ml of EtOH and 40 ml of a solution 20% ammonia in the water.
  • the catalyst is filtered and the filtrate is concentrated under vacuum.
  • the residue is taken up in DCM, the organic phase is washed with water, with a saturated NaCl solution, dried over MgS ⁇ 4 and the solvent is evaporated under vacuum. 14.9 g of the expected product are obtained in the form of an oil and which is used as it is.
  • a mixture of 34 g of the compound obtained in the preceding step, 10 g of Raney® nickel in 400 ml of EtOH and 40 ml of a concentrated ammonia solution is hydrogenated at RT and at atmospheric pressure.
  • the catalyst is filtered and the filtrate is concentrated under vacuum.
  • the residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed with a saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated under vacuum.
  • the residue is chromatographed on silica H, eluting with a gradient of the DCM / MeOH mixture from (100/1; v / v) to (100/3; v / v). 16 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
  • a suspension of 1.6 g of aluminum and lithium hydride in 25 ml of THF is heated to 60 ° C., a solution of 4 g of the compound obtained in step F of Preparation 1.3 is added dropwise 20 ml of THF and leaves for 30 minutes with stirring at reflux. After cooling, 1.5 ml of water, 1.5 ml of 4N NaOH are added, then 4.5 ml of water.
  • the mineral salts are filtered on Celite®, the filtrate is decanted, and evaporated under vacuum the organic phase. The residue is taken up in ether, dried over Na2S ⁇ 4 and the solvent evaporated under vacuum. 3.6 g of the expected product are obtained.
  • Hydrogenation is carried out at RT and at atmospheric pressure a mixture of 20 g of the compound obtained in the preceding step, 7 g of Raney® nickel in 300 ml of MeOH.
  • the catalyst is filtered and the filtrate is concentrated under vacuum.
  • the residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2S ⁇ 4 and the solvent evaporated under vacuum. 20 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
  • a suspension of 0.82 g of aluminum hydride and lithium in 10 ml of THF is heated to 60 ° C., a solution of 2 g of the compound obtained in the preceding step is added dropwise in 20 ml of THF and leaves for 30 minutes with stirring at reflux. After cooling, 1 ml of water, 1 ml of 4N NaOH and then 3 ml of water are added.
  • the mineral salts are filtered through Celite®, the filtrate is decanted, and the organic phase is evaporated under vacuum. The residue is taken up in ether, dried over Na2S ⁇ 4 and the solvent evaporated under vacuum. 2 g of the expected product are obtained.
  • the organic phase is washed with water, dried over MgS ⁇ 4 and the solvent is evaporated under vacuum.
  • the residue is taken up in 400 ml of propan-2-ol, 15 g of fumaric acid are added, the mixture is left stirring for 30 minutes and the precipitate formed is drained.
  • the precipitate is taken up in 400 ml of a 10% Na2C23 solution, extracted with ether, the organic phase is dried over MgS ⁇ 4 and the solvent is evaporated under vacuum. 22 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
  • a suspension of 70 g of the compound obtained in the preceding step in 150 ml of THF is cooled to 5 ° C., 237 ml of a 1M solution of borane in THF are rapidly added, then the mixture is heated at reflux for 1 hour. 474 ml of an IM solution of borane in THF are then added and the reflux is continued for 3 hours.

Abstract

A compound of formula (I), wherein A is a divalent radical selected from A1)-O-CO-; A2)-CH2-O-CO; A3)-O-CH2-CO-; A4)-O-CH2-CH2-; A5)-N(R1)-CO-; A6)-N(R1)-CO-CO; A7)-N(R1)-CH2-CH2-; A8)-O-CH2-; wherein R1 is hydrogen or (C1-C4)alkyl, and Am is (1). Said compound is useful as a neurokinin receptor antagonist.

Description

DERIVES DE l-AZONIABICYCLO[2.2.1 ]HEPTANE ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANTDERIVATIVES OF AZONIABICYCLO [2.2.1] HEPTANE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques substitués, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques en 5 contenant en tant que principe actif.The present invention relates to new substituted heterocyclic compounds, a process for their preparation and the pharmaceutical compositions containing them as active ingredient.
Plus particulièrement, la présente invention concerne une nouvelle classe de composés hétérocycliques substitués à usage thérapeutique, dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des tachykinines comme par exemple de manière non limitative et exclusive : la douleur (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, 10 40, 109-1 17), l'allergie et l'inflammation (J.E. Morlay et al, Life Sciences, 1987, ϋ, 527-544), l'insuffisance circulatoire (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, I.S. and Pernow éd., 287-293, Raven Press, New York), les troubles gastro- intestinaux (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), les troubles respiratoires (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50) les troubles neurologiques, les troubles 15 neuropsychiatriques (C.A. Maggi et al., J. Autonomie. Pharmacol., 1993, H, 23-93).More particularly, the present invention relates to a new class of substituted heterocyclic compounds for therapeutic use, in pathological phenomena which involve the tachykinin system such as for example in a nonlimiting and exclusive manner: pain (D. Regoli et al., Life Sciences , 1987, 10 40, 109-1 17), allergy and inflammation (JE Morlay et al, Life Sciences, 1987, ϋ, 527-544), circulatory failure (J. Losay et al., 1977 , Substance P, Von Euler, IS and Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), gastrointestinal disorders (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484 ), respiratory disorders (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50) neurological disorders, neuropsychiatric disorders (CA Maggi et al., J. Autonomie. Pharmacol., 1993, H, 23 -93).
Dans les années récentes de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NKj, NK-2, NK3. La 20 substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NKj , la neurokinine A (NK^) celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NKg), celui des récepteurs N 3.In recent years, much research has been done on tachykinins and their receptors. Tachykinins are distributed in both the central nervous system and the peripheral nervous system. Tachykinin receptors have been recognized and are classified into three types: NK j , NK-2, NK3. Substance P (SP) is the endogenous ligand for the NKj receptors, neurokinin A (NK ^) for the NK2 receptors and neurokinin B (NKg) for the N3 receptors.
Les récepteurs NKj, NK2, NK3 ont été mis en évidence chez différentes espèces. Une revue de C.A. Maggi et al. fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les 25 applications en thérapeutique humaine (J. Autonomie Pharmacol., 1993, L3_, 23-93).The NKj, NK2, NK3 receptors have been demonstrated in different species. A review by C.A. Maggi et al. reviews tachykinin receptors and their antagonists and describes pharmacological studies and applications in human therapy (J. Autonomie Pharmacol., 1993, L3_, 23-93).
Parmi les antagonistes spécifiques du récepteur NKj on peut citer les composés non peptidiques suivants : CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993. 250, 403-413). 30 Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a été décrit en détail (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106).Among the specific NKj receptor antagonists, the following non-peptide compounds may be mentioned: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993. 250, 403-413). For the NK2 receptor, a selective non-peptide antagonist, SR 48968 has been described in detail (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106).
En ce qui concerne le récepteur NK3 humain, un antagoniste sélectif non peptidique, le chlorhydrate de (+)-N-[l-[3-[l-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl) pipérid- 3-yl]propyl]-4-phénylpipérid-4-yl]-N-méthylacétamide ou SR 142801 a été décrit 35 (Peptides and their antagonists in tissue injury, Montréal, Canada, 1994, July 31- August 3. Canadian J. Physiol. Pharmacol., 1994, 11 (suppl. 2), 25, Abst. m. 0. 9. ; Life Sci., 1994, 56 (1), 27-32 ; British Pharmacol. Society, Canterburry, 1995, April 6- 8 ; Eur. J. Pharmacol., 1995, 22S (1), 17-25 ; Ist. Eur. Congress Pharmacol., Milan, 1995, June 16-19).Regarding the human NK3 receptor, a non-peptide selective antagonist, (+) - N- [1- [3- [1-benzoyl-3- (3,4-dichlorophenyl) piperid-3-yl] hydrochloride] propyl] -4-phenylpiperid-4-yl] -N-methylacetamide or SR 142801 has been described 35 (Peptides and their antagonists in tissue injury, Montreal, Canada, 1994, July 31- August 3. Canadian J. Physiol. Pharmacol. , 1994, 11 (suppl. 2), 25, Abst. M. 0. 9.; Life Sci., 1994, 56 (1), 27-32; British Pharmacol. Society, Canterburry, 1995, April 6- 8; Eur. J. Pharmacol., 1995, 22S (1), 17-25; Ist. Eur. Congress Pharmacol., Milan, 1995, June 16-19).
La demande de brevet EP-A-336230 décrit des dérivés peptidiques antagonistes de la substance P et de la neurokinine A utiles pour le traitement et la prévention de l'asthme.Patent application EP-A-336230 describes peptide derivative antagonists of substance P and of neurokinin A useful for the treatment and prevention of asthma.
Les demandes de brevet internationales WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 et européennes EP-A-0436334, EP-A-0429466 et EP-A-0430771 décrivent des antagonistes de la Substance P.International patent applications WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 and European EP-A-0436334, EP-A-0429466 and EP-A-0430771 describe antagonists of Substance P .
Les demandes de brevet européennes EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A- 512901, EP-A-515240, EP-A-559538, EP-A-591040, EP-A-0625509, EP-A-0630887 et internationales WO 94/10146, WO 94/29309, WO 94/26735, WO 95/05377, WOEuropean patent applications EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A-515240, EP-A-559538, EP-A-591040, EP-A-0625509, EP-A -0630887 and international WO 94/10146, WO 94/29309, WO 94/26735, WO 95/05377, WO
95/12577, WO 95/16682, WO 95/28389, WO 96/06094, WO 96/05193 concernent également des antagonistes des récepteurs des neurokinines.95/12577, WO 95/16682, WO 95/28389, WO 96/06094, WO 96/05193 also relate to neurokinin receptor antagonists.
On a maintenant trouvé des nouveaux composés hétérocycliques substitués qui sont des antagonistes des récepteurs des neurokinines.New substituted heterocyclic compounds have now been found which are neurokinin receptor antagonists.
Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des composés de formule :Thus according to one of its aspects, the subject of the present invention is compounds of formula:
Am-(CH2)m-C-CH2-N-T (I)Am- (CH 2 ) m -C-CH 2 -NT (I)
Ar ' ,ι dans laquelle :Ar ', ι in which:
- A représente un radical bivalent choisi parmi : A2) -CH2-O-CO-- A represents a bivalent radical chosen from: A 2 ) -CH 2 -O-CO-
A3) -O-CH2-CO-A3) -O-CH2-CO-
A4) -O-CH2-CH2-A 4 ) -O-CH 2 -CH 2 -
A5) -N(R! )-CO-A5) -N (R!) -CO-
A6) -N(R] )-CO-CO- A7) -N(Rι )-CH2-CH2-A6) -N (R ] ) -CO-CO- A 7 ) -N (Rι) -CH 2 -CH 2 -
A8) -O-CH2- dans lesquels R] représente un hydrogène ou un (C |-C4)alkyle ;A 8 ) -O-CH2- in which R] represents a hydrogen or a (C | -C4) alkyl;
- m est 2 ou 3 ;- m is 2 or 3;
- Arj représente un phén le non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C j -C^alcoxy, un- Ar j represents a phen le unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C j -C ^ alkoxy, a
(Cι-C4.alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène , un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène , un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un indolyle non substitué ou N-substitué par un (Cj-C^alkyle ou un benzyle ; un îπudazolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène . un pyπdyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un biphényle ,(Cι-C4.alkyle, trifluoromethyl, methylenedioxy, said substituents being identical or different; a thienyl unsubstituted or substituted by a halogen atom, a benzothienyl unsubstituted or substituted by a halogen atom, a naphthyl unsubstituted or substituted by a halogen atom; an indolyl unsubstituted or N-substituted by a (Cj-C ^ alkyl or a benzyl; an iudazolyl unsubstituted or substituted by a halogen atom; a pyπdyl unsubstituted or substituted by a halogen atom; a biphenyl,
- T représente un groupe choisi parmi CH2-Z, -CH(CgH5)2, ; T peut de plus représenter le groupe -CO-B-Z lorsque A représente un radical bivalent choisi parmi • -O-CH2-CH2- ou -N(Rj)-CH2-CH2 - ou -O-CH2- ; - B représente une liaison directe ou un méthylène ,T represents a group chosen from CH2-Z, -CH (CgH5) 2, ; T can also represent the group -CO-BZ when A represents a bivalent radical chosen from • -O-CH2-CH2- or -N (Rj) -CH2-CH2 - or -O-CH2-; - B represents a direct bond or a methylene,
- Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tncyclique éventuellement substitué ;- Z represents an aromatic or heteroaromatic group mono-, di- or tncyclic optionally substituted;
- Am représente un groupe de formule- Am represents a group of formula
dans laquelle in which
- Ar2 représente un pyπdyle , un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un hydroxy, un (C[- C4)alcoxy, un (Cj-G^alkyle, un tπfluorométhyle, un nitro, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents , un thiényle ; un pyπmidyle , un îmidazolyle non substitué ou substitué par un (Cι-C4)alkyle ,- Ar2 represents a pyπdyle, a phenyl unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from a halogen atom, a hydroxy, a (C [- C4) alkoxy, a (Cj-G ^ alkyl, a tπfluoromethyl, a nitro, a methylenedioxy, said substituents being identical or different, a thienyl; a pyπmidyle, an îmidazolyle unsubstituted or substituted by a (Cι-C4) alkyl
- n est zéro ou un ,- n is zero or one,
- X^ représente un anion ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques- X ^ represents an anion and their possible salts with mineral or organic acids
Les composes de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les racémiques que les isomères optiquement pursThe compounds of formula (I) according to the invention include both the racemates and the optically pure isomers
Plus particulièrement, le radical Z peut être un groupe phényle, qui peut être non substitué ou éventuellement contenir un ou plusieurs substituants Lorsque Z est un groupe phényle, celui-ci peut être mono substitué ou disubstitué notamment en position 2,4 mais aussi par exemple en position 2,3 ou 4,5 ou 3,4 ouMore particularly, the radical Z can be a phenyl group, which can be unsubstituted or optionally contain one or more substituents When Z is a phenyl group, this can be mono substituted or disubstituted in particular in position 2,4 but also for example in position 2,3 or 4,5 or 3,4 or
3,5 ; il peut aussi être tπsubstitué, notamment en position 2,4,6 mais aussi par exemple en 2,3,4 ou 2,3,5 ou 2,4,5 ou 3,4,5 , tétrasubstitué, par exemple en 2,3,4,5 , ou pentasubstitué Le radical Z peut également représenter un groupe aromatique bicyc que tel que le 1- ou 2-naphtyle , 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ιndényle, dont une ou plusieurs liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino, alcoxycarbonyle, thioalkyle, halogène, alcoxy et trifluoromέthyle, dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en C1-C4.3.5; it can also be tπsubstituted, in particular in position 2,4,6 but also for example in 2,3,4 or 2,3,5 or 2,4,5 or 3,4,5, tetrasubstituted, for example in 2, 3,4,5, or pentasubstituted The radical Z can also represent a bicyc aromatic group such as 1- or 2-naphthyl, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ιndényle , including one or more links may be hydrogenated, said groups possibly being unsubstituted or optionally containing one or more substituents such as: the alkyl, phenyl, cyano, hydroxyalkyl, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino, alkoxycarbonyl, thioalkyl, halogen, alkoxy and trifluoromethyl group, in which the alkyls and the alkoxy are C 1 -C 4 .
Le radical Z peut être aussi un groupe pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, benzofurannyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyrannyle, chroményle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromanπyle, chromannyle, dont une ou plusieurs doubles liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, alkylcarbonylamino, alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en C1-C4.The radical Z can also be a pyridyl, thiadiazolyl, indolyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofurannyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazolyl, benzoxoxylyl, benzoxoxylyl, benzoxoxyl) furyle, pyrannyle, chroményle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromanπyle, chromannyle, of which one or more double bonds can be hydrogenated, said groups can be hydrogenated, said groups optionally one or more substituents such as: the alkyl, phenyl, cyano, hydroxyalkyl, hydroxy, alkylcarbonylamino, alkoxycarbonyl, thioalkyl group in which the alkyls and alkoxy are C1-C4.
Particulièrement, l'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle ; - Z est Z' et représente :In particular, the invention relates to compounds of formula (I) in which; - Z is Z 'and represents:
- un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (Cι~C4)alk le; un benzylamino ; un carboxy ; un (Cι-Cjo)al ylc ; un (C3-Cg)cycioalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (Cι-Cιo)alco . un (C3-Cg)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un ercapto ; un (Cι-Cιo)alkylthio ; un formyloxy ; un (C -- a phenyl unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom; trifluoromethyl; a cyano; hydroxy; a nitro; an amino unsubstituted or substituted once or twice by a (Cι ~ C4) alk le; a benzylamino; carboxy; a (Cι-Cjo) al ylc; a (C3-Cg) cycioalkyl unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a (Cι-Cιo) alco . a (C3-Cg) cycloalkyloxy unsubstituted or substituted one or more times with methyl; an ercapto; a (Cι-Cιo) alkylthio; formyloxy; a C -
C6)alkylcarbonyloxy ; un formylamino ; un (Cι-C6)alkylcarbonylamino ; un benzoyla ino ; un (Cι-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7)cycloalkyloxycarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (Cj-C^alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (Cι~ C4)alkyle ou un (C3~C7)cycloalkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C}-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cj-C-^alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un (pyrrolidin-l-yl)carbonylamino ; lesdits substituants étant identiques ou différents ;C6) alkylcarbonyloxy; a formylamino; a (Cι-C6) alkylcarbonylamino; benzoyla ino; a (Cι-C4) alkoxycarbonyl; a (C3-C7) cycloalkyloxycarbonyl; a carbamoyl unsubstituted or substituted once or twice by a (C j -C ^ alkyl; an ureido unsubstituted or substituted once or twice in position 3 by a (Cι ~ C4) alkyl or a (C3 ~ C7) cycloalkyl; a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a halogen, a trifluoromethyl, a (C } -C4) alkyl, a hydroxy, a (C j -C- ^ alkoxy, said substituents being identical or different; a (pyrrolidin- 1-yl) carbonylamino; said substituents being the same or different;
- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (Cι-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cι -C4)alcoxy ; - un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle ; un furyle.- a naphthyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen, a trifluoromethyl, a (Cι-C4) alkyl, a hydroxy, a (Cι -C4) alkoxy; - a pyridyle; thienyl; indolyl; quinolyl; benzothienyl; imidazolyl; a furyle.
Outre les sels d'ammonium quaternaire, on peut former des sels des composés de formule (I). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux et organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutique ent acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le aléate, le fumarate, le 2-πaphtalènesuifonate, le benzènesulfonate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le -toluènesulfonate.In addition to the quaternary ammonium salts, salts of the compounds of formula (I) can be formed. These salts include both those with mineral and organic acids which allow suitable separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid or oxalic acid or an optically active acid, for example a mandelic acid or camphosulfonic, than those which form acceptable pharmaceutical salts such as the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, methyl sulfate, random, fumarate, 2-πaphthalenesulfonate, benzenesulfonate, gluconate, citrate, isethionate, -toluenesulfonate.
Les aπions X^ sont ceux normalement utilisés pour salifier les ions d'ammonium quaternaire, de préférence les ions chlorure, bromure, iodure, acétate, hydrogènosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, benzènesulfonate.The aπions X ^ are those normally used to salify the quaternary ammonium ions, preferably the chloride, bromide, iodide, acetate, hydrogen sulfate, methanesulfonate, paratoluenesulfonate, benzenesulfonate ions.
Préférentiellement, on utilise les anions pharmaceutiquement acceptables par exemple le chlorure, le méthanesulfonate ou benzènesulfonate.Preferably, the pharmaceutically acceptable anions are used, for example chloride, methanesulfonate or benzenesulfonate.
Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés ; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.In the present description, the alkyl groups or the alkoxy groups are straight or branched; halogen atom means a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom.
Dans les substituants du groupe Z = phényle, par (Cι-Cjo)alkyle on entend par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-butyle, un isobutyle, un sec-butyle, un terr-butyie, un pentyle ou n-pentyle, un hexyle ou n-hexyle, un heptyle ou un n-heptyle, un octyle ou n-octyle, un nonyle ou n-nonyle, un décyle ou n-décyle ; par (C3-Cg)cycloalkyle éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyle, un cyclohcxylc, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthyI- cyclohexyle, un cycloheptyle, ou un cyclooctylc ; par (Cι-Cιo)alcoxy on entend par exemple un méthoxy, un éthoxy, un n-propoxy, un isopropoxy, un n-butoxy, un isobutoxy, un sec-butoxy, un rerf-butoxy, un pentyloxy, un hexyloxy, un heptyloxy, un nonyloxy ou un décyloxy ; par (C3-Cg)cycloalkyloxy éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyloxy, un cyclohexyloxy, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyloxy, un cycloheptyloxy ou un cyclooctyloxy ; par (C ~ Cjo)alkylthio on entend par exemple un méthylthio, un éthylthio, un n-propylthio, un isopropylthio, un n-butylthio, un isobutylthio, un jec-butylthio, un rerf-butylthio, un pentylthio, un hexylthio, un hcptylthio, un octylthio, un nonylthio ou un décylthio ; par (Cj-CôJalkylcarbonyloxy on entend par exemple un acétyloxy, un propionyloxy, un butyryloxy, un valéryloxy, un caproyloxy, un heptanoyloxy ; par un (Cj- C^alkylcarbonylamino on entend par exemple un acétylamino, un propionylamino, un butyrylamino, un isobutyrylamino, un valérylamino, un caproylamino ou un heptanoylamino ; par (C^-C4)alcoxycarbonyle on entend par exemple un méthoxycarbonyle, un éthoxycarbonyle, un n-propoxycarbonyle, un isopropoxycarbonyle, un n-butoxycarbonyle, un isobutoxycarbonyle, un sec-butoxycarbonyle ou un rerf-butoxycarbonyle ; par (Cβ-C ^ycloalkyloxy- carbonyle on entend par exemple un cyclopropyloxycarbonyle, un cyclobutyloxycarbonyle, un cyclopentyloxycarbonyle, un cyclohexyloxycarbonyle ou un cycloheptyloxycarbonyle.In the substituents of group Z = phenyl, by (Cι-Cjo) to lkyl e is meant for example a methyl, an ethyl, an n-propyl, an isopropyl, an n-butyl, an isobutyl, a sec-butyl, a terr-butyie, a pentyl or n-pentyl, a hexyl or n-hexyl, a heptyl or a n-heptyl, an octyl or n-octyl, a nonyl or n-nonyl, a decyl or n-decyl; by (C3-Cg) cycloalkyl optionally substituted by a methyl is understood for example to mean a cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl, a 1-, 2- or 3-methylcyclopentyl, a cyclohcxylc, a 1-, 2-, 3- or 4 -methyl-cyclohexyl, a cycloheptyl, or a cyclooctylc; by (Cι-Cιo) alkoxy is meant for example a methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, RERF-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, a heptyloxy, nonyloxy or decyloxy; by (C3-Cg) cycloalkyloxy optionally substituted by a methyl is meant for example a cyclopropyloxy, a cyclohexyloxy, a 1-, 2-, 3- or 4-methylcyclohexyloxy, a cycloheptyloxy or a cyclooctyloxy; by (C ~ Cjo) alkylthio means for example a methylthio, an ethylthio, a n-propylthio, an isopropylthio, a n-butylthio, an isobutylthio, a jec-butylthio, a rerf-butylthio, a pentylthio, a hexylthio, a hcptylthio, octylthio, nonylthio or decylthio; by (Cj-C6Jalkylcarbonyloxy is meant for example an acetyloxy, a propionyloxy, a butyryloxy, a valeryloxy, a caproyloxy, a heptanoyloxy; by a (Cj-C ^ alkylcarbonylamino is meant for example an acetylamino, a propionylamino, a butyrylamino, , valerylamino, caproylamino or heptanoylamino; by (C ^ -C4) alkoxycarbonyl is meant for example a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbon rerf-butoxycarbonyl; by (C β -C ^ ycloalkyloxycarbonyl is meant for example a cyclopropyloxycarbonyl, a cyclobutyloxycarbonyl, a cyclopentyloxycarbonyl, a cyclohexyloxycarbonyl or a cycloheptyloxycarbonyl.
