EP0700387A1 - Salts of substituted heteroaromatic nitrogen compounds, method for their preparation and pharmaceutical compounds containing same - Google Patents

Salts of substituted heteroaromatic nitrogen compounds, method for their preparation and pharmaceutical compounds containing same

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EP0700387A1
EP0700387A1 EP95914414A EP95914414A EP0700387A1 EP 0700387 A1 EP0700387 A1 EP 0700387A1 EP 95914414 A EP95914414 A EP 95914414A EP 95914414 A EP95914414 A EP 95914414A EP 0700387 A1 EP0700387 A1 EP 0700387A1
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EP
European Patent Office
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alkylene
substituted
group
formula
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP95914414A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Nathalie Chabert
Xavier Emonds-Alt
Vincenzo Proietto
Didier Van Broeck
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/18—Salts thereof

Definitions

  • Salts of substituted nitrogen heteroaromatic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the subject of the present invention is new salts of substituted nitrogenous heteroaromatic compounds, a process for their preparation and the pharmaceutical compositions containing them as active principles.
  • the present invention relates to a new class of substituted nitrogen heteroaromatic compound salts for therapeutic use, in pathological phenomena which involve the tachykinin system, for example in a non-limiting and exclusive manner: pain (D. Regoli et al. , Life Sciences, 1987, 40, 109-117), allergy and inflammation (JE Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), circulatory failure (J. Losay et al. , 1977, Substance P, Von Euler, IS and Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), gastrointestinal disorders (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484 ), respiratory disorders (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), neurological disorders, neuropsychiatric disorders (CA Maggi et al., J. AutonomiePharm acol., 1993, 13, 23- 93).
  • pain D. Regoli et al
  • Tachykinins are distributed in both the central nervous system and the peripheral nervous system. Tachykinin receptors have been recognized and are classified into three types: NK 1 , NK 2 , NK 3 .
  • Substance P is the endogenous ligand for NK 1 receptors, neurokinin A (NKA) for NK 2 receptors and neurokinin B (NK ⁇ ) for NK 3 receptors.
  • NK 1 , NK 2 , NK 3 receptors have been demonstrated in different species.
  • a review by CA Maggi et al. takes stock of tachykinin receptors and their antagonists and explains pharmacological studies and applications in human therapy (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
  • NK 1 receptor specific antagonists the following non-peptide compounds may be mentioned: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
  • SR 48968 a selective non-peptide antagonist, SR 48968 has been described in detail (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106).
  • certain non-peptide compounds have been described as having an affinity for the NK 3 receptor of the rat and guinea pig brain (FASEB J., 1993, 7 (4), A710, 4104); a peptide antagonist [Trp 7 , ⁇
  • NK A poorly specific for the NK 3 receptor of the rat brain has also been described (J. Autonomie. Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
  • Patent application EP-A-336230 describes peptide derivative antagonists of substance P and of neurokinin A useful for the treatment and prevention of asthma.
  • EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A-515240, EP-A-559538 and EP-A-591040 also relate to neurokinin receptor antagonists.
  • Novel salts of substituted nitrogen heteroaromatic compounds have now been found which are neurokinin receptor antagonists.
  • the present invention relates to compounds of formula:
  • - Ar represents an aromatic or heteroaromatic mono-, di- or tricyciic group optionally substituted
  • - T represents a direct bond; a hydroxymethylene group; an (C 1 -C 4 ) alkoxymethylene group; a (C 1 -C 5 ) alkylene group; an oxygen atom; a group -NR 3 -; vinylene;
  • - Ar represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a trifluoromethyl, a hydroxy, a (C 1 -C 4 ) alkoxy, a (C 1 -C 4 ) alkyl, said substituents being identical or different; thienyl; benzothienyl; naphthyl; an indolyl optionally N-substituted by a (C 1 -C 4 ) alkyl or a benzyl;
  • R 1 represents a hydrogen; a (C 1 -C 4 ) alkyl; ⁇ -hydroxy- (C 2 - C 4 ) alkylene; ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkoxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ⁇ -benzyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ⁇ -formyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ - (C 1 - C 4 ) alkylcarbonyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ -benzoyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ⁇ -R 6 NHCOO- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylthio- (C 2 -C 4 ) alkylene; ⁇ -carboxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ - (C 1
  • R 1 and R 2 together, form a 1,2-ethylene, 1,3-propylene or 1,4-butylene group;
  • R 3 represents a hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl
  • R 4 represents a group
  • - W represents a direct bond; a methylene group; an oxygen atom; a sulfur atom; a group -NR 3 -;
  • R 5 represents a hydrogen; halogen; hydroxy; a (C 1 - C 4 ) alkoxy; a (C 1 -C 4 ) alkyl; trifluoromethyl;
  • R 6 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl or a phenyl
  • - R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen or a (C 1 -C 7 ) alkyl
  • R 8 may also represent a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, a (C 3 -C 7 ) cycloalkylmethyl, a phenyl or a benzyl;
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a heterocycle chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine or perhydroazepine;
  • R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen or a (C 1 -C 7 ) alkyl; R 10 may also represent a (C 3 -C 7 ) cycloalkylmethyl or a benzyl;
  • R 11 represents a hydrogen, a (C 1 -C 7 ) alkyl, a vinyl, a phenyl, a benzyl, a pyridyl or a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more methyls;
  • R 12 represents a hydrogen or a (C 1 -C 7 ) alkyl
  • R 13 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl or a phenyl
  • R 14 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl; an amino free or substituted with one or two (C 1 -C 7 ) alkyls; a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent chosen from: a halogen atom, a (C 1 -C 7 ) alkyl, a trifluoromethyl, a hydroxy, a (C 1 -C 7 ) alkoxy, a carboxy , a (C 1 - C 7 ) alkoxycarbonyl, a (C 1 -C 7 ) alkylcarbonyloxy, a cyano, a nitro, an amino free or substituted by one or two (C 1 -C 7 ) alkyls, said substituents being identical or different.
  • - A is an amon
  • the radical Ar may be a phenyl group, which may be unsubstituted or optionally contain one or more substituents.
  • Ar is a phenyl group
  • this can be mono or disubstituted in particular in position 2,4 but also for example in position 2, 3, 4, 5, 3, 4, or 3,
  • the radical Ar can also represent a bicyclic aromatic group such as 1- or 2-naphthyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indenyl, one or more bonds of which may be hydrogenated, said groups possibly being unsubstituted or optionally containing one or more substituents such as: alkyl, phenyl, cyano, hydroxyalkyl, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino and alkoxycarbonyl, thioalkyl, halogen, alkoxy, trifluoromethyl group, in which the alkyls are C 1 -C 4 .
  • a bicyclic aromatic group such as 1- or 2-naphthyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indenyl, one or more bonds of which may be hydrogenated, said groups possibly being unsubstituted or optionally containing one or more substituents such as: alkyl, phenyl, cyano, hydroxyalky
  • the radical Ar may also be a pyridyl, thiadiazolyl, indolyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofurannyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazolyl, benzoxoxylyl, benzoxoxylyl, benzoxoxyl) furyle, pyrannyle, ehromenyle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromannyle, chromannyle, carboxyaryl, of which one or more non-substituted groups can be non-sub
  • a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent chosen from: a halogen atom; trifluoromethyl; a cyano; hydroxy; a nitro; an amino unsubstituted or substituted once or twice by a (C 1 -C 4 ) alkyl; a benzylamino; carboxy; a (C 1 -C 10 ) alkyl; a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a substituent chosen from: a halogen atom; trifluoromethyl; a cyano; hydroxy; a nitro; an amino unsubstituted or substituted once or twice by a (C 1 -C 4 ) alkyl; a benzylamino; carboxy; a (C 1 -C 10 ) alkyl; a (C 3 -C 8 )
  • the invention relates to the compounds of formula (I) in which:
  • a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent chosen from: a halogen atom; trifluoromethyl; a cyano; hydroxy; a nitro; an amino unsubstituted or substituted once or twice by a (C 1 -C 4 ) alkyl; a benzylamino; carboxy; a (C 1 -C 10 ) alkyl; a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a substituent chosen from: a halogen atom; trifluoromethyl; a cyano; hydroxy; a nitro; an amino unsubstituted or substituted once or twice by a (C 1 -C 4 ) alkyl; a benzylamino; carboxy; a (C 1 -C 10 ) alkyl; a (C 3 -C 8 )
  • - T represents a direct bond; a hydroxymethylene group; an (C 1 -C 4 ) alkoxymethylene group; a (C 1 -C 5 ) alkylene group; an oxygen atom; a group -NR 3 -; vinylene;
  • - Ar represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a trifluoromethyl, a hydroxy, a (C 1 -C 4 ) alkoxy, a (C 1 -C 4 ) alkyl, said substituents being identical or different; thienyl; benzothienyl; naphthyl; an indolyl optionally N-substituted by a (C 1 -C 4 ) alkyl or a benzyl;
  • R 1 represents a hydrogen; a (C 1 -C 4 ) alkyl; ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkoxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ - (C 1 -C 4 ) (C 2 -C 4 ) alkylcarbonyloxyalkylene; a ⁇ -benzoyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylthio- (C 2 -C 4 ) alkylene; ⁇ -carboxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene;
  • R 2 represents hydrogen; - or else R 1 and R 2 , together, form a 1,2-ethylene, 1,3-propylene or 1,4-butylene group;
  • R 3 represents a hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl
  • R 4 represents a group
  • - W represents a direct bond; a methylene group; an oxygen atom; a sulfur atom; a group -NR 3 -;
  • R5 represents a hydrogen; halogen; hydroxy; a (C 1 -C 4 ) alkoxy; a (C 1 -C 4 ) alkyl; trifluoromethyl;
  • the compounds of formula (I) according to the invention include both optically pure isomers and racemates.
  • salts of the compounds of formula can be formed
  • salts also include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid or oxalic acid or an optically active acid, for example a mandelic acid or camphorsulfonic, than those who form pharmaceutically acceptable salts such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the methanesulfonate, the methyl sulfate, the maleate, the fumarate, the 2-naphthalenesulfonate, the benzenesulfonate, the glyconate, the gluconate, the citrate, isethionate, paratoluenesulfonate.
  • mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I)
  • such as picric acid or oxalic acid or an optically active acid for example a mandelic acid or camphorsulfonic
  • the anions are those normally used to salify the quaternary ammonium ions, preferably the chloride, bromide, iodide, acetate, hydrogen sulfate, methanesulfonate, paratoluenesulfonate, benzenesulfonate ions.
  • alkyl groups or the alkoxy groups are straight or branched;
  • halogen atom means a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom.
  • (C 1 -C 10 ) alkyl is meant for example a methyl, an ethyl, an n-propyl, an isopropyl, an n-butyl, an isobutyl, a sec-butyl, a tert- butyl, pentyl or n-pentyl, hexyl or n-hexyl, heptyl or n-heptyl, octyl or n-octyl, nonyl or n-nonyl, decyl or n-decyl; by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl optionally substituted by a methyl is understood for example to mean a cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl, a 1-, 2- or 3-methylcyclopentyl, a cyclohexyl,
  • the radical Ar represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a halogen atom, more particularly a chlorine, fluorine or iodine atom, a trifluoromethyl, a (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy; naphthyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen, a trifluoromethyl, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a hydroxy, a (C 1 -C 4 ) alkoxy; pyridyl; thienyl; indolyl; quinolyl; benzothienyl; an imidazolyl. More particularly, the radical Ar is a phenyl group substituted with an isopropoxy group, advantageously in position 3.
  • T preferably represents a methylene group.
  • R 1 and R 2 are preferably respectively a methyl group and hydrogen; a 2-methoxyethyl group and hydrogen; 2acetoxyethyl group and hydrogen; a 2-hydroxyethyl group and hydrogen; or Rj and R 2 together form a 1,3-propylene group.
  • the substituent Ar ′ is preferably a phenyl group, advantageously substituted by two chlorine atoms or two fluorine atoms, more particularly in positions 3 and 4.
  • the substituent Am ⁇ in formula (I) is preferably the substituted 1-pyridylium radical:
  • R 4 is preferably an unsubstituted phenyl group or an unsubstituted benzyl group.
  • -Ar is a 3-isopropoxyphenyl group
  • -T is a methylene group
  • -R 1 and R 2 are, respectively, a methyl group and hydrogen; a 2-acetoxyethyl group and hydrogen; a 2-hydroxyethyl group and hydrogen; or, together, form a 1,3-propylene group;
  • -Ar is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl
  • -Am ⁇ is a 1-pyridylium radical substituted in position 4 by a phenyl or a benzyl
  • -A ⁇ is a pharmaceutically acceptable anion.
  • iPr represents the isopropyl radical
  • Ar represents 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl
  • R ' 1 and R' 2 represent, respectively, a methyl group and hydrogen, a 2-acetoxyethyl group and hydrogen, a group 2- hydroxyethyl and hydrogen, or together form a 1,3-propylene group
  • R ' 4 is a phenyl or benzyl group and
  • a ⁇ is a pharmaceutically acceptable anion
  • A is a pharmaceutically acceptable anion
  • the pharmaceutically acceptable anions of compounds I ', I "and I"' are chosen from chloride, bromide, iodide, hydrogen sulfate, methanesulfonate, paratoluenesulfonate, acetate, benzenesulfonate ions.
  • the present invention relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I) above, characterized in that a derivative of formula is treated:
  • Y represents a methyl group, phenyl, tolyl, trifluoromethyl and Ar
  • m, T, R 1 , R 2 and Ar 1 are as defined above for (I), it being understood that when R 1 represents a group ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, the hydroxyl is protected, and when R 1 represents a ⁇ -amino- (C 2 - C 4 ) alkylene group, the amino is protected, with an aromatic heterocycle of formula :
  • a polar aprotic solvent is preferably used, for example acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylphenylacetamide, but an ether can also be used, for example tetrahydrofuran, dioxane, methyl -ferf-butyl ether, or a ketone, for example methyl ethyl ketone, acetonitrile being particularly preferred.
  • the preferred temperature is 70-90oC.
  • acetonitrile it is advantageous to operate at reflux of the reaction mixture.
  • the O-protecting groups used to obtain a compound of formula (I) in which R 1 represents a ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene are the O- groups conventional protectors well known to those skilled in the art such as, for example, acetyl or benzoyl.
  • N-protecting groups used to obtain a compound of formula (I) in which R 1 represents a ⁇ -amino- (C 2 -C 4 ) alkylene are the conventional N-protecting groups well known to those skilled in the art such as, for example, tert-butoxycarbonyl.
  • the compound of formula (I) obtained represents the final product in which Ri represents a ⁇ -acetoxy- (C 2 -C 4 ) alkylene or a ⁇ -benzoyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene.
  • the compounds of formula (I) thus obtained are hydrolysed according to the usual methods, to obtain the compounds of formula (I) in which Ri represents a ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene.
  • the compound of formula (I) obtained represents the final product in which R 1 represents a ⁇ -R 13 group OCONR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene in which R 13 represents the tert-butyl radical.
  • the product thus obtained is isolated according to the usual techniques, for example, by concentration of the solvents then washing of the residue with diethyl ether followed by purification according to conventional techniques, for example by chromatography or recrystallization.
  • the sulfonate anion YSO 3 ⁇ resulting from the reaction between the aromatic heterocyclic of formula (III) and the derivative of formula (II) can be exchanged, in situ or after isolation of the compound (I) in which A ⁇ is the ion YSO 3 ⁇ by another anion A ⁇ , according to conventional methods, for example by exchange in solution with a saturated solution of sodium chloride or with a hydrochloric acid solution when A represents a chloride anion or by exchange of anion by elution of the compound (I) on an ion exchange resin, for example Amberlite IRA68 or Duolite A375.
  • Amberlite IRA68 Amberlite IRA68 or Duolite A375.
  • T represents in the formulas indicated in DIAGRAM 1 a direct bond or a hydroxymethylene group or a (C 1 -C 4 ) alkoxymethylene group or a (C 1 -C 5 ) alkylene group or a vinylene group.
  • R ' 3 represents in the formulas indicated in DIAGRAM 1 a (C 1 - C 4 ) alkyl.
  • DIAGRAM 1 the reactions in the different stages are indicated in a representative manner in order to indicate the type of said reactions, the means of which are known.
  • Stage 1 of SCHEMA 1 is described in patent applications EP-A-0428434 and EP-A-0474561.
  • step 6 H 2 " means that the starting nitrile is subjected to reduction, for example to catalytic hydrogenation (Ni-Raney in ethanol in the presence of ammonia).
  • alkylation means that after the reduction, the primary amine is subjected to an alkylation reaction to introduce the radical R ' 1 other than H.
  • R' 1 is a C 1 -C 4 alkyl
  • the alkylation is carried out either directly with an alkyl halide or sulphate, or indirectly, by acylation and reduction of the carbonyl group.
  • R ′ 1 is methyl as described in EP-A-0428434 and EP-A -0474561.
  • the ethyl chloroformate can be replaced by di-tert-butyldicarbonate to prepare the process of formula (IV) where R ' 1 is methyl. Furthermore, by replacing ethyl chloroformate with chloride (or another functional derivative) of a C 2 -C 4 alkanoic acid and by reduction of the carbonyl group of the N-acylated derivative thus obtained, the compound of formula (IV) where R ' 1 is C 2 -C 4 alkyl.
  • the reduction is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran or toluene at a temperature between 0oC and 70oC.
