FR2729953A1 - New substd heterocycle(s) useful as neurokinin receptor antagonists - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux composés hérérocycliques substitués, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant en tant que principe actif. The present invention relates to new substituted herocyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them as active principle.
Plus particulièrement, la présente invention conceme une nouvelle classe de composés hérérocycliques substitués à usage thérapeutique, dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des tachykinines comme par exemple de manière non limitative et exclusive : la douleur (D. Regoli et aL, Life Sciences, 1987, 40, 109-117), l'allergie et l'inflammation (J.E. Morlay et aL, Life Sciences, 1987, 9L 527-544), l'insuffisance circulatoire (J. Losay et aL, 1977, Substance P, Von Meuler, IS. More particularly, the present invention relates to a new class of substituted hererocyclic compounds for therapeutic use, in pathological phenomena which involve the tachykinin system such as, for example, in a nonlimiting and exclusive manner: pain (D. Regoli et al, Life Sciences, 1987, 40, 109-117), allergy and inflammation (JE Morlay et al, Life Sciences, 1987, 9L 527-544), circulatory failure (J. Losay et al, 1977, Substance P, Von Grind, IS.
and Pereow ed., 287-293, Raven Press, New York), les troubles gastro-intestinaux (D.and Pereow ed., 287-293, Raven Press, New York), gastrointestinal disorders (D.
Regoli et aL, Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6. 481-484), les troubles respiratoires (J.Regoli et aL, Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6.481-484), respiratory disorders (J.
Mizrahi et aL, Pharmacology, 1982, 25, 39-50) les troubles neurologiques, les troubles neuropsychiatriques (CA Maggi et al., J. Autonomic. Pharmacol., 1993, 13, 23-93).Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50) neurological disorders, neuropsychiatric disorders (CA Maggi et al., J. Autonomic. Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
Dans les années récentes de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système neveux central et dans le système nerveux périphérique. les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NK1, NK2, NK3. La substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NK1, la neurokinine A (NKA) celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NKB), celui des récepteurs NK3. In recent years, much research has been done on tachykinins and their receptors. tachykinins are distributed both in the central nephew system and in the peripheral nervous system. tachykinin receptors have been recognized and are classified into three types: NK1, NK2, NK3. Substance P (SP) is the endogenous ligand of NK1 receptors, neurokinin A (NKA) that of NK2 receptors and neurokinin B (NKB) that of NK3 receptors.
les récepteurs NK1, NK2, NK3 ont été mis en évidence chez différentes ces. the NK1, NK2, NK3 receptors have been demonstrated in different these.
Une revue de CA Maggi et aL fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les applications en thérapeutique humaine (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93).A review by CA Maggi et al reviews tachykinin receptors and their antagonists and describes pharmacological studies and applications in human therapy (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
Parmi les antagonistes spécifiques du récepteur NK1 on peut citer les composés non peptidiques suivants: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP68651 (Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Among the specific antagonists of the NK1 receptor, mention may be made of the following non-peptide compounds: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP68651 (Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J.
Pharmacol., 1993, 250, 403-413).Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a été décrit en détail (Ufe Sci., 1992, 50, Pl101-PL106). For the NK2 receptor, a selective non-peptide antagonist, SR 48968 has been described in detail (Ufe Sci., 1992, 50, P1101-PL106).
En ce qui concerne le récepteur NK3, certains composés non peptidiques, ont été dccrits, comme ayant une affinité pour le récepteur NK3 du cerveau de rat et de cobaye (FASEB J., 1993,2(4), A7104104) ; un antagoniste peptidique [Trp7, ssAla8]NKA, faiblement spécifique du récepteur NK3 du rat a également été dccrit (J. Autonomic. As regards the NK3 receptor, certain non-peptide compounds have been described as having an affinity for the NK3 receptor of the brain of rats and guinea pigs (FASEB J., 1993,2 (4), A7104104); a peptide antagonist [Trp7, ssAla8] NKA, weakly specific for the rat NK3 receptor has also been described (J. Autonomic.
Pharmacol., 1993, 13, 23-93). Pharmacol., 1993, 13, 23-93).
La demande de brevet EP-A-336230 décrit des dérivés peptidiques antagonistes de la substance P et de la neurokinine A utiles pour le traitement et la prévention de l'asthme. Patent application EP-A-336230 describes peptide derivatives which are antagonists of substance P and of neurokinin A which are useful for the treatment and prevention of asthma.
les demandes de brevet internationales WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 et européennes EP-AX436334, EP-A-0429466 et EP-A0430771 décrivent des antogonistes de la Substance P. international patent applications WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 and European patent applications EP-AX436334, EP-A-0429466 and EP-A0430771 describe antogonists of Substance P.
les demandes de brevet européennes EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A
515240, EP-A-559538 et EP-A-591040 concernent également des antagonistes des
récepteurs des neurokinines. European patent applications EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A
515240, EP-A-559538 and EP-A-591040 also relate to antagonists of
neurokinin receptors.
On a maintenant trouvé des nouveaux composés hétérocycliques substitués qui
sont des antogonistes des récepteurs des neurokinines.New substituted heterocyclic compounds have now been found which
are neurokinin receptor antogonists.
Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des composés de formule:
dans laquelle: - A représente un radical bivalent choisi parmi:
A1)-O-CO
A2)-CH2-O-CO
A3)-O-CH2-CO
A4) -OcH2-cH2-
A5)-N(R1)-CO
A6)-N(R1)-CO-CO
A7)-N(R1)-CH2-CH2
dans lesquels:
- R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle;
- Amreprésente:
i- soit un groupe Aml de formule:
dans laquelle J1 représente: i1-soit un groupe
dans lequel: - Ar2 représente un pyridyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs
fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1
C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant
identiques ou différents; - R2 représente un hydrogène; un (C1-C7)atkyle ; un benzyle ; un formyle ; un (C1
C7)alkylcarbonyle ; i2- soit un groupe
dans lequel: - Ar2 est tel que défini ci-dessus ; - nest0ouî;
R3 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un formyle ; un (C1
C7)alkylcarbonyle ; un cyano ; un groupe -(CH2)q-OH; un groupe (C1-C7)alkyl-
O-(CH2)q- ; un groupe HCOO-(CH2)q- ; un groupe (C1-C2)alkyl-COO
(CH2)q- : un groupe (C1-C7)alkyl-NHCOO-(CH2)q-; un groupe -NR4R5 ; un
groupe
-(CH2)q-NR6COR7 ; un groupe -(CH2)q-NR6COOR8 ; un groupe -(CH2)q
NR6SO2R9 ; un groupe -(CH2)q-NR6CONR10R11 ; un groupe -CH2-NR12R13
; un groupe -CH2-CH2-NR12R13 ; un carboxy ; un (C1-C7)alcoxycarbonyle ; un
groupe -CONR10R11 ; un carboxyméthyle ; un (C1-C7)alcoxycarbonylméthyle ;
un groupe -CH2-CONR10R11 ; un 2-aminothiazol-4-yle dans lequel l'amino est
libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles ; - ou R3 constitue une double liaison entre l'atome de carbone auquel il est lié ct
l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine ; - q est 0, 1 ou 2 ; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle
;R5 peut dc plus représenter un (C3-C7)cycloallrylméthyle, un benzyle ou un
phényle; ou R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent
un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine,
la thiomorpholine ou la perhydroazépine; - R6 présente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - R7 représente un hydrogène, un (Cl-C7)alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle,
un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou
plusieurs méthyles; - ou R6 et R7 ensemble représentent un groupe -(CH2)p- ; - p est 3 ou 4; R8 représente un (C1-C7)alkyle ou un phényle; - R9 représente un (C1-C7)alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (C1
C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (Cl-C7)alkylc, un
trifluorométhyle, un hydroxy, un (Cl-C7)alcoxy, un carboxy, un (C1
C7)alcoxycarbonyle, un (C1-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino
libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles, lesdits substituants étant
identiques ou différents; - R10 et R11 Te-sentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle ; R11 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylc, un (C3
C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle;;
ou R10 et R11 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un
hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la
thiomorpholine ou la perbydroazépine;
R12 et R13 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle ; R13 peut de plus représenter un (C3-C7)cydoalkylmêthyle ou un
benzyle; i3-soit un groupe
dans lequel: - est tel que défini ci-dessus; - R14 représente un (C1-C7)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle ; R14 peut de plus
représenter soit un groupe -CONR15R16 lorsque R3 représente l'hydrogène, soit un
groupe -NR1Rl6 lorsque R3 représente un cyano, un carboxy, un (C1
C7)alcoxycarbonyle ou un groupe -CONR10R11.Thus, according to one of its aspects, the subject of the present invention is compounds of formula:
in which: - A represents a divalent radical chosen from:
A1) -O-CO
A2) -CH2-O-CO
A3) -O-CH2-CO
A4) -OcH2-cH2-
A5) -N (R1) -CO
A6) -N (R1) -CO-CO
A7) -N (R1) -CH2-CH2
wherein:
- R1 represents a hydrogen or a (C1-C4) alkyl;
- Amrepresent:
i- or an Aml group of formula:
in which J1 represents: i1-is a group
in which: - Ar2 represents a pyridyl; an unsubstituted or substituted phenyl one or more
times with a substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C1
C4) alkoxy, a (C1-C4) alkyl, a trifluoromethyl, said substituents being
identical or different; - R2 represents hydrogen; a (C1-C7) alkyl; a benzyl; a formyl; a (C1
C7) alkylcarbonyl; i2- or a group
in which: - Ar2 is as defined above; - nest0ouî;
R3 represents hydrogen; a (C1-C7) alkyl; a formyl; a (C1
C7) alkylcarbonyl; a cyano; a group - (CH2) q-OH; a (C1-C7) alkyl- group
O- (CH2) q-; an HCOO- (CH2) q- group; a (C1-C2) alkyl-COO group
(CH2) q-: a (C1-C7) alkyl-NHCOO- (CH2) q- group; a group -NR4R5; a
group
- (CH2) q-NR6COR7; a group - (CH2) q-NR6COOR8; a group - (CH2) q
NR6SO2R9; a group - (CH2) q-NR6CONR10R11; a group -CH2-NR12R13
; a group -CH2-CH2-NR12R13; a carboxy; a (C1-C7) alkoxycarbonyl; a
group -CONR10R11; a carboxymethyl; a (C1-C7) alkoxycarbonylmethyl;
a -CH2-CONR10R11 group; a 2-aminothiazol-4-yl in which the amino is
free or substituted by one or two (C1-C7) alkyls; - or R3 constitutes a double bond between the carbon atom to which it is bonded and
the carbon atom adjacent to the piperidine ring; - q is 0, 1 or 2; - R4 and R5 each independently represent a hydrogen or a (C1-C7) alkyl
; R5 can also represent a (C3-C7) cycloallrylmethyl, a benzyl or a
phenyl; or R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute
a heterocycle chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine,
thiomorpholine or perhydroazepine; - R6 is hydrogen or (C1-C4) alkyl; - R7 represents hydrogen, a (Cl-C7) alkyl, a vinyl, a phenyl, a benzyl,
a pyridyl or a (C3-C7) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted with one or
several methyls; - or R6 and R7 together represent a group - (CH2) p-; - p is 3 or 4; R8 represents a (C1-C7) alkyl or a phenyl; - R9 represents a (C1-C7) alkyl; a free amino or substituted by one or two (C1
C7) alkyls; a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a
substituent selected from a halogen atom, a (C1-C7) alkylc, a
trifluoromethyl, a hydroxy, a (Cl-C7) alkoxy, a carboxy, a (C1
C7) alkoxycarbonyl, a (C1-C7) alkylcarbonyloxy, a cyano, a nitro, an amino
free or substituted by one or two (C1-C7) alkyls, said substituents being
identical or different; - R10 and R11 each independently feel a hydrogen or a (C1
C7) alkyl; R11 can also represent a (C3-C7) cycloalkylc, a (C3
C7) cycloalkylmethyl, hydroxy, (C1-C4) alkoxy, benzyl or phenyl;
or R10 and R11 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a
heterocycle selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine,
thiomorpholine or perbydroazepine;
R12 and R13 each independently represent hydrogen or (C1
C7) alkyl; R13 can also represent a (C3-C7) cydoalkylmethyl or a
benzyl; i3-be a group
in which: - is as defined above; - R14 represents a (C1-C7) alkyl; a (C3-C7) cycloalkyl; R14 can more
represent either a group -CONR15R16 when R3 represents hydrogen, or a
group -NR1Rl6 when R3 represents a cyano, a carboxy, a (C1
C7) alkoxycarbonyl or a group -CONR10R11.
- R15 et R16 représentent chacun indépendamment un (C1-C7)alkyle ; ou R15 et
R16 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle
choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la
thiomorpholine ou la perhydroazépine;
ii- soit un groupe Ami de formule:
dans laquelle J2 représente: ii1-soit un groupe
dans lequel: - Âr3 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; - R2 est tel que défini ci-dessus pour J1;
au soit un groupe Ar3-(CH2)n-CH- dans lequel: - Ar3 est tel que défini ci-dessus ; - nestOou 1; - Q représente un (C1-C6)alkyle ou un benzyle ; ledit substituant étant soit en
position axiale soit en position équatoriale; - X0 est un anion;
iii- soit un groupe Am3 de formule:
dans laquelle: - Ar2 est tel que défini ci-dessus ; - nestOou 1; - X# représente un anion ;
iv- soit un groupe Am4 de formule:
dans laquelle: - Ar2 est tel que défini ci-dessus ; - nest 0 ou 1; - X0 représente un anion; - mest20u3; - Ar1 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle non substitué
ou N-substitué par un (C1-C4)alkyle ou un benzyle; - T représente un groupe choisi parmi @ -CH2-Z, -CH(C6H5)2,
-C(C6H5)3;T peut de plus représenter le groupe -CO-B-Z lorsque A représente
un radical bivalent choisi parmi : -O-CH2-CH2- ou -N(R1 CH2-CH2-; - B représente une liaison directe ou un méthylène; - Z représente:
- un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant
choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy;
un nitro ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)aicoxy,
lesdits substituants étant identiques ou différents ; un amino non substitué ou
substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; un benzylamino ; un carboxy
; un (C1-Clo)alkyle; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou
plusieurs fois par un méthyle ; un (C1-C10)aIcoxy ; un (C3-C7)cycloalkyloxy non
substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C1
C10)alkylthio ; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un (C1-C6)alkylcarbonylamino ; un
benzoylamino; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7)cycloallrylcaonylc ;un
carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle; un
uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1
C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin-1-yl)-carbonylamino, lesdits
substituants étant identiques ou différents;
- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un
trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy;
- un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un
imidazolyle; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.- R15 and R16 each independently represent a (C1-C7) alkyl; or R15 and
R16 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocycle
chosen from azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine,
thiomorpholine or perhydroazepine;
ii- either an Ami group of formula:
in which J2 represents: ii1-either a group
in which: - Ar3 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a
substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C1-C4) alkoxy, a
(C1-C4) alkyl, trifluoromethyl, said substituents being identical or
different; - R2 is as defined above for J1;
or an Ar3- (CH2) n-CH- group in which: - Ar3 is as defined above; - nestOou 1; - Q represents a (C1-C6) alkyl or a benzyl; said substituent being either in
axial position or in equatorial position; - X0 is an anion;
iii- either an Am3 group of formula:
in which: - Ar2 is as defined above; - nestOou 1; - X # represents an anion;