De manière avantageuse, le radical Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de chlore, de fluor ou d'iode, un trifluorométhyle, un (Cι-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cι~C4)alcoxy ; un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (Cχ-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cj- C4)alcoxy ; un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle.Advantageously, the radical Z represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a halogen atom, more particularly a chlorine, fluorine or iodine atom, a trifluoromethyl, a (Cι-C4) alkyl, hydroxy, (Cι ~ C4) alkoxy; naphthyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen, a trifluoromethyl, a (Cχ-C4) alkyl, a hydroxy, a (Cj-C4) alkoxy; pyridyl; thienyl; indolyl; quinolyl; benzothienyl; an imidazolyl.
Un groupe de composés préférés selon la présente invention sont ceux de formule: ,-Aa^A group of preferred compounds according to the present invention are those of formula :, - Aa ^
Am-CH2-CH2-C-CH2-N-CH2-Za (la)Am-CH 2 -CH 2 -C-CH 2 -N-CH 2 -Za (la)
Ar,. dans laquelle :Ar ,. in which :
- Aa représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CO- ; -CFH-O-CO- ; -O-CH2-CO- ; -N(Rχ)-CO- ou -N^-CO-CO- ; dans lesquels R^ représente un hydrogène ou un (C^-C^alkyle ;- Aa represents a bivalent radical chosen from: -O-CO-; -CFH-O-CO-; -O-CH 2 -CO-; -N (Rχ) -CO- or -N ^ -CO-CO-; in which R ^ represents a hydrogen or a (C ^ -C ^ alkyl;
- Am représente un groupe de formule :- Am represents a group of formula:
Ar2-(CH2)n-^^ N - X©Ar 2 - (CH 2 ) n - ^^ N - X ©
- n est 0 ou 1 ;- n is 0 or 1;
- X^ représente un anion pharmaceutiquement acceptable ;- X ^ represents a pharmaceutically acceptable anion;
- Ar2 est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I) ;- Ar2 is as defined above for a compound of formula (I);
- Ar^a représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cj-C4)alcoxy, un (Cι-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ;- Ar ^ a represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C j -C4) alkoxy, a (Cι-C4) alkyl, trifluoromethyl, said substituents being identical or different;
- Za représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C^- Cιo)alk le, un (Cι-Cιo)alco y, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques ou différents.Za represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a trifluoromethyl, a (C ^ - Cιo) a lk le, a (Cι-Cιo) a l c oy, hydroxy, said substituents being identical or different.
Parmi ces composés, ceux de formule :Among these compounds, those of formula:
dans laquelle :in which :
- Aa est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule (la) ;- Aa is as defined above for a compound of formula (la);
- Ama représente un groupe de formule :- Am a represents a group of formula:
- X® représente un anion pharmaceutiquement acceptable :- X® represents a pharmaceutically acceptable anion:
- Ar'ia représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;- Ar'ia represents a 3,4-dichlorophenyl or a 3,4-difluorophenyl;
- Z'a représente un 3,5-bis(trifluorométhyl)phényle, un 3,5-diméthylphéπyle ou un 2,4-bis(trifluorométhyl)phényle ; sont particulièrement préférés.- Z'a represents a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, a 3,5-dimethylphéπyle or a 2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl; are particularly preferred.
Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule :Another group of preferred compounds according to the invention are those of formula:
^Al .^ Al.
An> H2-CH2-C-CH2- -CO-B-Za (1b)An> H 2 -CH 2 -C-CH 2 - -CO-B-Za (1b)
Arla dans laquelle :Ar la in which:
- Ab représente le radical bivalent -O-CH2-CH2- ; -N(Rι)-CTb-CH2- ou -O-CH2- ; dans lequel Rj représente un hydrogène ou un (Cι~C4)alkyle ;- Ab represents the bivalent radical -O-CH2-CH2-; -N (Rι) -CTb-CH2- or -O-CH2-; in which Rj represents a hydrogen or a (Cι ~ C4) alkyl;
- Am représente un groupe de formule :- Am represents a group of formula:
- n est 0 ou 1 ;- n is 0 or 1;
- B représente une liaison directe ou un méthylène ; - X^ représente un anion pharmaceutiquement acceptable ;- B represents a direct bond or a methylene; - X ^ represents a pharmaceutically acceptable anion;
- Ar2 est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I) ; - Arja et Za sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (la) ;- Ar2 is as defined above for a compound of formula (I); - Arj a and Za are as defined above for a compound of formula (la);
Parmi ces composés, ceux de formule :Among these compounds, those of formula:
Ama-CH2-CH2-C-CH2-N-CO-B-Z"a (I'b)Am a -CH 2 -CH 2 -C-CH 2 -N-CO-BZ "a (I'b)
Ar' l.a dans laquelle :Ar 'l.a in which:
- B représente une liaison directe ou un méthylène ;- B represents a direct bond or a methylene;
- Ama est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule (l'a) ;- Am a is as defined above for a compound of formula (a);
- Ab est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule (Ib) ;- Ab is as defined above for a compound of formula (Ib);
- Ar'ιa est tel que défini ci-dessus pour un composé de formule (l'a) ;- Ar'ι a is as defined above for a compound of formula (a);
- Z"a représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un groupe (Cι-Cιo)alcoxy lorsque B représente un méthylène ou Z"a représente un 3,5- bis(trifluorométhyi)phényle, un 3,5-diméthylphényle ou un 2,4- bis(trifluorométhyl) phényle lorsque B représente une liaison directe ; sont particulièrement préférés.- Z "a represents a phenyl substituted in position 3 by a halogen or a (Cι-Cιo) alkoxy group when B represents a methylene or Z" a represents a 3,5-bis (trifluoromethy) phenyl, a 3,5-dimethylphenyl or 2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl when B represents a direct bond; are particularly preferred.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que :According to another of its aspects, the present invention relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I) and their salts, characterized in that:
1) on traite un composé de formule :1) a compound of formula is treated:
^A^ ^ A ^
E-O- CH^-C-CRrNH (II)E-O- CH ^ -C-CRrNH (II)
Ar ' ,ι dans laquelle m, Ar| et A sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, . soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :Ar ', ι in which m, Ar | and A are as defined above for a compound of formula (I) and E represents hydrogen or an O-protecting group,. either with a functional derivative of an acid of formula:
HOCO-B-Z (III) dans laquelle B et Z sont tels que définis précédemment pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-B-Z,HOCO-B-Z (III) in which B and Z are as defined above for (I), when a compound of formula (I) must be prepared where T is -CO-B-Z,
- soit avec un dérivé halogène de formule : Hal-CH2-Z (IV) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, et Hal représente un halogène, préférentiellement le brome ou le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-Z,- Either with a halogen derivative of formula: Hal-CH 2 -Z (IV) in which Z is as defined above, and Hal represents a halogen, preferably bromine or chlorine, when a compound of formula ( I) where T is -CH2-Z,
- soit avec un dérivé halogène de formule : Hal-CH(C6H5)2 (V) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CH(C6H5)2. - soit avec un dérivé halogène de formule :- Or with a halogen derivative of formula: Hal-CH (C 6 H 5 ) 2 (V) when a compound of formula (I) must be prepared where T is a group -CH (C6H5) 2. - either with a halogen derivative of formula:
Hal-C-(C6H5)3 (VI) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -0(0 115)3, pour obtenir un composé de formule :Hal-C- (C 6 H 5 ) 3 (VI) when a compound of formula (I) must be prepared where T is a group -0 (0 115) 3, to obtain a compound of formula:
5 ^5 ^
E-O-(CH2)m-C-CH2-N-T (VII)EO- (CH 2 ) m -C-CH 2 -NT (VII)
Ar,Ar,
2) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur par action d'un acide ou ] 0 d'une base, pour obtenir l'alcool de formule :2) optionally removing the O-protecting group by the action of an acid or] 0 of a base, to obtain the alcohol of formula:
3) on traite l'alcool (VIII) avec un composé de formule :3) the alcohol (VIII) is treated with a compound of formula:
15 Y-SO2-Cl (IX) dans laquelle Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule :Y-SO 2 -Cl (IX) in which Y represents a methyl, phenyl, tolyl, trifluoromethyl group, to obtain a compound of formula:
Y-SOj-O- CH^-C-CHj-N-T (X) 0Y-SO j -O- CH ^ -C-CH j -NT (X) 0
Ar, 4) on fait réagir le composé (X) avec une aminé tertiaire cyclique de formule :Ar, 4) reacting the compound (X) with a cyclic tertiary amine of formula:
5 dans laquelle Ar2 et n sont tels que définis pour un composé de formule (I) ; et, 5 in which Ar2 and n are as defined for a compound of formula (I); and,
5) on isole le produit ainsi obtenu sous forme d'un sulfonate et éventuellement d'un sel d'acide sulfonique ou bien, éventuellement on échange l'anion et éventuellement le sel d'acide ainsi obtenu avec un autre anion et éventuellement un autre sel d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 0 Lorsque E représente un groupe O-protecteur, celui-ci est choisi parmi les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art, tels que, par exemple, le tétrahydropyran-2-yle, le benzoyle ou un (C j -C4)aIkylcarbonyle.5) the product thus obtained is isolated in the form of a sulfonate and optionally a sulfonic acid salt or alternatively, the anion and optionally the acid salt thus obtained are exchanged with another anion and optionally another pharmaceutically acceptable mineral or organic acid salt. 0 When E represents an O-protecting group, this is chosen from the conventional O-protecting groups well known to those skilled in the art, such as, for example, tetrahydropyran-2-yl, benzoyl or a (C j -C4) aIkylcarbonyle.
Dans l'étape 1 ), comme dérivé fonctionnel de l'acide (III), on utilise l'acide lui- même, ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les aminés, par 5 exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide, ou un ester activé, comme l'ester de paranitrophényle. Lorsqu'on met en oeuvre l'acide de formule (III) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclo- hexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris (diméthylamino)phosphonium en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N,N-diisopropyIéthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou leIn step 1), as the functional derivative of acid (III), the acid itself is used, or else one of the functional derivatives which react with the amines, for example an anhydride, a mixed anhydride, acid chloride, or an activated ester, such as paranitrophenyl ester. When the acid of formula (III) is used itself, it is carried out in the presence of a coupling agent used in peptide chemistry such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1 hexafluorophosphate -yloxytris (dimethylamino) phosphonium in the presence of a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, in an inert solvent such as dichloromethane or
N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.N, N-dimethylformamide at a temperature between 0 ° C and room temperature.
Lorsqu'on utilise un chlorure d'acide, la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine et à une température comprise entre -60°C et la température ambiante.When an acid chloride is used, the reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane or benzene, in the presence of a base such as triethylamine or N-methylmorpholine and at a temperature between -60 ° C and room temperature.
Lorsqu'on utilise un dérivé halogène de formule (IV), (V) ou (VI), la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde en présence d'une base telle que le terr-butylate de potassium, l'hydrure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium et à une température comprise entre 0°C et 80°C.When a halogen derivative of formula (IV), (V) or (VI) is used, the reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide in the presence of a base such as potassium terr-butoxide, sodium hydride or lithium diisopropylamide and at a temperature between 0 ° C and 80 ° C.
Le composé de formule (VII) ainsi obtenu est éventuellement déprotégé à l'étape 2) selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, lorsque E représente un groupe tétrahydroρyran-2-yle, la déprotection s'effectue par hydrolyse acide en utilisant l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que l'éther, le méthanol ou le mélange de ces solvants, ou en utilisant le p-toluènesulfonate de pyridinium dans un solvant tel que le méthanol ou encore, en utilisant une résine Amberlyst® dans un solvant tel que le méthanol. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Lorsque E représente un groupe benzoyle ou un groupe (C j-C4)alkylcarbonyle, la déprotection s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithium, dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxane ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. A l'étape 3) la réaction de l'alcool de formule (VIII) avec un chlorure de suifonyle de formule (IX) s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le benzène ou le toluène, à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du solvant. A l'étape 4) lorsqu'on fait réagir un composé de formule (X) avec un composé de formule (XI), la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le N,N- diméthylformamide, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le toluène ou le propan- 2-ol et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N- diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium. En l'absence de base, la réaction s'effectue en utilisant un excès du composé de formule (XI) et en présence d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium. Lorsque dans le composé de formule (X), -A- représente le radical bivalent -O-CO- ou -CH2-O-CO-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 80°C. Lorsque dans le composé de formule (X) -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CO-, -O- CH2-CH2-, -N(Rj)-CO-CO-, -N(Rι)-CH2-CH2-, -N(Rι)-CO- ou -O-CH2-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 100°C. Les produits de formule (I) ainsi obtenus sont isolés sous forme de sulfonateThe compound of formula (VII) thus obtained is optionally deprotected in step 2) according to the methods known to those skilled in the art. For example, when E represents a tetrahydroρyran-2-yl group, deprotection is carried out by acid hydrolysis using hydrochloric acid in a solvent such as ether, methanol or a mixture of these solvents, or using pyridinium p-toluenesulfonate in a solvent such as methanol or alternatively, using an Amberlyst® resin in a solvent such as methanol. The reaction is carried out at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent. When E represents a benzoyl group or a (C j-C4) alkylcarbonyl group, the deprotection is carried out by hydrolysis in an alkaline medium using for example an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, in an inert solvent such as water, methanol, ethanol, dioxane or a mixture of these solvents, at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent. In step 3) the reaction of the alcohol of formula (VIII) with a sulfonyl chloride of formula (IX) is carried out in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, in an inert solvent such as dichloromethane, benzene or toluene, at a temperature between -20 ° C and the reflux temperature of the solvent. In step 4) when a compound of formula (X) is reacted with a compound of formula (XI), the reaction is carried out in an inert solvent such as N, N- dimethylformamide, acetonitrile, methylene chloride, toluene or propan-2-ol and in the presence or in the absence of a base. When a base is used, it is chosen from organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine or from alkali metal carbonates or bicarbonates such as potassium carbonate, carbonate sodium or sodium bicarbonate. In the absence of a base, the reaction is carried out using an excess of the compound of formula (XI) and in the presence of an alkali metal iodide such as potassium iodide or sodium iodide. When in the compound of formula (X), -A- represents the bivalent radical -O-CO- or -CH2-O-CO-, the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 80 ° C. When in the compound of formula (X) -A- represents the bivalent radical -O-CH2-CO-, -O- CH 2 -CH 2 -, -N (Rj) -CO-CO-, -N (Rι) -CH 2 -CH 2 -, -N (Rι) -CO- or -O-CH 2 -, the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 100 ° C. The products of formula (I) thus obtained are isolated in the form of sulfonate
(YSθ3^) ou bien l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu est éventuellement échangé avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.(YSθ3 ^) or the sulfonate anion of the quaternary salt thus obtained is optionally exchanged with another pharmaceutically acceptable anion.
L'anion sulfonate YSθ3^ issu de la réaction entre le composé de formule (XI) et le composé de composé de formule (I) selon les méthodes conventionnelles, par exemple par échange en solution avec une solution saturée de chlorure de sodium ou avec une solution d'acide chlorhydrique lorsque X^ représente un anion chlorure ou par échange de l'anion par élution du composé (I) sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberlite IRA68® ou Duolite A375®. Les composés de formule (II) se préparent selon différents modes opératoires.The sulfonate anion YSθ3 ^ resulting from the reaction between the compound of formula (XI) and the compound of compound of formula (I) according to conventional methods, for example by exchange in solution with a saturated solution of sodium chloride or with a hydrochloric acid solution when X ^ represents a chloride anion or by exchange of the anion by elution of the compound (I) on a ion exchange resin, for example Amberlite IRA68® or Duolite A375®. The compounds of formula (II) are prepared according to different procedures.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -CH2-O-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 1 ci-après dans lequel m et Ar| sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr désigne un groupe O-protecteur tel que défini ci-dessus pour E. SCHEMA 1The compounds of formula (II) in which -A- represents the bivalent radical -CH2-O-CO- and E represents hydrogen or an O-protecting group are prepared according to DIAGRAM 1 below in which m and Ar | are as defined for a compound of formula (I) and Pr denotes an O-protective group as defined above for E. DIAGRAM 1
(XH) (XIII) al (XH) (XIII) al
Pr-O-(CH2)m-ÇH-CN (xr )Pr-O- (CH 2 ) m -ÇH-CN (xr)
Ar,Ar,
10 bl10 bl
CHj-OH Pr-O-(CH2)m-C-CN (XV)CH j -OH Pr-O- (CH 2 ) m -C-CN (XV)
15 Ar,15 Ar,
clcl
CHj-OHCH j -OH
20 Pr-O-(CH2)m-C- CH2-NH2 (XVI)20 Pr-O- (CH 2 ) m -C- CH 2 -NH 2 (XVI)
Ar,Ar,
! di! di
O. . -ï OO. -ï O
25 CH, II : -A- = CH2-O-CO-25 CH, II: -A- = CH 2 -O-CO-
Pr-O-(CH2)n]-C^ NH E = -PrPr-O- (CH 2 ) n] -C ^ NH E = -Pr
Ar, elAr, el
3030
O. OO. O
>>
CR2 II : -A- = -CI^-O-CO- ; CR 2 II: -A- = -CI ^ -O-CO-;
35 A l'étape a du SCHEMA 1 , on fait réagir un composé de formule (XII) avec un composé de formule (XIII) selon la méthode décrite dans les demandes de brevet EP-A-0428434 et EP-A-0474561.35 In step a of DIAGRAM 1, a compound of formula (XII) is reacted with a compound of formula (XIII) according to the method described in patent applications EP-A-0428434 and EP-A-0474561.
Le composé (XIV) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape bj. avec une solution aqueuse de formaldehyde, en présence d'une base telle que le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, dans un solvant tel que le 1,2-diméthoxyéthane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.The compound (XIV) thus obtained is reacted in step bj . with an aqueous formaldehyde solution, in the presence of a base such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, in a solvent such as 1,2-dimethoxyethane, and at a temperature between the ambient temperature and the reflux temperature of the solvent.
Le dérivé nitrile de formule (XV) est réduit à l'étape cj. pour obtenir l'aminé primaire de formule (XVI). Cette réduction peut s'effectuer au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney®, l'oxyde de platine ou le palladium sur charbon, dans un solvant inerte tel qu'un alcool, l'éthanoi par exemple, seul ou en mélange avec de l'ammoniaque, ou au moyen d'un agent réducteur tel que I'hydrure d'aluminium lithium, I'hydrure de diisobutylaluminium, le borane dans le THF, dans un solvant tel que le toluène, l'hexane, l'éther de pétrole, le xylène ou le tétrahydrofurane. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0°C et 70°C.The nitrile derivative of formula (XV) is reduced in step cj. to obtain the primary amine of formula (XVI). This reduction can be carried out using hydrogen, in the presence of a catalyst such as Raney® nickel, platinum oxide or palladium on charcoal, in an inert solvent such as an alcohol, ethanol. for example, alone or as a mixture with ammonia, or by means of a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, borane in THF, in a solvent such as toluene , hexane, petroleum ether, xylene or tetrahydrofuran. The reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 70 ° C.