  • a solvent such as tetrahydrofuran or toluene
  • step 3 ca Route A the compound (IV) can be coupled with an acid of formula Ar- 3 "-COOH according to the conventional methods of peptide synthesis, when T represents a direct bond or a hydroxymethylene group or a group ( C 1 -C 4 ) alkoxymethylene or a C 1 -C 5 alkylene group or a vinylene group
  • T represents a direct bond or a hydroxymethylene group or a group ( C 1 -C 4 ) alkoxymethylene or a C 1 -C 5 alkylene group or a vinylene group
  • functional derivatives of this acid which react with amines, for example an anhydride, a mixed anhydride, chloride d acid or an activated ester, such as the paranitrophenyl ester.
  • the operation is carried out in the presence of a coupling agent used in peptide chemistry such as benzotriazol 1,3-dicyclohexylca ⁇ bodiimide or hexafluorophosphate- 1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium in the presence of a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, in an inert solvent such as dichloromethane or N, N-dimethylformamide at a temperature between 0 ° C and ambient temperature.
  • a coupling agent used in peptide chemistry such as benzotriazol 1,3-dicyclohexylca ⁇ bodiimide or hexafluorophosphate- 1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium
  • a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine
  • an inert solvent such as dichloromethane or N,
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane or benzene, in the presence of a base such as triethylamine or N-methylmorpholine and at a temperature between - 70oC and room temperature.
  • an inert solvent such as dichloromethane or benzene
  • a base such as triethylamine or N-methylmorpholine
  • T represents an oxygen atom
  • the reaction of the compound of formula (TV) with a chloroformate of formula Ar-O-CO-Cl, in a solvent such as dichloromethane, is used at a temperature between 0oC and the temperature ambient and in the presence of a base such as triethylamine.
  • T represents a group -NR 3 - in which R 3 represents hydrogen
  • T represents a group -NR 3 - in which R 3 represents a C 1 -C 4 alkyl
  • the reaction of the compound of formula (IV) with a carbamoyl chloride of formula Ar-NR ' 3 -CO-Cl is used in which R ' 3 represents a C 1 -C 4 alkyl, in a solvent such as toluene or 1,2-dichloroethane, at a temperature between 80 and 110oC and in the presence of a base such as triethylamine.
  • the compound thus obtained is subjected to a subsequent treatment to prepare a compound of formula (IVa) by transformation of the group R ′ 1 into R 1, it being understood that when T represents a hydroxymethylene group , hydroxyl can be protected.
  • R ' 1 represents a ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene
  • R ' 1 represents a ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene
  • the hydroxyl is protected or optionally an O-acylation reaction is carried out according to the methods known to those skilled in the art , to obtain a compound of formula (IVa) in which R 1 represents a ⁇ - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene or a ⁇ -benzoyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene.
  • a compound of formula (IVa) in which R 1 represents a ⁇ -R 9 R 10 N- (C 2 -C 4 ) alkylene can be prepared by following the various steps of the process described in SCHEME 2.
  • step 4 of Route A the tetrahydropyran-2-yl group is removed from the compound of formula (IVa) according to methods known to those skilled in the art, in particular by acid hydrolysis.
  • Route B of SCHEME 1 implements a succession of reactions well known to those skilled in the art such as ⁇ -alkylation of a nitrile by a bromine derivative in the presence of lithium diisopropylamide (LDA) (step 5), followed by reduction of the nitrile by hydrogenation in the presence of a catalyst to obtain the compound (V) according to, for example, AV El'tsov et al., Biol. Aktivn. Soedin., Akad.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • the derivative (II) is prepared by reaction of the alcohol (VI) with a Y-SO 2 -CI derivative, for example methanesulfonyl chloride or benzenesulfonyl chloride (step 9) being understood that when in the compound of formula
  • R 1 represents a ⁇ -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, the hydroxyl is protected and when R 1 represents a ⁇ -amino- (C 2 -C 4 ) alkylene, the amino is protected .
  • the nitrogen aromatic heterocycles of formula (III) are known or prepared by known methods.
  • the compound (VII *) obtained after the separation of the enantiomers of (VII) and after a step of protecting the hydroxyl function, for example by reaction with 3,4-dihydro-2H-pyran, is subjected to a step of substitution of the amine function to induce the group R ' 1 according to the procedures described to prepare the compounds of formula (IV).
  • the compound thus obtained is subjected to a subsequent treatment to prepare a compound of formula (IV * a ) by transformation of the group R ′ 1 into R 1 according to the methods described above.
  • the pure diastereoisomers and isomers can be prepared by reaction of the optically pure amino alcohol (VII *) or (VIII *) and of HO-CO-T "-Ar acid, either optically pure or racemic in which T "represents a hydroxymethylene group or a C 1 -C 4 alkoxymethylene group and, in the latter case, the diastereoisomers can be separated, for example by chromatography.
  • the compounds of formula (I) above also include those in which one or more hydrogen or carbon atoms have been replaced by their radioactive isotope, for example tritium, carbon-14 or iodine-125.
  • radioactive isotope for example tritium, carbon-14 or iodine-125.
  • the compounds according to the invention exhibit an affinity for the tachykinin receptors mentioned above, with an inhibition constant Ki of less than 10 -8 M.
  • the compounds of formula (I) above can be used in daily doses of 0.01 to 100 mg per kg of body weight of the mammal to be treated, preferably in daily doses of 0.1 to 50 mg / kg.
  • the dose may preferably vary from 0.5 to 4000 mg per day, more particularly from 2.5 to 1000 mg per day depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment: prophylactic or curative .
  • the compounds of formula (I) are generally administered in dosage units.
  • Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (I).
  • the active ingredients can be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, implants, forms subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration and forms of rectal administration.
  • the main active principle is mixed with a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or analogues.
  • a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or analogues.
  • the tablets can be coated with sucrose, various polymers or other suitable materials or else they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent such as a glycol or a glycerol ester and by incorporating the mixture obtained in soft or hard capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active principle in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpy ⁇ olidone, as well as with sweeteners or taste.
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • an aerosol containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid as well as trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoromethane or any other biologically compatible propellant is used; one can also use a system comprising the active principle, alone or associated with an excipient, in powder form.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
  • each dosage unit the active principle of formula (I) is present in the quantities adapted to the daily doses envisaged.
  • each dosage unit is suitably adjusted according to, the dosage and the type of administration intended, for example tablets, capsules and the like, sachets, ampoules, syrups and the like, drops so that such a dosage unit contains from 0.5 to 1000 mg of active principle, preferably from 2.5 to 250 mg to be administered one to four times a day.
  • the present invention relates to the use of the products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to treat physiological disorders associated with an excess of tachykinins, in particular of Substance P and all tachykinin-dependent pathologies respiratory, gastrointestinal, urinary, immune, cardiovascular and central nervous systems as well as pain and migraine.
  • inflammations such as chronic obstructive respiratory diseases, asthma, allergies, rhinitis, coughs, bronchitis, hypersensitivity for example to pollens and mites, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, psoriasis, costs ulcers, Crohn's disease, inflammation of the intestines (irritable colon), prostatitis, neurological bladder, cystitis, urethritis, nephritis,
  • neurodegenerative diseases of the central nervous system of the neuropsychiatric or neurological type such as anxiety, depression, psychosis, schizophrenia, mania, dementia, epilepsy, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, drugs -dependence, Down syndrome and Huntington's chorea as well as neurodegenerative diseases,
  • vascular aspects of migraine, edema, thrombosis, angina pectoris, vascular spasms and hypertension such as vascular aspects of migraine, edema, thrombosis, angina pectoris, vascular spasms and hypertension.
  • the present invention also includes a method for treating said conditions at the doses indicated above.
  • a suspension of 0.9 g of aluminum hydride and lithium in 5 ml of THF is heated to 60 ° C., a solution of 3.9 g of the compound obtained in the previous step in 50 ml of THF is added and 1 hour with stirring at 60oC. After cooling, 1 ml of water, 1 ml of 4N NaOH and 3 ml of water are added. The mineral salts are filtered on Celite, the filtrate is decanted, and the organic phase is evaporated under vacuum. The residue is taken up in ether, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under vacuum. 3.4 g of the expected product are obtained, which product is used as it is in the next step.

Abstract

Compounds of formula (I), wherein AmO is a substituted 1-pyridylium radical, a substituted 3-thiazolylium radical, a substituted 1-pyridazinylium radical or a substituted 3-imidazolylium radical, and their optically pure or racemic salts with organic or mineral acids. A method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them are also disclosed. The compounds are neurokinin receptor antagonists.

Description

Sels de composés hétéroaromatiques azotés substitués, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.  Salts of substituted nitrogen heteroaromatic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
La présente invention a pour objet de nouveaux sels de composés hétéroaromatiques azotés substitués, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant en tant que principes actifs. The subject of the present invention is new salts of substituted nitrogenous heteroaromatic compounds, a process for their preparation and the pharmaceutical compositions containing them as active principles.
Plus particulièrement, la présente invention concerne une nouvelle classe de sels de composée hétéroaromatiques azotés substitués à usage thérapeutique, dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des tachykinines comme par exemple de manière non limitative et exclusive : la douleur (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), l'allergie et l'inflammation (J.E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), l'insuffisance circulatoire (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, I.S. and Pernow éd., 287-293, Raven Press, New York), les troubles gastrointestinaux (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), les troubles respiratoires (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), les troubles neurologiques, les troubles neuropsychiatriques (C.A. Maggi et al., J. AutonomiePharm acol., 1993, 13, 23-93).  More particularly, the present invention relates to a new class of substituted nitrogen heteroaromatic compound salts for therapeutic use, in pathological phenomena which involve the tachykinin system, for example in a non-limiting and exclusive manner: pain (D. Regoli et al. , Life Sciences, 1987, 40, 109-117), allergy and inflammation (JE Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), circulatory failure (J. Losay et al. , 1977, Substance P, Von Euler, IS and Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), gastrointestinal disorders (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484 ), respiratory disorders (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), neurological disorders, neuropsychiatric disorders (CA Maggi et al., J. AutonomiePharm acol., 1993, 13, 23- 93).
Dans les années récentes de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NK1, NK2, NK3. La substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NK1, la neurokinine A (NKA) celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NKβ) celui des récepteurs NK3. In recent years, much research has been done on tachykinins and their receptors. Tachykinins are distributed in both the central nervous system and the peripheral nervous system. Tachykinin receptors have been recognized and are classified into three types: NK 1 , NK 2 , NK 3 . Substance P (SP) is the endogenous ligand for NK 1 receptors, neurokinin A (NKA) for NK 2 receptors and neurokinin B (NKβ) for NK 3 receptors.
Les récepteurs NK1, NK2, NK3 ont été mis en évidence chez différentes espèces. Une revue de C.A. Maggi et al. fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les applications en thérapeutique humaine (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23- 93). The NK 1 , NK 2 , NK 3 receptors have been demonstrated in different species. A review by CA Maggi et al. takes stock of tachykinin receptors and their antagonists and explains pharmacological studies and applications in human therapy (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
Parmi des antagonistes spécifiques du récepteur NK1 on peut citer les composés non peptidiques suivants : CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413). Among the NK 1 receptor specific antagonists, the following non-peptide compounds may be mentioned: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a été décrit en détail (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106). En ce qui concerne le récepteur NK3, certains composés non peptidiques ont été décrits comme ayant une affinité pour le récepteur NK3 du cerveau de rat et de cobaye (FASEB J., 1993, 7 (4), A710, 4104) ; un antagoniste peptidique [Trp7, βFor the NK 2 receptor, a selective non-peptide antagonist, SR 48968 has been described in detail (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106). With regard to the NK 3 receptor, certain non-peptide compounds have been described as having an affinity for the NK 3 receptor of the rat and guinea pig brain (FASEB J., 1993, 7 (4), A710, 4104); a peptide antagonist [Trp 7 , β
Ala8]NKA, faiblement spécifique du récepteur NK3 du cerveau de rat a également été décrit (J. Autonomie. Pharmacol., 1993, 13, 23-93). Ala 8 ] NK A , poorly specific for the NK 3 receptor of the rat brain has also been described (J. Autonomie. Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
La demande de brevet EP-A-336230 décrit des dérivés peptidiques antagonistes de la substance P et de la neurokinine A utiles pour le traitement et la prévention de l'asthme.  Patent application EP-A-336230 describes peptide derivative antagonists of substance P and of neurokinin A useful for the treatment and prevention of asthma.
Les demandes de brevets internationales WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/08899 et européens EP-A-0436334, EP-A-0429466 et EP-A-0430771 décrivent des antagonistes de la substance P.  The international patent applications WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/08899 and European EP-A-0436334, EP-A-0429466 and EP-A-0430771 describe antagonists of substance P .
Les demandes de brevets européens EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A-515240, EP-A-559538 et EP-A-591040 concernent également des antagonistes des récepteurs des neurokinines.  European patent applications EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A-515240, EP-A-559538 and EP-A-591040 also relate to neurokinin receptor antagonists.
On a maintenant trouvé des nouveaux sels de composés hétéroaromatiques azotés substitués qui sont des antagonistes des récepteurs des neurokinines.  Novel salts of substituted nitrogen heteroaromatic compounds have now been found which are neurokinin receptor antagonists.
Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention concerne des composés de formule : Thus according to one of its aspects, the present invention relates to compounds of formula:
dans laquelle :  in which :
- Ar représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyciique éventuellement substitué ;  - Ar represents an aromatic or heteroaromatic mono-, di- or tricyciic group optionally substituted;
- T représente une liaison directe ; un groupe hydroxyméthylène ; un groupe (C1-C4) alcoxyméthylène ; un groupe (C1-C5)alkylène ; un atome d'oxygène ; un groupe -NR3- ; un vinylène ; - T represents a direct bond; a hydroxymethylene group; an (C 1 -C 4 ) alkoxymethylene group; a (C 1 -C 5 ) alkylene group; an oxygen atom; a group -NR 3 -; vinylene;
- Ar' représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle éventuellement N-substitué par un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ; - Ar 'represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a trifluoromethyl, a hydroxy, a (C 1 -C 4 ) alkoxy, a (C 1 -C 4 ) alkyl, said substituents being identical or different; thienyl; benzothienyl; naphthyl; an indolyl optionally N-substituted by a (C 1 -C 4 ) alkyl or a benzyl;
- R1 représente un hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un ω-hydroxy-(C2- C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alcoxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1- C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-R6NHCOO-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alkylthio-(C2-C4)alkylène ; un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4) alkylène ; un ω-R7R8NCO-(C2-C4)alkylène ; un ω-R9R10N-(C2-C4)alkylène ; un ω-R11CONR12-(C2-C4)alkylène ; un ω-R13OCONR12-(C2-C4)alkylène ; un ω-R7R8NCONR12-(C2-C4)alkylène ; un ω-R14SO2NR12-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-cyano-(C1-C3)alkylène ; - R 1 represents a hydrogen; a (C 1 -C 4 ) alkyl; ω-hydroxy- (C 2 - C 4 ) alkylene; ω- (C 1 -C 4 ) alkoxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ω-benzyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ω-formyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω- (C 1 - C 4 ) alkylcarbonyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω-benzoyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ω-R 6 NHCOO- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω- (C 1 -C 4 ) alkylthio- (C 2 -C 4 ) alkylene; ω-carboxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω- (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω-R 7 R 8 NCO- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω-R 9 R 10 N- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω-R 11 CONR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω-R 13 OCONR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω-R 7 R 8 NCONR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω-R 14 SO 2 NR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω- (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene; ω-cyano- (C 1 -C 3 ) alkylene;
- R2 représente l'hydrogène ; - R 2 represents hydrogen;
- ou bien R1 et R2, ensemble, forment un groupe 1,2-éthylène, 1,3-propylène ou 1,4-butylène ; - or else R 1 and R 2 , together, form a 1,2-ethylene, 1,3-propylene or 1,4-butylene group;
- R3 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - R 3 represents a hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl;
- Am⊕ représente un radical 1-pyridylium substitué de formule : - Am ⊕ represents a substituted 1-pyridylium radical of formula:
ou un radical 3-thiazolylium substitué de formule or a substituted 3-thiazolylium radical of formula
ou un radical 1-pyridazinylium substitué de formule or a substituted 1-pyridazinylium radical of formula
ou un radical 3-imidazolylium substitué de formule :  or a substituted 3-imidazolylium radical of formula:
- R4 représente un groupe - R 4 represents a group
- W représente une liaison directe ; un groupe méthylène ; un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un groupe -NR3- ; - W represents a direct bond; a methylene group; an oxygen atom; a sulfur atom; a group -NR 3 -;
- R5 représente un hydrogène ; un halogène ; un hydroxy ; un (C1- C4)alcoxy ; un (C1-C4)alkyle ; un trifluorométhyle ; - R 5 represents a hydrogen; halogen; hydroxy; a (C 1 - C 4 ) alkoxy; a (C 1 -C 4 ) alkyl; trifluoromethyl;
- R6 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle ; - R7 et R8 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ; R8 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3-C7)cycloalkylméthyle, un phényle ou un benzyle ; - R 6 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl or a phenyl; - R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen or a (C 1 -C 7 ) alkyl; R 8 may also represent a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, a (C 3 -C 7 ) cycloalkylmethyl, a phenyl or a benzyl;
- ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou la perhydroazépine ; - or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a heterocycle chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine or perhydroazepine;
- R9 et R10 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ; R10 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle ; - R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen or a (C 1 -C 7 ) alkyl; R 10 may also represent a (C 3 -C 7 ) cycloalkylmethyl or a benzyl;
- R11 représente un hydrogène, un (C1-C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; - R 11 represents a hydrogen, a (C 1 -C 7 ) alkyl, a vinyl, a phenyl, a benzyl, a pyridyl or a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more methyls;
- R12 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ; - R 12 represents a hydrogen or a (C 1 -C 7 ) alkyl;
- R13 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle ; - R 13 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl or a phenyl;
- R14 représente un (C1-C7)alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1- C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents. - R 14 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl; an amino free or substituted with one or two (C 1 -C 7 ) alkyls; a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent chosen from: a halogen atom, a (C 1 -C 7 ) alkyl, a trifluoromethyl, a hydroxy, a (C 1 -C 7 ) alkoxy, a carboxy , a (C 1 - C 7 ) alkoxycarbonyl, a (C 1 -C 7 ) alkylcarbonyloxy, a cyano, a nitro, an amino free or substituted by one or two (C 1 -C 7 ) alkyls, said substituents being identical or different.