iv- or an Am4 group of formula:
in which: - Ar2 is as defined above; - nest 0 or 1; - X0 represents an anion; - mest20u3; - Ar1 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a
substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C1-C4) alkoxy, a
(C1-C4) alkyl, trifluoromethyl, said substituents being identical or
different ; a thienyl; a benzothienyl; a naphthyl; an unsubstituted indolyl
or N-substituted by a (C1-C4) alkyl or a benzyl; - T represents a group chosen from @ -CH2-Z, -CH (C6H5) 2,
-C (C6H5) 3; T can also represent the group -CO-BZ when A represents
a divalent radical chosen from: -O-CH2-CH2- or -N (R1 CH2-CH2-; - B represents a direct bond or a methylene; - Z represents:
- a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a substituent
chosen from: a halogen atom; a trifluoromethyl; a cyano; a hydroxy;
a nitro; a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a
halogen, trifluoromethyl, (C1-C4) alkyl, hydroxy, (C1-C4) aicoxy,
said substituents being the same or different; an unsubstituted amino or
substituted one or more times by a (C1-C4) alkyl; a benzylamino; a carboxy
; a (C1-Clo) alkyl; an unsubstituted or substituted (C3-C7) cycloalkyl one or
several times with a methyl; a (C1-C10) alkoxy; a non (C3-C7) cycloalkyloxy
substituted or substituted one or more times by methyl; a mercapto; a (C1
C10) alkylthio; a (C1-C6) alkylcarbonyloxy; a (C1-C6) alkylcarbonylamino; a
benzoylamino; a (C1-C4) alkoxycarbonyl; a (C3-C7) cycloallrylcaonylc; a
carbamoyl unsubstituted or substituted once or twice by a (C1-C4) alkyl; a
ureido unsubstituted or substituted once or twice in position 3 by a (C1
C4) alkyl or a (C3-C7) cycloalkyl; a (pyrrolidin-1-yl) -carbonylamino, said
substituents being the same or different;
- a naphthyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a halogen, a
trifluoromethyl, a (C1-C4) alkyl, a hydroxy, a (C1-C4) alkoxy;
- a pyridyl; a thienyl; an indolyl; a quinolyl; a benzothienyl; a
imidazolyl; as well as their possible salts with mineral or organic acids.
Outre les sels d'ammonium quaternaire, on peut former des sels des composés de formule (1). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (1), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bxmhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le benzènesulfonate, le glyconate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate. In addition to the quaternary ammonium salts, salts of the compounds of formula (1) can be formed. These salts also include those with mineral or organic acids which allow a suitable separation or crystallization of the compounds of formula (1), such as picric acid or oxalic acid or an optically active acid, for example a mandelic acid. or camphorsulfonic acid, as those which form pharmaceutically acceptable salts such as hydrochloride, bxmhydrate, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, methyl sulfate, maleate, fumarate, 2-naphthalenesulfonate, benzenesulfonate, glyconate, gluconate, citrate, isethionate.
les anions X# sont ceux normalement utilisés pour salifier les ions d'ammonium quaternaire, de préférence les ions chlorure, bromure, iodure, acétate, hydrogènosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, benzènesulfonate. the X # anions are those normally used for salifying quaternary ammonium ions, preferably chloride, bromide, iodide, acetate, hydrogen sulphate, methanesulphonate, paratoluenesulphonate, benzenesulphonate ions.
Préférentiellement, on utilise les anions pharmaceutiquement acceptables par exemple le chlorure, le méthanesulfonate ou benzènesulfonate. Preferably, pharmaceutically acceptable anions are used, for example chloride, methanesulfonate or benzenesulfonate.
les composés de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les racémiques, les isomères optiquement purs, ainsi que les isomères axiaux et équatoriaux lorsque dans le composé de formule ('),Am représente Am2. the compounds of formula (I) according to the invention also include the racemates, the optically pure isomers, as well as the axial and equatorial isomers when, in the compound of formula ('), Am represents Am2.
Dans la présente description les groupes alkyles ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés ; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode. In the present description, the alkyl groups or the alkoxy groups are straight or branched; by halogen atom is meant a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom.
Un groupe de composés préférés selon la présente invention sont ceux de formule:
dans laquelle: - Aa représente un radical bivalent choisi parmi : -O-CO- ; -CH2-O-CO-
-C-CH2-CO-;-N(R1)-CO-ou-N(R1)-CO-CO-; dans lesquels: - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - Ama représente:
* soit un groupe Am2a de formule:
* soit un groupe Am@ de formule:
- nest0oul; - Q est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I)et est en position
axiale; - X# représente un anion pharmaceutiquement acceptable; - Ar2 et Ar3 sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I); - Arla représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un
(Cl-C4)allcyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou
différents; - Za représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (C1
Clo)alkyle, un (C1-C10)alcoxy, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques
ou différents.A group of preferred compounds according to the present invention are those of formula:
in which: - Aa represents a divalent radical chosen from: -O-CO-; -CH2-O-CO-
-C-CH2-CO -; - N (R1) -CO-or-N (R1) -CO-CO-; in which: - R1 represents a hydrogen or a (C1-C4) alkyl; - Ama represents:
* or an Am2a group of formula:
* or an Am @ group of formula:
- nest0oul; - Q is as defined above for a compound of formula (I) and is in position
axial; - X # represents a pharmaceutically acceptable anion; - Ar2 and Ar3 are as defined above for a compound of formula (I); - Arla represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a
substituent chosen from: a halogen atom, a hydroxy, a (C1-C4) alkoxy, a
(Cl-C4) allcyl, trifluoromethyl, said substituents being the same or
different; - Za represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times by a
substituent chosen from: a halogen atom, a trifluoromethyl, a (C1
Clo) alkyl, a (C1-C10) alkoxy, a hydroxy, said substituents being identical
or different.
Parmi ces composés, ceux de formule:
dans laquelle: - Aa et Ama sont tels que définis cîdessus pour un composé de formule (la); - Ar'la représente un 3,4dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle; - Z'a représente un 3,5-bis(trifluorométhyl)phénylc, un 3,54iméthylphénylc ou un 2,4-bis(trifluorométhyl)phényle; sont particulièrement préférés.Among these compounds, those of formula:
in which: - Aa and Ama are as defined above for a compound of formula (Ia); - Ar'la represents a 3,4dichlorophenyl or a 3,4-difluorophenyl; - Z'a represents a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenylc, a 3,54imethylphenylc or a 2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl; are particularly preferred.
Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule:
dans laquelle: - Ab représente le radical bivalent -O-CH2-CH2- ou -N(R1)-CH2-CH2-; dans lequel: - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - Amb représente:
* soit un groupe Am2a de formule:
* soit un groupe Am3 de formule:
* soit un groupe Amia de formule:
- n est 0 ou 1; - Q est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I) et est en position
axiale; - Xt3 représente un anion pharmaceutiquement acceptable; - Ar2, Ar3 et R3 sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (1); - Ar1a et Za sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.Another group of preferred compounds according to the invention are those of formula:
in which: - Ab represents the divalent radical -O-CH2-CH2- or -N (R1) -CH2-CH2-; in which: - R1 represents a hydrogen or a (C1-C4) alkyl; - Amb represents:
* or an Am2a group of formula:
* or an Am3 group of formula:
* either an Amia group of the formula:
- n is 0 or 1; - Q is as defined above for a compound of formula (I) and is in position
axial; - Xt3 represents a pharmaceutically acceptable anion; - Ar2, Ar3 and R3 are as defined above for a compound of formula (1); - Ar1a and Za are as defined above; and their salts with mineral or organic acids.