Le composé (XVI) est mis en réaction à l'étape di avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le phosgène en solution dans le toluène, le l,l'-carbonyldiimidazole, en présence d'une base telle que la triéthylamine, laThe compound (XVI) is reacted in step di with a reactive derivative of carbonic acid such as phosgene in solution in toluene, l, l'-carbonyldiimidazole, in the presence of a base such as triethylamine, the
N,N-diisopropyléthyIamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, le 1 ,2-dichloroéthane ou un éther tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre -70°C et la température ambiante pour obtenir un composé de formule (II) attendue dans laquelle E représente un groupe O-protecteur. Par hydrolyse, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupeN, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, in a chlorinated solvent such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane or an ether such as tetrahydrofuran, and at a temperature between -70 ° C and room temperature to obtain a compound of the expected formula (II) in which E represents an O-protecting group. By hydrolysis, according to the methods described above, the group is eliminated
O-protecteur (étape ej.) et obtient le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène.O-protector (step ej.) And obtains the compound of formula (II) in which E represents hydrogen.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 2 ci-après dans lequel m et Arj sont tels que définis pour un composé de formule (I). Prj et Pr2 représentent le groupe O-protecteur Pr tel que défini ci-dessus pour E, plus particulièrement Prj représente un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu acide, Po représente un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu basique. SCHEMA 2The compounds of formula (II) in which -A- represents the bivalent radical -O-CH2-CO- and E represents hydrogen or an O-protecting group are prepared according to SCHEME 2 below in which m and Arj are as defined for a compound of formula (I). Prj and Pr2 represent the O-protective group Pr as defined above for E, more particularly Prj represents an O-protective group hydrolyzable in acid medium, Po represents an O-protective group hydrolyzable in basic medium. DIAGRAM 2
H O (XVII)H O (XVII)
VV
Ar 1 a2Ar 1 a2
HO-CH-CN (XVIII)HO-CH-CN (XVIII)
II
Ar,Ar,
b2b2
Pr.-O-CH-CN (XIX)Pr.-O-CH-CN (XIX)
Ar 1 c2Ar 1 c2
O-Pr, Pr2-O-(CH2) -Ç-CN (XX)O-Pr, Pr 2 -O- (CH 2 ) -Ç-CN (XX)
Ar 1 d2Ar 1 d2
O-PrO-Pr
Pr,-O-(CH2) . -C-CH,-NH, (XXI)Pr, -O- (CH 2 ). -C-CH, -NH, (XXI)
Ar,Ar,
e2 τ OH O-Pr, Oe2 τ OH O-Pr, O
Pr:-O-(CH2)m-C-CH .-NH2 Pr2-O-(CH2)π C-CH:-NH-C-CH2-Hal îPr : -O- (CH 2 ) m -C-CH.-NH 2 Pr 2 -O- (CH 2 ) π C-CH : -NH-C-CH 2 -Hal î
Ar, Ar, (XXIV) (XXII) k2 l f2 04561Ar, Ar, (XXIV) (XXII) k2 l f2 04561
OH OOH O
I III II
Pr2-O-(CH2)m-C-CH2-NH- C-CH^Hal (XXIII)Pr 2 -O- (CH 2 ) m -C-CH 2 -NH- C-CH ^ Hal (XXIII)
Ar,Ar,
g2 h2g2 h2
II : H2-CO-II: H 2 -CO-
II : -A- = -O-CIL-CO- "III: -A- = -O-CIL-CO- "I
E ≈ Pr,E ≈ Pr,
A l'étape a2 du SCHEMA 2, la synthèse d'une cyanhydrine de formule (XVIII) à partir d'un aldéhyde de formule (XVII) s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art telle que par exemple celle décrite dans Organic Synthèses ; Wiley, New- York, 1932 ; Collect. vol. 1 , p. 336, ou par adaptation de cette méthode en utilisant l'action du métabisulfite de sodium et du cyanure de potassium en solution aqueuse.In step a2 of SCHEME 2, the synthesis of a cyanohydrin of formula (XVIII) from an aldehyde of formula (XVII) is carried out according to methods well known to those skilled in the art such as by example that described in Organic Syntheses; Wiley, New York, 1932; Collect. flight. 1, p. 336, or by adaptation of this method using the action of sodium metabisulfite and potassium cyanide in aqueous solution.
A l'étape b2, le groupe hydroxy du composé de formule (XVIII) est protégé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.In step b2, the hydroxy group of the compound of formula (XVIII) is protected according to the methods known to those skilled in the art.
Le composé de formule (XIX) ainsi obtenu est traité à l'étape c_2 par une base forte telle que le diisopropylamidure de lithium, le /w-butylate de potassium ou I'hydrure de sodium pour fournir un carbanion qui est mis en réaction avec un composé de formule Hal-(CH2)m~"O-Pr2, dans laquelle Hal représente un halogène de préférence le brome ou le chlore, pour obtenir le composé de formule (XX). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane, éther diéthyiique, 1,2-diméthoxyéthane par exemple) ou un amide (N,N-diméthyl- formamide par exemple) ou un hydrocarbure aromatique (toluène, xylène par exemple) à une température comprise entre -70*C et +60*C.The compound of formula (XIX) thus obtained is treated in step c_2 with a strong base such as lithium diisopropylamide, potassium / w-butoxide or sodium hydride to provide a carbanion which is reacted with a compound of formula Hal- (CH2) m ~ "O-Pr2, in which Hal represents a halogen, preferably bromine or chlorine, to obtain the compound of formula (XX). The reaction is carried out in an inert solvent such as '' an ether (tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or an aromatic hydrocarbon (toluene, xylene for example) at a temperature between -70 * C and + 60 * C.
Le dérivé nitrile de formule (XX) est réduit à l'étape dj> selon les méthodes précédemment décrites, pour obtenir l'aminé primaire de formule (XXI).The nitrile derivative of formula (XX) is reduced in step dj> according to the methods previously described, to obtain the primary amine of formula (XXI).
A l'étape s2> le composé de formule (XXI) est mis en réaction, avec un composé de formule Hal-CO-CH2~Hal dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, en présence d'une base telle qu'une aminé tertiaire (triéthylamine, N-méthylmorpholine, pyridine par exemple) pour obtenir un composé de formule (XXII). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane, chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple) ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre -70*C et la température ambiante.In step s2 > the compound of formula (XXI) is reacted with a compound of formula Hal-CO-CH2 ~ Hal in which Hal represents a halogen, preferably chlorine or bromine, in the presence of a base such as a tertiary amine (triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine for example) to obtain a compound of formula (XXII). The reaction is carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) at a temperature comprised between -70 * C and room temperature.
On élimine à l'étape £2 le groupe O-protecteur Prj du composé de formule (XXII), par hydrolyse acide selon les méthodes précédemment décrites.The O-protective group Pr j of the compound of formula (XXII) is eliminated in step £ 2, by acid hydrolysis according to the methods described above.
Alternativement, on élimine à l'étape j2 le groupe O-protecteur Prj du composé de formule (XXI) par hydrolyse acide, puis on met en réaction, à l'étape Js2, le composéAlternatively, the O-protective group Prj of the compound of formula (XXI) is eliminated in step j2 by acid hydrolysis, then the compound is reacted, in step Js2,
(XXTV) ainsi obtenu avec un composé de formule Hal-CO-CTb-Hal selon les méthodes décrites ci-dessus à l'étape e2_-(XXTV) thus obtained with a compound of formula Hal-CO-CTb-Hal according to the methods described above in step e2_-
Le composé de formule (XXIII) ainsi obtenu est cyclisé en présence d'une base pour obtenir le composé de formule (II) attendue. Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (II) dans laquelle E représente un groupe protecteur Pn, on utilise une base telle qu'un carbonate de métal alcalin (le carbonate de potassium par exemple) ou un hydrure de métal alcalin (I'hydrure de sodium par exemple) ou le ferr-butylate de potassium, dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (xylène, toluène par exemple) ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) ou un éther (tétrahydrofurane par exemple), à une température comprise entre -30*C et la température de reflux du solvant (étape ). Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène, on utilise une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium par exemple) en solution aqueuse concentrée dans un solvant tel qu'un alcanol (le propan- 2-ol par exemple) ou un amide (le N,N-diméthylformamide par exemple) ou un mélange de ces solvants à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant (étape h2).The compound of formula (XXIII) thus obtained is cyclized in the presence of a base to obtain the compound of formula (II) expected. When it is desired to obtain a compound of formula (II) in which E represents a protective group Pn, a base is used such as an alkali metal carbonate (potassium carbonate for example) or an alkali metal hydride (I ' sodium hydride for example) or potassium ferr-butoxide, in an inert solvent such as an aromatic hydrocarbon (xylene, toluene for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or an ether (tetrahydrofuran for example ), at a temperature between -30 ° C and the reflux temperature of the solvent (step). When it is desired to obtain a compound of formula (II) in which E represents hydrogen, a base is used such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide for example) in aqueous solution concentrated in a solvent such as an alkanol (propan-2-ol for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or a mixture of these solvents at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent (step h2).
Eventuellement, on prépare à l'étape j2 un composé de formule (II) dans laquelle E représente un groupe O-protecteur Prj selon les méthodes connues de l'homme de l'art.Optionally, in step j2, a compound of formula (II) is prepared in which E represents an O-protecting group Prj according to the methods known to those skilled in the art.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CH2- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, se préparent selon le SCHEMA 3 ci -après dans lequel m et A sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prj et P sont tels que définis dans le SCHEMA 2 ci-dessus.The compounds of formula (II) in which -A- represents the bivalent radical -O-CH2-CH2- and E represents hydrogen or an O-protecting group, are prepared according to SCHEME 3 below in which m and A are as defined for a compound of formula (I) and Prj and P are as defined in SCHEME 2 above.
SCHEMA 3DIAGRAM 3
a3 a3
A l'étape â2 du SCHEMA 3, on réduit un composé de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, obtenu selon le SCHEMA 2. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que I'hydrure aluminium et de lithium, I'hydrure de diisobutylaluminiu , le borohydrure de sodium, le borane dans le THF, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, l'éther diethylique, le 1,2-diméthoxyéthane ou le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.In step â2 of SCHEME 3, a compound of formula (II) is reduced in which -A- represents the bivalent radical -O-CH2-CO- and E represents hydrogen or an O-protective group, obtained according to DIAGRAM 2. The reduction is carried out using a reducing agent such as aluminum and lithium hydride, diisobutylaluminium hydride, sodium borohydride, borane in THF, in an inert solvent such as tetrahydrofuran , diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane or toluene at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, se préparent selon le SCHEMA 4 ci-après dans lequel m et Arj sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prj et Pr2 sont tels que définis dans le SCHEMA 2 ci-dessus. SCHEMA 4The compounds of formula (II) in which -A- represents the bivalent radical -O-CO- and E represents hydrogen or an O-protecting group, are prepared according to SCHEME 4 below in which m and Arj are such as defined for a compound of formula (I) and Prj and Pr2 are as defined in SCHEME 2 above. DIAGRAM 4
O-Pr.O-Pr.
I 'I '
Pr2-O-(CH2)m-C-CH2-NH2 (XXI) Ar,Pr 2 -O- (CH 2 ) m -C-CH 2 -NH 2 (XXI) Ar,
a4a4
OHOH
II
Pr2-O-(CH2)m-C-CH2-NH2 (XXIV)Pr 2 -O- (CH 2 ) m -C-CH 2 -NH 2 (XXIV)
Ar, b4Ar, b4
A l'étape a4 du SCHEMA 4, on élimine le groupe O-protecteur Prj du composé de formule (XXI), obtenu à l'étape d2 du SCHEMA 2, par hydrolyse acide selon les méthodes précédemment décrites.In step a4 of SCHEME 4, the O-protective group Pr j is removed from the compound of formula (XXI), obtained in step d2 of SCHEME 2, by acid hydrolysis according to the methods previously described.
Le composé de formule (XXIV) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape b4 avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le U'-carbonyldiimidazole, le phosgène dans le toluène, le chloroformiate de p-nitrophényle, et en présence d une base telle que la triéthylamine, la N.N-diisopropyléthylamine, la N- méthylmorpholine, pour obtenir un composé de formule (II) attendue dans laquelle E représente un groupe O-protecteur. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le 1.2-dichloroéthane, le dichlorométhane par exemple) ou un éther tel que le tétrahydrofurane ou un amide tel que le N,N-diméthylformamide ou un solvant aromatique tel que le toluène à une température comprise entre -60°C et la température ambiante.The compound of formula (XXIV) thus obtained is reacted in step b4 with a reactive carbonic acid derivative such as U'-carbonyldiimidazole, phosgene in toluene, p-nitrophenyl chloroformate, and presence of a base such as triethylamine, NN-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, to obtain a compound of the expected formula (II) in which E represents an O-protecting group. The reaction is carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent (1.2-dichloroethane, dichloromethane for example) or a ether such as tetrahydrofuran or an amide such as N, N-dimethylformamide or an aromatic solvent such as toluene at a temperature between -60 ° C and room temperature.
Par hydrolyse basique, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupe O-protecteur Pr2 (étape ç4) pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène.By basic hydrolysis, according to the methods described above, the O-protective group Pr2 is removed (step ç4) to obtain the compound of formula (II) in which E represents hydrogen.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R j )-CO-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 5 ci-après dans lequel m, Arj et Rj sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prj est tel que défini ci-dessus.The compounds of formula (II) in which -A- represents the bivalent radical -N (R j) -CO-CO- and E represents hydrogen or an O-protective group are prepared according to SCHEME 5 below in which m, Arj and Rj are as defined for a compound of formula (I) and Prj is as defined above.
SCHEMA 5DIAGRAM 5
Hχ O (XVII)H χ O (XVII)
CVS
Ar,Ar,
a5at 5
R,-NH-CH-CN (XXV) Ar, b5R, -NH-CH-CN (XXV) Ar, b5
T t Boc-N-CH-CN (XXVI)T t Boc-N-CH-CN (XXVI)
Boc-N-R. Boc-NR.
Pr,-O-(CH2)m-C-CN (XXVII)Pr, -O- (CH 2 ) m -C-CN (XXVII)
Ar, d5_ rAr, d5_ r
Boc-N-R,Boc-N-R,
II
Pr,-O-(CH2)ra-C-CH2-NH2 (xxviπ)Pr, -O- (CH 2 ) ra -C-CH 2 -NH 2 (xxviπ)
Ar, e5Ar, e5
NH-R,NH-R,
HO •(CH. .-C- CH2-NH2 (XXIX)HO • (CH..-C- CH 2 -NH 2 (XXIX)
Ar 1 f5Ar 1 f5
(II) : -A- = -N(R,)-CO-CO- E = H(II): -A- = -N (R,) - CO-CO- E = H
u5u5
Ύ OΎ O
R, C - OR, C - O
NNOT
(II) -A- = -N(R,)-CO-CO- E = Pr,(II) -A- = -N (R,) - CO-CO- E = Pr,
A l'étape a5 du SCHEMA 5, la préparation d'un composé α-ammonitrile de formule (XXV) s'effectue à partir d'un aldéhyde de formule (XVII) selon la méthode décrite dans Tetrahedron Letters, 1984, 21 (41), 4583-4586 et en utilisant une a iné de formule H2N-R .In step a5 of SCHEME 5, the preparation of an α-ammonitrile compound of formula (XXV) is carried out from an aldehyde of formula (XVII) according to the method described in Tetrahedron Letters, 1984, 21 (41), 4583-4586 and using an an ine of formula H2N-R.
Le groupe amino du composé de formule (XXV) est protégé à l'étape ] par un groupe N-protecteur tel que le ferr-butoxycarbonyle (Boc), le benzyloxycarbonyle par exemple selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Le groupe ferf-butoxycarbonyle est illustré dans le SCHEMA 5 ci-dessus.The amino group of the compound of formula (XXV) is protected in step] by an N-protecting group such as ferr-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl for example according to methods known to those skilled in the art. The ferf-butoxycarbonyl group is illustrated in SCHEME 5 above.
Le composé de formule (XXVI) ainsi obtenu est traité à l'étape ç par une base forte pour former un carbanion qui est mis en réaction avec un composé de formule Hal-(CH2)m-O-Prι pour obtenir un composé de formule (XXVII). La réaction s'effectue selon la méthode décrite à l'étape & du SCHEMA 2.The compound of formula (XXVI) thus obtained is treated in step ç with a strong base to form a carbanion which is reacted with a compound of formula Hal- (CH2) m -O-Prι to obtain a compound of formula (XXVII). The reaction is carried out according to the method described in step & of SCHEME 2.
Le dérivé nitriie de formule (XXVII) est réduit à l'étape c selon les méthodes précédemment décrites pour obtenir l'aminé primaire de formule (XXVIII).The nitria derivative of formula (XXVII) is reduced in step c according to the methods previously described to obtain the primary amine of formula (XXVIII).
On élimine à l'étape ç5 le groupe O-protecteur et le groupe N-protecteur du composé de formule (XXVIII) par hydrolyse acide au moyen d'acide chlorhydrique ou d'acide trifluoroacetique par exemple dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol par exemple) ou un éther (éther diéthylique, dioxane, tétrahydrofurane par exemple) ou un solvant chloré (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre O'C et la température de reflux du mélange réactionnel.The O-protective group and the N-protective group of the compound of formula (XXVIII) are eliminated in step ç5 by acid hydrolysis using hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, for example in a solvent such as an alcohol ( methanol for example) or an ether (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran for example) or a chlorinated solvent (dichloromethane for example) at a temperature between O'C and the reflux temperature of the reaction mixture.
A l'étape f£, la préparation du composé de formule (II) attendue s'effectue par application ou adaptation de la méthode décrite par R. Granger, H. Orzalesi etIn step f £, the preparation of the expected compound of formula (II) is carried out by application or adaptation of the method described by R. Granger, H. Orzalesi and
Y. Robbe dans Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 21, Fasc. 4, 313-317, en utilisant la réaction d'un composé de formule (XXIX) avec l'oxalate de diéthyle dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol ou un solvant aromatique tel que le toluène ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel.Y. Robbe in Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 21, Fasc. 4, 313-317, using the reaction of a compound of formula (XXIX) with diethyl oxalate in an alcoholic solvent such as ethanol or an aromatic solvent such as toluene or a mixture of these solvents, to a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
Eventuellement, on prépare à l'étape g un composé de formule (II) dans laquelle E représente un groupe O-protecteur Pτ\ selon les méthodes connues de l'homme de l'art.Optionally, in step g, a compound of formula (II) is prepared in which E represents an O-protective group Pτ \ according to the methods known to those skilled in the art.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(Rι)-CH2-CH2~ et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 6 ci-après dans lequel m, Rj et A sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prj désigne un groupe O-protecteur tel que défini ci-dessus pour E. SCHEMA 6The compounds of formula (II) in which -A- represents the bivalent radical -N (Rι) -CH2-CH2 ~ and E represents hydrogen or an O-protecting group are prepared according to SCHEME 6 below in which m , R j and A are as defined for a compound of formula (I) and Prj denotes an O-protecting group as defined above for E. FIGURE 6
a6 a6
-CHi-CH --CH i -CH -
b6b6
A l'étape a6 du SCHEMA 6, on réduit un composé de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(Rj )-CO-CO- et E représente un groupe O-protecteur, obtenu à l'étape g£ du SCHEMA 5. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que I'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane, 1 ,2-diméthoxyéthane ou éther diéthylique par exemple) ou un solvant aromatique tel que le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.In step a6 of SCHEME 6, a compound of formula (II) is reduced in which -A- represents the bivalent radical -N (Rj) -CO-CO- and E represents an O-protective group, obtained with STEP 5 of SCHEME 5. The reduction is carried out using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, in an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane or ether diethyl, for example) or an aromatic solvent such as toluene at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
Eventuellement, on élimine à l'étape b6 le groupe O-protecteur par hydrolyse acide selon les méthodes décrites précédemment, pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène.Optionally, the O-protecting group is removed in step b6 by acid hydrolysis according to the methods described above, to obtain the compound of formula (II) in which E represents hydrogen.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R j )-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 7 ci-après dans lequel m, R] et Arj sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prj est tel que défini dans le SCHEMA 2 ci-dessus. SCHEMA 7The compounds of formula (II) in which -A- represents the bivalent radical -N (R j) -CO- and E represents hydrogen or an O-protective group are prepared according to SCHEME 7 below in which m, R] and Ar j are as defined for a compound of formula (I) and Prj is as defined in SCHEME 2 above. FIGURE 7
NH-R.NH-R.
!!
HO- CH^-C-CKrNI^ (XXIX) Ar,HO- CH ^ -C-CKrNI ^ (XXIX) Ar,
§7§7
NH-R.NH-R.
II
Pr,-O-(CH2)m-Ç-CH2-NH2 (XXX)Pr, -O- (CH 2 ) m -Ç-CH 2 -NH 2 (XXX)
Ar, b7Ar, b7
c7 c7
R, ,0R,, 0
N C II : -A- = -N(R])-CO ^ιNC II: -A- = -N (R ] ) -CO ^ ι
II
HO-(CH2)m-C NH E = HHO- (CH 2 ) m -C NH E = H
CH,CH,
Ar,Ar,
A l'étape al, l'hydroxyle du composé de formule (XXIX), obtenu à l'étape e > du SCHEMA 5, est protégé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.In step a1, the hydroxyl of the compound of formula (XXIX), obtained in step e> of SCHEME 5, is protected according to the methods known to those skilled in the art.
A l'étape ^7, le composé de formule (XXX) ainsi obtenu est mis en réaction avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le 1 , l'-carbonyldiimidazole, le phosgène dans le toluène, le chloroformiate de ?-nitrophényle, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine, la N-méthylmorpholine, pour obtenir un composé de formule (II) attendu dans laquelle E représente un groupe O-protecteur. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le 1,2-dichloroéthane, le dichlorométhane par exemple) ou un éther (le tétrahydrofurane par exemple) ou un amide (le N,N-diméthylformamide par exemple) ou un solvant aromatique (le toluène par exemple) à une température comprise entre -60°C et 60°C.In step ^ 7, the compound of formula (XXX) thus obtained is reacted with a reactive derivative of carbonic acid such as 1, l'-carbonyldiimidazole, phosgene in toluene, chloroformate of? - nitrophenyl, in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, to obtain a compound of formula (II) expected in which E represents an O-protecting group. The reaction is carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent (1,2-dichloroethane, dichloromethane for example) or an ether (tetrahydrofuran for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or an aromatic solvent (toluene for example) at a temperature between -60 ° C and 60 ° C.
Eventuellement, on prépare à l'étape ç7 un composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène selon les méthodes connues de l'homme de l'art.Optionally, a compound of formula (II) in which E represents hydrogen is prepared in step ç7 according to methods known to those skilled in the art.
Les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O- OH-2- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, se préparent selon le SCHEMA 8 ci-après dans lequel m et Ar \ sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr2 est tel que défini dans le SCHEMA 2 ci-dessus.The compounds of formula (II) in which -A- represents the bivalent radical -O- OH-2- and E represents hydrogen or an O-protecting group, are prepared according to DIAGRAM 8 below in which m and Ar \ are as defined for a compound of formula (I) and Pr2 is as defined in SCHEME 2 above.
SCHEMA 8DIAGRAM 8
a8 at 8
-CH2--CH 2 -
b8 i b8 i
-CH---CH--
A l'étape a8 du SCHEMA 8, on fait réagir un composé de formule (XXIV) avec une solution aqueuse de formaldehyde dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant pour obtenir un composé de formule (II) attendue dans laquelle E représente un groupe O-protecteur.In step a8 of SCHEME 8, a compound of formula (XXIV) is reacted with an aqueous solution of formaldehyde in an inert solvent such as tetrahydrofuran and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent to obtaining a compound of the expected formula (II) in which E represents an O-protecting group.
Par hydrolyse basique, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupe O-protecteur Pr2 (étape b pour obtenir le composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène. Les composés de formule (XI) sont préparés selon des méthodes connues telles que celles décrites dans les publications suivantes :By basic hydrolysis, according to the methods described above, the O-protective group Pr2 is eliminated (step b to obtain the compound of formula (II) in which E represents hydrogen. The compounds of formula (XI) are prepared according to known methods such as those described in the following publications:
- J. Chem. Soc, 1937, 1523-1526 ;- J. Chem. Soc, 1937, 1523-1526;
- J. Chem. Soc, 1938, 400.- J. Chem. Soc, 1938, 400.
On peut également préparer les composés de formule (XI) selon le SCHEMA 9 ci-après dans lequel n et Ar2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Bz représente le radical benzyle.One can also prepare the compounds of formula (XI) according to SCHEME 9 below in which n and Ar2 are as defined for a compound of formula (I) and Bz represents the benzyl radical.