- m est 2 ou 3 ;  - m is 2 or 3;
- A est un amon ;  - A is an amon;
ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.  as well as their possible salts with mineral or organic acids.
Plus particulièrement, le radical Ar peut être un groupe phényle, qui peut être non substitué ou éventuellement contenir un ou plusieurs substituants.  More particularly, the radical Ar may be a phenyl group, which may be unsubstituted or optionally contain one or more substituents.
Lorsque Ar est un groupe phényle, celui-ci peut être mono ou disubstitué notamment en position 2,4 mais aussi par exemple en position 2, 3, 4, 5, 3, 4, ou 3, When Ar is a phenyl group, this can be mono or disubstituted in particular in position 2,4 but also for example in position 2, 3, 4, 5, 3, 4, or 3,
5 ; il peut aussi être tnsubstitué, notamment en position 2, 4, 6 mais aussi par exemple en 2, 3, 4; 2, 3, 5; 2, 4, 5 ou 3, 4, 5 ; tétrasubstitué, par exemple en 2, 3, 4,5; it can also be substituted, in particular in position 2, 4, 6 but also for example in 2, 3, 4; 2, 3, 5; 2, 4, 5 or 3, 4, 5; tetrasubstituted, for example in 2, 3, 4,
5 ; ou pentasubstitué. 5; or pentasubstituted.
Le radical Ar peut également représenter un groupe aromatique bicyclique tel que le 1- ou 2-naphtyle ; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indényle, dont une ou plusieurs liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle, halogène, alcoxy, trifluorométhyle, dans lesquels les alkyles sont en C1-C4. The radical Ar can also represent a bicyclic aromatic group such as 1- or 2-naphthyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indenyl, one or more bonds of which may be hydrogenated, said groups possibly being unsubstituted or optionally containing one or more substituents such as: alkyl, phenyl, cyano, hydroxyalkyl, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino and alkoxycarbonyl, thioalkyl, halogen, alkoxy, trifluoromethyl group, in which the alkyls are C 1 -C 4 .
Le radical Ar peut être aussi un groupe pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, benzofurannyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyrannyle, ehromenyle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromannyle, chromannyle, carboxyaryle, dont une ou plusieurs doubles liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles sont en C1-C4. The radical Ar may also be a pyridyl, thiadiazolyl, indolyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofurannyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazolyl, benzoxoxylyl, benzoxoxylyl, benzoxoxyl) furyle, pyrannyle, ehromenyle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromannyle, chromannyle, carboxyaryl, of which one or more non-substituted groups can be non-substituted double or more or optionally contain one or more substituents such as: the alkyl, phenyl, cyano, hydroxyalkyl, hydroxy, alkylcarbonylamino and alkoxycarbonyl, thioalkyl group in which the alkyls are C 1 -C 4 .
Particulièrement, l'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle :  In particular, the invention relates to compounds of formula (I) in which:
- Ar représente :  - Ar represents:
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (C1-C10)alkyle ; un (C3-C8)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un. a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent chosen from: a halogen atom; trifluoromethyl; a cyano; hydroxy; a nitro; an amino unsubstituted or substituted once or twice by a (C 1 -C 4 ) alkyl; a benzylamino; carboxy; a (C 1 -C 10 ) alkyl; a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a
(C1-C10)alcoxy ; un (C3-C8)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C1-C10)alkylthio ; un foπnyloxy ; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un formylamino ; un (C1-C6) alkylcarbonylamino; un benzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7) cycloalkyioxycarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyπolidin-1-yl)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents ; (C 1 -C 10 ) alkoxy; a (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a mercapto; a (C 1 -C 10 ) alkylthio; foπnyloxy; a (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyloxy; a formylamino; a (C 1 -C 6 ) alkylcarbonylamino; a benzoylamino; a (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl; a (C 3 -C 7 ) cycloalkyioxycarbonyl; a carbamoyl unsubstituted or substituted once or twice with a (C 1 -C 4 ) alkyl; an ureido which is unsubstituted or substituted once or twice in position 3 with a (C 1 -C 4 ) alkyl or a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; a (pyπolidin-1-yl) carbonylamino, said substituents being identical or different;
. un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy ; . naphthyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen, a trifluoromethyl, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a hydroxy, a (C 1 -C 4 ) alkoxy;
. un pyridyle; un thiényle; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle; Avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle : . pyridyl; thienyl; indolyl; quinolyl; benzothienyl; imidazolyl; Advantageously, the invention relates to the compounds of formula (I) in which:
- Ar représente :  - Ar represents:
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (C1-C10)alkyle ; un (C3-C8)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un. a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent chosen from: a halogen atom; trifluoromethyl; a cyano; hydroxy; a nitro; an amino unsubstituted or substituted once or twice by a (C 1 -C 4 ) alkyl; a benzylamino; carboxy; a (C 1 -C 10 ) alkyl; a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a
(C1-C10)alcoxy ; un (C3-C8)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C1-C10)alkylthio ; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un (C1-C6) alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7) cycloalkyloxycarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin-1-yl)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents ; (C 1 -C 10 ) alkoxy; a (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a mercapto; a (C 1 -C 10 ) alkylthio; a (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyloxy; a (C 1 -C 6 ) alkylcarbonylamino; a benzoylamino; a (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl; a (C 3 -C 7 ) cycloalkyloxycarbonyl; a carbamoyl unsubstituted or substituted once or twice with a (C 1 -C 4 ) alkyl; an ureido which is unsubstituted or substituted once or twice in position 3 with a (C 1 -C 4 ) alkyl or a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; a (pyrrolidin-1-yl) carbonylamino, said substituents being the same or different;
. un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy ; . naphthyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen, a trifluoromethyl, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a hydroxy, a (C 1 -C 4 ) alkoxy;
. un pyridyle; un thiényle; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle;  . pyridyl; thienyl; indolyl; quinolyl; benzothienyl; imidazolyl;
- T représente une liaison directe ; un groupe hydroxyméthylène ; un groupe (C1-C4) alcoxyméthylène ; un groupe (C1-C5)alkylène ; un atome d'oxygène ; un groupe -NR3- ; un vinylène ; - T represents a direct bond; a hydroxymethylene group; an (C 1 -C 4 ) alkoxymethylene group; a (C 1 -C 5 ) alkylene group; an oxygen atom; a group -NR 3 -; vinylene;
- Ar' représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle éventuellement N-substitué par un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ; - Ar 'represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a trifluoromethyl, a hydroxy, a (C 1 -C 4 ) alkoxy, a (C 1 -C 4 ) alkyl, said substituents being identical or different; thienyl; benzothienyl; naphthyl; an indolyl optionally N-substituted by a (C 1 -C 4 ) alkyl or a benzyl;
- R1 représente un hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alcoxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy(C2-C4)alkylène ; un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alkylthio-(C2-C4)alkylène ; un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène ; un ω- (C1-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4) alkylène ; un ω-(C1-C4)alkylcarbonyl-(C2- C4)alkylène ; - R 1 represents a hydrogen; a (C 1 -C 4 ) alkyl; ω-hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ω- (C 1 -C 4 ) alkoxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω- (C 1 -C 4 ) (C 2 -C 4 ) alkylcarbonyloxyalkylene; a ω-benzoyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω- (C 1 -C 4 ) alkylthio- (C 2 -C 4 ) alkylene; ω-carboxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω- (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω- (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene;
- R2 représente l'hydrogène ; - ou bien R1 et R2, ensemble, forment un groupe 1,2-éthylène, 1,3-propylène ou 1,4-butylène ; - R 2 represents hydrogen; - or else R 1 and R 2 , together, form a 1,2-ethylene, 1,3-propylene or 1,4-butylene group;
- R3 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - R 3 represents a hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl;
- Am⊕ représente un radical 1-pyridylium substitué de formule : - Am ⊕ represents a substituted 1-pyridylium radical of formula:
ou un radical 3-thiazolylium substitué de formule : or a substituted 3-thiazolylium radical of formula:
ou un radical 1-pyridazinylium substitué de formule or a substituted 1-pyridazinylium radical of formula
ou un radical 3-imidazolylium substitué de formule  or a substituted 3-imidazolylium radical of formula
- R4 représente un groupe - R 4 represents a group
- W représente une liaison directe ; un groupe méthylène ; un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un groupe -NR3- ; - W represents a direct bond; a methylene group; an oxygen atom; a sulfur atom; a group -NR 3 -;
- R5 représente un hydrogène ; un halogène ; un hydroxy ; un (C1-C4)alcoxy ; un (C1-C4)alkyle ; un trifluorométhyle ; - R5 represents a hydrogen; halogen; hydroxy; a (C 1 -C 4 ) alkoxy; a (C 1 -C 4 ) alkyl; trifluoromethyl;
- m est 2 ;  - m is 2;
- AΘ est un anion. - A Θ is an anion.
Les composés de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les isomères optiquement purs que les racémiques.  The compounds of formula (I) according to the invention include both optically pure isomers and racemates.
Outre les sels quaternaires, on peut former des sels des composés de formule In addition to the quaternary salts, salts of the compounds of formula can be formed
(I). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le benzènesulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le paratoluènesulfonate. (I). These salts also include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid or oxalic acid or an optically active acid, for example a mandelic acid or camphorsulfonic, than those who form pharmaceutically acceptable salts such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the methanesulfonate, the methyl sulfate, the maleate, the fumarate, the 2-naphthalenesulfonate, the benzenesulfonate, the glyconate, the gluconate, the citrate, isethionate, paratoluenesulfonate.
Les anions sont ceux normalement utilisés pour salifier les ions d'ammonium quaternaires, de préférence les ions chlorure, bromure, iodure, acétate, hydrogénosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, benzènesulfonate.  The anions are those normally used to salify the quaternary ammonium ions, preferably the chloride, bromide, iodide, acetate, hydrogen sulfate, methanesulfonate, paratoluenesulfonate, benzenesulfonate ions.
Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés ; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.  In the present description, the alkyl groups or the alkoxy groups are straight or branched; halogen atom means a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom.
Dans les substituants du groupe phényle, par (C1-C10)alkyle on entend par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-butyle, un isobutyle, un sec-butyle, un tert-butyle, un pentyle ou n-pentyle, un hexyle ou n-hexyle, un heptyle ou un n-heptyle, un octyle ou n-octyle, un nonyle ou n-nonyle, un décyle ou un n-décyle; par (C3-C8) cycloalkyle éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyle, un cyclohexyle, un 1-, 2-,In the substituents of the phenyl group, by (C 1 -C 10 ) alkyl is meant for example a methyl, an ethyl, an n-propyl, an isopropyl, an n-butyl, an isobutyl, a sec-butyl, a tert- butyl, pentyl or n-pentyl, hexyl or n-hexyl, heptyl or n-heptyl, octyl or n-octyl, nonyl or n-nonyl, decyl or n-decyl; by (C 3 -C 8 ) cycloalkyl optionally substituted by a methyl is understood for example to mean a cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl, a 1-, 2- or 3-methylcyclopentyl, a cyclohexyl, a 1-, 2-,
3- ou 4-méthylcyclohexyle, un cycloheptyle ou un cyclooctyle ; par (C1-C10)alcoxy on entend par exemple un méthoxy, un éthoxy, un n-propoxy, un isopropoxy, un n-butoxy, un isobutoxy, un sec-butoxy, un tert-butoxy, un pentyloxy, un hexyloxy, un heptyloxy, un octyloxy, un nonyloxy ou un décyloxy ; par (C3-C8) cycloalkyloxy éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyloxy, un cyclobutyloxy, un cyclopentyloxy, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyloxy, un cyclohexyloxy, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyloxy, un cycloheptyloxy ou un cyclooctyloxy ; par (C1-C10)alkylthio on entend par exemple un méthylthio, un éthylthio, un n-propylthio, un isopropylthio, un n-butylthio, un isobutylthio, un sec-butylthio, un tertbutyltbio, un pentylthio, un hexylthio, un heptylthio, un octylthio, un nonylthio ou un décylthio ; par (C1-C6)alkylcarbonyloxy on entend par exemple un acétyloxy, un propionyloxy, un butyryloxy, un valéryloxy, un caproyloxy, un heptanoyloxy ; par un (C1-C6)alkylcarbonylamino on entend par exemple un acétylamino, un propionylamino, un butyrylamino, un isobutyrylamino, un valérylamino, un caproylamino ou un heptanoylamino ; par (C1-C4) alcoxycarbonyle on entend par exemple un méthoxycarbonyle, un éthoxycarbonyle, un n-propoxycarbonyle, un isopropoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle, un iso-butoxycarbonyle, un secbutoxycarbonyle ou un tert-butoxycarbonyle ; par (C3-C7)cycloalkyloxycarbonyle on entend par exemple un cyclopropyloxycarbonyle, un cyclobutyloxycarbonyle, un cyclopentyloxycarbonyle, un cyclohexyloxycarbonyle ou un cycloheptyloxycarbonyle. 3- or 4-methylcyclohexyl, a cycloheptyl or a cyclooctyl; by (C 1 -C 10 ) alkoxy is meant for example a methoxy, an ethoxy, an n-propoxy, an isopropoxy, a n-butoxy, an isobutoxy, a sec-butoxy, a tert-butoxy, a pentyloxy, a hexyloxy , heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy; by (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy optionally substituted by a methyl is understood for example to mean a cyclopropyloxy, a cyclobutyloxy, a cyclopentyloxy, a 1-, 2- or 3-methylcyclopentyloxy, a cyclohexyloxy, a 1-, 2-, 3- or 4-methylcyclohexyloxy, a cycloheptyloxy or a cyclooctyloxy; (C 1 -C 10 ) alkylthio means for example a methylthio, an ethylthio, an n-propylthio, an isopropylthio, a n-butylthio, an isobutylthio, a sec-butylthio, a tertbutyltbio, a pentylthio, a hexylthio, a heptylthio, octylthio, nonylthio or decylthio; (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyloxy means for example an acetyloxy, a propionyloxy, a butyryloxy, a valeryloxy, a caproyloxy, a heptanoyloxy; by a (C 1 -C 6 ) alkylcarbonylamino is meant for example an acetylamino, a propionylamino, a butyrylamino, an isobutyrylamino, a valerylamino, a caproylamino or a heptanoylamino; by (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl is meant for example a methoxycarbonyl, an ethoxycarbonyl, an n-propoxycarbonyl, a isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, iso-butoxycarbonyl, secbutoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl; (C 3 -C 7 ) cycloalkyloxycarbonyl means for example a cyclopropyloxycarbonyl, a cyclobutyloxycarbonyl, a cyclopentyloxycarbonyl, a cyclohexyloxycarbonyl or a cycloheptyloxycarbonyl.
De manière avantageuse, le radical Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de chlore, de fluor ou d'iode, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4) alcoxy ; un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy ; un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle. Plus particulièrement, le radical Ar est un groupe phényle substitué par un groupe isopropoxy, avantageusement en position 3. Advantageously, the radical Ar represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a halogen atom, more particularly a chlorine, fluorine or iodine atom, a trifluoromethyl, a (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy; naphthyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen, a trifluoromethyl, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a hydroxy, a (C 1 -C 4 ) alkoxy; pyridyl; thienyl; indolyl; quinolyl; benzothienyl; an imidazolyl. More particularly, the radical Ar is a phenyl group substituted with an isopropoxy group, advantageously in position 3.
Dans la formule (I), T représente de préférence un groupe méthylène.  In formula (I), T preferably represents a methylene group.
Les substituants R1 et R2 sont, de préférence, respectivement un groupe méthyle et l'hydrogène ; un groupe 2-méthoxyéthyle et l'hydrogène ; un groupe 2acétoxyéthyle et l'hydrogène ; un groupe 2-hydroxyéthyle et l'hydrogène ; ou Rj et R2 ensemble, forment un groupe 1,3-propylène. The substituents R 1 and R 2 are preferably respectively a methyl group and hydrogen; a 2-methoxyethyl group and hydrogen; 2acetoxyethyl group and hydrogen; a 2-hydroxyethyl group and hydrogen; or Rj and R 2 together form a 1,3-propylene group.
Le substituant Ar' est de préférence un groupe phényle, avantageusement substitué par deux atomes de chlore ou deux atomes de fluor, plus particulièrement dans les positions 3 et 4.  The substituent Ar ′ is preferably a phenyl group, advantageously substituted by two chlorine atoms or two fluorine atoms, more particularly in positions 3 and 4.