Parmi ces composés, ceux de formule:
dans laquelle: - Ab et Amb sont tels que définis ci dessous pour un composé de formule (Ib); - Ar'la est tel que défini cidesus pour un composé de formule I'a; - Z"a représente un phényle substitué en position 3 par un halogène ou un groupe
(C1-C10)alcoxy; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont particulièrement préférés.Among these compounds, those of formula:
in which: - Ab and Amb are as defined below for a compound of formula (Ib); - Ar'la is as defined cidesus for a compound of formula I'a; - Z "a represents a phenyl substituted in position 3 by a halogen or a group
(C1-C10) alkoxy; and their salts with inorganic or organic acids are particularly preferred.
Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule:
dans laquelle: - Ac représente un radical bivalent choisi parmi: -O-CH2-CO-;-CH2-O-CO- ou
-O-CO-; - Amc représente un groupe Amla de formule:
- n est 0 ou 1; - Ar2 et R3 sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I); - Arla et Za sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. Another group of preferred compounds according to the invention are those of formula:
in which: - Ac represents a divalent radical chosen from: -O-CH2-CO -; - CH2-O-CO- or
-O-CO-; - Amc represents an Amla group of formula:
- n is 0 or 1; - Ar2 and R3 are as defined above for a compound of formula (I); - Arla and Za are as defined above; and their salts with mineral or organic acids.
Parmi ces composés, ceux de formule:
dans laquelle: - Ac, Amc, Ar'1a sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont particulièrement préférés.Among these compounds, those of formula:
in which: - Ac, Amc, Ar'1a are as defined above; and their salts with inorganic or organic acids are particularly preferred.
Un autre groupe de composés préférés selon l'invention sont ceux de formule:
dans laquelle: - Ab, Am, Aria, et Za sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.Another group of preferred compounds according to the invention are those of formula:
in which: - Ab, Am, Aria, and Za are as defined above; and their salts with mineral or organic acids.
Parmi ces composés, ceux de formule:
dans laquelle: - Ab, Amc et Allia sont tels que définis précédemment; et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, sont particulièrement préférés.Among these compounds, those of formula:
in which: - Ab, Amc and Allia are as defined above; and their salts with inorganic or organic acids are particularly preferred.
Le 4-benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)-2-[2-[4-(N',N'-diméthyluréido)-4phényl pipérid-1-yl]éthyl]morpholine, sous forme optiquement pure, préférentiellement sous forme de l'isomère (+) et ses sels avec des acides minéraux ou organiques sont tout particulièrement préférés. 4-Benzoyl-2- (3,4-difluorophenyl) -2- [2- [4- (N ', N'-dimethylureido) -4phenyl piperid-1-yl] ethyl] morpholine, in optically pure form, preferably in the form of the (+) isomer and its salts with inorganic or organic acids are very particularly preferred.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que:
1) on traite un composé de formule:
dans laquelle m, Ar1 et A sont tels que définis précédemment pour un composé dc formule (')et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur,
- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule:
HOCO-B-Z (III) dans laquelle B et Z sont tels que définis précédemment pour (1), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-B-Z,
- soit avec un dérivé halogéné de formule::
Hal-CH2-Z (IV) dans laquelle Z est tel que défini précédemment, et Hal représente un halogène, préférentiellement le brome ou le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-Z,
- soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-CH(C6H5)2 (V) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CH(C6H5)2,
- soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-C-(C6H5)3 (VI) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -C(C6H5)3, pour obtenir un composé de formule:
1) a compound of formula is treated:
in which m, Ar1 and A are as defined above for a compound dc formula (') and E represents hydrogen or an O-protecting group,
- or with a functional derivative of an acid of formula:
HOCO-BZ (III) in which B and Z are as defined above for (1), when a compound of formula (I) where T is -CO-BZ is to be prepared,
- either with a halogenated derivative of formula:
Hal-CH2-Z (IV) in which Z is as defined above, and Hal represents a halogen, preferably bromine or chlorine, when a compound of formula (I) where T is -CH2-Z is to be prepared,
- either with a halogenated derivative of formula:
Hal-CH (C6H5) 2 (V) when it is necessary to prepare a compound of formula (I) where T is a group -CH (C6H5) 2,
- either with a halogenated derivative of formula:
Hal-C- (C6H5) 3 (VI) when it is necessary to prepare a compound of formula (I) where T is a group -C (C6H5) 3, to obtain a compound of formula:
2) on élimine éventuellement le groupe O-protecteur par action d'un acide ou d'une base, pour obtenir l'alcool de formule:
3) on traite l'alcool (VIII) avec un composé de formule::
Y-SO2-Cl (IX) dans laquelle Y représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule :
4) on fait réagir le composé (X): - soit avec une amine secondaire cyclique de formule :
dans laquelle rl représente: * soit un groupe
dans lequel Ar2 est tel que défini pour (I) et R'2 représente soit R2 tel que défini pour (I) soit un précurseur dc R2; * soit un groupe
dans lequel Ar2 et n sont tels que définis pour (1) et R'3 représente soit R3 tel que défini pour (1), soit un précurseur de R3, étant entendu que lorsque R'3 représente un hydroxyle ou un amino, ces groupes peuvent être protégés;; * soit un groupe
dans lequel R14 est tel que défini pour (I) et R'3 est tel que défini cidessus;
- soit avec une amine tertiaire de formule:
dans laquelle J2 et Q sont tels que définis pour (I);
- soit avec une amine tertiaire cyclique de formule:
dans laquelle Ar2 et n sont tels que définis pour (r);
- soit avec un composé de formule:
dans laquelle Ar2 et n sont tels que définis pour (I); et
5) - soit, lorsqu'on utilise une amine secondaire cyclique de formule (xI), et après déprotection éventuelle du groupe hydroxy ou du groupe amino représenté par R'3 ou transformation éventuelle de R'2 en R2 ou de R'3 en R3, on transformc éventuellement le produit ainsi obtenu en un de ses sels;
- soit, lorsqu'on utilise une amine tertiaire de formule (XII) ou une amine tertiaire cyclique de formule (XIII) ou un composé de formule (XIV), on isole le produit ainsi obtenu sous forme d'un sulfonate et éventuellement d'un sel d'acide sulfonique ou bien, éventuellement on échange l'anion et éventuellement le sel d'acide ainsi obtenu avec un autre anion et éventuellement un autre sel d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptables.3) the alcohol (VIII) is treated with a compound of formula:
Y-SO2-Cl (IX) in which Y represents a methyl, phenyl, tolyl, trifluoromethyl group, to obtain a compound of formula:
4) the compound (X) is reacted: - either with a cyclic secondary amine of formula:
in which rl represents: * either a group
wherein Ar2 is as defined for (I) and R'2 represents either R2 as defined for (I) or a precursor dc R2; * either a group
in which Ar2 and n are as defined for (1) and R'3 represents either R3 as defined for (1), or a precursor of R3, it being understood that when R'3 represents a hydroxyl or an amino, these groups can be protected ;; * either a group
wherein R14 is as defined for (I) and R'3 is as defined above;
- either with a tertiary amine of formula:
wherein J2 and Q are as defined for (I);
- or with a cyclic tertiary amine of formula:
wherein Ar2 and n are as defined for (r);
- either with a compound of formula:
in which Ar2 and n are as defined for (I); and
5) - or, when a cyclic secondary amine of formula (xI) is used, and after optional deprotection of the hydroxy group or of the amino group represented by R ′ 3 or possible transformation of R ′ 2 into R2 or of R ′ 3 into R3, the product thus obtained is optionally transformed into one of its salts;
- Either, when a tertiary amine of formula (XII) or a cyclic tertiary amine of formula (XIII) or a compound of formula (XIV) is used, the product thus obtained is isolated in the form of a sulfonate and optionally of a sulphonic acid salt or else, optionally, the anion and optionally the acid salt thus obtained are exchanged with another anion and optionally another pharmaceutically acceptable salt of mineral or organic acid.