SCHEMA 9DIAGRAM 9
(XXXIII)(XXXIII)
e9e9
(XXXV) f9 (XXXV) f9
(XI) A l'étape a£ du SCHEMA 9, l'atome d'azote de la pipéridine de formule (XXXI) est protégé par un groupe benzyle selon les méthodes connues de l'homme de l'art.(XI) In step a £ of DIAGRAM 9, the nitrogen atom of the piperidine of formula (XXXI) is protected by a benzyl group according to the methods known to those skilled in the art.
Le groupe carboxy en position 4 de la pipéridine de formule (XXXII) ainsi obtenue est réduit à l'étape &£ pour obtenir le composé de formule (XXXIII) substitué en position 4 par un groupe hydroxyméthyle. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que le borane dans le THF ou le complexe borane-diméthylsuifure, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, I'éther diéthylique, le 1,2- diméthoxyéthaπe ou le dichlorométhane à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. On peut également obtenir le composé de formule (XXXIII) à partir du composé de formule (XXXI) par réduction du groupe carboxy (étape ç9), puis protection de l'azote de la pipéridine de formule (XXXIV) obtenue (étape d9) selon les méthodes citées précédemment.The carboxy group in position 4 of the piperidine of formula (XXXII) thus obtained is reduced in step & £ to obtain the compound of formula (XXXIII) substituted in position 4 by a hydroxymethyl group. The reduction is carried out by means of a reducing agent such as borane in THF or the borane-dimethylsuifure complex, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethaπe or dichloromethane to a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent. The compound of formula (XXXIII) can also be obtained from the compound of formula (XXXI) by reduction of the carboxy group (step c9), then protection of the nitrogen from the piperidine of formula (XXXIV) obtained (step d9) according to the methods mentioned above.
A l'étape e9, le composé (XXXIII) est mis en réaction avec du chlorure de méthanesulfonyle en présence d'une base telle que la triéthylamine pour obtenir le composé de formule (XXXV) cyclisé sous forme d'ammonium quaternaire. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le toluène, à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du solvant.In step e9, the compound (XXXIII) is reacted with methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine to obtain the compound of formula (XXXV) cyclized in the form of quaternary ammonium. The reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane or toluene, at a temperature between -20 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
Le composé (XXXV) est déprotégé à l'étape £9 selon les méthodes connues de l'homme de l'art. On obtient ainsi les composés de formule (XI) attendus.The compound (XXXV) is deprotected in step £ 9 according to the methods known to those skilled in the art. The expected compounds of formula (XI) are thus obtained.
Les pipéridiπes de formule (XXXI) sont connues ou préparées selon des méthodes connues telles que celles décrites dans la demande internationale WO 94/26735.The piperidiπes of formula (XXXI) are known or prepared according to known methods such as those described in international application WO 94/26735.
De façon particulière, on peut préparer un composé de formule (XXXI) dans laquelle n = I par hydrolyse acide d'une pipéridine correspondante substitutée en position 4 par un groupe cyano, elle-même obtenue par réaction d'une 4- cyanopipéridine avec un halogenure de formule A -CTLj-Hal en présence d'une base telle que la diisopropylamidure de sodium.In particular, a compound of formula (XXXI) can be prepared in which n = I by acid hydrolysis of a corresponding piperidine substituted in position 4 with a cyano group, itself obtained by reaction of a 4-cyanopiperidine with a halide of formula A -CTLj-Hal in the presence of a base such as sodium diisopropylamide.
La 4-cyanopipéridine est obtenue par réaction de l'isonipécotamide avec de l'oxychiorure de phosphore.4-Cyanopiperidine is obtained by reaction of isonipecotamide with phosphorus oxychioride.
Les énantiomères des composés selon l'invention, de formule :The enantiomers of the compounds according to the invention, of formula:
Am-(CH2)m-C*-CH2-N-T (I*)Am- (CH 2 ) m -C * -CH 2 -NT (I *)
Ar, dans laquelle : - "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué a la configuration absolue (+) ou (-) déterminée ;Ar, in which: - "*" means that the carbon atom thus labeled has the absolute configuration (+) or (-) determined;
- Am, m, Arj, A et T sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques ; sont des composés nouveaux qui font partie de l'invention.- Am, m, Arj, A and T are as defined for the compounds of formula (I); as well as their possible salts with mineral or organic acids; are new compounds which form part of the invention.
La résolution des mélanges racemiques des composés de formule (I) permet d'isoler les énantiomères de formule (I*). Il est cependant préférable d'effectuer le dédoublement des mélanges racemiques à partir d'un composé de formule (II) ou d'un composé intermédiaire utile pour la préparation d'un composé de formule (II). Ainsi, lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -CFB-O-CO-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule :The resolution of the racemic mixtures of the compounds of formula (I) makes it possible to isolate the enantiomers of formula (I *). It is however preferable to carry out the resolution of the racemic mixtures from a compound of formula (II) or of an intermediate compound useful for the preparation of a compound of formula (II). Thus, when we want to prepare the enantiomers (I *) of the compounds of formula (I) in which -A- represents the bivalent radical -CFB-O-CO-, the racemic mixture of an intermediate compound of formula :
(XXXVI) dans laquelle m et Arj sont tels que définis pour un composé de formule (I), obtenu par élimination du groupe O-protecteur Pr, selon les méthodes précédemment décrites, d'un composé de formule (XVI). Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CO- ou -O-CH2-CO ou(XXXVI) in which m and Arj are as defined for a compound of formula (I), obtained by elimination of the O-protecting group Pr, according to the methods described above, of a compound of formula (XVI). When it is desired to prepare the enantiomers (I *) of the compounds of formula (I) in which -A- represents the bivalent radical -O-CO- or -O-CH2-CO or
-O-CH2-CH2- ou -O-Œb-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule :-O-CH2-CH2- or -O-Œb-, the racemic mixture of an intermediate compound of formula is carried out:
OH Pr2-O-(CH2)m-C-€H2-NH2 (XXIV)OH Pr 2 -O- (CH 2 ) m -C- € H 2 -NH 2 (XXIV)
Ar, dans laquelle m et Ar sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr2 est tel que défini précédemment dans le SCHEMA 2 ci -dessus.Ar, in which m and Ar are as defined for a compound of formula (I) and Pr2 is as defined previously in SCHEME 2 above.
Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CH2-, on peut également effectuer le dédoublement du mélange racémique d'un composé de formule :When it is desired to prepare the enantiomers (I *) of the compounds of formula (I) in which -A- represents the bivalent radical -O-CH2-CH2-, it is also possible to perform the resolution of the racemic mixture of a compound of formula :
2-CH2- 2 -CH 2 -
dans laquelle m et A i sont tels que définis pour un composé de formule (I). in which m and A i are as defined for a compound of formula (I).
Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(Rι)-CO- ou -N(Rχ)-CO-CO- ou -N(Rι)-CH2-CH2-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un ' composé intermédiaire de formule :When one wants to prepare the enantiomers (I *) of the compounds of formula (I) in which -A- represents the bivalent radical -N (Rι) -CO- or -N (Rχ) -CO-CO- or -N ( Rι) -CH2-CH2-, the racemic mixture of an 'intermediate compound of formula is carried out:
NH-R.NH-R.
I HO-(CH2)ΠI- H2-NH2 (χχιχ)I HO- (CH 2 ) ΠI - H 2 -NH 2 (χχιχ)
Ar, dans laquelle m, Arj et Rj sont tels que définis pour un composé de formule (I).Ar, in which m, Arj and Rj are as defined for a compound of formula (I).
Lorsque le dédoublement des racemiques est effectué sur les composés intermédiaires de formule (XXXVI), (XXTV), (XXIX) ou (II) [-A- = -O-CH2-CH2- et E = H] celui-ci peut s'effectuer selon des méthodes connues par formation d'un sel avec des acides optiquement actifs, par exemple avec l'acide (+) ou (-) tartrique. Les diastéréoisomères sont alors séparés par des méthodes classiques telles que la cristallisation ou la chromatographie puis par hydrolyse on obtient les énantiomères optiquement purs.When the duplication of the racemics is carried out on the intermediate compounds of formula (XXXVI), (XXTV), (XXIX) or (II) [-A- = -O-CH2-CH2- and E = H] this can be '' Perform according to known methods by forming a salt with optically active acids, for example with (+) or (-) tartaric acid. The diastereoisomers are then separated by conventional methods such as crystallization or chromatography and then by hydrolysis, the optically pure enantiomers are obtained.
Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'iode ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium, le carbone-14 ou l'iode-125. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligands de récepteurs.The compounds of formula (I) above also include those in which one or more atoms of hydrogen, carbon or iodine have been replaced by their radioactive isotope for example tritium, carbon-14 or iodine 125. Such labeled compounds are useful in research, metabolism or pharmacokinetics, in biochemical tests as receptor ligands.
L'affinité des composés pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands :The affinity of the compounds for the tachykinin receptors was evaluated in vitro by several biochemical tests using radioligands:
1) La liaison de [*2 i] BH-SP (Substance P marquée à l'iode-125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NKj des cellules lymphoblastiques humaines.1) The binding of [* 2 i] BH-SP (substance P labeled with iodine-125 using the Bolton-Hunter reagent) to the NKj receptors of human lymphoblastic cells.
2) La liaison [*~5i] His-NK^ aux récepteurs NK2 du duodénum ou de la vessie de rat.2) The binding [* ~ 5i] His-NK ^ to the NK2 receptors of the duodenum or of the rat bladder.
3) La liaison [l~5j] His [MePhe7] NKg aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clones NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 222, 90-95).3) The binding [l ~ 5d] His [MePhe 7 ] NKg to the NK3 receptors of the rat cerebral cortex, of the guinea pig cerebral cortex and of the gerbil cerebral cortex as well as to the human NK3 clone receptors expressed by CHO cells (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 222, 90-95).
Les essais ont été effectués selon X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250. 403-413). Les composés selon l'invention présentent généralement une affinité pour les récepteurs aux tachykinines cités ci-dessus, avec une constante d'inhibition Ki de préférence inférieure à 10~°M.The tests were carried out according to X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250. 403-413). The compounds according to the invention generally have an affinity for the tachykinin receptors mentioned above, with an inhibition constant Ki preferably less than 10 ° -M.
Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments.The compounds of the present invention are in particular active principles of pharmaceutical compositions, the toxicity of which is compatible with their use as medicaments.
Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unités de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.The compounds of the present invention are generally administered in dosage units. Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.Thus, according to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts.
Les composés de formule (I) ci -dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01. à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculairc et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.The compounds of formula (I) above and their pharmaceutically acceptable salts can be used in daily doses of 0.01. at 100 mg per kilogram of body weight of the mammal to be treated, preferably in daily doses of 0.1 to 50 mg / kg. In humans, the dose may preferably vary from 0.5 to 4000 mg per day, more particularly from 2.5 to 1000 mg depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment: prophylactic or curative. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, inhaled, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, local or rectal administration, the active ingredients can be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans. Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, implants, forms subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration and forms of rectal administration. When a solid composition is prepared in the form of tablets, the main active principle is mixed with a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or analogues. The tablets can be coated with sucrose, various polymers or other suitable materials or else they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle. A preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent such as a glycol or a glycerol ester and by incorporating the mixture obtained in soft or hard capsules.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthyiparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.A preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methyiparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.The water-dispersible powders or granules may contain the active principle in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or taste.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols. For parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol. For administration by inhalation, an aerosol containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid, as well as trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane or any other biologically compatible propellant is used; one can also use a system containing the active ingredient alone or associated with an excipient, in the form of powder.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.The active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0.5 à 1000 mg de principe actif, de préférence de 2.5 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par jour. Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs, des antihistaminiques, des antiinflammatoires, des antiémétiques, des agents de chimiothérapie.In each dosage unit the active principle of formula (I) is present in the quantities adapted to the daily doses envisaged. In general each dosage unit is suitably adjusted according to the dosage and the type of administration intended, for example tablets, capsules and the like, sachets, ampoules, syrups and the like, drops so that such a dosage unit contains 0.5 to 1000 mg of active ingredient, preferably 2.5 to 250 mg to be administered one to four times a day. The aforementioned compositions can also contain other active products such as, for example, bronchodilators, cough suppressants, antihistamines, anti-inflammatories, antiemetics, chemotherapy agents.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines et toutes les pathologies neurokinine-dépendantes du système respiratoire, gastro-intestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la migraine. Par exemple et de manière non limitative :According to another of its aspects, the present invention relates to the use of the products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to treat physiological disorders associated with an excess of tachykinins and all the neurokinin-dependent pathologies of the respiratory system, gastro -intestinal, urinary, immune, cardiovascular and central nervous system as well as pain and migraine. For example and without limitation:
- douleurs aiguës et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que rostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde,- acute and chronic pain linked for example to migraine, pain of cancer and angina, chronic inflammatory processes such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis,
- les inflammations telles que les inflammations neurogéniques, les maladies inflammatoires chroniques, par exemple, les maladies respiratoires chroniques obstructives, l'asthme, les allergies, les rhinites, les toux, les bronchites, l'hypersensibilité par exemple aux pollens et aux acariens, les arthrites rhumatoïdes, les fibrosites, les ostéoarthrites, les psoriasis, les colites ulcératives, la maladie de Crohn, l'inflammation des intestins (colon irritable), la prostatite, la vessie neurologique, l'incontinence, la cystite, l'urétrite, la néphrite, les maladies ophtalmiques telle que la conjonctivite, la vitréorétinopathie, les maladies cutanées telles que les dermatitcs de contact, les dermatites atopiques, l'urticaire, l'eczéma, le prurit, les brûlures, notamment les coups de soleil,- inflammations such as neurogenic inflammations, chronic inflammatory diseases, for example, chronic obstructive respiratory diseases, asthma, allergies, rhinitis, coughs, bronchitis, hypersensitivity for example to pollens and mites, rheumatoid arthritis, fibrositis, osteoarthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, inflammation of the intestines (irritable colon), prostatitis, neurological bladder, incontinence, cystitis, urethritis, nephritis, ophthalmic diseases such as conjunctivitis, vitreoretinopathy, skin diseases such as contact dermatitis, atopic dermatitis, urticaria, eczema, pruritus, burns, especially sunburn,
- les maladies du système immunitaire liées à la suppression ou à la stimulation des fonctions des cellules immunes par exemple l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis, la maladie de Crohn, le diabète, le lupus, les réactions de rejet après transplantation,- diseases of the immune system linked to the suppression or stimulation of the functions of the immune cells, for example rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn's disease, diabetes, lupus, rejection reactions after transplantation,
- les cancers du poumon à petite cellule, les maladies de demyélination telles que la sclérose multiple ou la sclérose latérale amyotrophique, - les maladies du système nerveux central du type neuropsychiatrique ou neurologique telles que l'anxiété, les troubles de la vigilance, de l'humeur, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la manie, la démence, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la drogue-dépendance, l'alcoolisme, le syndrome de Do n et la chorée d'Huntingtoπ ainsi que les maladies neurodégénératives, les désordres somatiques liés au stress, - les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, vomissements de toutes origines, colon i itable, ulcères gastriques et duodénaux, ulcères oesophagiques, diarrhées, hypersécrétions,- small cell lung cancers, demyelinating diseases such as multiple sclerosis or amyotrophic lateral sclerosis, - diseases of the central nervous system of the neuropsychiatric or neurological type such as anxiety, impaired alertness, , depression, psychosis, schizophrenia, mania, dementia, epilepsy, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, drug dependence, alcoholism, Do n syndrome and chorea Huntingtoπ as well as neurodegenerative diseases, somatic disorders linked to stress, - diseases of the gastrointestinal system such as nausea, vomiting of all origins, colon i itable, gastric and duodenal ulcers, esophageal ulcers, diarrhea, hypersecretions,
- les maladies du système cardiovasculaire telles que l'hypertension, les aspects vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, l'angine de poitrine, les spasmes vasculaires, les maladies circulatoires dues à une vasodilatation, les maladies de Reynauld, les fibroses, les maladies du collagène,- diseases of the cardiovascular system such as hypertension, vascular aspects of migraine, edema, thrombosis, angina pectoris, vascular spasms, circulatory diseases due to vasodilation, Reynauld's diseases, fibrosis , collagen diseases,
- les troubles de la fréquence et du rythme cardiaque, en particulier ceux qui sont occasionnés par la douleur ou le stress. La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux doses indiquées ci-dessus.- disturbances in heart rate and rhythm, especially those caused by pain or stress. The present invention also includes a method for treating said conditions at the doses indicated above.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes :In the Preparations and in the Examples the following abbreviations are used:
Me, OMe : méthyle, méthoxyMe, OMe: methyl, methoxy
Et, OEt : éthyle, éthoxy EtOH : éthanolAnd, OEt: ethyl, ethoxy EtOH: ethanol
MeOH : méthanolMeOH: methanol
Ether : éther diéthyliqueEther: diethyl ether
Ether iso : éther diisopropyliqueIso ether: diisopropyl ether
DMF : diméthylformamide DMSO : diméthylsulfoxydeDMF: dimethylformamide DMSO: dimethylsulfoxide
DCM : dichlorométhaneDCM: dichloromethane
THF : tétrahydrofuraneTHF: tetrahydrofuran
AcOEt : acétate d'éthyleAcOEt: ethyl acetate
Na2Cθ3 : carbonate de sodium NaHCθ3 : hydrogénocarbonate de sodiumNa2Cθ3: sodium carbonate NaHCθ3: sodium hydrogen carbonate
NaCl : chlorure de sodiumNaCl: sodium chloride
Na2S04 : sulfate de sodiumNa2SO4: sodium sulfate
MgSÛ4 : sulfate de magnésiumMgSO4: magnesium sulfate
NaOH : soude HC1 : acide chlorhydriqueNaOH: sodium hydroxide HC1: hydrochloric acid
TFA : acide trifluoroacetique éther chlorhydrique : solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'étherTFA: trifluoroacetic acid hydrochloric ether: saturated solution of hydrochloric acid in ether
KCN : cyanure de potassiumKCN: potassium cyanide
Na2S2θ5 : métabisulfite de sodium DBU : l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-èneNa2S2θ5: sodium metabisulfite DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
NH4CI : chlorure d'ammonium F : point de fusionNH4CI: ammonium chloride F: melting point
TA : température ambiante silice H : gel de silice 60H commercialisé par Merck (DARMSTADT)TA: ambient temperature of silica H: silica gel 60H sold by Merck (DARMSTADT)
RMN : résonnance magnétique nucléaire δ : déplacement chimique s : singulet se : singulet élargi d : doublet t : triplet qd : quadruplet mt : multiplet m : massifNMR: nuclear magnetic resonance δ: chemical shift s: singlet se: widened singlet d: doublet t: triplet qd: quadruplet mt: multiplet m: massive
PREPARATIONSPREPARATIONS
Préparation 1.1. 5-(3,4-Dichlorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-tétrahydro-2H- l,3-oxazin-2-one. A) 2-(3,4-dichlorophéπyl)-4-(tétrahydroρyran-2-yloxy)butanenitrile.Preparation 1.1. 5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -tetrahydro-2H- 1,3-oxazin-2-one. A) 2- (3,4-dichlorophéπyl) -4- (tétrahydroρyran-2-yloxy) butanenitrile.
On refroidit au bain de glace une suspension de 17,75 g d'hydrure de sodium (àA suspension of 17.75 g of sodium hydride is cooled in an ice bath.
80 % dans l'huile) dans 750 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 100 g de 3,4-dichlorophénylacétoπitrile dans 250 ml de THF et laisse deux heures sous agitation à TA. On refroidit à -20*C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 112,36 g de l-bromo-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthane dans 120 ml de80% in oil) in 750 ml of THF, drop by drop a solution of 100 g of 3,4-dichlorophenylacetoitritrile in 250 ml of THF and left stirring for two hours at RT. Cooled to -20 ° C the reaction mixture drop wise added a solution of 112.36 g of l-bromo-2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethane in 120 ml of
THF et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution tampon pH = 4, par une solution tampon pH = 7, deux fois par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éiuant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (100/3 ; v/v). On obtient 113,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxymcthyl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy) butanenitrile.THF and left stirring for 2 hours at RT. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed twice with a buffer solution pH = 4, with a buffer solution pH = 7, twice with a saturated solution NaCl, dry over Na2SO4 and evaporate the solvent in vacuo. The residue is chromatographed on silica, eluting with toluene and then with the toluene / AcOEt mixture (100/3; v / v). 113.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is. B) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (hydroxymcthyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butanenitrile.
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 12,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 9,6 g d'une solution à 37 % de formaldehyde dans l'eau, 0,3 g deA mixture of 12.56 g of the compound obtained in the preceding step, 9.6 g of a 37% solution of formaldehyde in water, 0.3 g of
DBU dans 25 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, deux fois par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 17 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.DBU in 25 ml of 1,2-dimethoxyethane. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed twice with water, twice with a buffer solution pH = 4, twice with water, twice with a solution saturated with NaCl, dried over Na2SO4 and evaporated the solvent under vacuum. 17 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy) butylamine. On hydrogène pendant 5 heures à 40*C et à pression atmosphérique un mélange deC) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (hydroxymethyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine. Is hydrogenated for 5 hours at 40 ° C and at atmospheric pressure a mixture of
17 g du composé obtenu à l'étape précédente, 6 g de nickel de Raney® dans 300 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution à 20% d'ammoniac dans l'eau. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16,5 g du produit attendu sous forme d'huile et que l'on utilise tel quel.17 g of the compound obtained in the previous step, 6 g of Raney® nickel in 300 ml of EtOH and 40 ml of a 20% solution of ammonia in water. The catalyst is filtered and the filtrate is concentrated under vacuum. The residue is taken up in DCM, the organic phase is washed with water, with a saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated under vacuum. 16.5 g of the expected product are obtained in the form of an oil and which is used as it is.
D) 5-(3,4-Dichlorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-tétrahydro-2H- 1 ,3-oxazin-2-one.D) 5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -tetrahydro-2H- 1, 3-oxazin-2-one.