Le substituant Am⊕ dans la formule (I) est de préférence le radical 1-pyridylium substitué : The substituent Am ⊕ in formula (I) is preferably the substituted 1-pyridylium radical:
dans lequel R4 est de préférence un groupe phényle non substitué ou un groupe benzyle non substitué. wherein R 4 is preferably an unsubstituted phenyl group or an unsubstituted benzyl group.
Des composés particulièrement préférés selon la présente invention sont ceux de formule (I) dans laquelle à la fois :  Particularly preferred compounds according to the present invention are those of formula (I) in which both:
-Ar est un groupe 3-isopropoxyphényle ;  -Ar is a 3-isopropoxyphenyl group;
-T est un groupe méthylène ;  -T is a methylene group;
-R1 et R2 sont, respectivement, un groupe méthyle et l'hydrogène ; un groupe 2-acétoxyéthyle et l'hydrogène ; un groupe 2-hydroxyéthyle et l'hydrogène ; ou bien, ensemble, forment un groupe 1,3-propylène ; -R 1 and R 2 are, respectively, a methyl group and hydrogen; a 2-acetoxyethyl group and hydrogen; a 2-hydroxyethyl group and hydrogen; or, together, form a 1,3-propylene group;
-Ar' est 3,4-dichlorophényle ou 3,4-difluorophényle ; -Am⊕ est un radical 1-pyridylium substitué en position 4 par un phényle ou un benzyle; -Ar 'is 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl; -Am ⊕ is a 1-pyridylium radical substituted in position 4 by a phenyl or a benzyl;
- m est 2 ;  - m is 2;
-A Θ est un anion pharmaceutiquement acceptable. -A Θ is a pharmaceutically acceptable anion.
Ces produits, représentés par la formule :  These products, represented by the formula:
dans laquelle iPr représente le radical isopropyle ; Ar" représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ; R'1 et R'2 représentent, respectivement, un groupe méthyle et l'hydrogène, un groupe 2-acétoxyéthyle et l'hydrogène, un groupe 2-hydroxyéthyle et l'hydrogène, ou, ensemble, forment un groupe 1,3-propylène ; R'4 est un groupe phényle ou benzyle et A Θ est un anion pharmaceutiquement acceptable, in which iPr represents the isopropyl radical; Ar "represents 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl; R ' 1 and R' 2 represent, respectively, a methyl group and hydrogen, a 2-acetoxyethyl group and hydrogen, a group 2- hydroxyethyl and hydrogen, or together form a 1,3-propylene group; R ' 4 is a phenyl or benzyl group and A Θ is a pharmaceutically acceptable anion,
sont des puissants antagonistes du récepteur de la substance P.  are potent substance P receptor antagonists
Les composés de formule (I') dans laquelle R'1 et R'2 représentent, respectivement, un groupe méthyle et l'hydrogène ou ensemble, forment un groupe 1,3-propylène montrent une forte affinité pour le récepteur de la substance P. Ils constituent donc l'aspect préférentiel de la présente invention. The compounds of formula (I ') in which R' 1 and R ' 2 represent, respectively, a methyl group and hydrogen or together, form a 1,3-propylene group show a strong affinity for the receptor for substance P They therefore constitute the preferred aspect of the present invention.
Parmi ces composés, ceux de formules (I") et (I'") :  Among these compounds, those of formulas (I ") and (I '"):
dans lesquelles A est un anion pharmaceutiquement acceptable sont particulièrement préférés. in which A is a pharmaceutically acceptable anion are particularly preferred.
Les anions pharmaceutiquement acceptables des composés I', I" et I"' sont choisis parmi les ions chlorure, bromure, iodure, hydrogénosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, acétate, benzènesulfonate.  The pharmaceutically acceptable anions of compounds I ', I "and I"' are chosen from chloride, bromide, iodide, hydrogen sulfate, methanesulfonate, paratoluenesulfonate, acetate, benzenesulfonate ions.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) ci-dessus, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé de formule : According to another of its aspects, the present invention relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I) above, characterized in that a derivative of formula is treated:
dans laquelle Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle et Ar, m, T, R1, R2 et Ar1 sont tels que définis ci-dessus pour (I), étant entendu que lorsque R1 représente un groupe ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, et lorsque R1 représente un groupe ω-amino-(C2- C4)alkylène, l'amino est protégé, avec un hétérocycle aromatique de formule : in which Y represents a methyl group, phenyl, tolyl, trifluoromethyl and Ar, m, T, R 1 , R 2 and Ar 1 are as defined above for (I), it being understood that when R 1 represents a group ω -hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, the hydroxyl is protected, and when R 1 represents a ω-amino- (C 2 - C 4 ) alkylene group, the amino is protected, with an aromatic heterocycle of formula :
Am (III)  Am (III)
dans laquelle Am représente la pyridine substituée par R4, le thiazole substitué par R4, la pyridazine substituée par R4, le 1-benzylimidazole, et R4 est tel que défini ci-dessus pour (I), dans un solvant organique à une température comprise entre la température ambiante et 120ºC et, après déprotection éventuelle du groupe hydroxyle, ou du groupe amino, on isole le sel ainsi obtenu sous forme d'un sulfonate ou bien, éventuellement on échange l'anion sulfonate (YSO3-) du sel ainsi obtenu avec un autre anion et on sépare éventuellement les isomères optiquement purs. in which Am represents pyridine substituted by R 4 , thiazole substituted by R 4 , pyridazine substituted by R 4 , 1-benzylimidazole, and R 4 is as defined above for (I), in an organic solvent with a temperature between room temperature and 120ºC and, after possible deprotection of the hydroxyl group, or of the amino group, the salt thus obtained is isolated in the form of a sulfonate or alternatively, the sulfonate anion (YSO 3 -) is exchanged salt thus obtained with another anion and the optically pure isomers are optionally separated.
Comme solvant organique on utilise de préférence un solvant aprotique polaire, par exemple l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylphénylacétamide, mais on peut aussi utiliser un éther, par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane, le méthyl-ferf-butyléther, ou une cétone, par exemple la méthyléthylcétone, l'acétonitrile étant particulièrement préféré.  As an organic solvent, a polar aprotic solvent is preferably used, for example acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylphenylacetamide, but an ether can also be used, for example tetrahydrofuran, dioxane, methyl -ferf-butyl ether, or a ketone, for example methyl ethyl ketone, acetonitrile being particularly preferred.
Dans la gamme de température indiquée ci-dessus, la température préférentielle est de 70-90ºC. Lorsqu'on utilise l'acétonitrile comme solvant, il est avantageux d'opérer au reflux du mélange réactionnel.  In the temperature range indicated above, the preferred temperature is 70-90ºC. When using acetonitrile as solvent, it is advantageous to operate at reflux of the reaction mixture.
Les groupes O-protecteurs utilisés pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène sont les groupes O- protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que, par exemple, l'acétyle ou le benzoyle. The O-protecting groups used to obtain a compound of formula (I) in which R 1 represents a ω-hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene are the O- groups conventional protectors well known to those skilled in the art such as, for example, acetyl or benzoyl.
Les groupes N-protecteurs utilisés pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un ω-amino-(C2-C4)alkylène sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que, par exemple, le tert-butoxycarbonyle. The N-protecting groups used to obtain a compound of formula (I) in which R 1 represents a ω-amino- (C 2 -C 4 ) alkylene are the conventional N-protecting groups well known to those skilled in the art such as, for example, tert-butoxycarbonyl.
De façon particulière, lorsqu'on utilise comme groupe O-protecteur, un groupe acétyle ou un groupe benzoyle, le composé de formule (I) obtenu représente le produit final dans lequel Ri représente un ω-acétoxy-(C2-C4)alkylène ou un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène. Les composés de formule (I) ainsi obtenus sont hydrolyses selon les méthodes habituelles, pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle Ri représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène. In particular, when an acetyl group or a benzoyl group is used as the O-protecting group, the compound of formula (I) obtained represents the final product in which Ri represents a ω-acetoxy- (C 2 -C 4 ) alkylene or a ω-benzoyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene. The compounds of formula (I) thus obtained are hydrolysed according to the usual methods, to obtain the compounds of formula (I) in which Ri represents a ω-hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene.
De façon particulière, lorsqu'on utilise comme groupe N-protecteur un groupe ferr-butoxycarbonyle, le composé de formule (I) obtenu représente le produit final dans lequel R1 représente un groupe ω-R13OCONR12-(C2-C4)alkylène dans lequel R13 représente le radical tert-butyle. In particular, when a ferr-butoxycarbonyl group is used as the N-protecting group, the compound of formula (I) obtained represents the final product in which R 1 represents a ω-R 13 group OCONR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene in which R 13 represents the tert-butyl radical.
Le produit ainsi obtenu est isolé selon les techniques habituelles, par exemple, par concentration des solvants puis lavage du résidu à l'éther diéthylique suivi d'une purification selon les techniques conventionnelles, par exemple par chromatographie ou recristallisation.  The product thus obtained is isolated according to the usual techniques, for example, by concentration of the solvents then washing of the residue with diethyl ether followed by purification according to conventional techniques, for example by chromatography or recrystallization.
L'anion sulfonate YSO3 Θ issu de la réaction entre l'hétérocyclique aromatique de formule (III) et le dérivé de formule (II) peut être échangé, in situ ou après isolement du composé (I) dans lequel AΘ est l'ion YSO3 Θ par un autre anion AΘ , selon les méthodes conventionnelles, par exemple par échange en solution avec une solution saturée de chlorure de sodium ou avec une solution d'acide chlorhydrique lorsque A représente un anion chlorure ou par échange de l'anion par élution du composé (I) sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberlite IRA68 ou Duolite A375 . The sulfonate anion YSO 3 Θ resulting from the reaction between the aromatic heterocyclic of formula (III) and the derivative of formula (II) can be exchanged, in situ or after isolation of the compound (I) in which A Θ is the ion YSO 3 Θ by another anion A Θ , according to conventional methods, for example by exchange in solution with a saturated solution of sodium chloride or with a hydrochloric acid solution when A represents a chloride anion or by exchange of anion by elution of the compound (I) on an ion exchange resin, for example Amberlite IRA68 or Duolite A375.
Les dérivés de formule (II) utilisés comme composés de départ pour le procédé de la présente invention peuvent être préparés selon le SCHEMA 1 ciaprès dans lequel on distingue : la The derivatives of formula (II) used as starting compounds for the process of the present invention can be prepared according to DIAGRAM 1 below in which there are: the
et la , and there,
T représente dans les formules indiquées dans le SCHEMA 1 une liaison directe ou un groupe hydroxyméthylène ou un groupe (C1-C4)alcoxyméthylène ou un groupe (C1-C5)alkylène ou un groupe vinylène. T represents in the formulas indicated in DIAGRAM 1 a direct bond or a hydroxymethylene group or a (C 1 -C 4 ) alkoxymethylene group or a (C 1 -C 5 ) alkylene group or a vinylene group.
R'3 représente dans les formules indiquées dans le SCHEMA 1 un (C1- C4)alkyle. R ' 3 represents in the formulas indicated in DIAGRAM 1 a (C 1 - C 4 ) alkyl.
Dans le SCHEMA 1, les réactions dans les différentes étapes sont indiquées de façon représentative afin d'indiquer le type desdites réactions dont les moyens mis en oeuvre, sont connus. In DIAGRAM 1, the reactions in the different stages are indicated in a representative manner in order to indicate the type of said reactions, the means of which are known.
L'étape 1 du SCHEMA 1 est décrite dans les demandes de brevet EP-A-0428434 et EP-A-0474561.  Stage 1 of SCHEMA 1 is described in patent applications EP-A-0428434 and EP-A-0474561.
Dans la Voie A, étape 2, et dans la Voie B, étape 6, "H2" signifie que le nitrile de départ est soumis à une réduction, par exemple à une hydrogénation catalytique (Ni-Raney dans l éthanol en présence d'ammoniaque). Dans la Voie A on obtient l'aminé primaire (IV, R'1 = H) ; dans la Voie B on obtient un lactame, après cyclisation intramoléculaire, in situ. In Route A, step 2, and in Route B, step 6, "H 2 " means that the starting nitrile is subjected to reduction, for example to catalytic hydrogenation (Ni-Raney in ethanol in the presence of ammonia). In Route A, the primary amine is obtained (IV, R ' 1 = H); in Route B, a lactam is obtained, after intramolecular cyclization, in situ.
Dans la même étape 2 de la Voie A, le terme "alkylation" signifie qu'après la réduction, l'aminé primaire est soumise à une réaction d'alkylation pour introduire le radical R'1 différent de H. Lorsque R'1 est un alkyle en C1-C4, on effectue l'alkylation soit directement par un halogénure ou sulfate d'alkyle, soit indirectement, par acylation et réduction du groupe carbonyle. Ainsi, par exemple par réaction de aminé primaire (IV) avec du chloroformiate d'éthyle et réduction du groupe éthoxycarbonyle on obtient le produit de formule (IV) où R'1 est méthyle comme décrit dans EP-A-0428434 et EP-A-0474561. Le chloroformiate d'éthyle peut être remplacé par le di-tert-butyldicarbonate pour préparer le procuit de formule (IV) où R'1 est méthyle. Par ailleurs, en remplaçant le chloroformiate d'éthyle par le chlorure (ou un autre dérivé fonctionnel) d'un acide alcanoique en C2-C4 et par réduction du groupe carbonyle du dérivé N-acylé ainsi obtenu, on prépare le composé de formule (IV) où R'1 est alkyle en C2-C4. In the same step 2 of Path A, the term "alkylation" means that after the reduction, the primary amine is subjected to an alkylation reaction to introduce the radical R ' 1 other than H. When R' 1 is a C 1 -C 4 alkyl, the alkylation is carried out either directly with an alkyl halide or sulphate, or indirectly, by acylation and reduction of the carbonyl group. Thus, for example by reaction of primary amine (IV) with ethyl chloroformate and reduction of the ethoxycarbonyl group, the product of formula (IV) is obtained in which R ′ 1 is methyl as described in EP-A-0428434 and EP-A -0474561. The ethyl chloroformate can be replaced by di-tert-butyldicarbonate to prepare the process of formula (IV) where R ' 1 is methyl. Furthermore, by replacing ethyl chloroformate with chloride (or another functional derivative) of a C 2 -C 4 alkanoic acid and by reduction of the carbonyl group of the N-acylated derivative thus obtained, the compound of formula (IV) where R ' 1 is C 2 -C 4 alkyl.
Pour obtenir les composés de formule (IV) dans laquelle R'1 est un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, on traite un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 = H par le chlorure d'éthyloxalyle, par l'hémimalonate d'éthyle ou par l'hémisuccinate d'éthyle par exemple et on obtient les dérivés N-acylés correspondants. Les groupes carbonyles sont alors réduits selon les méthodes connues de l'homme de l'art, telles que l'action d'un agent réducteur comme par exemple un hydrure métallique, tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium ou par un hydrure du bore, tel que le diméthylsulfure de borane. La réduction s'effectue dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le toluène à une température comprise entre 0ºC et 70ºC. De façon particulière on peut utiliser la réaction de l'acide glycolique avec un composé de formule (IV) dans laquelle R'1= H, en présence d'hexafluorophosphate de benzotriazol-1- yloxytris(diméthylamino)phosphonium et de triéthylamine, pour obtenir le dérivé N-acylé coπespondant qui, après réduction du groupe carbonyle, permet d'obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 représente un groupe 2-hydroxyéthyle. To obtain the compounds of formula (IV) in which R ' 1 is a ω-hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, a compound of formula (IV) in which R' 1 = H is treated with chloride of ethyloxalyl, by ethyl hemimalonate or by ethyl hemisuccinate for example and the corresponding N-acylated derivatives are obtained. The carbonyl groups are then reduced according to methods known to those skilled in the art, such as the action of a reducing agent such as, for example, a metal hydride, such as aluminum and lithium hydride or by a boron hydride, such as borane dimethylsulfide. The reduction is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran or toluene at a temperature between 0ºC and 70ºC. In particular, it is possible to use the reaction of glycolic acid with a compound of formula (IV) in which R ′ 1 = H, in the presence of benzotriazol-1- hexafluorophosphate yloxytris (dimethylamino) phosphonium and triethylamine, to obtain the N-acylated derivative which, after reduction of the carbonyl group, makes it possible to obtain a compound of formula (IV) in which R ' 1 represents a 2-hydroxyethyl group.
Pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 représente un ωTo prepare a compound of formula (IV) in which R ' 1 represents a ω
-(C1-C4)alcoxy-(C2-C4)alkylène, on fait réagir un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 = H avec un acide ω-(C1-C4)alcoxy-(C2-C4)alcanoïque selon les méthodes classiques du couplage peptidique, puis on réduit le groupe carbonyle du dérivé N-acylé obtenu intermédiairement. - (C 1 -C 4 ) alkoxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, reacting a compound of formula (IV) in which R ' 1 = H with an acid ω- (C 1 -C 4 ) alkoxy- (C 2 -C 4 ) alkanoic according to conventional methods of peptide coupling, then the carbonyl group of the N-acylated derivative obtained intermediately is reduced.
Pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 représente un ω-(C1-C4)alkylthio-(C2-C4)alkylène on fait réagir un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 = H avec un ω-halogéno-(C2-C4)alkylènethioalkyle-(C1-C4) tel que par exemple le 2-chloro-1-(méthylthio)éthane selon les méthodes classiques d'alkylation. To prepare a compound of formula (IV) in which R ' 1 represents a ω- (C 1 -C 4 ) alkylthio- (C 2 -C 4 ) alkylene, a compound of formula (IV) in which R' 1 is reacted = H with a ω-halogeno- (C 2 -C 4 ) alkyleneethioalkyl- (C 1 -C 4 ) such as for example 2-chloro-1- (methylthio) ethane according to conventional alkylation methods.
Pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 représente un ωTo prepare a compound of formula (IV) in which R ' 1 represents a ω
-(C1-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène, on fait réagir un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 = H avec un ω-halogéno(C2-C4)alkylènecarbonyl-(C1-C4)alkyle tel que par exemple le 4-chlorobutan-2-one, selon les méthodes classiques d'alkylation. - (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene, reacting a compound of formula (IV) in which R ' 1 = H with a ω-halo (C 2 -C 4 ) alkylene carbonyl- (C 1 -C 4 ) alkyl such as for example 4-chlorobutan-2-one, according to conventional alkylation methods.
Pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 représente un ωTo prepare a compound of formula (IV) in which R ' 1 represents a ω
-(C1-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène, on fait réagir un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 = H avec un ω-halogéno-(C2-C4)alkylènecarboxylate de (C1-C4)alkyle tel que par exemple le 3-bromopropionate d'éthyle, le 4-bromobutyrate d'éthyle ou le 5-bromovalérate d'éthyle selon les méthodes classiques d'alkylation. - (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene, a compound of formula (IV) in which R ' 1 = H is reacted with a ω-halogeno- (C 2 -C 4 ) alkylene carboxylate of (C 1 -C 4 ) alkyl such as for example ethyl 3-bromopropionate, ethyl 4-bromobutyrate or ethyl 5-bromovalerate according to conventional alkylation methods.
L'hydrolyse des composés de formule (IV) dans laquelle R'1 représente un ω -(C1-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène conduit, selon les méthodes classiques, aux composés de formule (IV) dans laquelle R'1 représente un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène. The hydrolysis of the compounds of formula (IV) in which R ' 1 represents a ω - (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene leads, according to conventional methods, to the compounds of formula (IV) in which R ' 1 represents a ω-carboxy- (C 2 -C 4 ) alkylene.
Par réaction d'un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 représente un ωBy reaction of a compound of formula (IV) in which R ' 1 represents a ω
-carboxy-(C2-C4)alkylène avec un composé de formule NHR7R8, selon les méthodes classiques du couplage peptidique, on obtient un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 représente un ω-R7R8NCO-(C2-C4)alkylène. -carboxy- (C 2 -C 4 ) alkylene with a compound of formula NHR 7 R 8 , according to conventional peptide coupling methods, a compound of formula (IV) is obtained in which R ' 1 represents a ω-R 7 R 8 NCO- (C 2 -C 4 ) alkylene.
Pour préparer un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 représente un ω -cyano-(C1-C3)alkylène, on fait réagir un composé de formule (IV) dans laquelle R'1 = H avec le chloroacétonitrile, le 3-chloropropionitrile ou le 4-chlorobutyronitrile selon les méthodes classiques d'alkylation. To prepare a compound of formula (IV) in which R ′ 1 represents a ω -cyano- (C 1 -C 3 ) alkylene, a compound of formula (IV) is reacted in which R ' 1 = H with chloroacetonitrile, 3-chloropropionitrile or 4-chlorobutyronitrile according to conventional alkylation methods.
A l'étape 3 ca Voie A le composé (IV) peut être couplé avec un acide de formule Ar- 3"-COOH selon les méthodes classiques de la synthèse peptidique, lorsque T représente une liaison directe ou un groupe hydroxyméthylène ou un groupe (C1-C4)alcoxyméthylène ou un groupe alkylène en C1-C5 ou un groupe vinylène. On peut également utiliser des dérivés fonctionnels de cet acide qui réagissent avec les aminés, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide ou un ester activé, comme l'ester de paranitrophényle. In step 3 ca Route A the compound (IV) can be coupled with an acid of formula Ar- 3 "-COOH according to the conventional methods of peptide synthesis, when T represents a direct bond or a hydroxymethylene group or a group ( C 1 -C 4 ) alkoxymethylene or a C 1 -C 5 alkylene group or a vinylene group It is also possible to use functional derivatives of this acid which react with amines, for example an anhydride, a mixed anhydride, chloride d acid or an activated ester, such as the paranitrophenyl ester.
Lorsqu'on met en oeuvre l'acide de formule Ar-T'-COOH lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en ehimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexylcaιbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris (diméthylamino)phosphonium en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 0*C et la température ambiante.  When using the acid of formula Ar-T'-COOH itself, the operation is carried out in the presence of a coupling agent used in peptide chemistry such as benzotriazol 1,3-dicyclohexylcaιbodiimide or hexafluorophosphate- 1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium in the presence of a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, in an inert solvent such as dichloromethane or N, N-dimethylformamide at a temperature between 0 ° C and ambient temperature.
Lorsqu'on utilise un chlorure d'acide, la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine et à une température comprise entre - 70ºC et la température ambiante.  When using an acid chloride, the reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane or benzene, in the presence of a base such as triethylamine or N-methylmorpholine and at a temperature between - 70ºC and room temperature.
Lorsque T représente un atome d'oxygène, on utilise la réaction du composé de formule (TV) avec un chloroformiate de formule Ar-O-CO-Cl, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0ºC et la température ambiante et en présence d'une base telle que la triéthylamine.  When T represents an oxygen atom, the reaction of the compound of formula (TV) with a chloroformate of formula Ar-O-CO-Cl, in a solvent such as dichloromethane, is used at a temperature between 0ºC and the temperature ambient and in the presence of a base such as triethylamine.
Lorsque T représente un groupe -NR3- dans lequel R3 représente l'hydrogène, on utilise la réaction du composé de formule (IV) avec un isocyanate de formule Ar-N=C=O, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène, à une température comprise entre -70ºC et la température ambiante. When T represents a group -NR 3 - in which R 3 represents hydrogen, the reaction of the compound of formula (IV) with an isocyanate of formula Ar-N = C = O is used, in an inert solvent such as dichloromethane or benzene, at a temperature between -70ºC and room temperature.
Lorsque T représente un groupe -NR3- dans lequel R3 représente un alkyle en C1-C4, on utilise la réaction du composé de formule (IV) avec un chlorure de carbamoyle de formule Ar-NR'3-CO-Cl dans laquelle R'3 représente un alkyle en C1-C4, dans un solvant tel que le toluène ou le 1,2-dichloroéthane, à une température comprise entre 80 et 110ºC et en présence d'une base telle que la triéthylamine. Puis dans la même étape 3 de la Voie A, éventuellement on soumet le composé ainsi obtenu à un traitement ultérieur pour préparer un composé de formule (IVa) par transformation du groupe R'1 en R1 étant entendu que lorsque T représente un groupe hydroxyméthylène, l'hydroxyle peut être protégé. When T represents a group -NR 3 - in which R 3 represents a C 1 -C 4 alkyl, the reaction of the compound of formula (IV) with a carbamoyl chloride of formula Ar-NR ' 3 -CO-Cl is used in which R ' 3 represents a C 1 -C 4 alkyl, in a solvent such as toluene or 1,2-dichloroethane, at a temperature between 80 and 110ºC and in the presence of a base such as triethylamine. Then in the same step 3 of Path A, optionally the compound thus obtained is subjected to a subsequent treatment to prepare a compound of formula (IVa) by transformation of the group R ′ 1 into R 1, it being understood that when T represents a hydroxymethylene group , hydroxyl can be protected.
Ainsi, lorsque R'1 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, éventuellement on protège l'hydroxyle ou éventuellement on effectue une réaction d'O-acylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art, pour obtenir un composé de formule (IVa) dans laquelle R1 représente un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ou un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène. Thus, when R ' 1 represents a ω-hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, optionally the hydroxyl is protected or optionally an O-acylation reaction is carried out according to the methods known to those skilled in the art , to obtain a compound of formula (IVa) in which R 1 represents a ω- (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene or a ω-benzoyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene.
Par réaction d'un composé dans lequel R'1 représente un ω-hydroxy-(C2- C4)alkylène avec l'acide formique dans l'anhydride acétique, on prépare un composé de formule (IVa) dans laquelle Ri représente un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène. By reaction of a compound in which R ' 1 represents a ω-hydroxy- (C 2 - C 4 ) alkylene with formic acid in acetic anhydride, a compound of formula (IVa) is prepared in which Ri represents a ω-formyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene.
Par réaction d'un composé dans lequel R'1 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène avec un halogénure de benzyle selon les méthodes classiques, on prépare un composé de formule (IVa) dans laquelle R1 représente un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène. By reaction of a compound in which R ' 1 represents a ω-hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene with a benzyl halide according to conventional methods, a compound of formula (IVa) is prepared in which R 1 represents a ω-benzyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene.
Par réaction d'un composé dans lequel R'1 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène avec un isocyanate de formule R6-N=C=O on prépare un composé de formule (IVa) dans laquelle R1 représente un ω-R6NHCOO-(C2-C4)alkylène. By reaction of a compound in which R ' 1 represents a ω-hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene with an isocyanate of formula R 6 -N = C = O a compound of formula (IVa) is prepared in which R 1 represents a NHCOO- (C 2 -C 4 ) alkylene ω-R 6 .
On prépare un composé de formule (IVa) dans laquelle Ri représente un ω-R9R10N-(C2-C4)alkylène dans lequel R9=R10=H, à partir d'un composé dans lequel R'1 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène selon la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396. A compound of formula (IVa) is prepared in which R i represents a ω-R 9 R 10 N- (C 2 -C 4 ) alkylene in which R 9 = R 10 = H, from a compound in which R ' 1 represents a ω-hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene according to the method described in J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396.
On peut également préparer un composé de formule (IVa) dans laquelle R1 représente un ω-R9R10N-(C2-C4)alkylène dans lequel R9=R10=H à partir d'un composé dans lequel R'1 représente un ω-cyano-(C1-C3)alkylène par réduction du groupe nitrile selon les méthodes connues de l'homme de l'art. It is also possible to prepare a compound of formula (IVa) in which R 1 represents a ω-R 9 R 10 N- (C 2 -C 4 ) alkylene in which R 9 = R 10 = H from a compound in which R ' 1 represents a ω-cyano- (C 1 -C 3 ) alkylene by reduction of the nitrile group according to methods known to those skilled in the art.
On peut préparer un composé de formule (IVa) dans laquelle R1 représente un ω-R9R10N-(C2-C4)alkylène en suivant les différentes étapes du procédé décrit dans le SCHEMA 2. A compound of formula (IVa) in which R 1 represents a ω-R 9 R 10 N- (C 2 -C 4 ) alkylene can be prepared by following the various steps of the process described in SCHEME 2.
Pour préparer un composé de formule (IVa) dans laquelle R1 représente un ω -R11CONR12-(C2-C4)alkylène dans lequel R12 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle et R11 représente un hydrogène ou respectivement un (C1-C7)alkyle, un vinylc, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle éventuellement substitué, on fait réagir l'acide formique dans l'anhydride acétique ou respectivement un anhydride approprié de formule (R11CO)2 ou un chlorure d'acide approprié de formule R11COCl en présence d'une base telle que la triéthylamine, sur un composé de formule (IVa) dans laquelle Ri représente un ω-HNR12-(C2-C4)alkylène. To prepare a compound of formula (IVa) in which R 1 represents a ω -R 11 CONR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene in which R 12 represents a hydrogen or a (C 1 -C 7 ) alkyl and R 11 represents a hydrogen or respectively a (C 1 -C 7 ) alkyl, a vinylc, a phenyl, a benzyl, a pyridyl or a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl optionally substituted, the formic acid is reacted in the anhydride acetic acid or respectively an appropriate anhydride of formula (R 11 CO) 2 or an appropriate acid chloride of formula R 11 COCl in the presence of a base such as triethylamine, on a compound of formula (IVa) in which Ri represents a ω-HNR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene.
De même par action d'un chloroformiate de formule R13OCOCl, on prépare les composés de formule (IVa) dans laquelle R1 représente un groupe ω-R13OCONR12-(C2-C4)alkylène. Similarly, by the action of a chloroformate of formula R 13 OCOCl, the compounds of formula (IVa) in which R 1 represents a ω-R 13 OCONR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene group are prepared.
Par action d'un isocyanate de formule R8N=C=O, on prépare les composés de formule (IVa) dans laquelle R1 représente un ω-R7R8NCONR12-(C2-C4)alkylène dans lequel R7 représente un hydrogène. By the action of an isocyanate of formula R 8 N = C = O, the compounds of formula (IVa) are prepared in which R 1 represents a ω-R 7 R 8 NCONR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene in which R 7 represents hydrogen.
Par action d'un chlorure de carbamoyle de formule R7R8NCOCl, on prépare les composés de formule (IVa) dans laquelle R1 représente un ω-R7R8NCONR12-(C2-C4)alkylène dans lequel R7 représente un (C1-C7)alkyle. By the action of a carbamoyl chloride of formula R 7 R 8 NCOCl, the compounds of formula (IVa) are prepared in which R 1 represents a ω-R 7 R 8 NCONR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene in which R 7 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl.
Par action d'un chlorure de sulfonyle de formule R14SO2CI, on prépare les composés de formule (IVa) dans laquelle R1 représente un ω-R14SO2NR12-(C2-C4)alkylène. By the action of a sulfonyl chloride of formula R 14 SO 2 CI, the compounds of formula (IVa) in which R 1 represents a un-R 14 SO 2 NR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene are prepared.
A l'étape 4 de la Voie A, on élimine le groupe tétrahydropyran-2-yle du composé de formule (IVa) selon les méthodes connues de l'hommes de l'art, notamment par hydrolyse acide.  In step 4 of Route A, the tetrahydropyran-2-yl group is removed from the compound of formula (IVa) according to methods known to those skilled in the art, in particular by acid hydrolysis.
La Voie B du SCHEMA 1 met en oeuvre une succession de réactions bien connues de l'homme de l'art comme alkylation en α d'un nitrile par un dérivé brome en présence de lithium diisopropylamide (LDA) (étape 5), suivie de la réduction du nitrile par hydrogénation en présence d'un catalyseur pour obtenir le composé (V) selon par exemple, A.V. El'tsov et al., Biol. Aktivn. Soedin., Akad. Route B of SCHEME 1 implements a succession of reactions well known to those skilled in the art such as α-alkylation of a nitrile by a bromine derivative in the presence of lithium diisopropylamide (LDA) (step 5), followed by reduction of the nitrile by hydrogenation in the presence of a catalyst to obtain the compound (V) according to, for example, AV El'tsov et al., Biol. Aktivn. Soedin., Akad.
Nauk SSSR, 1965, 109-112 ou selon les procédés décrits dans EP-A-0474561. Nauk SSSR, 1965, 109-112 or according to the methods described in EP-A-0474561.
A l'étape 8 de la Voie B, le composé de formule (V) est mis en réaction avec un acide de formule Ar-T'-COOH, ou un chloroformiate de formule Ar-OCOCl ou un isocyanate de formule Ar-N=C=O ou un chlorure de carbamoyle de formule In step 8 of Route B, the compound of formula (V) is reacted with an acid of formula Ar-T'-COOH, or a chloroformate of formula Ar-OCOCl or an isocyanate of formula Ar-N = C = O or a carbamoyl chloride of formula
Ar-N(R'3)-COCl selon les méthodes précédemment décrites. Ar-N (R ' 3 ) -COCl according to the methods previously described.
Puis dans la même étape 8 de la Voie B, on élimine le groupe tétrahydropyran-2-yle du composé ainsi obtenu selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par hydrolyse acide.  Then in the same step 8 of Route B, the tetrahydropyran-2-yl group is eliminated from the compound thus obtained according to methods known to those skilled in the art, in particular by acid hydrolysis.
Le dérivé (II) est préparé par réaction de l'alcool (VI) avec un dérivé Y- SO2-CI, par exemple le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de benzènesulfonyle (étape 9) étant entendu que lorsque dans le composé de formuleThe derivative (II) is prepared by reaction of the alcohol (VI) with a Y-SO 2 -CI derivative, for example methanesulfonyl chloride or benzenesulfonyl chloride (step 9) being understood that when in the compound of formula
(VI), R1 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé et lorsque R1 représente un ω-amino-(C2-C4)alkylène, l'amino est protégé. Les hétérocycles aromatiques azotés de formule (III) sont connus ou préparés par des méthodes connues. (VI), R 1 represents a ω-hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, the hydroxyl is protected and when R 1 represents a ω-amino- (C 2 -C 4 ) alkylene, the amino is protected . The nitrogen aromatic heterocycles of formula (III) are known or prepared by known methods.
La résolution des mélanges racémiques (I) permet d'isoler les énantiomères (I*) qui font également partie de l'invention.  The resolution of the racemic mixtures (I) makes it possible to isolate the enantiomers (I *) which also form part of the invention.
II est cependant préférable d'effectuer le dédoublement des racémiques sur les aminoalcools intermédiaires de formule : et It is however preferable to carry out the resolution of the racemates on the intermediate amino alcohols of formula: and
susceptibles de donner des sels avec des acides optiquement actifs.  likely to give salts with optically active acids.