Lorsque E représente un groupe Oprotecteur, celui-ci est choisi parmi les groupes Oprotecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art, tels que, par exemple, le tétrahydropyran-2-yle, le benzoyle ou un (Cl-C4)alkylcarbonyle. When E represents an Protective group, the latter is chosen from the conventional Protective groups well known to those skilled in the art, such as, for example, tetrahydropyran-2-yl, benzoyl or a (Cl-C4) alkylcarbonyl.
les composés de formule:
sous forme énantiomériquement pure ou sous forme racémique sont nouveaux et font partie dc l'invention.compounds of formula:
in enantiomerically pure form or in racemic form are novel and form part of the invention.
les composés de formule:
sous forme énantiomériquement pure ou sous forme racémique sont nouveaux et font partie de l'invention.compounds of formula:
in enantiomerically pure form or in racemic form are new and form part of the invention.
les composés de formule (II) et (VW dans lesquels E représente l'hydrogène sont particulièrement préférés. the compounds of formula (II) and (VW in which E represents hydrogen are particularly preferred.
les composés de formule:
sous forme énantiomériquement pure ou sous forme racémique sont nouveaux et font partie de l'invention.compounds of formula:
in enantiomerically pure form or in racemic form are new and form part of the invention.
Dans les formule (il), (VU) et (X), m et les groupes E, A, Arl T et Y ont les définitions données cidessus. In the formulas (II), (VU) and (X), m and the groups E, A, Arl T and Y have the definitions given above.
les groupes Oprotecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé dc formule (!)dans laquelle R3 représente un hydroxy sont les groupes Oprotecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que définis ci-dessus pour E. the Protective groups optionally used to obtain a compound of formula (!) in which R3 represents a hydroxy are the conventional Protective groups well known to those skilled in the art as defined above for E.
les groupes N-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un amino sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que, par exemple, le groupe trityle, méthoxytrityle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle. the N-protecting groups optionally used to obtain a compound of formula (I) in which R3 represents an amino are the conventional N-protecting groups well known to those skilled in the art such as, for example, the trityl or methoxytrityl group , tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl.
De façon particulière, lorsqu'on utilise comme groupe O-protecteur un groupe acétyle, le composé de formule (f) obtenu représente le produit final dans lequel R3 représente un acétoxy ou lorsqu'on utilise comme groupe N-protecteur un groupe tert- butoxycarbonyle, le composé de formule (I) obtenu représente le produit final dans lequel R3 représente un tert-butoxycarbonylamino. In particular, when an acetyl group is used as O-protecting group, the compound of formula (f) obtained represents the final product in which R3 represents an acetoxy or when a tert-butoxycarbonyl group is used as N-protecting group. , the compound of formula (I) obtained represents the final product in which R3 represents a tert-butoxycarbonylamino.
Dans l'étape 1), comme dérivé fonctionnel de l'acide (III), on utilise l'acide luimême, ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les amines, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide, ou un ester activé, comme l'ester de paranitrophényle. In step 1), as functional derivative of the acid (III), the acid itself is used, or else one of the functional derivatives which react with amines, for example an anhydride, a mixed anhydride, chloride of acid, or an activated ester, such as the paranitrophenyl ester.
Lorsqu'on met en oeuvre l'acide de formule ("I) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3 dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol- 1 -yloxytris (diméthylamino)phosphonium en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 00C et la température ambiante. When the acid of formula ("I) itself is used, the operation is carried out in the presence of a coupling agent used in peptide chemistry such as 1,3 dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1 -yloxytris hexafluorophosphate. (dimethylamino) phosphonium in the presence of a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, in an inert solvent such as dichloromethane or N, N-dimethylformamide at a temperature between 00C and room temperature.
Lorsqu'on utilise un chlorure d'acide, la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine et à une température comprise entre -6C et la température ambiante. When using an acid chloride, the reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane or benzene, in the presence of a base such as triethylamine or N-methylmorpholine and at a temperature between -6C and ambient temperature.
Lorsqu'on utilise un dérivé halogéné de formule (IV), (V) ou (VI), la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, le N,N diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde en présence d'une base telle que le ten- butylate de potassium, l'hydrure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium et à une température comprise entre O'C et 8o.C. When using a halogenated derivative of formula (IV), (V) or (VI), the reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide or dimethylsulfoxide in the presence of a base such than potassium tenbutoxide, sodium hydride or lithium diisopropylamide and at a temperature between 0 ° C and 8 ° C.
Le composé de formule (Vu) ainsi obtenu est éventuellement déprotégé à l'étape 2) selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, lorsque E représente un groupe tétrahydropyran-2-yle, la déprotection s'effectue par hydrolyse acide en utilisant l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que l'éther, le méthanol ou le mélange de ces solvants, ou en utilisant le p-toluènesulfonate de pyridinium dans un solvant tel que le méthanol ou encore, en utilisant une résine Amberlyste dans un solvant tel que le méthanol. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.Lorsque E représente un groupe benzoyle ou un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, la déprotection s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithium, dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, méthanol, le dioxane ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre OC et la température de reflux du solvant. The compound of formula (Vu) thus obtained is optionally deprotected in step 2) according to methods known to those skilled in the art. For example, when E represents a tetrahydropyran-2-yl group, the deprotection is carried out by acid hydrolysis using hydrochloric acid in a solvent such as ether, methanol or a mixture of these solvents, or by using the pyridinium p-toluenesulfonate in a solvent such as methanol or alternatively, using an Amberlyste resin in a solvent such as methanol. The reaction is carried out at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent. When E represents a benzoyl group or a (C1-C4) alkylcarbonyl group, the deprotection is carried out by hydrolysis in an alkaline medium using par example an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, in an inert solvent such as water, methanol, methanol, dioxane or a mixture of these solvents, at a temperature between OC and the reflux temperature of the solvent.
A l'étape 3) la réaction de l'alcool de formule (VIII) avec un chlorure de sulfonyle de formule (IX) s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le benzène ou le toluène, à une température comprise entre 20 C C et la température de reflux du solvant. In step 3) the reaction of the alcohol of formula (VIII) with a sulfonyl chloride of formula (IX) is carried out in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, in an inert solvent such as dichloromethane, benzene or toluene, at a temperature between 20 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
Le composé de formule (X) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape 4), avec un composé de formule (xI), (XII), (XIII) ou (XIV) selon des modes opératoires différents. The compound of formula (X) thus obtained is reacted in step 4) with a compound of formula (xI), (XII), (XIII) or (XIV) according to different procedures.
Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (X) avec un composé de formule (XI), la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le toluène ou l'isopropanol et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,Ndiisopropyléthylaminc ou la Nméthylmorpholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium.En l'absence de base, la réaction s'effectue en utilisant un excès du composé de formule (XI) et en présence d'un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou l'ioduré de sodium. lorsque dans le composé de formule (x), -A- représente le radical bivalent -O-CO ou -CH2-0-CO-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 80-C. Lorsque dans le composé de formule (X) -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(R1)-
COCO, -N(R1 CH2-CH2- ou -N(R1)-CO-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et îoOeC. When reacting a compound of formula (X) with a compound of formula (XI), the reaction is carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, methylene chloride, toluene or isopropanol and in the presence or absence of a base. When a base is used, it is chosen from organic bases such as triethylamine, N, Ndiisopropylethylaminc or N-methylmorpholine or from alkali metal carbonates or bicarbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate or sodium carbonate. sodium bicarbonate In the absence of base, the reaction is carried out using an excess of the compound of formula (XI) and in the presence of an alkali metal iodide such as potassium iodide or sodium iodide . when in the compound of formula (x), -A- represents the divalent radical -O-CO or -CH2-0-CO-, the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 80-C. When in the compound of formula (X) -A- represents the divalent radical -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N (R1) -
COCO, -N (R1 CH2-CH2- or -N (R1) -CO-, the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 100 ° C.
Lorsqu'on fait réagir un composé de formule (X) avec un composé de formule (XII) ou (XIII), la réaction s'effectue dans un solvant aprotique polaire tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, ou le N,N-diméthylphénylacétamide ou dans un éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane ou le méthyl-tert-butyléther ou dans une cétone telle que la méthyléthylcétone. lorsque dans le composé de formule (X), -A- représente le radical bivalent -O-CO- ou -CH2-OCO, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 60 C. loue dans le composé de formule (X) -A- représente le radical bivalent -O-CH2G, -
O-CH2-CH2-, -N(R1)-CO-CO-, -N(R1)-CH2-CH2- ou -N(R1)-CO-, la réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 1C. When a compound of formula (X) is reacted with a compound of formula (XII) or (XIII), the reaction is carried out in a polar aprotic solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, or N, N-dimethylphenylacetamide or in an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or methyl-tert-butyl ether or in a ketone such as methyl ethyl ketone. when in the compound of formula (X), -A- represents the divalent radical -O-CO- or -CH2-OCO, the reaction is carried out at a temperature between room temperature and 60 C. rented in the compound of formula (X) -A- represents the divalent radical -O-CH2G, -
O-CH2-CH2-, -N (R1) -CO-CO-, -N (R1) -CH2-CH2- or -N (R1) -CO-, the reaction is carried out at a temperature between the temperature ambient and 1C.
lorsqu'on fait réagir un composé de formule (X) avec un composé de formule (XIV), la réaction s'effectue dans un solvant aprotique polaire tel que l'acétonitrile, le
N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylphénylacétamide ou dans un éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane ou le méthyl-tert-butyléther ou dans une cétone telle que la méthyléthylcétone. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 100iC. when a compound of formula (X) is reacted with a compound of formula (XIV), the reaction is carried out in a polar aprotic solvent such as acetonitrile,
N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylphenylacetamide or in an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or methyl-tert-butyl ether or in a ketone such as methyl ethyl ketone. The reaction is carried out at a temperature between room temperature and 100iC.
Les produits dc formule (I) ainsi obtenus sont:
- soit isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques, lorsque Am représente Am1,
- soit, lorsque Am représente Am2, Am3 ou Am4, on isole le produit ainsi obtenu ou bien, éventuellement on échange l'anion sulfonate (YSO3#) du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.The products of formula (I) thus obtained are:
- either isolated in the form of free base or of salt, according to conventional techniques, when Am represents Am1,
- Either, when Am represents Am2, Am3 or Am4, the product thus obtained is isolated or alternatively the sulfonate anion (YSO3 #) of the quaternary salt thus obtained is exchanged with another pharmaceutically acceptable anion.
lorsque le composé de formule (')dans laquelle Am représente Aml est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou dans un alcool tel que le propan-2-ol ou dans l'acétone ou dans le dichlorométhane, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. when the compound of formula (') in which Am represents Aml is obtained in the form of a free base, the salification is carried out by treatment with the selected acid in an organic solvent. By treatment of the free base, dissolved for example in an ether such as diethyl ether or in an alcohol such as propan-2-ol or in acetone or in dichloromethane, with a solution of the acid chosen from the same solvent, the corresponding salt is obtained which is isolated according to conventional techniques.
Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le maléate, le firmaaate, le naphtalène-2-sulfonate, le benzènesulfonate. Thus, for example, the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogenphosphate, methanesulfonate, oxalate, maleate, firmaaate, naphthalene-2-sulfonate, benzenesulfonate are prepared.
A la fin de la réaction, les composés de formule (')dans laquelle Am représente
Am1 peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate, ou l'oxalate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.At the end of the reaction, the compounds of formula (') in which Am represents
Am1 can be isolated in the form of one of their salts, for example the hydrochloride, or the oxalate; in this case, if necessary, the free base can be prepared by neutralizing said salt with an inorganic or organic base, such as sodium hydroxide or triethylamine or with an alkaline carbonate or bicarbonate, such as carbonate or sodium or potassium bicarbonate.
L'anion sulfonate YSO30 issu de la réaction entre le composé de formule (XII), (XIII) ou (XIV) et le composé de formule (X) peut être échangé, in situ ou après isolement du composé de formule (I) dans laquelle Am représente un groupe Am2,
Am3 ou Am4 dans lequel xG est l'ion YSO3#, , par un autre anion X(5, selon les méthodes conventionnelles, par exemple par échange en solution avec une solution saturée de chlorure de sodium ou avec une solution d'acide chlorhydrique lorsque X(3 représente un anion chlorure ou par échange de l'anion par élution du composé (I) sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberlite IRA68 ou Duolite A375@. The sulfonate anion YSO30 resulting from the reaction between the compound of formula (XII), (XIII) or (XIV) and the compound of formula (X) can be exchanged, in situ or after isolation of the compound of formula (I) in which Am represents an Am2 group,
Am3 or Am4 in which xG is the ion YSO3 #,, by another anion X (5, according to conventional methods, for example by exchange in solution with a saturated solution of sodium chloride or with a solution of hydrochloric acid when X (3 represents a chloride anion or by exchange of the anion by elution of the compound (I) on an ion exchange resin, for example Amberlite IRA68 or Duolite A375 @.
A la fin de la réaction, les composés de formule (I) dans laquelle Am représente
Am2 sont obtenus sous forme d'un mélange des isomères axiaux et équatoriaux. Is isomères sont séparés selon les méthodes habituelles, par exemple, par chromatographie ou par recristallisation.At the end of the reaction, the compounds of formula (I) in which Am represents
Am2 are obtained as a mixture of axial and equatorial isomers. Isomers are separated according to the usual methods, for example, by chromatography or by recrystallization.
les composés de formule (11) se préparent selon différents modes opératoires. the compounds of formula (11) are prepared according to different procedures.
les composés de formule (11) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -CH2-O-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 1 ci-après dans lequel m et Ari sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Pr désigne un groupe O-protecteur tel que défini cidessus pour E. the compounds of formula (11) in which -A- represents the bivalent radical -CH2-O-CO- and E represents hydrogen or an O-protecting group are prepared according to SCHEME 1 below in which m and Ari are as defined for a compound of formula (I) and Pr denotes an O-protecting group as defined above for E.