On refroidit à -70'C 24,6 g d'une solution à 20% de phosgène dans le toluène, dilué dans 150 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 16,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5,7 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par un mélange eau/AcOEt, essore le produit qui cristallise à l'interphase et obtient un premier jet du produit attendu. Après décantation du filtrat, on lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'AcOEt, essore le produit cristallisé formé et obtient le deuxième jet du produit. On obtient au total 4,5 g du produit attendu. Préparation 1.2 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-(tctrahydropyran-2-yloxy)propyl]-tétrahydro-24.6 g of a 20% solution of phosgene in toluene, diluted in 150 ml of DCM, are cooled to -70 ° C., a solution of 16.5 g of the compound obtained in the preceding step is added dropwise , 5.7 g of triethylamine in 100 ml of DCM and left stirring while allowing the temperature to rise to RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a water / AcOEt mixture, the product is drained which crystallizes at the interphase and a first jet of the expected product is obtained. After decanting the filtrate, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 4, with a saturated NaCl solution, dried over MgSθ4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is taken up in AcOEt, the product crystallized is drained and the second jet of the product is obtained. A total of 4.5 g of the expected product is obtained. Preparation 1.2 5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [3- (tctrahydropyran-2-yloxy) propyl] -tetrahydro-
2//-l,3-oxazin-2-one. A) 2-(3,4-dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pentanenitrile.2 // - 1,3-oxazin-2-one. A) 2- (3,4-dichlorophenyl) -5- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentanenitrile.
A une suspension de 12 g d'hydrure de sodium (à 55 % dans l'huile) dans 175 ml de THF, on ajoute à une température inférieure à 20*C et goutte à goutte une solution de 50,8 g de 3,4-dichlorophénylacétonitrile dans 250 ml de THF et laisse 2 heures sous agitation à TA. On refroidit à -20*C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 62,5 g de l-bromo-3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propane dans 60 ml de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel sur une solution de 31 g de chlorure d'ammonium dans 1,4 litre d'eau, extrait à l'éther, lave les phases organiques jointes par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide les solvants. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 64 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a suspension of 12 g of sodium hydride (55% in oil) in 175 ml of THF, a solution of 50.8 g of 3 is added at a temperature below 20 ° C., 4-dichlorophenylacetonitrile in 250 ml of THF and left stirring for 2 hours at RT. The reaction mixture is cooled to -20 ° C., a solution of 62.5 g of l-bromo-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propane in 60 ml of THF is added dropwise and the mixture is stirred while allowing the mixture to rise. temperature at RT. The reaction mixture is poured onto a solution of 31 g of ammonium chloride in 1.4 liters of water, extracted with ether, the combined organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried over MgSθ4 and evaporated under vacuum solvents. We chromatograph the residue on silica eluting with toluene and then with the toluene / AcOEt mixture (95/5; v / v). 64 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy) pentanenitrile.B) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (hydroxymethyl) -5- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentanenitrile.
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente, 11,2 g d'une solution à 37 % de formaldehyde dans l'eau, 0,35 g de DBU dans 30 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, deux fois par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée deA mixture of 15 g of the compound obtained in the preceding step, 11.2 g of a 37% solution of formaldehyde in water, 0.35 g of DBU in 30 ml of 1 is heated at reflux for 1 hour. , 2-dimethoxyethane. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, twice with a buffer solution pH = 4, twice with water, twice with a saturated solution of
NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 15,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.NaCl, dry over Na2Sθ4 and evaporate the solvent under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with toluene and then with the toluene / AcOEt mixture (80/20; v / v). 15.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy) pentylamine.C) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (hydroxymethyl) -5- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentylamine.
On hydrogène pendant 5 heures à 30°C et à pression atmosphérique un mélange de 15,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5 g de nickel de Raney ® dans 200 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution à 20 % d'ammoniac dans l'eau. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 14,9 g du produit attendu sous forme d'huile et que l'on utilise tel quel.Hydrogenation is carried out for 5 hours at 30 ° C. and at atmospheric pressure a mixture of 15.5 g of the compound obtained in the preceding step, 5 g of Raney® nickel in 200 ml of EtOH and 40 ml of a solution 20% ammonia in the water. The catalyst is filtered and the filtrate is concentrated under vacuum. The residue is taken up in DCM, the organic phase is washed with water, with a saturated NaCl solution, dried over MgSθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. 14.9 g of the expected product are obtained in the form of an oil and which is used as it is.
D) 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propyi]-tétrahydro-2H- l,3-oxazin-2-one. On refroidit à -70°C 21 ,4 g d'une solution à 20 % de phosgène dans le toluène dilué dans 120 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 14,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4,98 g de triéthylamine dans 80 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant.D) 5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propyi] -tetrahydro-2H- 1,3-oxazin-2-one. 4 g of a 20% solution of phosgene in toluene diluted in 120 ml of DCM is cooled to -70 ° C. 21, a solution of 14.9 g of the compound obtained in the preceding step is added dropwise, 4.98 g of triethylamine in 80 ml of DCM and left stirring while allowing the temperature to rise to RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a saturated NaCl solution, dried over MgSθ4 and the solvent is evaporated under vacuum.
On obtient 12,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. Préparation 1.312.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is. Preparation 1.3
6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]morpholin-3-one. A) 2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile. On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 70 g de6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] morpholin-3-one. A) 2- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxyacetonitrile. A mixture of 70 g of
3,4-dichlorobenzaldéhyde, 90 g de Na2S2θ5 dans 300 ml d'eau. On refroidit à 0°C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 52 g de KCN dans 100 ml d'eau et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 76 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.3,4-dichlorobenzaldehyde, 90 g of Na2S2θ5 in 300 ml of water. The mixture is cooled to 0 ° C. reaction mixture, dropwise add a solution of 52 g of KCN in 100 ml of water and leave to stir, allowing the temperature to rise to RT. The reaction mixture is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2Sθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. 76 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 2-(3,4-dichloroρhényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)acétonitrile.B) 2- (3,4-dichloroρhenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) acetonitrile.
On refroidit à 0°C une solution de 76 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,25 g d'acide /.-toluènesulfonique monohydrate dans 300 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 39 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution saturée de NaΗC03, à l'eau, sèche la phase organique sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 33 g du produit attendu après cristallisation à 0°C dans le pentane, F = 61°C.A solution of 76 g of the compound obtained in the preceding step, 0.25 g of / .toluenesulfonic acid monohydrate in 300 ml of DCM is cooled to 0 ° C., a solution of 39 g of 3 is added dropwise, 4-dihydro-2H-pyrane in 50 ml of DCM and leaves stirring while allowing the temperature to rise to RT. The reaction mixture is washed with a saturated NaΗCO3 solution, with water, the organic phase is dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated under vacuum. 33 g of the expected product are obtained after crystallization at 0 ° C in pentane, M = 61 ° C.
C) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)butanenitrile. On refroidit à -60°C 56 ml d'une solution 2M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 32 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à -60°C. On ajoute ensuite à -60°C, goutte à goutte, une solution de 25,4 g de benzoate de 2-bromoéthyle dans 50 ml de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/ AcOEt ( 100/5 ; v/v). On obtient 34 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. D) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényI)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine.C) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) butanenitrile. 56 ml of a 2M solution of lithium diisopropylamide in THF is cooled to -60 ° C., a solution of 32 g of the compound obtained in the preceding step is added dropwise in 50 ml of THF and the mixture is left stirring for 1 hour. at -60 ° C. Then added at -60 ° C, dropwise, a solution of 25.4 g of 2-bromoethyl benzoate in 50 ml of THF and allowed to stir while allowing the temperature to rise to RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 4, dried over Na2Sθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with a toluene / AcOEt mixture (100/5; v / v). 34 g of the expected product are obtained, which product is used as it is. D) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophényI) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 34 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 g de nickel de Raney® dans 400 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution concentrée d'ammoniaque. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de ( 100/1 ; v/v) à ( 100/3 ; v/v). On obtient 16 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. E) N-(2-bromoacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxybutylamine. On refroidit à -60°C une solution de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente,A mixture of 34 g of the compound obtained in the preceding step, 10 g of Raney® nickel in 400 ml of EtOH and 40 ml of a concentrated ammonia solution is hydrogenated at RT and at atmospheric pressure. The catalyst is filtered and the filtrate is concentrated under vacuum. The residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed with a saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a gradient of the DCM / MeOH mixture from (100/1; v / v) to (100/3; v / v). 16 g of the expected product are obtained, which product is used as it is. E) N- (2-bromoacetyl) -4- (benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxybutylamine. A solution of 16 g of the compound obtained in the previous step is cooled to -60 ° C.
4,8 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 5,68 g de chlorure de bromoacétyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans un minimum de MeOH, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide les solvants. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCθ3, à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. F) 6-(3,4-dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyi)morpholin-3-one.4.8 g of triethylamine in 100 ml of DCM, dropwise add a solution of 5.68 g of bromoacetyl chloride in 20 ml of DCM and left stirring for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 4, dried over Na2Sθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. The product obtained is dissolved in a minimum of MeOH, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether and the solvents are evaporated under vacuum. The residue is taken up in water, extracted with AcOEt, the organic phase is washed with a saturated solution of NaHCθ3, with water, dried over Na2Sθ4 and the solvent evaporated under vacuum. 16 g of the expected product are obtained, which product is used as it is. F) 6- (3,4-dichlorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) morpholin-3-one.
On laisse 4 heures sous agitation un mélange de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente, 50 ml de propan-2-ol, 15 ml d'une solution de NaOH ION et 10 ml de DMF. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélangeA mixture of 16 g of the compound obtained in the preceding step, 50 ml of propan-2-ol, 15 ml of a NaOH ION solution and 10 ml of DMF is left stirring for 4 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2Sθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with the gradient of the mixture
DCM/MeOH de (100/3 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 6,1 g du produit attendu. Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d$ δ : 2,05 ppm : mt : 2H 3,0 à 4,4 ppm : m : 6H 4,5 ppm : t : 1HDCM / MeOH from (100/3; v / v) to (100/5; v / v). 6.1 g of the expected product are obtained. Proton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-d $ δ: 2.05 ppm: mt: 2H 3.0 to 4.4 ppm: m: 6H 4.5 ppm: t: 1H
7,3 à 8,3 ppm : m : 4H G) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]morpholin-3-one.7.3 to 8.3 ppm: m: 4H G) 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] morpholin-3-one.
On refroidit à 0°C une solution de 1 ,7 g du composé obtenu à l'étape précédente,A solution of 1.7 g of the compound obtained in the preceding step is cooled to 0 ° C.
0,003 g d'acide /?-toluènesulfonique monohydrate dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 0,588 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 10 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaΗCθ3> à l'eau, sèche sur0.003 g of acid /? - toluenesulfonic monohydrate in 50 ml of DCM, added dropwise 0.588 g of 3,4-dihydro-2H-pyrane in 10 ml of DCM and left stirring for 1 hour at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with a saturated solution of NaθCθ3 > with water, dried over
Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH ( 100/2 ; v/v). On obtient 1 ,8 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.Na2SO4 and evaporate the solvent under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/2; v / v). 1.8 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
Préparation 1.4Preparation 1.4
6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-dichlorophenyl) morpholin-3-one.
On chauffe à 130CC pendant une nuit un mélange de 4,8 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.3, 1,4 g de K2CO3 dans 100 ml de xylène. Après refroidissement à TA, on filtre le mélange réactionnel et concentre sous vide le filtrat.A mixture of 4.8 g of the compound obtained in step E of Preparation 1.3 is heated at 130 ° C. overnight, 1.4 g of K2CO3 in 100 ml of xylene. After cooling to RT, the reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo.
On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 1 ,4 g du produit attendu.The residue is extracted with ether, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with water, dry over MgSθ4 and evaporate the solvent under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM MeOH mixture (100/1; v / v). 1.4 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 δ : 2,45 ppm : mt : 2HProton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-d6 δ: 2.45 ppm: mt: 2H
3,75 ppm : système AB : 2H 3,9 à 4,5 ppm : m : 4H 7,4 à 7,9 ppm : m : 8H 8,25 ppm : se : IH On peut également obtenir ce composé en suivant les trois étapes du procédé décrit ci-après. A') Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxybutylamine.3.75 ppm: AB system: 2H 3.9 to 4.5 ppm: m: 4H 7.4 to 7.9 ppm: m: 8H 8.25 ppm: se: IH This compound can also be obtained by following the three stages of the process described below. A ') 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxybutylamine hydrochloride.
Ce composé est décrit à l'étape A de la Préparation 1.7. B') N-(2-Chloroacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2- hydroxybutylamine.This compound is described in step A of Preparation 1.7. B ') N- (2-Chloroacetyl) -4- (benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2- hydroxybutylamine.
On refroidit à 0°C une solution de 20 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10,3 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 5,8 g de chlorure de chloroacétyle et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant.A solution of 20 g of the compound obtained in the preceding step, 10.3 g of triethylamine in 100 ml of DCM is cooled to 0 ° C., 5.8 g of chloroacetyl chloride is added dropwise and the mixture is left stirring for 30 minutes . The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 2, with water, dried over MgSθ4 and the solvent is evaporated under vacuum.
On obtient 22 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. C) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.22 g of the expected product are obtained, which product is used as it is. C) 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-dichlorophenyl) morpholin-3-one.
On refroidit à - 10°C une solution de 22 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 600 ml de THF, ajoute 1 1 ,42 g de t -butylate de potassium et laisse sous agitation jusqu'à dissolution complète. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 12,8 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther. Préparation 1.5 2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)mo holine.A solution of 22 g of the compound obtained in the preceding step in 600 ml of THF is cooled to -10 ° C., 11.42 g of potassium t-butoxide is added and the mixture is stirred until completely dissolved. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with water, dried over MgSg4 and the solvent is evaporated under vacuum. 12.8 g of the expected product are obtained after crystallization from ether. Preparation 1.5 2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethyl) mo holine.
On chauffe à 60°C une suspension de 1 ,6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 25 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 4 g du composé obtenu à l'étape F de la Préparation 1.3 dans 20 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à reflux. Après refroidissement, on ajoute 1 ,5 ml d'eau, 1 ,5 mi de NaOH 4N puis 4,5 ml d'eau. On filtre sur Célite® les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,6 g du produit attendu.A suspension of 1.6 g of aluminum and lithium hydride in 25 ml of THF is heated to 60 ° C., a solution of 4 g of the compound obtained in step F of Preparation 1.3 is added dropwise 20 ml of THF and leaves for 30 minutes with stirring at reflux. After cooling, 1.5 ml of water, 1.5 ml of 4N NaOH are added, then 4.5 ml of water. The mineral salts are filtered on Celite®, the filtrate is decanted, and evaporated under vacuum the organic phase. The residue is taken up in ether, dried over Na2Sθ4 and the solvent evaporated under vacuum. 3.6 g of the expected product are obtained.
Préparation 1.6Preparation 1.6
2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)morpholine. A) 5-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy) pentanenitrile.2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (3-hydroxypropyl) morpholine. A) 5- (Benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentanenitrile.
On refroidit à -60°C 47 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 19,3 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 1.3 dans 100 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à -60°C. On ajoute ensuite à -60°C, goutte à goutte, 17 g de benzoate de 3- bromopropyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 21 g du produit attendu après cristallisation dans l'hexane. B) 5-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)pentylamine.47 ml of a 1.5M solution of lithium diisopropylamide in THF is cooled to -60 ° C., a solution of 19.3 g of the compound obtained in step B of Preparation 1.3 in 100 ml is added dropwise of THF and left stirring for 30 minutes at -60 ° C. Then added at -60 ° C, dropwise, 17 g of 3-bromopropyl benzoate and allowed to stir while allowing the temperature to rise to RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water and with saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated under vacuum. 21 g of the expected product are obtained after crystallization from hexane. B) 5- (Benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentylamine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 20 g du composé obtenu à l'étape précédente, 7 g de nickel de Raney® dans 300 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 20 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.Hydrogenation is carried out at RT and at atmospheric pressure a mixture of 20 g of the compound obtained in the preceding step, 7 g of Raney® nickel in 300 ml of MeOH. The catalyst is filtered and the filtrate is concentrated under vacuum. The residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2Sθ4 and the solvent evaporated under vacuum. 20 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) N-(2-Chloroacétyl)-5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2- yloxy)pentylamine.C) N- (2-Chloroacetyl) -5- (benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentylamine.
On refroidit à 0°C une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,4 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 2,23 g de chlorure de chloroacétyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 9,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.A solution of 9 g of the compound obtained in the preceding step, 2.4 g of triethylamine in 100 ml of DCM, is cooled to 0 ° C., a solution of 2.23 g of chloroacetyl chloride in 20 ml is added dropwise of DCM and leaves for 30 minutes with stirring. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated under vacuum. 9.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
D) N-(2-Chloroacétyl)-5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxy pentylamine.D) N- (2-Chloroacetyl) -5- (benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxy pentylamine.
A une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml deTo a solution of 9 g of the compound obtained in the previous step in 50 ml of
DCM et 50 ml de MeOH on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaHC03, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On obtient 4,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.DCM and 50 ml of MeOH, a saturated solution of HCl gas in ether is added until pH = 1 and the mixture is left stirring for 30 minutes at RT. It is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water and with a saturated NaHCO3 solution, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/3; v / v). 4.7 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
E) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-(3-hydroxypropyl)morpholin-3-one.E) 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- (3-hydroxypropyl) morpholin-3-one.
On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 2,95 g du composé obtenu à l'étape précédente, 40 ml de propan-2-ol, 3 ml d'une solution de NaOH ION. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH (100/2 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu, F = 130-132°C.A mixture of 2.95 g of the compound obtained in the previous step, 40 ml of propan-2-ol, 3 ml of a NaOH ION solution is left stirring for 2 hours at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, dried over Na2Sθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a gradient of the DCM / MeOH mixture (100/2; v / v) to (100/5; v / v). 0.5 g of the expected product is obtained, M = 130-132 ° C.
F) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)morpholine.F) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (3-hydroxypropyl) morpholine.
On chauffe à 60°C une suspension de 0,82 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 10 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à reflux. Après refroidissement, on ajoute 1 ml d'eau, 1 ml de NaOH 4N puis 3 ml d'eau. On filtre sur Célite ® les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2 g du produit attendu.A suspension of 0.82 g of aluminum hydride and lithium in 10 ml of THF is heated to 60 ° C., a solution of 2 g of the compound obtained in the preceding step is added dropwise in 20 ml of THF and leaves for 30 minutes with stirring at reflux. After cooling, 1 ml of water, 1 ml of 4N NaOH and then 3 ml of water are added. The mineral salts are filtered through Celite®, the filtrate is decanted, and the organic phase is evaporated under vacuum. The residue is taken up in ether, dried over Na2Sθ4 and the solvent evaporated under vacuum. 2 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d^ δ : 0,8 à 2,2 ppm : m : 4HProton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-d ^ δ: 0.8 to 2.2 ppm: m: 4H
2,5 à 3,7 ppm : m : 8H 4,3 ppm : t : 1 H 7,2 à 7,7 ppm : m : 3H Préparation 1.7 5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolidin-2-one.2.5 to 3.7 ppm: m: 8H 4.3 ppm: t: 1 H 7.2 to 7.7 ppm: m: 3H Preparation 1.7 5- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -5- (3 , 4-dichlorophenyl) oxazolidin-2-one.
A) Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-d.chlorophényl)-2-hydroxybutylamine.A) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-d.chlorophenyl) -2-hydroxybutylamine hydrochloride.
A une solution de 12 g du composé obtenu à l'étape D de la Préparation 1.3 dans 50 ml de MeOH on ajoute à TA jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au DCM, essore le précipité formé et le lave à l'éther.To a solution of 12 g of the compound obtained in step D of Preparation 1.3 in 50 ml of MeOH is added at RT until pH = 1 a saturated solution of HCl gas in ether and left stirring for 1 hour at TA. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in DCM, the precipitate formed is drained and washed with ether.
On obtient 3,4 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol, F = 200-204°C.3.4 g of the expected product are obtained after recrystallization from propan-2-ol, mp 200-204 ° C.
B) 5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolidin-2-one.B) 5- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) oxazolidin-2-one.
A une solution de 3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,85 g de triéthylamine dans 30 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute à TA 1 ,4 g de l '-carbonyldiimidazσle, laisse 30 minutes sous agitation à TA puis chauffe à 50°C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3 g du produit attendu. Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-dg δ : 2,6 ppm : mt : 2HTo a solution of 3 g of the compound obtained in the previous step, 0.85 g of triethylamine in 30 ml of 1,2-dichloroethane, there is added at TA 1, 4 g of -carbonyldiimidazσle, left stirring for 30 minutes at RT then heats to 50 ° C during 2 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with DCM, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with water, dried over Na2Sθ4 and the solvent evaporated under vacuum. 3 g of the expected product are obtained. Proton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-dg δ: 2.6 ppm: mt: 2H
3,75 ppm : système AB : 2H 4,35 ppm : mt : 2H 7,4 à 7,8 ppm : m : 8H 7,9 ppm : s : 1H3.75 ppm: AB system: 2H 4.35 ppm: mt: 2H 7.4 to 7.8 ppm: m: 8H 7.9 ppm: s: 1H
Préparation 1.8Preparation 1.8
6-(3,4-Dichlorophényl)-l-méthyl-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipérazin- 2,3-dione.6- (3,4-Dichlorophenyl) -1-methyl-6- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] piperazin-2,3-dione.
A) Chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorophényl)-2-(méthylamino)acétonitrile. On refroidit au bain de glace un mélange de 10 g de 3,4-dichlorobenzaldéhyde etA) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (methylamino) acetonitrile hydrochloride. A mixture of 10 g of 3,4-dichlorobenzaldehyde is cooled in an ice bath and
9,5 ml de cyanotriméthylsilane, ajoute 10 mg d'iodure de zinc et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute 20 ml d'une solution à 33 % de méthylamine dans l'EtOH et chauffe à 40°C pendant 2 heures. On concentre sous vide le solvant, extrait le résidu à l'éther, sèche la phase organique sur MgSθ4 et filtre. On ajoute au filtrat une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther jusqu'à pH ≈ 1 , puis de l'acétone jusqu'à précipitation du produit. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et sèche. On obtient 12,8 g du produit attendu, F = 172°C.9.5 ml of cyanotrimethylsilane, add 10 mg of zinc iodide and leave stirring for 30 minutes at RT. Then 20 ml of a 33% solution of methylamine in EtOH are added and the mixture is heated at 40 ° C. for 2 hours. The solvent is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is dried over MgSθ4 and filtered. A saturated solution of HCl gas in ether is added to the filtrate to pH ≈ 1, then acetone until the product precipitates. The precipitate formed is drained, washed with ether and dried. 12.8 g of the expected product are obtained, mp = 172 ° C.
B) 2-(r rr-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophényi)acétonitrile.B) 2- (r rr-Butoxycarbonyl-N-methylamino) -2- (3,4-dichlorophényi) acetonitrile.