Les aminoalcools (VII) et (VIII) s'obtiennent à partir des composés (IV, R'1 = H) et (V) du SCHEMA 1 après déprotection par hydrolyse en milieu acide. The amino alcohols (VII) and (VIII) are obtained from the compounds (IV, R ' 1 = H) and (V) of SCHEMA 1 after deprotection by hydrolysis in an acid medium.
Les énantiomères (VII*) et (VIII*) sont alors séparés par des méthodes classiques telles que celles décrites dans EP-A-0428434, EP-A-0474561 et EP-A-0512901.  The enantiomers (VII *) and (VIII *) are then separated by conventional methods such as those described in EP-A-0428434, EP-A-0474561 and EP-A-0512901.
La préparation des composés de formule (VI*) optiquement purs est illustrée dans le SCHEMA 3 ci-après où "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué est de configuration (+) ou (-) déterminée. The preparation of the optically pure compounds of formula (VI *) is illustrated in SCHEME 3 below where "*" means that the carbon atom thus labeled has a (+) or (-) configuration determined.
Ainsi, le composé (VII*) obtenu après la séparation des énantiomères de (VII) et après une étape de protection de la fonction hydroxyle, par exemple par réaction avec le 3,4-dihydro-2H-pyrane, est soumis à une étape de substitution de la fonction aminé pour indroduire le groupe R'1 selon les modes opératoires décrits pour préparer les composés de formule (IV). Le composé (IV*) obtenu est alors mis en réaction avec un acide de formule Ar-T'-COOH (ou un de ses dérivés fonctionnels) ou avec un chloroformiate de formule Ar-O-CO-Cl ou avec un isocyanate de formule Ar-N=C=O ou avec un chlorure de carbamoyle de formule Ar-NR'3-CO-Cl selon les procédés décrits précédemment. Puis éventuellement on soumet le composé ainsi obtenu à un traitement ultérieur pour préparer un composé de formule (IV*a) par transformation du groupe R'1 en R1 selon les procédés décrits précédemment. Thus, the compound (VII *) obtained after the separation of the enantiomers of (VII) and after a step of protecting the hydroxyl function, for example by reaction with 3,4-dihydro-2H-pyran, is subjected to a step of substitution of the amine function to induce the group R ' 1 according to the procedures described to prepare the compounds of formula (IV). The compound (IV *) obtained is then reacted with an acid of formula Ar-T'-COOH (or one of its functional derivatives) or with a chloroformate of formula Ar-O-CO-Cl or with an isocyanate of formula Ar-N = C = O or with a carbamoyl chloride of formula Ar-NR ' 3 -CO-Cl according to the methods described above. Then optionally, the compound thus obtained is subjected to a subsequent treatment to prepare a compound of formula (IV * a ) by transformation of the group R ′ 1 into R 1 according to the methods described above.
De la même façon le composé (VIII*) obtenu après la séparation des énantiomères de (VIII) et après une étape éventuelle de protection de la fonction hydroxyle, par exemple avec le 3,4-dihydro-2H-pyrane. sst mis en réaction avec un acide de formule Ar-T-COOH (ou un de ses dérivés) fonctionnels ou avec un chloroformiate de formule Ar-O-CO-Cl ou avec un isocyanate de formule Ar-N=C=O ou avec un chlorure de carbamoyle de formule Ar-NR'3-COCl selon les procédés décrits précédemment. In the same way the compound (VIII *) obtained after the separation of the enantiomers of (VIII) and after an optional step of protection of the hydroxyl function, for example with 3,4-dihydro-2H-pyran. sst reacted with a functional acid of formula Ar-T-COOH (or one of its derivatives) or with a chloroformate of formula Ar-O-CO-Cl or with an isocyanate of formula Ar-N = C = O or with a carbamoyl chloride of formula Ar-NR ' 3 -COCl according to the methods described above.
Le composé ainsi obtenu, de formule : The compound thus obtained, of formula:
est alors soumis à l'action d'un dérivé Y-SO2-CI selon l'étape 2 du SCHEMA 1 pour conduire au dérivé (II*) optiquement pur de formule : is then subjected to the action of a derivative Y-SO 2 -CI according to step 2 of SCHEME 1 to lead to the optically pure derivative (II *) of formula:
Les produits de formule (I) dans laquelle T représente un groupe hydroxyméthylène, alcoxyméthylène en C1-C4, possèdent deux centres d'asymétrie. Dans ce cas, les diastéréoisomères et les isomères purs peuvent être préparés par réaction de l'aminoalcool optiquement pur (VII*) ou (VIII*) et de l'acide HO-CO-T"-Ar soit optiquement pur soit racémique dans lequel T" représente un groupe hydroxyméthylène ou un groupe alcoxyméthylène en C1-C4 et, dans ce dernier cas les diastéréoisomères peuvent être séparées par exemple par chromatographie. The products of formula (I) in which T represents a hydroxymethylene group, C 1 -C 4 alkoxymethylene, have two centers of asymmetry. In this case, the pure diastereoisomers and isomers can be prepared by reaction of the optically pure amino alcohol (VII *) or (VIII *) and of HO-CO-T "-Ar acid, either optically pure or racemic in which T "represents a hydroxymethylene group or a C 1 -C 4 alkoxymethylene group and, in the latter case, the diastereoisomers can be separated, for example by chromatography.
La réaction avec le composé de formule (lu) permet la préparation du composé (I*) selon l'invention sous forme optiquement pure.  The reaction with the compound of formula (lu) allows the preparation of the compound (I *) according to the invention in optically pure form.
Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium, le carbone-14 ou l'iode-125. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs.  The compounds of formula (I) above also include those in which one or more hydrogen or carbon atoms have been replaced by their radioactive isotope, for example tritium, carbon-14 or iodine-125. Such labeled compounds are useful in research, metabolism or pharmacokinetics, in biochemical tests as a receptor ligand.
L'affinité des composés pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands :  The affinity of the compounds for the tachykinin receptors was evaluated in vitro by several biochemical tests using radioligands:
1) La liaison de [125I] BH-SP (Substance P marquée à l'iode-125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK1 du cortex de rat, de l'iléon de cobaye et des cellules lymphoblastiques humaines. 1) The binding of [ 125 I] BH-SP (substance P labeled with iodine-125 using the Bolton-Hunter reagent) to the NK 1 receptors of the rat cortex, the guinea pig ileum and human lymphoblastic cells.
2) La liaison [125I] His-NKa aux récepteurs NK2 du duodénum ou de la vessie de rat. 2) [ 125 I] His-NKa binding to the NK 2 receptors of the duodenum or of the rat bladder.
3) La liaison [125I] His [MePHe7] NKB aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clones NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 222, 90-95). 3) [ 125 I] His [MePHe 7 ] NK B binding to the NK 3 receptors of the rat cerebral cortex, the guinea pig cortex and the gerbil cerebral cortex as well as to the human NK3 clone receptors expressed by CHO cells ( Buell et al., FEBS Letters, 1992, 222, 90-95).
Les essais ont été effectués selon X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).  The tests were carried out according to X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
Les composés selon l'invention présentent une affinité pour les récepteurs aux tachykinines cités ci-dessus, avec une constante d'inhibition Ki inférieure à 10-8M. The compounds according to the invention exhibit an affinity for the tachykinin receptors mentioned above, with an inhibition constant Ki of less than 10 -8 M.
Parmi les composés testés, le méthanesulfonate de 4-benzyl-1-[3-(3,4-dichloroρhényl)-4-[N-méthyl(3-isopropoxyphényl)acétylam-no]butyl]pyridinium-d_hydrate et le chlorure de 4-benzyl-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]pipéridin-3-yl]éthyl]pyridinium dihydrate se sont révélés être de puissants antagonistes du récepteur NK1 de la Substance P : ils inhibent la fixation de la Substance P à son récepteur avec une constante d'inhibition (Ki) comprise entre 0,2 et 0,5 nM dans les différents essais biochimiques réalisés. Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments. Among the compounds tested, 4-benzyl-1- [3- (3,4-dichloroρhenyl) -4- [N-methyl (3-isopropoxyphenyl) acetylam-no] butyl] pyridinium-d_hydrate methanesulfonate and chloride 4 -benzyl-1- [2- [3- (3,4-dichlorophenyl) -1 - [(3-isopropoxyphenyl) acetyl] piperidin-3-yl] ethyl] pyridinium dihydrate have been shown to be potent NK1 receptor antagonists Substance P: they inhibit the binding of Substance P to its receptor with an inhibition constant (Ki) of between 0.2 and 0.5 nM in the various biochemical tests carried out. The compounds of the present invention are in particular active principles of pharmaceutical compositions, the toxicity of which is compatible with their use as medicaments.
Les composés de formule (I) ci-dessus peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg par jour selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif.  The compounds of formula (I) above can be used in daily doses of 0.01 to 100 mg per kg of body weight of the mammal to be treated, preferably in daily doses of 0.1 to 50 mg / kg. In humans, the dose may preferably vary from 0.5 to 4000 mg per day, more particularly from 2.5 to 1000 mg per day depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment: prophylactic or curative .
Pour leur utilisation comme médicaments, les composés de formule (I) sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.  For their use as medicaments, the compounds of formula (I) are generally administered in dosage units. Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I).  Thus, according to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (I).
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.  In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, inhaled, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, local or rectal administration, the active ingredients can be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans. Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, implants, forms subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration and forms of rectal administration.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. When a solid composition is prepared in the form of tablets, the main active principle is mixed with a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or analogues. The tablets can be coated with sucrose, various polymers or other suitable materials or else they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle. A preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent such as a glycol or a glycerol ester and by incorporating the mixture obtained in soft or hard capsules.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du methylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.  A preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyπolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.  The water-dispersible powders or granules may contain the active principle in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyπolidone, as well as with sweeteners or taste.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.  Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.  For parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluoromέthane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluorométhane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système comprenant le principe actif, seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.  For administration by inhalation, an aerosol containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid as well as trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoromethane or any other biologically compatible propellant is used; one can also use a system comprising the active principle, alone or associated with an excipient, in powder form.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.  The active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon, le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,5 à 1000 mg de principe actif, de préférence de 2,5 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par jour. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines, notamment de Substance P et toutes les pathologies tachykinine-dépendantes du système respiratoire, gastro-intestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la migraine. In each dosage unit the active principle of formula (I) is present in the quantities adapted to the daily doses envisaged. In general, each dosage unit is suitably adjusted according to, the dosage and the type of administration intended, for example tablets, capsules and the like, sachets, ampoules, syrups and the like, drops so that such a dosage unit contains from 0.5 to 1000 mg of active principle, preferably from 2.5 to 250 mg to be administered one to four times a day. According to another of its aspects, the present invention relates to the use of the products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to treat physiological disorders associated with an excess of tachykinins, in particular of Substance P and all tachykinin-dependent pathologies respiratory, gastrointestinal, urinary, immune, cardiovascular and central nervous systems as well as pain and migraine.
Par exemple et de manière non limitative :  For example and without limitation:
- douleurs aiguës et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que l'ostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde,  - acute and chronic pain linked for example to migraine, pain of cancer and angina, chronic inflammatory processes such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis,
- les inflammations telles que les maladies respiratoires chroniques obstructives, l'asthme, les allergies, les rhinites, les toux, les bronchites, l'hypersensibilité par exemple aux pollens et aux acariens, les arthrites rhumatoïdes, les ostéoarthrites, les psoriasis, les coûtes ulcératives, la maladie de Crohn, l'inflammation des intestins (colon irritable), la prostatite, la vessie neurologique, la cystite, l'urétrite, la néphrite,  - inflammations such as chronic obstructive respiratory diseases, asthma, allergies, rhinitis, coughs, bronchitis, hypersensitivity for example to pollens and mites, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, psoriasis, costs ulcers, Crohn's disease, inflammation of the intestines (irritable colon), prostatitis, neurological bladder, cystitis, urethritis, nephritis,
- les maladies du système immunitaire liées à la suppression ou à la stimulation des fonctions des cellules immunes par exemple l'arthrite rhumatoïd le psoriasis, la maladie de Crohn, la diabète, le lupus,  - diseases of the immune system linked to the suppression or stimulation of the functions of immune cells, for example rheumatoid arthritis psoriasis, Crohn's disease, diabetes, lupus,
- les maladies du système nerveux central du type neuropsychiatrique ou neurologique telles que l'anxiété, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la manie, la démence, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la drogue-dépendance, le syndrome de Down et la chorée d'Huntington ainsi que les maladies neurodégénératives,  - diseases of the central nervous system of the neuropsychiatric or neurological type such as anxiety, depression, psychosis, schizophrenia, mania, dementia, epilepsy, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, drugs -dependence, Down syndrome and Huntington's chorea as well as neurodegenerative diseases,
- les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, colon irritable, ulcères gastriques et duodénaux, diarrhées, hypersécrétions,  - diseases of the gastrointestinal system such as nausea, irritable colon, gastric and duodenal ulcers, diarrhea, hypersecretions,
- les maladies du système cardiovasculaire telles que les aspects vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, l'angine de poitrine, les spasmes vasculaires et l'hypertension.  - diseases of the cardiovascular system such as vascular aspects of migraine, edema, thrombosis, angina pectoris, vascular spasms and hypertension.
La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux doses indiquées ci-dessus.  The present invention also includes a method for treating said conditions at the doses indicated above.
Dans les Préparations et dans les exemples on utilise les abréviations suivantes :  In the Preparations and in the examples the following abbreviations are used:
EtOH : éthanol MeOH : méthanol EtOH: ethanol MeOH: methanol
Ether : éther diéthylique  Ether: diethyl ether
Ether iso : éther diisopropylique  Iso ether: diisopropyl ether
DMF : diméthylformamide  DMF: dimethylformamide
AcOEt : acétate d'éthyle  AcOEt: ethyl acetate
DCM : dichlorométhane  DCM: dichloromethane
THF : tétrahydrofurane  THF: tetrahydrofuran
NaOH : soude  NaOH: soda
iPr : isopropyle  iPr: isopropyl
TA : température ambiante  RT: room temperature
F : point de fusion  F: melting point
RMN : résonnance magnétique nucléaire,  NMR: nuclear magnetic resonance,
s : singulet  s: singlet
sd : singulet dédoublé  sd: split singlet
d : doublet  d: doublet
sept : septuplet  sept: septuplet
m : massif  m: massive
mult : multiplet  mult: multiplet
PREPARATIONS.  PREPARATIONS.
Préparation 1  Preparation 1
Acide (3-isopropoxyphényl)acétique.  (3-Isopropoxyphenyl) acetic acid.
a) Ester éthylique de l'acide (3-hydroxyphényl)acétique.  a) Ethyl ester of (3-hydroxyphenyl) acetic acid.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 55 g d'acide (3-hydroxyphényl)acétique dans 400 ml d'EtOH absolu et quelques gouttes d'acide sulfurique concentré. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 58 g du produit attendu, sous forme d'huile, qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.  A mixture of 55 g of (3-hydroxyphenyl) acetic acid in 400 ml of absolute EtOH and a few drops of concentrated sulfuric acid is heated at reflux overnight. The reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is taken up in ether, washed with water, with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo. 58 g of the expected product are obtained, in the form of an oil, which is used as it is in the next step.
b) Ester éthylique de l'acide (3-isopropoxyphényl)acétique.  b) Ethyl ester of (3-isopropoxyphenyl) acetic acid.
On chauffe à 80-100ºC pendant 8 heures un mélange de 58 g du composé obtenu à l'étape précédente, 88 g de carbonate de potassium et 108 g de 2-iodopropane dans 300 ml de DMF. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'AcOEt, lave par une solution à 10 % de carbonate de potassium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice, en éluant par du DCM. On obtient 61 g du produit attendu, sous forme d'huile, qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. Heated at 80-100ºC for 8 hours a mixture of 58 g of the compound obtained in the previous step, 88 g of potassium carbonate and 108 g of 2-iodopropane in 300 ml of DMF. The reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is taken up in AcOEt, washed with a 10% solution of potassium carbonate, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo. We chromatograph the residue on silica, eluting with DCM. 61 g of the expected product are obtained, in the form of an oil, which is used as it is in the next step.
c) Acide (3-isopropoxyphényl)acétique.  c) (3-Isopropoxyphenyl) acetic acid.
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 31 g du composé obtenu à l'étape précédente, 20 g de NaOH dans 400 ml d'EtOH. On évapore sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, acidifie par ajout d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 1, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 27 g du produit attendu, F = 33-35ºC.  A mixture of 31 g of the compound obtained in the preceding step, 20 g of NaOH in 400 ml of EtOH is heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture is evaporated under vacuum, the residue is taken up in water, acidified by adding concentrated hydrochloric acid to pH = 1, extracted with ether, washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated under vacuum the solvent. 27 g of the expected product are obtained, F = 33-35ºC.
Préparation 2  Preparation 2
N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(méthanesulfonyloxy)butyl]-N-méthyl(3-isopropoxy phényl)acétamide.  N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (methanesulfonyloxy) butyl] -N-methyl (3-isopropoxy phenyl) acetamide.
a) 2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydroρyran-2-yloxy)butanenitrile.  a) 2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydroρyran-2-yloxy) butanenitrile.