SCHEMA 1
A l'étape al du SCHEMA 1, on fait réagir un composé de formule (XV) avec un composé de formule (XVI) selon la méthode décrite dans les demandes de brevet EP A-O428434 et EP-A-0474561. In step a1 of SCHEME 1, a compound of formula (XV) is reacted with a compound of formula (XVI) according to the method described in patent applications EP A-0428434 and EP-A-0474561.
Le composé (XVII) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape bl avec une solution aqueuse de formaldéhyde, en présence d'une base telle que le 1,8 diazabicyclolS.4.0]undec-7-ène, dans un solvant tel que le 1,2-diméthoxyéthane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. The compound (XVII) thus obtained is reacted in step b1 with an aqueous solution of formaldehyde, in the presence of a base such as 1,8 diazabicyclolS.4.0] undec-7-ene, in a solvent such as 1,2-dimethoxyethane, and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
le dérivé nitrile de formule (XVIII) est réduit à l'étape ç1 pour obtenir l'amine primaire de formule (XIX). Cette réduction peut s'effectuer au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney, l'oxyde de platine ou le palladium sur charbon, dans un solvant inerte tel qu'un alcool, l'éthanol par exemple, seul ou en mélange avec de l'ammoniaque, ou au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium lithium, l'hydrure de diisobutylaluminium, le borane dans le
THF, dans un solvant tel que le toluène, l'hexane, l'éther de pétrole, le xyléne ou le tétrahydrofurane. La réaction s'effectue à une température comprise entre OeC et 7OeC. the nitrile derivative of formula (XVIII) is reduced in step ç1 to obtain the primary amine of formula (XIX). This reduction can be carried out by means of hydrogen, in the presence of a catalyst such as Raney nickel, platinum oxide or palladium on carbon, in an inert solvent such as an alcohol, ethanol by example, alone or in admixture with ammonia, or by means of a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, borane in the
THF, in a solvent such as toluene, hexane, petroleum ether, xylene or tetrahydrofuran. The reaction is carried out at a temperature between OeC and 7OeC.
Le composé (XIX) est mis en réaction à l'étape d1 avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le phosgène en solution dans le toluène, le 1,1' carbonyldiimidazole, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,Ndiisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine, dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, le 1,2dichloroéthane ou un éther tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre -7o.C et la température ambiante pour obtenir un composé de formule (11) attendue dans laquelle E représente un groupe O-protecteur. The compound (XIX) is reacted in step d1 with a reactive derivative of carbonic acid such as phosgene in solution in toluene, 1,1 'carbonyldiimidazole, in the presence of a base such as triethylamine , N, Ndiisopropylethylamine or N-methylmorpholine, in a chlorinated solvent such as dichloromethane, 1,2dichloroethane or an ether such as tetrahydrofuran, and at a temperature between -7o.C and room temperature to obtain a compound of expected formula (11) in which E represents an O-protecting group.
Par hydrolyse, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupe
Oprotecteur (étape ) et obtient le composé de formule (Il) dans laquelle E représente l'hydrogène.By hydrolysis, according to the methods described above, the group
Protector (step) and obtains the compound of formula (II) in which E represents hydrogen.
les composés de formule (11) dans laquelle -A- représente le radical bivalent
-O-CH2-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe Oprotecteur se préparent selon le SCHEMA 2 ci-après dans lequel m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (1). Prl et Pr2 représentent le groupe Oprotecteur Pr tel que défini cideseus pour E, plus particulièrement Pr1 représente un groupe Oprotecteur hydrolysable en milieu acide, Pr2 représente un groupe Oprotecteur hydrolysable en milieu basique. the compounds of formula (11) in which -A- represents the divalent radical
-O-CH2-CO- and E represents hydrogen or an Oprotecting group are prepared according to SCHEME 2 below in which m and Ar1 are as defined for a compound of formula (1). Pr1 and Pr2 represent the Oprotective group Pr as defined by cideseus for E, more particularly Pr1 represents an Oprotector group hydrolyzable in an acidic medium, Pr2 represents an Oprotector group hydrolyzable in a basic medium.
SCHEMA 2
A l'étape a du SCHEMA 2, la synthèse d'une cyanhydrine de formule (XXI) à partir d'un aldéhyde de formule (XX) s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art telle que par exemple celle décrite dans Organic Syntheses ; Wiley, New-York, 1932 ; Collect. vol. 1, p. 336, ou par adaptation de cette méthode en
utilisant l'action du métabisulfite de sodium et du cyanure de potassium en solution
aqueuse.In step a of SCHEME 2, the synthesis of a cyanohydrin of formula (XXI) from an aldehyde of formula (XX) is carried out according to methods well known to those skilled in the art such as by example that described in Organic Syntheses; Wiley, New York, 1932; Collect. flight. 1, p. 336, or by adapting this method to
using the action of sodium metabisulphite and potassium cyanide in solution
watery.
A l'étape b2 le groupe hydroxy du composé de formule (XXI) est protégé selon
les méthodes connues de l'homme de l'art.In step b2 the hydroxy group of the compound of formula (XXI) is protected according to
the methods known to those skilled in the art.
Le composé de formule (OWI) ainsi obtenu est traité à l'étape Ç2 par une base
forte telle que le diisopropylamidure de lithium, le tert-butylate de potassium ou
l'hydrure de sodium pour foumir un carbanion qui est mis en réaction avec un composé de formule Hal-(CH2)m-O-Pr2, dans laquelle Hal représente un halogène de préférence le brome ou le chlore, pour obtenir le composé de formule (XXIII). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane, éther diéthylique, 1,2-diméthoxyéthane par exemple) ou un amide (N,N- diméthylformamide par exemple) ou un hydrocarbure aromatique (toluène, xylène par exemple) à une température comprise entre -7OeC et +60 C.The compound of formula (OWI) thus obtained is treated in step C 2 with a base
strong such as lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide or
sodium hydride to provide a carbanion which is reacted with a compound of formula Hal- (CH2) mO-Pr2, wherein Hal is halogen preferably bromine or chlorine, to obtain compound of formula (XXIII ). The reaction is carried out in an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or an aromatic hydrocarbon (toluene, xylene for example ) at a temperature between -7OeC and +60 C.
Le dérivé nitrile de formule (XXIII) est réduit à l'étape selon les méthodes précédemment décrites, pour obtenir l'amine primaire de formule (XXIV). The nitrile derivative of formula (XXIII) is reduced in step according to the methods described above, to obtain the primary amine of formula (XXIV).
A l'étape Ç2, le composé de formule (XXIV) est mis en réaction, avec un composé de formule Hal-CO-CH2-Hal dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire (triéthylamine, N-méthylmorpholine, pyridine par exemple) pour obtenir un composé de formule (XXV). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane, chloroforme par exemple), un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple) ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) à une température comprise entre -7OeC et la température ambiante. In step C2, the compound of formula (XXIV) is reacted with a compound of formula Hal-CO-CH2-Hal in which Hal represents a halogen, preferably chlorine or bromine, in the presence of a base such as a tertiary amine (triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine for example) to obtain a compound of formula (XXV). The reaction is carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) at a temperature of between -7OeC and room temperature.
On élimine à l'étape a le groupe Oprotecteur Prl du composé de formule (XXV), par hydrolyse acide selon les méthodes précédemment décrites. In step a, the Protective group Pr1 of the compound of formula (XXV) is removed by acid hydrolysis according to the methods described above.