A une suspension de 12,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 13 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 20 ml de 1,4-dioxane, ajoute 12,5 g de di-t -butyl dicarboπate et chauffe à 60°C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCl, par une solution à 10 % de Na2Cθ3, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane, puis par le mélange heptane/AcOEt (96/4 ; v/v). On obtient 12,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a suspension of 12.8 g of the compound obtained in the previous step in water, a concentrated NaOH solution, extracted with ether, is added until pH = 13, the organic phase is dried over MgSθ4 and evaporated under empties the solvent. The residue is taken up in 20 ml of 1,4-dioxane, added 12.5 g of di-t -butyl dicarboπate and heated at 60 ° C for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with a saturated NaCl solution, with a 10% solution of Na2Cθ3, dried over MgSθ4 and evaporated under empties the solvent. The residue is chromatographed on silica, eluting with heptane, then with the heptane / AcOEt mixture (96/4; v / v). 12.7 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 2-(/βrr-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydro pyran-2-yloxy)butanenitrile. A une suspension de 1 ,5 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) dans 50 ml de DMF, on ajoute, goutte à goutte et en maintenant la température à 25°C, une solution de 1 1, 1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de DMF et laisse 1 heure sous agitation à TA. Puis on ajoute une solution de 8,1 g de l-bromo-2- (tétrahydropyran-2-yloxy)éthane dans 20 ml de DMF et chauffe à 60°C pendantC) 2 - (/ βrr-Butoxycarbonyl-N-methylamino) -2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydro pyran-2-yloxy) butanenitrile. To a suspension of 1.5 g of sodium hydride (60% in oil) in 50 ml of DMF, a solution of 11 is added dropwise and maintaining the temperature at 25 ° C. 1 g of the compound obtained in the previous step in 60 ml of DMF and left stirring for 1 hour at RT. Then a solution of 8.1 g of l-bromo-2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethane in 20 ml of DMF is added and the mixture is heated at 60 ° C. for
4 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 13,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.4 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured onto an ice / buffer mixture pH = 2, extracted with ether, the organic phase is washed twice with water, dried over MgSO 4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with heptane and then with the heptane / AcOEt mixture (75/25; v / v). 13.2 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
D) 2-(rer/-ButoxycarbonyI-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydro pyran-2-yloxy)butylamine.D) 2- (rer / -ButoxycarbonyI-N-methylamino) -2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydro pyran-2-yloxy) butylamine.
On hydrogène à 30°C et à pression atmosphérique un mélange de 13,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4 g de nickel de Raney®, dans 150 ml d'EtOH et 50 ml d'une solution à 20 % d'ammoniaque. Après 5 heures, on filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 12,6 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.A mixture of 13.2 g of the compound obtained in the preceding step, 4 g of Raney® nickel, is hydrogenated at 30 ° C. and at atmospheric pressure in 150 ml of EtOH and 50 ml of a 20% solution. of ammonia. After 5 hours, the catalyst is filtered and the filtrate is concentrated under vacuum. The residue is extracted with ether, the organic phase is washed twice with water, dried over MgSθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. 12.6 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
E) Chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxy-2-(méthylamino)butylamine. On chauffe à 70°C pendant 1 heure un mélange de 4,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 ml d'une solution d'HCI concentré dans 40 ml de MeOH. Puis on concentre sous vide le solvant, reprend le résidu dans l'acétone, essore le précipité formé, le lave à l'éther et sèche. On obtient 2,79 g du produit attendu, F = 240°C (déc). F) 6-(3,4-dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)- l-méthylpipérazin-2,3-dione.E) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-2- (methylamino) butylamine hydrochloride. A mixture of 4.6 g of the compound obtained in the preceding step, 10 ml of a solution of concentrated HCl in 40 ml of MeOH is heated at 70 ° C. for 1 hour. Then the solvent is concentrated under vacuum, the residue is taken up in acetone, the precipitate formed is drained, washed with ether and dried. 2.79 g of the expected product are obtained, M = 240 ° C (dec). F) 6- (3,4-dichlorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) - 1-methylpiperazin-2,3-dione.
A une suspension de 5,3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 13 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu (4 g) dans 50 ml d'EtOH, ajoute 2,57 g d'oxalate de diéthyle et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 60 ml de toluène et chauffe à reflux pendant 70 heures. On concentre sous vide et obtient 2,8 g du produit attendu après cristallisation dans le DCM, F = 260°C. G) 6-(3,4-dichlorophényl)- 1 -méthyl-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyI]pipérazin- 2,3-dione. A une suspension de 2,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml deTo a suspension of 5.3 g of the compound obtained in the previous step in water, a concentrated NaOH solution, extracted with ether, is added until pH = 13, the organic phase is dried over MgSθ4 and evaporated under empties the solvent. The product obtained (4 g) is taken up in 50 ml of EtOH, 2.57 g of diethyl oxalate is added and the mixture is left stirring for 1 hour at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in 60 ml of toluene and the mixture is heated at reflux for 70 hours. The mixture is concentrated under vacuum and 2.8 g of the expected product are obtained after crystallization from DCM, mp = 260 ° C. G) 6- (3,4-dichlorophenyl) -1-methyl-6- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] piperazin-2,3-dione. To a suspension of 2.8 g of the compound obtained in the previous step in 50 ml of
DCM, on ajoute 0.1 g d'acide -toluènesulfonique monohydrate puis 1,26 ml de 3,4-dihydro-2H-pyrane et laisse une nuit sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution à 10 % de Na2Cθ3, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'AcOEt, puis par le mélange AcOEt/MeOH (93/7 ; v/v). On obtient 3,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.DCM, 0.1 g of toluenesulfonic acid monohydrate is added, followed by 1.26 ml of 3,4-dihydro-2H-pyrane and left stirring overnight at AT. The reaction mixture is washed with a 10% solution of Na2C solution3, with water, the organic phase is dried over MgSθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with AcOEt, then with the AcOEt / MeOH mixture (93/7; v / v). 3.1 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
Préparation 1.9Preparation 1.9
2-(3,4-dichlorophényl)-l-méthyl-2-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipérazine.2- (3,4-dichlorophenyl) -1-methyl-2- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] piperazine.
A une suspension de 1,2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml de THF, on ajoute goutte à goutte une solution de 2 g du composé obtenu à la Préparation 1.8 dans 20 ml de THF et chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute 5 ml d'eau, filtre les sels minéraux, concentre sous vide le filtrat, reprend le résidu à l'éther, sèche la phase organique sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,9 g du produit attendu sous forme d'huile.To a suspension of 1.2 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of THF, a solution of 2 g of the compound obtained in Preparation 1.8 in 20 ml of THF is added dropwise and the mixture is heated at reflux for 1 hour. After cooling, 5 ml of water are added, the mineral salts are filtered, the filtrate is concentrated in vacuo, the residue is taken up in ether, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated in vacuo. 1.9 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
Préparation 1.10 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophéπyl)morpholin-3-one.Preparation 1.10 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-difluorophéπyl) morpholin-3-one.
A) 2-(3,4-Difluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.A) 2- (3,4-Difluorophenyl) -2-hydroxyacetonitrile.
On chauffe à 50*C une solution de 80,2 g de Na2S2Û5 dans 250 ml d'eau, ajoute 50 g de 3,4-difluorobenzaldéhyde, laisse 1 heure sous agitation à 50*C et une nuit à TA. On refroidit à 0*C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 77,7 g du KCN dans 100 ml d'eau et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA puis poursuit l'agitation 1 heure à TA. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 48 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.Was heated at 50 ° C a solution of 80.2 g of Na2S2Û5 in 250 ml of water, 50 g of 3,4-difluorobenzaldehyde, let 1 hour under stirring at 50 ° C and overnight at RT. Cooled to 0 ° C the reaction mixture was dropwise added a solution of 77.7 g of KCN in 100 ml of water and stirred while allowing the temperature to RT and then is stirred 1 hour at RT. The reaction mixture is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated under vacuum. 48 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 2-(3,4-Difluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)acétonitrile. On refroidit à 0*C une solution de 48 g du composé obtenu à l'étape précédente,B) 2- (3,4-Difluorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) acetonitrile. Cooled to 0 ° C a solution of 48 g of the compound obtained in the preceding step,
0,2 g d'acide -to uènesulfonique monohydrate dans 500 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 28,6 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA puis poursuit l'agitation une nuit à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution à 10 % de Na2Cθ3, à l'eau, sèche la phase organique sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/15 ; v/v). On obtient 43 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.0.2 g of -to uenesulfonic acid monohydrate in 500 ml of DCM, dropwise add a solution of 28.6 g of 3,4-dihydro-2H-pyrane in 50 ml of DCM and leave to stir while allowing to rise the temperature at RT then continues stirring overnight at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with a 10% solution of Na2Cθ3, with water, the organic phase is dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with a toluene / AcOEt mixture (100/15; v / v). 43 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy) butanenitrile. On refroidit à -60*C 133 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 43 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à -60*C. On ajoute ensuite à -60*C, goutte à goutte, une solution de 45,8 g de benzoate de 2- bromoéthylc dans 100 ml de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche surC) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-difluorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) butanenitrile. At -60 ° C 133 ml of a cooled 1.5 M solution of lithium diisopropylamide in THF, added drop by drop a solution of 43 g of the compound obtained in the previous step in 250 ml of THF and left stirring for 30 minutes at -60 ° C. Then added at -60 ° C, dropwise, a solution of 45.8 g of 2-bromoethyl benzoate in 100 ml of THF and allowed to stir while allowing the temperature to rise to RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 4, dried over
Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/5 ; v/v). On obtient 47 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. D) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine. On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 47 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 g de nickel de Raney® dans 400 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 45 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. E) Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine.Na2SO4 and evaporate the solvent under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with a toluene / AcOEt mixture (100/5; v / v). 47 g of the expected product are obtained, which product is used as it is. D) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-difluorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine. A mixture of 47 g of the compound obtained in the preceding step, 10 g of Raney® nickel in 400 ml of EtOH is hydrogenated at RT and at atmospheric pressure. The catalyst is filtered and the filtrate is concentrated under vacuum. The residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated under vacuum. 45 g of the expected product are obtained, which product is used as it is. E) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutylamine hydrochloride.
A une solution de 45 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml deTo a solution of 45 g of the compound obtained in the previous step in 250 ml of
MeOH on ajoute à TA jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 15 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol, F = 202-204*C.MeOH a saturated solution of HCl gas in ether is added at RT until pH = 1 and the mixture is left stirring for 30 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether, the precipitate formed is drained and washed with ether. 15 g of the expected product are obtained after recrystallization from propan-2-ol, F = 202-204 ° C.
F) N-(2-Chloroacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine. On refroidit à 0'C une solution de 12,2 g du composé obtenu à l'étape précédente,F) N- (2-Chloroacetyl) -4- (benzoyloxy) -2- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutylamine. A solution of 12.2 g of the compound obtained in the previous step is cooled to 0 ° C.
7,88 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 3,85 g de chlorure de chloroacétylc dans 100 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu par le mélange éther/ AcOEt (50/50 ; v/v), lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 13,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.7.88 g of triethylamine in 100 ml of DCM, dropwise add a solution of 3.85 g of chloroacetyl chloride in 100 ml of DCM and leave stirring for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is extracted with the ether / AcOEt mixture (50/50; v / v), the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 4, with water, dry on Na2Sθ4 and evaporate the solvent under vacuum. 13.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
G) 6-[2-(Benzoyioxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one. On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 13,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 20,7 g de K2CO3 dans 100 ml de toluène. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther et filtre. On lave le filtrat à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 4,9 g du produit attendu.G) 6- [2- (Benzoyioxy) ethyl] -6- (3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one. A mixture of 13.5 g of the compound obtained in the preceding step, 20.7 g of K2CO3 in 100 ml of toluene is heated at reflux overnight. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether and filtered. The filtrate is washed with water, with a buffer solution pH = 2, with water, dried over MgSθ4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/1; v / v). 4.9 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-dg δ : 2,35 ppm : mt : 2HProton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-dg δ: 2.35 ppm: mt: 2H
3,65 ppm : système AB : 2H 3,8 à 4,35 ppm : m : 4H 7,1 à 7,8 ppm : m : 8H 8,2 ppm : se : 1H3.65 ppm: AB system: 2H 3.8 to 4.35 ppm: m: 4H 7.1 to 7.8 ppm: m: 8H 8.2 ppm: se: 1H
Préparation 1.11Preparation 1.11
2-(3,4-Difluorophéπyl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine.2- (3,4-Difluorophéπyl) -2- (2-hydroxyethyl) morpholine.
A une solution de 2,8 g du composé obtenu à la Préparation 1.10 dans 20 ml deTo a solution of 2.8 g of the compound obtained in Preparation 1.10 in 20 ml of
THF, on ajoute goutte à goutte à TA, une suspension de 1,8 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml de THF, puis on chauffe à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on ajoute 2 ml d'eau, 2 ml de NaOH 4N puis 6 ml d'eau. On filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat. On dissout le résidu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther, extrait à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, alcalinise la phase aqueuse jusqu'à pH = 8 par ajout d'une solution concentrée de NaOH, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,77 g du produit attendu.THF, a suspension of 1.8 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of THF is added dropwise at AT, then the mixture is heated at reflux for 5 hours. After cooling, 2 ml of water, 2 ml of 4N NaOH and then 6 ml of water are added. The mineral salts are filtered and the filtrate is concentrated under vacuum. The residue is dissolved in DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether, extracted with water, washing the aqueous phase with ether, alkalizing the aqueous phase up to pH = 8 by adding a concentrated NaOH solution, extracted with DCM, washing the organic phase with water, drying over MgSθ4 and evaporating the solvent under vacuum. 0.77 g of the expected product is obtained.
Préparation 1.12Preparation 1.12
5-{2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-difluorophényl)oxazolidin-2-one. A une solution de 2,1 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.10, 0,63 g de triéthylamine dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute à TA 1 g de l,r-carbonyldiimidazolc, laisse ensuite 1 heure sous agitation à TA puis chauffe à 50*C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,5 g du produit attendu.5- {2- (Benzoyloxy) ethyl] -5- (3,4-difluorophenyl) oxazolidin-2-one. To a solution of 2.1 g of the compound obtained in step E of Preparation 1.10, 0.63 g of triethylamine in 50 ml of 1,2-dichloroethane, 1 g of l, r-carbonyldiimidazole is added to AT, then leaves for 1 hour with stirring at RT then heats at 50 ° C for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 2, with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated under vacuum. 1.5 g of the expected product are obtained.
Préparation 1.13Preparation 1.13
5-(3,4-Dichlorophényl)-l-méthyl-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl] imidazolidin-2-one.5- (3,4-Dichlorophenyl) -1-methyl-5- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] imidazolidin-2-one.
A) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(méthylamino)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy) butylamine.A) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (methylamino) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine.
On chauffe à 60*C pendant 45 minutes un mélange de 3,4 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.8, 0,05 g d'acide -toluènesulfonique monohydrate,A mixture of 3.4 g of the compound obtained in step E of Preparation 1.8, 0.05 g of -toluenesulfonic acid monohydrate, is heated at 60 ° C. for 45 minutes.
2,1 ml de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 30 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, alcalinise par ajout de NaOH concentré, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 4,3 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. B) 5-(3,4-Dichlorophényl)- 1 -méthyl-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyI] imidazolidin-2-one. A une solution de 3,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de2.1 ml of 3,4-dihydro-2H-pyrane in 30 ml of DMF. The reaction mixture is poured onto ice, basified by adding concentrated NaOH, extracted with ether, wash the organic phase with water, dry over MgSθ4 and evaporate the solvent under vacuum. 4.3 g of the expected product are obtained, which product is used as it is. B) 5- (3,4-Dichlorophenyl) -1-methyl-5- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] imidazolidin-2-one. To a solution of 3.2 g of the compound obtained in the previous step in 100 ml of
1 ,2-dichloroéthane on ajoute 1,6 g de I , l '-carbonyldiimidazole et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on chauffe à 60°C pendant 2 heures et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCl, par une solution à 10 % de Na2Cθ3, sèche sur M Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM MeOH (98/2 ; v/v). On obtient 2,4 g du produit attendu sous forme d'huile. Préparation 1.141, 2-dichloroethane 1.6 g of I, -carbonyldiimidazole are added and the mixture is left stirring for 30 minutes at RT. Then heated to 60 ° C for 2 hours and concentrated in vacuo the reaction mixture. The residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with a saturated NaCl solution, with a 10% solution of Na2Cθ3, dried over M Sθ4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM MeOH mixture (98/2; v / v). 2.4 g of the expected product are obtained in the form of an oil. Preparation 1.14
6-[3-(Benzoyloxy)propyl]-6-(3,4-dichiorophényl)morpholin-3-one. On chauffe pendant une nuit à reflux un mélange de 7,5 g du composé obtenu à l'étape D de la Préparation 1.6, 9,3 g de K2CO3, 3,75 g d'iodure de sodium dans 100 ml de méthyléthylcétone. Après refroidissement, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, filtre les sels minéraux, lave le filtrat par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au6- [3- (Benzoyloxy) propyl] -6- (3,4-dichiorophenyl) morpholin-3-one. A mixture of 7.5 g of the compound obtained in step D of Preparation 1.6 is heated overnight at reflux, 9.3 g of K2CO3, 3.75 g of sodium iodide in 100 ml of methyl ethyl ketone. After cooling, the reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether, the mineral salts are filtered, the filtrate is washed with a buffer solution pH = 2, with water, the organic phase is dried over MgSθ4 and evaporated under vacuum the solvent. The residue is chromatographed on silica H, eluting with
DCM puis par le gradient du mélange DCM/MeOH de (99/1 ; v/v) à (98/2 ; v/v). On obtient 1 ,3 g du produit attendu.DCM then by the gradient of the DCM / MeOH mixture from (99/1; v / v) to (98/2; v / v). 1.3 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-dg δ : 1 , 1 à 2.3 ppm : m : 4H 3,65 ppm : système AB : 2HProton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-dg δ: 1.1-2.3 ppm: m: 4H 3.65 ppm: AB system: 2H
3,8 à 4,4 ppm : m : 4H 7,2 à 8,05 ppm : m : 8H 8,2 ppm : s : 1 H Préparation 1.15 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, isomère (-).3.8 to 4.4 ppm: m: 4H 7.2 to 8.05 ppm: m: 8H 8.2 ppm: s: 1 H Preparation 1.15 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3 , 4-difluorophenyl) morpholin-3-one, (-) isomer.
A) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine, isomère (+).A) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutylamine, (+) isomer.
On chauffe à reflux une solution de 41 g d'acide L-(+)-tartrique dans 1200 ml deA solution of 41 g of L - (+) - tartaric acid in 1200 ml of
MeOH, puis ajoute en une seule fois une solution de 81 ,4 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.10, sous forme de base libre, dans 200 ml de MeOH et laisse 48 heures en cristallisation en laissant revenir la température à TA. On essore les cristaux formés et les lave à l'éther. On obtient 42.5 g du sel d'acide tartrique. 20 α~ = + 36,2° (c = 1 ; DMF)MeOH, then add in a single solution a solution of 81.4 g of the compound obtained in step E of Preparation 1.10, in the form of a free base, in 200 ml of MeOH and leaves for 48 hours in crystallization while allowing the temperature to return at TA. The crystals formed are drained and washed with ether. 42.5 g of the tartaric acid salt are obtained. 20 α ~ = + 36.2 ° (c = 1; DMF)
On recristallise le sel ainsi obtenu dans 1450 ml d'EtOH 70, et obtient, après essorage et lavage à l'éther des cristaux formés, 35 g du sel d'acide tartrique. = + 38'9° (c = l ; DMF) The salt thus obtained is recrystallized from 1450 ml of EtOH 70 and 35 g of the tartaric acid salt are obtained after spinning and washing with ether of the crystals formed. = + 38 ' 9 ° (c = l; DMF)
On reprend le sel ainsi obtenu dans 2000 ml d'AcOEt, ajoute 40 ml d'une solution de Na2CÛ3 à 10 %, puis, après agitation et décantation, lave la phase organique à l'eau, sèche sur M Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 23,5 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 100,5-100,6°C. α2° = + 42,5° (c = 1 ; MeOH)The salt thus obtained is taken up in 2000 ml of AcOEt, 40 ml of a 10% Na2CO3 solution is added, then, after stirring and decantation, the organic phase is washed with water, dried over M Sθ4 and evaporated under vacuum the solvent. 23.5 g of the expected product are obtained after crystallization from an iso ether / pentane mixture, mp = 100.5-100.6 ° C. α 2 ° = + 42.5 ° (c = 1; MeOH)
B) N-(2-Chloroacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine, isomère (+). On refroidit à 0°C une solution de 23,5 g du composé obtenu à l'étape précédente,B) N- (2-Chloroacetyl) -4- (benzoyloxy) -2- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutylamine, (+) isomer. A solution of 23.5 g of the compound obtained in the previous step is cooled to 0 ° C.
8, 1 g de triéthylamine dans 300 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 8,3 g de chlorure de chloroacétyle dans 50 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation à 0°C. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu par le mélange AcOEt/éther (50/50 ; v/v), lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 24,8 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane. α2^ = + 26, 1° (c = 1 ; MeOH)8.1 g of triethylamine in 300 ml of DCM, dropwise adds a solution of 8.3 g of chloroacetyl chloride in 50 ml of DCM and leaves stirring for 30 minutes at 0 ° C. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with the AcOEt / ether mixture (50/50; v / v), the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, dried over MgSθ4 and the solvent evaporated under vacuum. 24.8 g of the expected product are obtained after crystallization from an iso ether / pentane mixture. α 2 ^ = + 26, 1 ° (c = 1; MeOH)
C) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, isomère (-).C) 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one, (-) isomer.
On refroidit à 0°C une solution de 23,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 750 ml de THF, ajoute 13,7 g de / -butylate de potassium et laisse 15 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de ( 100/1 ; v/v) à ( 100/1,5 ; v/v). On obtient 14,5 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane.A solution of 23.6 g of the compound obtained in the preceding step in 750 ml of THF is cooled to 0 ° C., 13.7 g of potassium / -butylate are added and the mixture is left stirring for 15 minutes. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with water, dried over MgSg4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture from (100/1; v / v) to (100 / 1.5; v / v). 14.5 g of the expected product are obtained after crystallization from pentane.