A une suspension de 16,5 g d'hydrure de sodium dans 200 ml de THF sec, on ajoute goutte à goutte à 20ºC, en 30 minutes une solution de 100 g de 3,4-dichlorophénylacétonitrile dans 500 ml de THF puis on agite le mélange réactionnel à TA pendant 2 heures. On refroidit à -20ºC, ajoute une solution de To a suspension of 16.5 g of sodium hydride in 200 ml of dry THF, a solution of 100 g of 3,4-dichlorophenylacetonitrile in 500 ml of THF is added dropwise at 20 ° C., then stirred the reaction mixture at RT for 2 hours. Cool to -20ºC, add a solution of
118 g de 1-bromo-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthane dans 100 ml de THF et laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. Puis on ajoute une solution de 50 g de chlorure d'ammonium dans 3 litres d'eau, extrait avec 1,5 litres d'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par du DCM puis par le mélange DCM/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 118 g du produit attendu, sous forme d'huile, qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. 118 g of 1-bromo-2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethane in 100 ml of THF and left stirring for 2 hours while allowing the temperature to rise to RT. Then a solution of 50 g of ammonium chloride in 3 liters of water is added, extracted with 1.5 liters of ether, washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica, eluting with DCM and then with a DCM / AcOEt mixture (95/5; v / v). 118 g of the expected product are obtained, in the form of an oil, which is used as it is in the next step.
b) 2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butylamine.  b) 2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine.
A une solution de 118 g du nitrile obtenu précédemment dans 700 ml dΕtOH absolu, on ajoute 300 ml d'ammoniaque concentrée puis, sous atmosphère d'azote, on introduit du nickel de Raney (10 % de la quantité de nitrile de départ). On hydrogène ensuite à TA et sous pression d'une colonne d'eau. On filtre le catalyseur sur Célité, et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu par une solution saturée de chlorure de sodium, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 112 g du produit attendu, sous forme d'huile, qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.  To a solution of 118 g of the nitrile obtained above in 700 ml of absolute OH, 300 ml of concentrated ammonia are added, then, under a nitrogen atmosphere, Raney nickel is introduced (10% of the amount of starting nitrile). It is then hydrogenated at RT and under pressure from a column of water. The catalyst is filtered on Celite, and the filtrate is evaporated under vacuum. The residue is taken up in a saturated sodium chloride solution, extracted with ether, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under vacuum. 112 g of the expected product are obtained, in the form of an oil, which is used as it is in the next step.
c) 2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybutylamine. A une solution de 81 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 38 ml de MeOH, on ajoute 80 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, en maintenant la température entre 20 et 25ºC. On laisse 30 minutes sous agitation à TA et évapore sous vide le mélange réactionnel. On dissout le résidu dans 250 ml d'eau, lave deux fois à l'éther, alcalinise la phase aqueuse par ajout d'une solution 1N de NaOH, extrait au DCM, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 800 ml d'éther iso, filtre l' insoluble sur Célite et concentre sous vide le filtrat jusqu'à 300 ml environ. On amorce la solution avec des cristaux de l'aminoalcool attendu, agite pendant une nuit, filtre le précipité formé et lave ce dernier à l'éther iso puis au n-pentane. On obtient 30,2 g du produit attendu, F = 90-91ºC. c) 2- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxybutylamine. To a solution of 81 g of the compound obtained in the previous step in 38 ml of MeOH, 80 ml of a saturated solution of hydrochloric acid in ether is added, maintaining the temperature between 20 and 25ºC. The mixture is left stirring for 30 minutes at RT and the reaction mixture is evaporated under vacuum. The residue is dissolved in 250 ml of water, washed twice with ether, the aqueous phase is made alkaline by adding a 1N NaOH solution, extracted with DCM, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is taken up in 800 ml of iso ether, the insoluble material is filtered through Celite and the filtrate is concentrated under vacuum to around 300 ml. The solution is primed with crystals of the expected amino alcohol, stirred overnight, filter the precipitate formed and wash the latter with iso ether and then with n-pentane. 30.2 g of the expected product are obtained, F = 90-91ºC.
d) N-tert-butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxybutylamine. A une suspension de 50 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml d'AcOEt, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 48,96 g de di-tert-butyldicarbonate dans 100 ml d'AcOEt et on chauffe à reflux pendant 30 minutes. On lave le milieu réactionnel deux fois au tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 72,79 g du produit attendu sous forme d'huile qui cristallise dans l'hexane.  d) N-tert-butoxycarbonyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxybutylamine. To a suspension of 50 g of the compound obtained in the previous step in 250 ml of AcOEt, a solution of 48.96 g of di-tert-butyldicarbonate in 100 ml of AcOEt is added dropwise. at reflux for 30 minutes. The reaction medium is washed twice with a buffer pH = 2, with water, with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under vacuum. 72.79 g of the expected product are obtained in the form of an oil which crystallizes from hexane.
e) Chlorhydrate de N-méthyl-2-(3,4-dichloroρhényl)-4-hydroxybutylamine.  e) N-methyl-2- (3,4-dichloroρhenyl) -4-hydroxybutylamine hydrochloride.
A une suspension de 10 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 150 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte, une solution de 21,99 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml de THF et chauffe à reflux pendant 7 heures. Puis on dilue le mélange réactionnel avec 300 ml de THF, ajoute lentement 10 ml d'eau, 10 ml d'une solution de NaOH 4N, 30 ml d'eau et laisse 1 heure sous agitation. On filtre sur Célite les sels minéraux, décante le filtrat et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu dans l'acétone, ajoute une solution saturée , d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à pH = 1, laisse 1 heure sous agitation, filtre les cristaux formés, et lave ces derniers à l'acétone puis à l'éther. On obtient 13,49 g du produit attendu, F = 149ºC.  To a suspension of 10 g of aluminum and lithium hydride in 150 ml of anhydrous THF, a solution of 21.99 g of the compound obtained in the preceding step in 150 ml of THF is added dropwise. at reflux for 7 hours. Then dilute the reaction mixture with 300 ml of THF, slowly add 10 ml of water, 10 ml of a 4N NaOH solution, 30 ml of water and leave for 1 hour with stirring. The mineral salts are filtered through Celite, the filtrate is decanted and the organic phase is evaporated under vacuum. The residue is taken up in acetone, a saturated solution of hydrochloric acid in ether is added to pH = 1, the mixture is left stirring for 1 hour, the crystals formed are filtered and the latter are washed with acetone and then ether. 13.49 g of the expected product are obtained, F = 149ºC.
f) Chlorhydrate de N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy) butylamine.  f) N-methyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine hydrochloride.
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 13,04 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5,78 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 200 ml de DCM et quelques gouttes d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther. Après refroidissement, on évapore sous vide le mélange réactionnel et on recristallise à chaud le résidu dans l'acétone. On obtient 10,66 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. A mixture of 13.04 g of the compound obtained in the preceding step, 5.78 g of 3,4-dihydro-2H-pyrane in 200 ml of is heated at reflux for 2 hours. DCM and a few drops of a saturated solution of hydrochloric acid in ether. After cooling, the reaction mixture is evaporated under vacuum and the residue is recrystallized from acetone. 10.66 g of the expected product are obtained, which product is used as it is in the next step.
g) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butyl]-N-méthyl(3-isopropoxyphényl)acétamide.  g) N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butyl] -N-methyl (3-isopropoxyphenyl) acetamide.
A une solution de 10,66 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de DCM, on ajoute 8,78 g de triéthylamine, puis 5,62 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique et 14,11 g de BOP. On laisse 4 heures sous agitation à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidr à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution à 10 % ue NaOH, à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v). On obtient 13,40 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.  To a solution of 10.66 g of the compound obtained in the preceding step in 100 ml of DCM, 8.78 g of triethylamine are added, then 5.62 g of 3-isopropoxyphenylacetic acid and 14.11 g of BOP. The mixture is left stirring for 4 hours at RT and the reaction mixture is concentrated under vacuum. The residue is extracted with AcOEt, washed with water, with a 10% solution of NaOH, with water, with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with a DCM / MeOH mixture (90/10; v / v). 13.40 g of the expected product are obtained, which product is used as it is in the next step.
h) N-[2-(3,4-dichloroρhényl)-4-hydroxybutyl]-N-méthyl(3-iso propoxyphényl)-acétamide.  h) N- [2- (3,4-dichloroρhenyl) -4-hydroxybutyl] -N-methyl (3-iso propoxyphenyl) -acetamide.
A une solution de 13,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de MeOH, on ajoute quelques gouttes d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au MeOH et évapore à nouveau sous vide. On obtient 11,70 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.  To a solution of 13.4 g of the compound obtained in the preceding step in 200 ml of MeOH, a few drops of a saturated solution of hydrochloric acid in ether are added and the mixture is left stirring for 1 hour at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in MeOH and evaporated again under vacuum. 11.70 g of the expected product are obtained, which product is used as it is in the next step.
i) N-[2-(3,4-dichlorophényl)-4-(méthanesulfonyloxy)butyl]-N-méthyl(3-isopropoxy phényl)acétamide.  i) N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (methanesulfonyloxy) butyl] -N-methyl (3-isopropoxy phenyl) acetamide.
A une solution de 11,70 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de DCM, on ajoute 6,68 g de triéthylamine puis, goutte à goutte, une solution de 6,94 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 30 ml de DCM. On laisse 6 heures sous agitation à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (99/1 ; v/v). On obtient 13,04 g du produit attendu seus forme d'huile.  6.68 g of triethylamine are added to a solution of 11.70 g of the compound obtained in the previous step in 100 ml of DCM and then, drop by drop, a solution of 6.94 g of methanesulfonyl chloride in 30 ml from DCM. The mixture is left stirring for 6 hours at RT and the reaction mixture is concentrated under vacuum. The residue is extracted with AcOEt, washed with water, with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with a DCM / MeOH mixture (99/1; v / v). 13.04 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
Spectre de RMN à 200 MHz dans DMSO.  NMR spectrum at 200 MHz in DMSO.
1,3 ppm : d : 6 H 2.05 ppm : mult : 2 H 1.3 ppm: d: 6 H 2.05 ppm: mult: 2 H
2,8 ppm : sd : 3 H  2.8 ppm: sd: 3 H
3 à 4,3 ppm : m : 10 H  3 to 4.3 ppm: m: 10 H
4.6 ppm : sept : 1 H  4.6 ppm: Sept: 1 H
6,4 à 7,9 ppm : m : 7 H  6.4 to 7.9 ppm: m: 7 H
Préparation 3  Preparation 3
3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-1-[(3-isopropoxy-phényl)acétyl]pipéridine.  3- (3,4-dichlorophenyl) -3- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -1 - [(3-isopropoxy-phenyl) acetyl] piperidine.
a) Ester éthylique de l'acide 4-(3,4-dichlorophényl)-4-cyano-6-(tétrahydropyran-2-yloxy)hexanoïque.  a) Ethyl ester of 4- (3,4-dichlorophenyl) -4-cyano-6- (tetrahydropyran-2-yloxy) hexanoic acid.
A une solution de 21 g du composé obtenu à la Préparation 2 étape a) dans 100 ml de THF, on ajoute, goutte à goutte et à TA, une solution de 0,067 mole de diisopropylamidure de lithium dans 100 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite 12 g de 3-bromopropionate d'éthyle et chauffe à 50ºC pendant 2 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/AcOEt (100/1 ; v/v). On obtient 13 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.  To a solution of 21 g of the compound obtained in Preparation 2 step a) in 100 ml of THF, a solution of 0.067 mole of lithium diisopropylamide in 100 ml of THF is added dropwise and at RT. with stirring at RT. 12 g of ethyl 3-bromopropionate are then added and the mixture is heated at 50 ° C. for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is poured onto a saturated solution of ammonium chloride, extracted with ether, washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with a DCM / AcOEt mixture (100/1; v / v). 13 g of the expected product are obtained, which product is used as it is in the next step.
b) 5-(3,4-Dichlorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipéridine-2-one.  b) 5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] piperidine-2-one.
A une solution de 13 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml d'EtOH on ajoute 40 ml d'ammoniaque concentrée puis on introduit le nickel de Raney (10 % de la quantité de nitrile de départ). On hydrogène ensuite à TA et à pression atmosphérique. On filtre le catalyseur sur Célite et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 9 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.  To a solution of 13 g of the compound obtained in the previous step in 250 ml of EtOH is added 40 ml of concentrated ammonia then the Raney nickel (10% of the amount of starting nitrile) is introduced. It is then hydrogenated at AT and at atmospheric pressure. The catalyst is filtered on Celite and the filtrate is evaporated under vacuum. The residue is taken up in water, extracted with ether, washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under vacuum. 9 g of the expected product are obtained, which product is used as it is in the next step.
c) 3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipéridine.  c) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] piperidine.
On chauffe à 60ºC une suspension de 0,9 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 5 ml de THF, ajoute une solution de 3,9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à 60ºC. Après refroidissement on ajoute 1 ml d'eau, 1 ml de NaOH 4N et 3 ml d'eau. On filtre sur Célite les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,4 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. A suspension of 0.9 g of aluminum hydride and lithium in 5 ml of THF is heated to 60 ° C., a solution of 3.9 g of the compound obtained in the previous step in 50 ml of THF is added and 1 hour with stirring at 60ºC. After cooling, 1 ml of water, 1 ml of 4N NaOH and 3 ml of water are added. The mineral salts are filtered on Celite, the filtrate is decanted, and the organic phase is evaporated under vacuum. The residue is taken up in ether, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under vacuum. 3.4 g of the expected product are obtained, which product is used as it is in the next step.
d) 3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-1-(3- isopropoxyphényl)acétylpipéridine.  d) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -1- (3-isopropoxyphenyl) acetylpiperidine.
A une solution de 17,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de DCM, on ajoute 5,9 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique et 21,6 g de BOP. On laisse 1 heure sous agitation à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution à 10 % de NaOH, à l'eau, par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par DCM puis par un un gradient du mélange DCM/AcOEt de (99/1 ; v/v) jusqu'à (75/25 ; v/v). On obtient 21,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante;  To a solution of 17.5 g of the compound obtained in the previous step in 100 ml of DCM, 5.9 g of 3-isopropoxyphenylacetic acid and 21.6 g of BOP are added. The mixture is left stirring for 1 hour at RT and the reaction mixture is concentrated under vacuum. The residue is taken up in AcOEt, washed with water, with a 10% NaOH solution, with water, with a buffer solution pH = 2, with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate. sodium and evaporates the solvent under vacuum. The residue is chromatographed on silica eluting with DCM and then with a gradient of the DCM / AcOEt mixture from (99/1; v / v) to (75/25; v / v). 21.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is in the following stage;
e) 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthyl)-1-(3-isopropoxyphényl)acétyl-pipéridine.  e) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3- (2-hydroxyethyl) -1- (3-isopropoxyphenyl) acetyl-piperidine.
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 21,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,2 g d'Amberlyst 15 et 75 ml de MeOH. On filtre le mélange réactionnel sur Célite et évapore sous vide le filtrat. On obtient 18,2 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.  A mixture of 21.5 g of the compound obtained in the preceding step, 0.2 g of Amberlyst 15 and 75 ml of MeOH is heated at reflux for 4 hours. The reaction mixture is filtered through Celite and the filtrate is evaporated in vacuo. 18.2 g of the expected product are obtained, which product is used as it is in the next step.
f) 3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-1-[(3-isopropoxyphényl) acétyl]pipéridine.  f) 3- (3,4-dichlorophenyl) -3- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -1 - [(3-isopropoxyphenyl) acetyl] piperidine.
A une solution, refroidie à 0ºC, de 18,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 75 ml de DCM, on ajoute 4,4 g de triéthylamine puis, goutte à goutte, une solution de 4,4 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de DCM. On laisse 1 heure sous agitation et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On obtient 20 g du produit attendu sous forme d'huile.  To a solution, cooled to 0ºC, of 18.2 g of the compound obtained in the previous step in 75 ml of DCM, 4.4 g of triethylamine are added, then, dropwise, a solution of 4.4 g of chloride of methanesulfonyl in 20 ml of DCM. The mixture is left stirring for 1 hour and the reaction mixture is concentrated under vacuum. The residue is taken up in ether, washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated under vacuum. 20 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
Spectre de RMN à 200 MHz dans DMSO  NMR spectrum at 200 MHz in DMSO
0,8 à 2,4 ppm : m : 12 H  0.8 to 2.4 ppm: m: 12 H
3,1 ppm : s : 3 H  3.1 ppm: s: 3 H
3,1 à 4,8 ppm : m : 9 H  3.1 to 4.8 ppm: m: 9 H
6,5 à 7,9 ppm : m : 7 H. EXEMPLE 1 6.5 to 7.9 ppm: m: 7 H. EXAMPLE 1
Chlorure de l-[3-(3,4-dichlorophényl)-4-[N-méthyl-(3-isopropoxyphényl)-acétylamino]butyl]-4-phénylpyridinium hémihydrate.  1- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -4- [N-methyl- (3-isopropoxyphenyl) -acetylamino] butyl] -4-phenylpyridinium chloride hemihydrate.