Préparation 1.16Preparation 1.16
6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)moφhoiin-3-one, isomère (+). A) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine, isomère (-). On concentre sous vide les jus d'essorage et de lavage obtenus à la cristallisation puis à la recristallisation du sel d'acide tartrique préparé à l'étape A de la Préparation 1.15. On traite le résidu par une solution de Na2Cθ3 à 10 %, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur MgSθ4, évapore sous vide le solvant et obtient 49 g d'amino- alcool sous forme d'un mélange d'isomères. On dissout l'amino-alcool dans 120 ml de6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-difluorophenyl) moφhoiin-3-one, isomer (+). A) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutylamine, (-) isomer. The spin and washing juices obtained on crystallization and then on recrystallization from the tartaric acid salt prepared in step A of Preparation 1.15 are concentrated under vacuum. The residue is treated with a 10% Na2Cθ3 solution, extracted with AcOEt, the organic phase is dried over MgSθ4, the solvent is evaporated under vacuum and 49 g of amino alcohol are obtained in the form of a mixture of isomers. The amino alcohol is dissolved in 120 ml of
MeOH et ajoute en une seule fois cette solution à une solution, chauffée à reflux, de 24,1 g d'acide D-(-)-tartrique dans 730 ml de MeOH. On laisse 48 heures en cristallisation en laissant revenir la température à TA. On essore les cristaux formés et les lave à l'éther. On obtient 40,7 g du sel d'acide tartrique. On recristallise le sel ainsi obtenu dans 1445 ml d'EtOH 70, et obtient, après essorage et lavage à l'éther des cristaux formés, 35 g du sel d'acide tartrique. On reprend le sel ainsi obtenu dans 2000 ml d'AcOEt, ajoute une solution de Na2C03 à 10 %, puis, après agitation et décantation, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 27 g du produit attendu, F = 102*C. α2^ = -40,5e (c = 1 ; MeOH)MeOH and add this solution at once to a solution, heated to reflux, of 24.1 g of D - (-) - tartaric acid in 730 ml of MeOH. 48 hours are allowed to crystallize while allowing the temperature to return to RT. The crystals formed are drained and washed with ether. 40.7 g of the tartaric acid salt are obtained. The salt thus obtained is recrystallized from 1445 ml of EtOH 70, and 35 g of the tartaric acid salt are obtained after draining and washing with the ether of the crystals formed. The salt thus obtained is taken up in 2000 ml of AcOEt, a 10% Na2CO3 solution is added, then, after stirring and decanting, washing the organic phase with water, drying over MgSθ4 and evaporating the solvent under vacuum. 27 g of the expected product are obtained, F = 102 * C. α 2 ^ = -40.5 e (c = 1; MeOH)
B) N-(2-Chloroacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluoroρhényl)-2- hydroxybutylamine, isomère (-).B) N- (2-Chloroacetyl) -4- (benzoyloxy) -2- (3,4-difluoroρhenyl) -2- hydroxybutylamine, (-) isomer.
On refroidit à -30*C une solution de 27 g du composé obtenu à l'étape précédente, 13 ml de triéthylamine dans 500 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 5,8 g de chlorure de chloroacétyle et laisse 15 minutes sous agitation. Puis on lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution d'HCl IN, par une solution de Na2C03 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 28,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 63*C. α2° = -31,5* (c = 1 ; MeOH)A solution of 27 g of the compound obtained in the preceding step, 13 ml of triethylamine in 500 ml of DCM is cooled to -30 ° C., 5.8 g of chloroacetyl chloride is added dropwise and the mixture is left stirring for 15 minutes. Then the reaction mixture is washed with water, with a 1N HCl solution, with a 10% Na 2 CO 3 solution, the organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under vacuum. 28.6 g of the expected product are obtained after crystallization from an iso ether / pentane mixture, F = 63 ° C. α 2 ° = -31.5 * (c = 1; MeOH)
C) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, isomère (+). On refroidit à -30*C une solution de 28,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de THF, ajoute en une fois 18,5 g de ferf-butylate de potassium et laisse 45 minutes sous agitation. On verse le mélange réactionnel dansC) 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one, (+) isomer. Cooled to -30 ° C a solution of 28.5 g of the compound obtained in the preceding step in 250 ml of THF, added all at once 18.5 g of tert-butoxide and potassium left stirring for 45 minutes. The reaction mixture is poured into
1000 ml d'une solution tampon pH = 2, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 20,5 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther/éthcr iso, F = 92*C. α = +8,2* (c = 1 ; MeOH) Préparation 1.171000 ml of a buffer solution pH = 2, extracted with ether, the organic phase is dried over MgSθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. 20.5 g of the expected product are obtained after crystallization from an ether / isohcr mixture, F = 92 ° C. α = + 8.2 * (c = 1; MeOH) Preparation 1.17
2-[2-(Benzoyloxy)éthyI]-2-(3,4-difluorophényl)moφholine, isomère (-). A 100 ml d'une solution 1M de borane dans le THF, on ajoute à TA et goutte à goutte une solution de 12 g du composé obtenu à la Préparation 1.15 (isomère (-)) dans 75 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on chauffe 3 heures à reflux le mélange réactionnel, ajoute 40 ml d'une solution 1M de borane dans le THF et poursuit le reflux pendant 30 minutes. On ajoute 80 ml de MeOH bouillant et continue le reflux pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace, ajoute 30 ml d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution de Na2C03 à 10 %, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 1,2 g du produit attendu sous forme d'huile. Préparation 1.18 2-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-2-(3,4-difluorophényI)moφholine, isomère (+).2- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -2- (3,4-difluorophenyl) moφholine, isomer (-). To 100 ml of a 1M solution of borane in THF, a solution of 12 g of the compound obtained in Preparation 1.15 ((-) isomer) in 75 ml of THF is added at RT and drop by drop. agitation at TA. Then the reaction mixture is heated for 3 hours at reflux, 40 ml of a 1M solution of borane in THF are added and the reflux is continued for 30 minutes. 80 ml of boiling MeOH are added and the reflux is continued for 30 minutes. The reaction mixture is cooled in an ice bath, 30 ml of a saturated solution of HCl gas in ether are added and the mixture is left stirring overnight at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a 10% Na2CO3 solution, extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a saturated NaCl solution, dried over MgSθ4 and the vacuum evaporated solvent. 11.2 g of the expected product are obtained in the form of an oil. Preparation 1.18 2- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -2- (3,4-difluorophényI) moφholine, isomer (+).
On chauffe à 60°C pendant 2 heures un mélange de 19,9 g du composé obtenu à la Préparation 1.16 (isomère (+)) et 300 ml d'une solution 1M de borane dans le THF. On ajoute 60 ml de MeOH bouillant et poursuit le reflux pendant 30 minutes. On refroidit à 10°C le mélange réactionnel, ajoute 50 ml d'une solution d'HCl gaz dans l'éther et laisse une nuit à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par 300 ml d'une solution de Na2Cθ3 à 10 %, ajoute 300 ml d'éther et laisse 30 minutes sous agitation. Après décantation, on sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 20 g du produit attendu sous forme d'huile. Préparation 1.19 2-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-2-(3,4-dichlorophényl)moφholine.A mixture of 19.9 g of the compound obtained in Preparation 1.16 ((+) isomer) and 300 ml of a 1M solution of borane in THF is heated at 60 ° C. for 2 hours. 60 ml of boiling MeOH are added and the reflux is continued for 30 minutes. The reaction mixture is cooled to 10 ° C., 50 ml of a solution of HCl gas in ether are added and the mixture is left overnight at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in 300 ml of 10% Na2C23 solution, 300 ml of ether are added and the mixture is left stirring for 30 minutes. After decantation, the organic phase is dried over MgSθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. 20 g of the expected product are obtained in the form of an oil. Preparation 1.19 2- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -2- (3,4-dichlorophenyl) moφholine.
A 76 ml d'une solution 1M de borane dans le THF, on ajoute à TA et goutte à goutte une solution de 6 g du composé obtenu à la Préparation 1.4 dans 30 ml de THF, puis chauffe à reflux pendant 4 heures. On ajoute goutte à goutte 30 ml de MeOH et poursuit le reflux pendant 30 minutes. On refroidit à 0°C le mélange réactionnel, ajoute 30 ml d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution de Na2C03 à 10 %, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution de Na2C03 à 10 %, à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 5 g du produit attendu. Préparation 1.20To 76 ml of a 1M solution of borane in THF, a solution of 6 g of the compound obtained in Preparation 1.4 in 30 ml of THF is added at RT and dropwise, then the mixture is refluxed for 4 hours. 30 ml of MeOH are added dropwise and the reflux is continued for 30 minutes. The reaction mixture is cooled to 0 ° C., 30 ml of a saturated solution of HCl gas in ether are added and the mixture is left stirring overnight at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a 10% Na2CO3 solution, extracted with ether, the organic phase is washed with a 10% Na2CO3 solution in water, dried over MgSθ4 and evaporated under empties the solvent. 5 g of the expected product are obtained. Preparation 1.20
5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-difluorophényl)oxazolidin-2-one, isomère (-). On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 4 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 1.16 (isomère (-)), 2,2 g de l,r-carbonyldiimidazole dans5- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -5- (3,4-difluorophenyl) oxazolidin-2-one, (-) isomer. A mixture of 4 g of the compound obtained in step A of Preparation 1.16 (isomer (-)), 2.2 g of l, r-carbonyldiimidazole in
40 ml de DCM, puis chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on lave deux fois le mélange réactionnel par une solution d'HCl IN, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 4,18 g de produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 147*C.40 ml of DCM, then heated to reflux for 1 hour. After cooling to RT, the reaction mixture is washed twice with an IN HCl solution, the organic phase is dried over MgSθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. 4.18 g of expected product is obtained after crystallization from iso ether, F = 147 ° C.
20 a = -62,2* (c = l ; DMF)20 a = -62.2 * (c = l; DMF)
Préparation 1.21 2-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-2-(3,4-difluorophényl)mθφholine.Preparation 1.21 2- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -2- (3,4-difluorophenyl) mθφholine.
A 700 ml d'une solution 1 M de borane dans le THF, on ajoute à TA et par portions 48 g du composé obtenu à la Préparation 1.10 puis chauffe à 60*C pendant 2 heures. On ajoute goutte à goutte 150 ml de MeOH et poursuit le chauffage pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à 10*C, ajoute 120 ml d'éther chlorhydrique et abandonne une nuit à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 600 ml d'une solution saturée de Na2Cθ3 et 500 ml d'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. Après décantation on lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 400 ml de propan-2-ol, ajoute 15 g d'acide fumarique, laisse 30 minutes sous agitation et essore le précipité formé. On reprend le précipité dans 400 ml d'une solution à 10 % de Na2Cθ3, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 22 g du produit attendu sous forme d'huile.To 700 ml of a 1 M solution of borane in THF, 48 g of the compound obtained in Preparation 1.10 are added at RT and in portions, then the mixture is heated at 60 ° C. for 2 hours. 150 ml of MeOH are added dropwise and the heating is continued for 30 minutes. The reaction mixture is cooled to 10 ° C., 120 ml of hydrochloric ether are added and the mixture is left at RT overnight. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in 600 ml of a saturated solution of Na2Cθ3 and 500 ml of ether and the mixture is left stirring for 1 hour at RT. After decantation, the organic phase is washed with water, dried over MgSθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is taken up in 400 ml of propan-2-ol, 15 g of fumaric acid are added, the mixture is left stirring for 30 minutes and the precipitate formed is drained. The precipitate is taken up in 400 ml of a 10% Na2C23 solution, extracted with ether, the organic phase is dried over MgSθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. 22 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
Préparation 1.22Preparation 1.22
5-[2-(Benzoyloxy)cthyl]-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolidine. A une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 1.7 (sous forme de base libre) dans 100 ml de THF on ajoute 4 g d'une solution à 37 % de formaldehyde dans l'eau puis chauffe à reflux pendant 30 minutes et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 9 g du produit attendu.5- [2- (Benzoyloxy) cthyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) oxazolidine. To a solution of 9 g of the compound obtained in step A of Preparation 1.7 (in the form of the free base) in 100 ml of THF is added 4 g of a 37% formaldehyde solution in water and then heated to reflux for 30 minutes and left stirring overnight at RT. It is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated under vacuum. 9 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-dg : δ : 2,4 ppm : mt : 2H ; 3,2 ppm : mt : 2H ; 3,8 à 5,0 ppm : m : 4H ; 7,0 à 8,0 ppm : m : 8H.Proton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-dg: δ: 2.4 ppm: mt: 2H; 3.2 ppm: mt: 2H; 3.8 to 5.0 ppm: m: 4H; 7.0 to 8.0 ppm: m: 8H.
Préparation 1.23 5-[2-(Benzoyloxy)cthyl]-5-(3,4-difluorophényl)oxazolidin-2-one, isomère (+). On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 1.20 à partir du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 1.15 (isomère (+)). α2^ = + 61* (c = l ; DMF).Preparation 1.23 5- [2- (Benzoyloxy) cthyl] -5- (3,4-difluorophenyl) oxazolidin-2-one, (+) isomer. This compound is prepared according to the procedure described in Preparation 1.20 from the compound obtained in step A of Preparation 1.15 ((+) isomer). α 2 ^ = + 61 * (c = 1; DMF).
Préparation 2.1Preparation 2.1
Méthanesulfonate de 4-phényl-l-azabicyclo[2.2.1]heptane.4-Phenyl-1-azabicyclo [2.2.1] heptane methanesulfonate.
A) l-Benzyl-4-carboxy-4-phénylpipéridine.A) 1-Benzyl-4-carboxy-4-phenylpiperidine.
A une suspension de 100 g de p-toluènesulfonate de 4-carboxy-4- phénylpipéridine dans 600 ml d'eau, on ajoute 106 ml d'une solution à 30 % de NaOH puis on refroidit la solution obtenue à 5#C, ajoute goutte à goutte une solution de 47,6 g de bromure de benzyle dans 100 ml d'acétone et laisse 1 heure sous agitation en laissant remonter la température à TA. On évapore sous vide l'acétone, amène le pH de la phase aqueuse restante à 9,5 par ajout d'une solution concentrée d'HCl, puis ajuste à pH = 8,5 par ajout d'une solution d'HCl 2N. On essore le précipité formé et le lave à l'eau puis à l'acétone. On obtient 70 g du produit attendu, F = 286*C.To a suspension of 100 g of 4-carboxy-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate in 600 ml of water, 106 ml of a 30% NaOH solution are added and then the solution obtained is cooled to 5 # C, added drop by drop a solution of 47.6 g of benzyl bromide in 100 ml of acetone and left stirring for 1 hour while allowing the temperature to rise to RT. The acetone is evaporated under vacuum, the pH of the remaining aqueous phase is brought to 9.5 by adding a concentrated HCl solution, then adjusted to pH = 8.5 by adding a 2N HCl solution. The precipitate formed is drained and washed with water and then with acetone. 70 g of the expected product are obtained, F = 286 * C.
B) 1 -Benzyl-4-(hydroxyméthyl)-4-phénylpipéridine.B) 1 -Benzyl-4- (hydroxymethyl) -4-phenylpiperidine.
On refroidit à 5*C une suspension de 70 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml de THF, ajoute rapidement 237 ml d'une solution IM de borane dans le THF puis chauffe à reflux pendant 1 heure. On rajoute ensuite 474 ml d'une solution IM de borane dans le THF et poursuit le reflux pendant 3 heures. On ajoute, à chaud et enA suspension of 70 g of the compound obtained in the preceding step in 150 ml of THF is cooled to 5 ° C., 237 ml of a 1M solution of borane in THF are rapidly added, then the mixture is heated at reflux for 1 hour. 474 ml of an IM solution of borane in THF are then added and the reflux is continued for 3 hours. We add, hot and
30 minutes, 100 ml de MeOH puis, à chaud et en 30 minutes, 150 ml d'une solution concentrée d'HCl. Après refroidissement à TA, on dilue le mélange réactionnel à l'eau, alcalinise par ajout d'une solution à 30 % de NaOH, extrait par un mélange éther/THF, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4, et évapore sous vide les solvants. On obtient 16 g du produit attendu après deux cristallisations dans le cyclohexane, F = 127*C.30 minutes, 100 ml of MeOH then, hot and in 30 minutes, 150 ml of a concentrated HCl solution. After cooling to RT, the reaction mixture is diluted with water, basified by adding a 30% NaOH solution, extracted with an ether / THF mixture, the organic phase is washed with water, dried over Na2Sθ4, and evaporates the solvents under vacuum. 16 g of the expected product are obtained after two crystallizations from cyclohexane, F = 127 ° C.
On peut également obtenir ce composé en suivant les deux étapes du procédé décrit ci-après. A') Chlorhydrate de 4-(hydroxyméthyl)-4-phéπylpipéridine.This compound can also be obtained by following the two steps of the process described below. A ') 4- (hydroxymethyl) -4-pheπylpiperidine hydrochloride.
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 10,25 g de »-toluènesulfonate de 4-carboxy-4-phénylpipéridine et 150 ml d'une solution IM de borane dans le THF.A mixture of 10.25 g of 4-carboxy-4-phenylpiperidine--toluenesulfonate and 150 ml of an IM solution of borane in THF is heated at reflux for 1 hour.
On ajoute, à chaud et en 20 minutes, 30 ml de MeOH, puis, après refroidissement à TA, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide les solvants, reprend le résidu par de l'acétone chaud et laisse en cristallisation. On essore les cristaux formés et les lave à l'acétone puis à l'éther. On obtient 11,1 g du produit attendu, F = 263*C.30 ml of MeOH are added, hot and over 20 minutes, then, after cooling to RT, a saturated solution of HCl gas in ether is added until pH = 1 and the mixture is left stirring at RT overnight. The solvents are concentrated under vacuum, the residue is taken up in hot acetone and left to crystallize. The crystals formed are drained and washed with acetone and then with ether. 11.1 g of the expected product are obtained, F = 263 * C.
B1) l-Benzyl-4-(hydroxyméthyl)-4-phénylpipéridine. On chauffe à 40*C une solution de 20,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'eau et 200 ml d'acétone, ajoute 27 ml d'une solution à 30 % de NaOH puis, goutte à goutte, une solution de 17 g de bromure de benzyle dans 50 ml d'acétone et laisse 1 heure sous agitation. On évapore l'acétone, dilue à l'eau, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On reprend le précipité dans 800 ml de cyclohexane chaud, filtre un insoluble et laisse en cristallisation à TA. On obtient 19,3 g du produit attendu.B 1 ) 1-Benzyl-4- (hydroxymethyl) -4-phenylpiperidine. A solution of 20.5 g of the compound obtained in the preceding step in 100 ml of water and 200 ml of acetone is heated to 40 ° C., 27 ml of a 30% NaOH solution is added, then drop to drop, a solution of 17 g of benzyl bromide in 50 ml of acetone and left stirring for 1 hour. The acetone is evaporated, diluted with water, the precipitate formed is drained, washed with water and dried. The precipitate is taken up in 800 ml of hot cyclohexane, filters an insoluble material and leaves to crystallize at RT. 19.3 g of the expected product are obtained.
C) Méthanesulfonate de 4-phényl-l-beπzyl-l-azoniabicyclo[2.2.1]hcptanc.C) 4-Phenyl-1-beπzyl-1-azoniabicyclo methanesulfonate [2.2.1] hcptanc.
On refroidit à 5*C un mélange de 14,05 g du composé obtenu à l'étape B et 5,55 g de triéthylamine dans 200 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 6,01 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 15 ml de DCM et laisse 15 minutes sous agitation àCooled to 5 ° C a mixture of 14.05 g of the compound obtained in step B and 5.55 g of triethylamine in 200 ml of DCM is added dropwise a solution of 6.01 g of methanesulfonyl chloride in 15 ml of DCM and left stirring for 15 minutes at
TA. On concentre sous vide à 30*C, extrait le résidu avec 500 ml d'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 19,1 g d'une huile que l'on dissout dans 180 ml de n-butanol et chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu avec 150 ml d'acétone chaud et laisse sous agitation à TA. On essore le produit cristallisé obtenu et le lave à l'éther. On obtient 16,85 g du produit attendu, F = 193*C.YOUR. Concentrated in vacuo at 30 ° C, the residue is extracted with 500 ml of AcOEt, the organic phase washed with water, dried over Na.sub.2SO.sub.4 and evaporated in vacuo the solvent. 19.1 g of an oil are obtained which is dissolved in 180 ml of n-butanol and heated to reflux for 2 hours. It is concentrated under vacuum, the residue is taken up with 150 ml of hot acetone and the mixture is left stirring at AT. The crystallized product obtained is drained and washed with ether. 16.85 g of the expected product are obtained, F = 193 * C.
D) Méthanesulfonate de 4-phényl-l-azabicyclo[2.2.1]heptane.D) 4-Phenyl-1-azabicyclo [2.2.1] heptane methanesulfonate.
On hydrogène pendant 4 heures, à 40*C et à pression atmosphérique, un mélange de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1,5 g de palladium sur charbon à 10 % dans 150 ml d'EtOH 95. On filtre le catalyseur sur Célite®, lave à l'EtOH, et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu avec de l'AcOEt à chaud et laisse en cristallisation. On obtient 10,1 g du produit attendu après essorage, F = 130*C. EXEMPLE 1Hydrogenation is carried out for 4 hours, at 40 ° C. and at atmospheric pressure, a mixture of 15 g of the compound obtained in the previous step and 1.5 g of 10% palladium on carbon in 150 ml of EtOH 95. Filter the catalyst on Celite®, washing with EtOH, and concentrating the filtrate under vacuum. The residue is taken up in hot AcOEt and left to crystallize. 10.1 g of the expected product are obtained after spinning, F = 130 * C. EXAMPLE 1
Chlorure de 5-(3,4-difluorophényl)-5-[2-[4-phéπyl-l-azoniabicyclo[2.2.1] hept- 1- yl]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-2-one, monohydrate, isomère (+).5- (3,4-Difluorophenyl) -5- [2- [4-pheπyl-1-azoniabicyclo [2.2.1] hept- 1- yl] ethyl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) chloride benzyl] oxazolidin-2-one, monohydrate, (+) isomer.
A) 5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-difluorophényl)-3-[3,5-bis(trifluorométhyl) benzyl]oxazolidin-2-one, isomère (+).A) 5- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -5- (3,4-difluorophenyl) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxazolidin-2-one, (+) isomer.
A une solution de 3,5 g du composé obtenu à la Préparation 1.23 (isomère (+)) dans un mélange de 50 ml de THF et 10 ml de DMF, on ajoute à TA 1,2 g de tert- butylate de potassium et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute 2,7 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à 60*C pendant 6 heures. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml de tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM. On obtient 3,6 g du produit attendu. B) 5-(3,4-Difluorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl] oxazolidin-2-one, isomère (+). On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 3,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,32 g d'hydroxyde de lithium monohydrate dans 50 ml de MeOH et 5 ml d'eau. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (982 ; v/v). On obtient 2,6 g du produit attendu. C) 5-(3,4-Difluorophényl)-5-[2-méthanesulfonyloxyéthyl]-3-[3,5- bis(trifluorométhyl) benzyl]oxazoIidin-2-one, isomère (+).To a solution of 3.5 g of the compound obtained in Preparation 1.23 ((+) isomer) in a mixture of 50 ml of THF and 10 ml of DMF, 1.2 g of potassium tert-butoxide and leaves stirring for 30 minutes at RT. Then 2.7 g of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl chloride are added and the mixture is heated at 60 ° C. for 6 hours. The reaction mixture is poured onto 200 ml of buffer pH = 2, extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM. 3.6 g of the expected product are obtained. B) 5- (3,4-Difluorophenyl) -5- (2-hydroxyethyl) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxazolidin-2-one, (+) isomer. A mixture of 3.6 g of the compound obtained in the preceding step, 0.32 g of lithium hydroxide monohydrate in 50 ml of MeOH and 5 ml of water is left stirring for 2 hours at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed twice with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (982; v / v). 2.6 g of the expected product are obtained. C) 5- (3,4-Difluorophenyl) -5- [2-methanesulfonyloxyethyl] -3- [3,5- bis (trifluoromethyl) benzyl] oxazoidin-2-one, (+) isomer.
On refroidit à 0*C une solution de 2,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de DCM, ajoute 1,14 ml de triéthylamine puis 0,62 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 10 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. D) Chlorure de 5-(3,4-difluorophényl)-5-[2-[4-phényl-l-azoniabicyclo[2.2.1] hept-l-yI]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-2-one, monohydrate, isomère (+).Cooled to 0 ° C a solution of 2.6 g of the compound obtained in the preceding step in 50 ml of DCM, 1.14 ml of triethylamine and then 0.62 ml of methanesulfonyl chloride and left for 10 minutes with stirring. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed twice with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated under vacuum. 3 g of the expected product are obtained, which product is used as it is. D) 5- (3,4-Difluorophenyl) -5- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.1] hept-1-yI] ethyl] -3- [3,5-bis ( trifluoromethyl) benzyl] oxazolidin-2-one, monohydrate, (+) isomer.
On chauffe à 80*C pendant 5 heures un mélange de 2,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,6 g de méthanesulfonate de 4-ρhényl-l- azabicyclo[2.2.1]heptane et 1,7 g de K2CO3 dans 2 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution à 10 % d'HCl, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/5 ; v/v). On obtient 1,46 g du produit attendu. α r? = + 25'8* (c = 1 > MeOH)-A mixture of 2.4 g of the compound obtained in the preceding step, 1.6 g of 4-ρhenyl-1-azabicyclo [2.2.1] heptane methanesulfonate and 1.7 g is heated at 80 ° C. for 5 hours. of K2CO3 in 2 ml of DMF. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with DCM, the organic phase is washed with a 10% HCl solution, with a saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/5; v / v). 1.46 g of the expected product are obtained. α r? = + 25 ' 8 * ( c = 1 > MeOH ) -
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-dô δ : 2,0 à 2,4 ppm : m : 4HProton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-dô δ: 2.0 to 2.4 ppm: m: 4H
2.5 ppm : t : 2H 3,1 à 4,0 ppm : m : 10H2.5 ppm: t: 2H 3.1 to 4.0 ppm: m: 10H
4.6 ppm : système AB : 2H 7,0 à 8,1 ppm : m : 11H4.6 ppm: AB system: 2H 7.0 to 8.1 ppm: m: 11H
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
Chlorure de 6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-[4-phényl-l-azonia bicyclo[2.2.1] hept-l-yI]éthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]moφholin-3-one. A) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)-4-[3,5-bis(trifluorométhyl) benzyl]moφholin-3-one.6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- [4-phenyl-1-azonia bicyclo [2.2.1] hept-1-yI] ethyl] -4- [3,5-bis (trifluoromethyl chloride) ) benzyl] moφholin-3-one. A) 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-dichlorophenyl) -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] moφholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 2, 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.4, 0,616 g de r_.r/-butylate de potassium dans 50 mi de THF, ajoute 1,44 g de chlorure de 3.5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution tampon pH = 4, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5 ; v/v). On obtient 1 ,8 g du produit attendu.A mixture of 2.1 g of the compound obtained in Preparation 1.4, 0.616 g of potassium r.butylate in 50 ml of THF is left stirring at RT for 30 minutes at RT, adding 1.44 g of 3.5- chloride bis (trifluoromethyl) benzyl and heated at reflux for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a buffer solution pH = 4, extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2Sθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100 / 0.5; v / v). 1.8 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d£ δ : 2,4 ppm : mt : 2HProton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-d £ δ: 2.4 ppm: mt: 2H
4,05 ppm : système AB : 2H 4, 15 à 4,6 ppm : m : 4H 4,75 ppm : système AB : 2H4.05 ppm: AB system: 2H 4, 15 to 4.6 ppm: m: 4H 4.75 ppm: AB system: 2H
7,3 à 8,2 ppm : m : 1 1H7.3 to 8.2 ppm: m: 1 1H
B) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-4-[3,5-bis(trifluorométhyI)benzyl] moφholin-3-one.B) 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) -4- [3,5-bis (trifluoromethyI) benzyl] moφholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à 0°C un mélange de 1,8 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4 ml d'une solution concentrée de NaOH dans 30 ml deA mixture of 1.8 g of the compound obtained in the preceding step, 4 ml of a concentrated solution of NaOH in 30 ml of
MeOH puis poursuit l'agitation pendant 1 heure à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 ,1 g du produit attendu. Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d^ δ : 2,0 ppm : t : 2HMeOH then continues stirring for 1 hour at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2Sθ4 and the solvent is evaporated under vacuum. 1.1 g of the expected product are obtained. Proton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-d ^ δ: 2.0 ppm: t: 2H
2,9 à 3,45 ppm : mt : 2H 3,9 ppm : système AB : 2H 4,2 ppm : système AB : 2H 4,45 ppm : t : 1 H 4,7 ppm : système AB : 2H2.9 to 3.45 ppm: mt: 2H 3.9 ppm: AB system: 2H 4.2 ppm: AB system: 2H 4.45 ppm: t: 1 H 4.7 ppm: AB system: 2H
7,1 à 8,2 ppm : m : 6H7.1 to 8.2 ppm: m: 6H
C) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4-[3,5-bis(trifluoro méthyl)benzyl]moφholin-3-one.C) 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -4- [3,5-bis (trifluoro methyl) benzyl] moφholin-3-one.
A une solution de 1 , 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,22 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute à TA 0,25 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 1 heure sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a solution of 1.1 g of the compound obtained in the preceding step, 0.22 g of triethylamine in 30 ml of DCM, 0.25 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is left stirring for 1 hour. The mixture is concentrated under vacuum reaction, extract the residue with AcOEt, wash the organic phase with water, dry over Na2SO4 and evaporate the solvent under vacuum. 1.2 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
D) Chlorure de 6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-[4-phényl-l-azoniabicyclo[2.2.1] hept-l-yl]éthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]moφholin-3-one.D) 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.1] hept-1-yl] ethyl] -4- [3,5-bis ( trifluoromethyl) benzyl] moφholin-3-one.
On chauffe à 80-100*C pendant 3 heures un mélange de 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,67 g de méthanesulfonate de 4-phényl-l-azabicyclo[2.2.1] heptane et 1 g de K2CO3 dans 2 mi de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution à 10 % d'HCl, par une solution saturée de NaCl, à l'eau, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de (100/5 ; v/v) à (100/7,5 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM chaud, verse sur du pentane et essore le précipité formé. On obtient 0,4 g du produit attendu. Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-dό δ : 2,0 à 2,7 ppm : m : 6H 3,0 à 4,05 ppm : m : 10H 4,2 à 5,0 ppm : m : 4H 7,2 à 8,2 ppm : m : 11H A mixture of 1.5 g of the compound obtained in the preceding step, 0.67 g of 4-phenyl-1-azabicyclo methanesulfonate [2.2.1] heptane and 1 g is heated at 80-100 ° C. for 3 hours. of K2CO3 in 2 mi of DMF. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with DCM, the organic phase is washed with a 10% HCl solution, with a saturated NaCl solution, with water, dried over Na2SO4 and evaporated under vacuum the solvent. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture from (100/5; v / v) to (100 / 7.5; v / v). The product obtained is dissolved in hot DCM, poured onto pentane and the precipitate formed is drained. 0.4 g of the expected product is obtained. Proton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-dό δ: 2.0 to 2.7 ppm: m: 6H 3.0 to 4.05 ppm: m: 10H 4.2 to 5.0 ppm: m: 4H 7.2 to 8.2 ppm: m: 11H

Claims

REVENDICATIONS
Composé de formule :Composed of formula:
AπKCH^-C-CHj-N-T (I)AπKCH ^ -C-CH j -NT (I)
Ar, dans laquelle :Ar, in which:
- A représente un radical bivalent choisi parmi : - Aj) -O-CO-- A represents a bivalent radical chosen from: - Aj) -O-CO-
- A2) -CH2-O-CO-- A 2 ) -CH 2 -O-CO-
- A3) -O-CH2-CO-- A3) -O-CH 2 -CO-
- A4) -O-CH2-CH2-- A4) -O-CH 2 -CH 2 -
- A5) -N(R\ )-CO-- A 5 ) -N (R \) -CO-
- A8) -O-CH2- dans lesquels R\ représente un hydrogène ou un (Cj-C4)alkyle ;- A 8 ) -O-CH 2 - in which R \ represents a hydrogen or a (C j -C4) alkyl;
- m est 2 ou 3 ; - Ari représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cj- C4)alcoxy, un (Cι-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un indolyle non substitué ou N-substitué par un (C j -C4)alkyle ou un benzyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un pyridyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un biphényle ;- m is 2 or 3; - Ari represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C j - C4) alkoxy, a (Cι-C4) alkyl, a trifluoromethyl, a methylenedioxy , said substituents being identical or different; a thienyl unsubstituted or substituted by a halogen atom; a benzothienyl unsubstituted or substituted by a halogen atom; naphthyl unsubstituted or substituted by a halogen atom; indolyl unsubstituted or N-substituted by a (C j -C4) alkyl or a benzyl; imidazolyl unsubstituted or substituted by a halogen atom; a pyridyl which is unsubstituted or substituted by a halogen atom; biphenyl;
- T représente un groupe choisi parmi : CH2-Z, -CH(C6H5)2, -0(0^5)3 ; T peut de plus représenter le groupe -CO-B-Z lorsque A représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CH2-CH2- ou -N(Rι )-CH2-CH2 - ou -O-CH2- ;- T represents a group chosen from: CH2-Z, -CH (C6H5) 2, -0 (0 ^ 5) 3; T can also represent the group -CO-BZ when A represents a bivalent radical chosen from: -O-CH2-CH2- or -N (Rι) -CH2-CH 2 - or -O-CH2-;
- B représente une liaison directe ou un méthylène ;- B represents a direct bond or a methylene;
- Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique éventuellement substitué ; - Am représente un groupe de formule : dans laquelle :- Z represents an optionally substituted mono-, di- or tricyclic aromatic or heteroaromatic group; - Am represents a group of formula: in which :
- Ar2 représente un pyridyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cι-C4)alcoxy, un (Cι~C4)alkyle, un trifluorométhyle, un nitro, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un pyrimidyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un (Cι-C4)alkyle ;- Ar2 represents a pyridyle; a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (Cι-C4) alkoxy, a (Cι ~ C4) alkyl, a trifluoromethyl, a nitro, a methylenedioxy, said substituents being the same or different; thienyl; pyrimidyl; an imidazolyl unsubstituted or substituted by a (Cι-C4) alkyl;
- n est zéro ou un ;- n is zero or one;
- X© représente un anion et ses sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.- X © represents an anion and its possible salts with mineral or organic acids.
2. Composé optiquement pur selon la revendication 1 de formule :2. Optically pure compound according to claim 1 of formula:
dans laquelle : in which :
- "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué a la configuration absolue (+) ou (-) déterminée ;- "*" means that the carbon atom thus labeled has the absolute configuration (+) or (-) determined;
- Am, m, Ari, A et T sont tels que définis pour les composés de formule (I) dans la revendication 1 ; ainsi que ses sels avec des acides minéraux ou organiques.- Am, m, Ari, A and T are as defined for the compounds of formula (I) in claim 1; as well as its salts with mineral or organic acids.
3. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, de formule (I) ou (I*) dans laquelle :3. A compound according to any one of claims 1 or 2, of formula (I) or (I *) in which:
- Z est Z' et représente :- Z is Z 'and represents:
- un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4) alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (Cι-Cιo)alkyle . un (C3-Cg)cyclo- alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (Cι~ C^o)a'coχ ' > un (C3~Cg)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (Cι-Cιo)alkylthio ; un formyloxy ; un (Cι-C6)alkyIcarbonyloxy ; un formylamino ; un (Cι-Cg)alkyl- carbonylamino ; un benzoylamino ; un (Cι-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7) cycloalkyloxycarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (Cι-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (Cι-C4)alkyle ou un (C3-G7)cycloalkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C]-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cι-C4)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un (pyrrolidin-l-yl)-carbonylamino ; lesdits substituants étant identiques ou différents ;- a phenyl unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom; trifluoromethyl; a cyano; hydroxy; a nitro; an amino unsubstituted or substituted once or twice by a (C1-C4) alkyl; a benzylamino; carboxy; a (Cι-Cιo) at lkyle. a (C3-Cg) cycloalkyl unsubstituted or substituted one or more times by methyl; a (Cι ~ C ^ o) a ' coχ '> a (C3 ~ Cg) cycloalkyloxy unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a mercapto; a (Cι-Cιo) alkylthio; formyloxy; a (Cι-C6) alkyIcarbonyloxy; a formylamino; a (Cι-Cg) alkylcarbonylamino; a benzoylamino; a (Cι-C4) alkoxycarbonyl; a (C3-C7) cycloalkyloxycarbonyl; a carbamoyl unsubstituted or substituted once or twice with a (Cι-C4) alkyl; an unsubstituted or substituted once or twice in position 3 with a (Cι-C4) alkyl or a (C3-G7) cycloalkyl; phenyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen, a trifluoromethyl, a (C] -C4) alkyl, a hydroxy, a (Cι-C4) alkoxy, said substituents being identical or different; a (pyrrolidin-1-yl) -carbonylamino; said substituents being the same or different;
- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (Cχ-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cι~C4)alcoxy ;- a naphthyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen, a trifluoromethyl, a (Cχ-C4) alkyl, a hydroxy, a (Cι ~ C4) alkoxy;
- un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle ; un furyle ; - Am, m, Ar^, A et T sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 ; et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.- a pyridyle; thienyl; indolyl; quinolyl; benzothienyl; imidazolyl; furyl; - Am, m, Ar ^, A and T are as defined for a compound of formula (I) in claim 1; and its salts with mineral or organic acids.
4. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2 de formule : Am-CH2-CH2-< :H2-N-CH2-Za (la)4. Compound according to one of claims 1 or 2 of formula: Am-CH 2 -CH 2 - <: H 2 -N-CH 2 -Za (la)
Arla dans laquelle :Ar la in which:
- Aa représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CO- ; -CTb-O-CO- ; -O-CH2-CO- ; -N(Rι CO- ou -N^-CO-CO- ; dans lesquels Ri représente un hydrogène ou un (Cι~C4)alkyle ;- Aa represents a bivalent radical chosen from: -O-CO-; -CTb-O-CO-; -O-CH 2 -CO-; -N (Rι CO- or -N ^ -CO-CO-; in which Ri represents a hydrogen or a (Cι ~ C4) alkyl;
- Am représente un groupe de formule :- Am represents a group of formula:
- n est 0 ou 1 ; - n is 0 or 1;
- X^ représente un anion pharmaceutiquement acceptable ;- X ^ represents a pharmaceutically acceptable anion;
- An est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 ;- An is as defined for a compound of formula (I) in claim 1;
- Arιa représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cι-C4)alcoxy, un (Cι-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ;- Arι a represents a phenyl unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (Cι-C4) alkoxy, a (Cι-C4) alkyl, a trifluoromethyl, said substituents being the same or different;
- Za représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (Cχ~ Cιo)alkyle, un (Cι-Cιo)alcoxy, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques ou différents. - Za represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent chosen from: a halogen atom, a trifluoromethyl, a (Cχ ~ Cιo) alkyl, a (Cι-Cιo) alkoxy, a hydroxy, said substituents being identical or different.
5. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2 de formule :5. Compound according to one of claims 1 or 2 of formula:
Am-CH2-CH2-Ç-CH2-N-CO-B-Za (Ib)Am-CH 2 -CH 2 -Ç-CH 2 -N-CO-B-Za (Ib)
1 Arla dans laquelle :1 Ar la in which:
- Ab représente le radical bivalent -O-CH2-CH2- ; -N(Rι)-CH2-CH2- ou -O- CH2- ; dans lequel R] représente un hydrogène ou un (C 1 -C4)alkyle ;- Ab represents the bivalent radical -O-CH2-CH2-; -N (Rι) -CH2-CH2- or -O- CH 2 -; in which R] represents a hydrogen or a (C 1 -C 4) alkyl;
- Am représente un groupe de formule :- Am represents a group of formula:
- n est 0 ou 1 ;- n is 0 or 1;
- B représente une liaison directe ou un méthylène ; - X^ représente un anion pharmaceutiquement acceptable ;- B represents a direct bond or a methylene; - X ^ represents a pharmaceutically acceptable anion;
- Ar2 est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 ;- Ar2 is as defined for a compound of formula (I) in claim 1;
- Arιa représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cj- C4)alcoxy, un (Cj-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ;- Aι a represents a phenyl unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C j - C4) alkoxy, a (Cj-C4) alkyl, a trifluoromethyl, said substituents being the same or different;
- Za représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (Cj- Cιo)alkyle, un (C] -Cιo)alcoxy, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques ou différents. - Za represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent chosen from: a halogen atom, a trifluoromethyl, a (Cj-Cιo) alkyl, a (C] -Cιo) alkoxy, a hydroxy, said substituents being the same or different.
6. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) selon la revendication I et de leurs sels, caractérisé en ce que : 1 ) on traite un composé de formule :6. Process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim I and their salts, characterized in that: 1) a compound of formula is treated:
^A^ ^ A ^
E-O^CH^-C-CH^NH (II)E-O ^ CH ^ -C-CH ^ NH (II)
Ar, dans laquelle m, Arj et A sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur, - soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule : HOCO-B-Z (III) dans laquelle B et Z sont tels que définis précédemment pour (I) dans la revendication 1 , lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO- B-Z,Ar, in which m, Arj and A are as defined for a compound of formula (I) in claim 1 and E represents hydrogen or an O-protecting group, - either with a functional derivative of an acid of formula : HOCO-BZ (III) in which B and Z are as defined above for (I) in claim 1, when it is necessary to prepare a compound of formula (I) where T is -CO- BZ,
- soit avec un dérivé halogène de formule : Hal-CH2-Z (IV) dans laquelle Z est tel que défini dans la revendication 1, et Hal représente un halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-Z,- Or with a halogen derivative of formula: Hal-CH 2 -Z (IV) in which Z is as defined in claim 1, and Hal represents a halogen, when a compound of formula (I) is to be prepared where T is -CH2-Z,
- soit avec un dérivé halogène de formule :- either with a halogen derivative of formula:
Hal-CH(C6H5)2 (V) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -Hal-CH (C 6 H 5 ) 2 (V) when a compound of formula (I) is to be prepared where T is a group -
CH(C6H5)2,CH (C 6 H 5 ) 2 ,
- soit avec un dérivé halogène de formule :- either with a halogen derivative of formula:
Hal-C-(C6H5)3 (VI) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -C(C(βζ)2, pour obtenir un composé de formule :Hal-C- (C 6 H 5 ) 3 (VI) when a compound of formula (I) must be prepared where T is a group -C (C ( β ζ ) 2, to obtain a compound of formula:
dans laquelle E, m, Ar 1 , A et T sont tels que définis ci-dessus ; wherein E, m, Ar 1, A and T are as defined above;
2) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur par action d'un acide ou d'une base, pour obtenir l'alcool de formule :2) the O-protective group is optionally eliminated by the action of an acid or a base, to obtain the alcohol of formula:
HO-(CH2)m-C-CH2-N-T (VIII)HO- (CH 2 ) m -C-CH 2 -NT (VIII)
I Ar, dans laquelle m, Ar 1 , A et T sont tels que définis ci-dessus ;I Ar, in which m, Ar 1, A and T are as defined above;
3) on traite l'alcool (VIII) avec un composé de formule :3) the alcohol (VIII) is treated with a compound of formula:
Y-S02-Cl (IX) dans laquelle Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule :Y-S0 2 -Cl (IX) in which Y represents a methyl, phenyl, tolyl, trifluoromethyl group, to obtain a compound of formula:
Y-SO2-O-(CH2)m-C-CHA 2-N-T (X)Y-SO 2 -O- (CH 2 ) m -C-CH A 2 -NT (X)
Ar, dans laquelle Y, m, Arj, A et Y sont tels que définis ci-dessus ; 4) on fait réagir le composé (X) avec une aminé tertiaire cyclique de formule :Ar, in which Y, m, Arj, A and Y are as defined above; 4) reacting the compound (X) with a cyclic tertiary amine of formula:
dans laquelle Ar2 et n sont tels que définis pour (I) dans la revendication I ; et, 5) on isole le produit ainsi obtenu sous forme d'un sulfonate et éventuellement d'un sel d'acide sulfonique ou bien, éventuellement on échange l'anion et éventuellement le sel d'acide ainsi obtenu avec un autre anion et éventuellement un autre sel d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. wherein Ar2 and n are as defined for (I) in claim I; and, 5) the product thus obtained is isolated in the form of a sulfonate and optionally a sulfonic acid salt or alternatively, the anion and optionally the acid salt thus obtained are exchanged with another anion and optionally another pharmaceutically acceptable mineral or organic acid salt.
7. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.7. Pharmaceutical composition containing, as active principle, a compound according to any one of claims 1 to 5, or one of its pharmaceutically acceptable salts.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique.8. Pharmaceutical composition according to claim 7, in the form of a dosage unit, in which the active principle is mixed with at least one pharmaceutical excipient.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, contenant 0,5 à 1000 mg de principe actif.9. Pharmaceutical composition according to claim 8, containing 0.5 to 1000 mg of active principle.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, contenant 2,5 à 250 mg de principe actif. 10. Pharmaceutical composition according to claim 9, containing 2.5 to 250 mg of active principle.
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