On chauffe à reflux pendant 7 heures et 30 minutes un mélange de 2,47 g de 4-phénylpyridine, 2 g du composé obtenu à la Préparation 2 et 10 ml d'acétonitrile. On concentre sous vide le mélange réactionnel et lave le résidu trois fois à l'éther pour éliminer l'excès de 4-phénylpyridine. Après la dernière décantation, on dissout le résidu dans du DCM, lave trois fois la phase organique par une solution saturée de chlorure de sodium (pour échanger l'anion méthanesulfonate contre l'anion chlorure), sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie sur silice en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (95/5 ; v/v). On obtient 1,45 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 108-110ºC. A mixture of 2.47 g of 4-phenylpyridine, 2 g of the compound obtained in Preparation 2 and 10 ml of acetonitrile is heated at reflux for 7 hours and 30 minutes. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is washed three times with ether to remove the excess of 4-phenylpyridine. After the last decantation, the residue is dissolved in DCM, the organic phase is washed three times with a saturated solution of sodium chloride (to exchange the methanesulfonate anion for the chloride anion), dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo the solvent. Chromatography on silica eluting with the gradient of the DCM / MeOH mixture of (95/5; v / v). 1.45 g of the expected product are obtained after crystallization from ether, F = 108-110ºC.
EXEMPLE 2  EXAMPLE 2
Méthanesulfonate de 4-benzyl-l-[3-(3,4-dichlorophényl)-4-[N-méthyl- (3-isopropoxyphényl)acétylamino]butyl]pyridinium dihydrate.  4-Benzyl-1- [3- (3,4-dichlorophenyl) -4- [N-methyl- (3-isopropoxyphenyl) acetylamino] butyl] pyridinium dihydrate methanesulfonate.
On chauffe à reflux pendant 10 heures un mélange de 1 g de 4-benzylpyridine, 1 g du composé obtenu à la Préparation 2 et 5 ml d'acétonitrile. On évapore sous vide le mélange réactionnel et chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v). On obtient 0,38 g du produit attendu après concrétisation dans l'éther, F = 66-68ºC. A mixture of 1 g of 4-benzylpyridine, 1 g of the compound obtained in Preparation 2 and 5 ml of acetonitrile is heated at reflux for 10 hours. The reaction mixture is evaporated under vacuum and the residue is chromatographed on silica, eluting with a DCM / MeOH mixture (90/10; v / v). 0.38 g of the expected product is obtained after concretion in ether, F = 66-68ºC.
EXEMPLE 3  EXAMPLE 3
Chlorure de 1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]-pipéridin-3-yl]éthyl]-4-phénylpyridinium 1,5 hydrate.  1- [2- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -1 - [(3-isopropoxyphenyl) acetyl] -piperidin-3-yl] ethyl] -4-phenylpyridinium chloride 1,5 hydrate.
On chauffe à reflux pendant 9 heures et 30 minutes un mélange de 2,33 g de The mixture is refluxed for 9 hours and 30 minutes a mixture of 2.33 g of
4-phénylpyridine, 2 g du composé obtenu à la Préparation 3 et 10 ml d'acétonitrile. On évapore sous vide le mélange réactionnel et lave trois fois le résidu à l'éther. Après la dernière décantation on dissout le résidu dans du DCM, ajoute une solution saturée de chlorure de sodium et laisse une nuit sous agitation. .Après décantation, on lave deux fois la phase organique par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par un gradient du mélange DCM/MeOH de (98/2 ; v/v) jusqu'à (95/5 ; v/v). On obtient 1,49 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther, F = 130-132ºC. 4-phenylpyridine, 2 g of the compound obtained in Preparation 3 and 10 ml of acetonitrile. The reaction mixture is evaporated under vacuum and the residue is washed three times with ether. After the last decantation, the residue is dissolved in DCM, a saturated solution of sodium chloride is added and the mixture is left to stir overnight. .After decantation, the organic phase is washed twice with a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with a gradient of the DCM / MeOH mixture from (98/2; v / v) to (95/5; v / v). 1.49 g of the expected product are obtained after crystallization from a DCM / ether mixture, F = 130-132ºC.
EXEMPLE 4  EXAMPLE 4
Chlorure de 4-benzyl-1-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-1-[(3-isopropoxyphényl)-acétyl]pipéridin-3-yl]éthyl]pyridinium dihydrate.  4-Benzyl-1- [2- [3- (3,4-dichlorophenyl) -1 - [(3-isopropoxyphenyl) -acetyl] piperidin-3-yl] ethyl] pyridinium chloride dihydrate.
On chauffe à reflux pendant 11 heures et 30 minutes un mélange de 1,4 g de 4-benzylpyridine, 1,1 g du composé obtenu à la Préparation 3 et 10 ml d'acétonitrile. On évapore sous vide le mélange réactionnel et lave trois fois le résidu à l'éther. Après la dernière décantation, on dissout le résidu dans du DCM, lave trois fois la phase organique par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (95/5 ; v/v) jusqu'à (90/10 ; v/v). On obtient 0,33 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 103-105ºC.  A mixture of 1.4 g of 4-benzylpyridine, 1.1 g of the compound obtained in Preparation 3 and 10 ml of acetonitrile is heated at reflux for 11 hours and 30 minutes. The reaction mixture is evaporated under vacuum and the residue is washed three times with ether. After the last decantation, the residue is dissolved in DCM, the organic phase is washed three times with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with a gradient of the DCM / MeOH mixture from (95/5; v / v) to (90/10; v / v). 0.33 g of the expected product is obtained after crystallization from ether, F = 103-105 ° C.

Claims

REVENDICATIONS
Un composé de formule : A compound of formula:
dans laquelle :  in which :
- Ar représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique éventuellement substitué ;  - Ar represents an optionally substituted mono-, di- or tricyclic aromatic or heteroaromatic group;
- T représente une liaison directe ; un groupe hydroxyméthylène ; un groupe (C1-C4) alcoxyméthylène ; un groupe (C1-C5)alkylène ; un atome d'oxygène ; un groupe -NR3- ; un vinylène ; - T represents a direct bond; a hydroxymethylene group; an (C 1 -C 4 ) alkoxymethylene group; a (C 1 -C 5 ) alkylene group; an oxygen atom; a group -NR 3 -; vinylene;
- Ar1 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle éventuellement N-substitué par un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ; - Ar 1 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent chosen from: a halogen atom, a trifluoromethyl, a hydroxy, a (C 1 -C 4 ) alkoxy, a (C 1 -C 4 ) alkyl, said substituents being identical or different; thienyl; benzothienyl; naphthyl; an indolyl optionally N-substituted by a (C 1 -C 4 ) alkyl or a benzyl;
- R1 représente un hydrogène ; un (C1-C4)alkyle ; un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alcoxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-R6NHCOO-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alkylthio-(C2-C4)alkylène ; un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4) alkylène ; un ω-R7R8NCO-(C2-C4)alkylène ; un ω-R9R10N-(C2-C4)alkylène; un ω-R11CONR12-(C2-C4)alkylène ; un ω-R13OCONR12-(C2-C4)alkylène ; un ω-R7R8NCONR12-(C2-C4)alkylène ; un ω-R14SO2NR12-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C1-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-cyano-(C1-C3)alkylène ; - R 1 represents a hydrogen; a (C 1 -C 4 ) alkyl; ω-hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ω- (C 1 -C 4 ) alkoxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ω-benzyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ω-formyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω- (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω-benzoyloxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; ω-R6NHCOO- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω- (C 1 -C 4 ) alkylthio- (C 2 -C 4 ) alkylene; ω-carboxy- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω- (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω-R 7 R 8 NCO- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω-R 9 R 10 N- (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω-R 11 CONR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω-R 13 OCONR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω-R 7 R 8 NCONR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω-R 14 SO 2 NR 12 - (C 2 -C 4 ) alkylene; a ω- (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl- (C 2 -C 4 ) alkylene; ω-cyano- (C 1 -C 3 ) alkylene;
- R2 représente l'hydrogène ; - R 2 represents hydrogen;
- ou bien R1 et R2, ensemble, forment un groupe 1,2-éthylène, 1,3-propylène ou 1,4-butylène ; - or else R 1 and R 2 , together, form a 1,2-ethylene, 1,3-propylene or 1,4-butylene group;
- R3 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - R 3 represents a hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl;
- Am⊕ représente un radical 1-pyridylium substitué de formule : ou un radical 3-thiazolylium substitué de formule : - Am ⊕ represents a substituted 1-pyridylium radical of formula: or a substituted 3-thiazolylium radical of formula:
ou un radical 1-pyridazinylium substitué de formule : or a substituted 1-pyridazinylium radical of formula:
ou un radical 3-imidazolylium substitué de formule :  or a substituted 3-imidazolylium radical of formula:
R4 représente un groupe R 4 represents a group
- W représente une liaison directe ; un groupe méthylène ; un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un groupe -NR3- ; - W represents a direct bond; a methylene group; an oxygen atom; a sulfur atom; a group -NR 3 -;
- R5 représente un hydrogène ; un halogène ; un hydroxy ; un (C1-C4)alcoxy ; un (C1-C4)alkyle ; un trifluorométhyle ; - R 5 represents a hydrogen; halogen; hydroxy; a (C 1 -C 4 ) alkoxy; a (C 1 -C 4 ) alkyl; trifluoromethyl;
- R6 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle ; - R 6 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl or a phenyl;
- R7 et R8 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ; R8 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3- C7)cycloalkylméthyle, un phényle ou un benzyle ; - R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen or a (C 1 -C 7 ) alkyl; R 8 can also represent a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, a (C 3 - C 7 ) cycloalkylmethyl, a phenyl or a benzyl;
- ou R7 et R8 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou la perhydroazépine ; - or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are linked constitute a heterocycle chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine or perhydroazepine;
- R9 et R10 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un- R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen or a
(C1-C7)alkyle ; R10 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylnιéthyle ou un benzyle ; (C 1 -C 7 ) alkyl; R 10 may also represent a (C 3 -C 7 ) cycloalkylnιethyl or a benzyl;
- R11 représente un hydrogène, un (C1-C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; - R 11 represents a hydrogen, a (C 1 -C 7 ) alkyl, a vinyl, a phenyl, a benzyl, a pyridyl or a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more methyls;
- R12 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle ; - R 12 represents a hydrogen or a (C 1 -C 7 ) alkyl;
- R13 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle ; - R14 représente un (C1-C7)alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C1-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1-C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents. - R 13 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl or a phenyl; - R 14 represents a (C 1 -C 7 ) alkyl; an amino free or substituted with one or two (C 1 -C 7 ) alkyls; a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent chosen from: a halogen atom, a (C 1 -C 7 ) alkyl, a trifluoromethyl, a hydroxy, a (C 1 -C 7 ) alkoxy, a carboxy , a (C 1 -C 7 ) alkoxycarbonyl, a (C 1 -C 7 ) alkylcarbonyloxy, a cyano, a nitro, an amino free or substituted by one or two (C 1 -C 7 ) alkyls, said substituents being identical or different.
- m est 2 ou 3 ;  - m is 2 or 3;
- AΘ est un anion ; - A Θ is an anion;
ainsi que ses sels avec des acides minéraux ou organiques, sous forme optiquement pure ou sous forme racémique.  as well as its salts with mineral or organic acids, in optically pure form or in racemic form.
2. Un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle : 2. A compound of formula (I) according to claim 1 in which:
- Ar représente : - Ar represents:
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène; un trifluorométhyle; un cyano; un hydroxyle; un nitro; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4) alkyle ; un benzylamino; un carboxy; un (C1-C10) alkyle; un (C3-C8) cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle; un (C1-C10) alcoxy ; un (C3~Cg) cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle; un mercapto; un (C1-C10) alkylthio ; un formyloxy; un (C1-C6) alkylcaibonyloxy ; un formylamino ; un (C1-C6) alkylcarbonylamino; un benzoylamino; un (C1-C4) alcoxycarbonyle ; un (C3-C7) cycloalkyloxycarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4) alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1-C4) alkyle ou un (C3-C7) cycloalkyle , un (1-pyrrolidino)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents ; . a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a substituent chosen from: a halogen atom; trifluoromethyl; a cyano; a hydroxyl; a nitro; an amino unsubstituted or substituted once or twice by a (C 1 -C 4 ) alkyl; a benzylamino; carboxy; a (C 1 -C 10 ) alkyl; a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a (C 1 -C 10 ) alkoxy; a (C3 ~ Cg) cycloalkyloxy unsubstituted or substituted one or more times with methyl; a mercapto; a (C 1 -C 10 ) alkylthio; formyloxy; a (C 1 -C 6 ) alkylcaibonyloxy; a formylamino; a (C 1 -C 6 ) alkylcarbonylamino; a benzoylamino; a (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl; a (C 3 -C 7 ) cycloalkyloxycarbonyl; a carbamoyl unsubstituted or substituted once or twice with a (C 1 -C 4 ) alkyl; an ureido unsubstituted or substituted once or twice in position 3 by a (C 1 -C 4 ) alkyl or a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, a (1-pyrrolidino) carbonylamino, said substituents being identical or different;
. un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4) alkyle en , un hydroxyle, un (C1-C4) alcoxy ; . naphthyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen, a trifluoromethyl, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a hydroxyl, a (C 1 -C 4 ) alkoxy;
. un pyridyle; un thiényle; un indolyle ; un quinoléyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle.;  . pyridyl; thienyl; indolyl; quinoleyl; benzothienyl; an imidazolyl .;
et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.  and its salts with mineral or organic acids.
3. Un composé selon la revendication 1 dans lequel :  3. A compound according to claim 1 in which:
le substituant Am® est le radical 1-pyridylium substitué : the substituent Am® is the substituted 1-pyridylium radical:
dans lequel R4 est un groupe phényle non substitué ou un groupe benzyle non substitué ; wherein R 4 is an unsubstituted phenyl group or an unsubstituted benzyl group;
et ses sels avec des acides minéraux ou organiques.  and its salts with mineral or organic acids.
4. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 de formule :  4. A compound according to any one of claims 1 to 3 of formula:
dans laquelle iPr représente le radical isopropyle ; Ar" représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ; R'1 et R'2 représentent, respectivement, un groupe méthyle et l'hydrogène, un groupe 2-acétoxyéthyle et l'hydrogène, un groupe 2-hydroxyéthyle et l'hydrogène, ou, ensemble, forment un groupe 1,3-propylène ; R'4 est un groupe phényle ou benzyle et A Θ est un anion pharmaceutiquement acceptable. in which iPr represents the isopropyl radical; Ar "represents 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difluorophenyl; R ' 1 and R' 2 represent, respectively, a methyl group and hydrogen, a 2-acetoxyethyl group and hydrogen, a group 2- hydroxyethyl and hydrogen, or together form a 1,3-propylene group; R'4 is a phenyl or benzyl group and A Θ is a pharmaceutically acceptable anion.
5. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 choisi parmi :  5. A compound according to any one of claims 1 to 4 chosen from:
dans lesquelles A est un anion pharmaceutiquement acceptable. in which A is a pharmaceutically acceptable anion.
6. Un composé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que A  6. A compound according to one of claims 1 to 5 characterized in that A
est un anion choisi parmi le chlorure, bromure, iodure, hydrogénosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, acétate, benzènesulfonate.  is an anion chosen from chloride, bromide, iodide, hydrogen sulfate, methanesulfonate, paratoluenesulfonate, acetate, benzenesulfonate.
7. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on traite un dérivé de formule :  7. Process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim 1 characterized in that a derivative of formula is treated:
dans laquelle Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle et m, Ar, T, R1, R2 et Ar' sont tels que définis dans la revendication 1 pour (I), étant entendu que lorsque R1 représente un groupe ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, et lorsque R1 représente un groupe ω-amino-(C2-C4)alkylène, l'amino est protégé, avec un hétérocycle aromatique de formule : in which Y represents a methyl group, phenyl, tolyl, trifluoromethyl and m, Ar, T, R 1 , R 2 and Ar 'are as defined in claim 1 for (I), it being understood that when R 1 represents a group ω-hydroxy- (C 2 -C 4 ) alkylene, the hydroxyl is protected, and when R 1 represents a ω-amino- (C 2 -C 4 ) alkylene group, the amino is protected, with an aromatic heterocycle of formula :
Am (III)  Am (III)
dans laquelle Am représente la pyridine substituée par R4, le thiazole substitué par R4, la pyridazine substituée par R4, le 1-benzylimidazole, et R4 est tel que défini ci-dessus pour (I), dans la revendication 1, dans un solvant organique à une température comprise entre la température ambiante et 120ºC et, après déprotection éventuelle du groupe hydroxyle ou du groupe amino, on isole le sel ainsi obtenu sous forme d'un sulfonate ou bien, éventuellement on échange l'anion sulfonate (YSO3-) du sel ainsi obtenu avec un autre anion et on sépare éventuellement les isomères optiques. in which Am represents pyridine substituted by R 4 , thiazole substituted by R 4 , pyridazine substituted by R 4 , 1-benzylimidazole, and R 4 is as defined above for (I), in claim 1, in an organic solvent at a temperature between room temperature and 120ºC and, after possible deprotection of the hydroxyl group or of the amino group, the salt thus obtained is isolated in the form of a sulfonate or alternatively, the sulfonate anion is exchanged ( YSO 3 -) of the salt thus obtained with another anion and the optical isomers are optionally separated.
8. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif, un composé de formule (I) selon la revendication 1. 8. Pharmaceutical composition containing as active ingredient, a compound of formula (I) according to claim 1.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique.  9. Pharmaceutical composition according to claim 8, in the form of a dosage unit, in which the active principle is mixed with at least one pharmaceutical excipient.
10. Composition selon la revendication 9 contenant de 0,5 à 1000 mg de principe actif.  10. Composition according to claim 9 containing from 0.5 to 1000 mg of active principle.
11. Composition selon la revendication 10 contenant de 2,5 à 250 mg de principe actif.  11. Composition according to claim 10 containing from 2.5 to 250 mg of active principle.
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