Alternativement, on élimine à l'étape jZ le groupe O-protecteur Prl du composé dc formule (XXIV) par hydrolyse acide, puis on met en réadion, à l'étape LI le composé (XXVII) ainsi obtenu avec un composé de formule Hal-CO-CH2-Hal selon les méthodes décrites cidessus à l'étape SI. Alternatively, in step jZ the O-protecting group Prl of the compound dc formula (XXIV) is removed by acid hydrolysis, then the compound (XXVII) thus obtained is readied in step LI with a compound of formula Hal -CO-CH2-Hal according to the methods described above in step S1.
Le composé de formule (XXVI) ainsi obtenu est cyclisé en présence d'unc base pour obtenir le composé de formule (II) attendue. Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (II) dans laquelle E représente un groupe protecteur Pr2, on utilise une base telle qu'un carbonate de métal alcalin (le carbonate de potassium par exemple) ou un hydrure de métal alcalin (I'hydrure de sodium par exemple) ou le tert-butylate de potassium, dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (xylène, toluène par exemple) ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) ou un éther (tétrahydrofurane par exemple), à une température comprise entre -3OeC et la température de reflux du solvant (étape ). Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (II) dans laquelle E représente l'hydrogène, on utilise une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium par exemple) en solution aqueuse concentré dans un solvant tel qu'un alcanol (le propan2-ol par exemple) ou un amide (le N,Ndiméthylformamide par exemple) ou un mélange de ces solvants à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant (étape b2). The compound of formula (XXVI) thus obtained is cyclized in the presence of a base to obtain the compound of expected formula (II). When it is desired to obtain a compound of formula (II) in which E represents a protective group Pr2, a base such as an alkali metal carbonate (potassium carbonate for example) or an alkali metal hydride (I ' sodium hydride for example) or potassium tert-butoxide, in an inert solvent such as an aromatic hydrocarbon (xylene, toluene for example) or an amide (N, N-dimethylformamide for example) or an ether (tetrahydrofuran for example ), at a temperature between -3OeC and the reflux temperature of the solvent (step). When it is desired to obtain a compound of formula (II) in which E represents hydrogen, a base such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide for example) in aqueous solution is used. concentrated in a solvent such as an alkanol (propan2-ol for example) or an amide (N, Ndimethylformamide for example) or a mixture of these solvents at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent ( step b2).
Eventuellement, on prépare à l'étape g un composé de formule (II) dans laquelle E représente un groupe Oprotecteur Prl selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Optionally, in step g, a compound of formula (II) in which E represents a Pr1 protector group is prepared according to methods known to those skilled in the art.
les composés de formule (II) dans laquelle -A- représentent le radical bivalent VCH2-CH2- et E représente t'hydrogène ou un groupe O-protecteur, se préparent selon le SCHEMA 3 ci-après dans lequel m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (')et Prl et Pr2 sont tels que définis dans le SCHEMA 2 cidessous. the compounds of formula (II) in which -A- represent the bivalent radical VCH2-CH2- and E represents hydrogen or an O-protecting group, are prepared according to SCHEME 3 below in which m and Arl are such that defined for a compound of formula (') and Prl and Pr2 are as defined in SCHEME 2 below.
SCHEMA 3
A l'étape a3 du SCHEMA 3, on réduit un composé de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CH2-CO- et E représente t'hydrogène ou un groupe Oprotecteur, obtenu selon le SCHEMA 2. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure aluminium et de lithium, l'hydrure dc diisobutylaluminium, le borohydrure de sodium, le borane dans le THF, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique, le 1,24iméthoxyéthanc ou le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. In step a3 of SCHEME 3, a compound of formula (II) is reduced in which -A- represents the divalent radical -O-CH2-CO- and E represents hydrogen or an Oprotecting group, obtained according to SCHEMA 2 The reduction is carried out by means of a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, borane in THF, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, l diethyl ether, 1,24imethoxyethanc or toluene at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
les composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe Oprotecteur, se préparent selon le
SCHEMA 4 ci-après dans lequel m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prl et Pr2 sont tels que définis dans le SCHEMA 2 cidessus. the compounds of formula (I) in which -A- represents the divalent radical -O-CO- and E represents hydrogen or an Oprotecting group, are prepared according to
SCHEME 4 below in which m and Arl are as defined for a compound of formula (I) and Prl and Pr2 are as defined in SCHEME 2 above.
SCHEMA 4
A l'étape a4 du SCHEMA 4, on élimine le groupe O-protecteur Prl du composé de formule (XXIV), obtenu à l'étape d2 du SCHEMA 2, par hydrolyse acide selon les méthodes précédemment décrites. In step a4 of SCHEME 4, the O-protecting group Pr1 is removed from the compound of formula (XXIV), obtained in step d2 of SCHEMA 2, by acid hydrolysis according to the methods described above.
Le composé de formule (XXVII) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape b4 avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le 1,1'-carbonyldimidazole, le phosgène dans le toluène, le chloroformiate de p-nitrophényle, et en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine, la N-méthylmorpholine, pour obtenir un composé de formule (II) attendue dans laquelle E représente un groupe O protecteur La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le 1,2dichloroéthane, le dichlorométhane par exemple) ou un éther tel que le tétrahydrofurane ou un amide tel que le N,N-diméthylformamide ou un solvant aromatique tel que le toluène à une température comprise entre -60iC et la température ambiante. The compound of formula (XXVII) thus obtained is reacted in step b4 with a reactive derivative of carbonic acid such as 1,1'-carbonyldimidazole, phosgene in toluene, p-nitrophenyl chloroformate, and in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, to obtain a compound of expected formula (II) in which E represents a protecting group O The reaction is carried out in a solvent inert such as a chlorinated solvent (1,2dichloroethane, dichloromethane for example) or an ether such as tetrahydrofuran or an amide such as N, N-dimethylformamide or an aromatic solvent such as toluene at a temperature between - 60iC and room temperature.
Par hydrolyse basique, selon les méthodes décrites précédemment, on élimine le groupe O-protecteur Pr2 (étape çA) pour obtenir le composé de formule (11) dans laquelle E représente l'hydrogène. By basic hydrolysis, according to the methods described above, the O-protecting group Pr2 is removed (step çA) to obtain the compound of formula (11) in which E represents hydrogen.
les composés de formule ('I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CO-CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 5 ci-après dans lequel m, Arl et R1 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Prl est tel que défini ci-dessus. the compounds of formula ('I) in which -A- represents the bivalent radical -N (R1) -CO-CO- and E represents hydrogen or an O-protecting group are prepared according to SCHEME 5 below in which m, Arl and R1 are as defined for a compound of formula (I) and Prl is as defined above.
SCHEMA 5
A l'étape a5 du SCHEMA 5, la préparation d'un composé a-aminonitrile de formule (XXVIII) s'effectue à partir d'un aldéhyde de formule (XX)selon la méthode décrite dans Tetrahedron Letters, 1984, 25 (41), 4583-4586 et en utilisant une amine de formule H2N-R1. In step a5 of SCHEME 5, the preparation of an α-aminonitrile compound of formula (XXVIII) is carried out starting from an aldehyde of formula (XX) according to the method described in Tetrahedron Letters, 1984, 25 (41 ), 4583-4586 and using an amine of formula H2N-R1.
Le groupe amino du composé de formule (XXVIII) est protégé à l'étape b5 par un groupe N-protecteur tel que le tert-butoxycarbonyle (Boc), le benzyloxycarbonyle par exemple selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Le groupe tert- butoxycarbonyle est illustré dans le SCHEMA 5 ci-dessus. The amino group of the compound of formula (XXVIII) is protected in step b5 by an N-protecting group such as tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl, for example according to methods known to those skilled in the art. The tert-butoxycarbonyl group is illustrated in SCHEME 5 above.
le composé de formule (XXIX) ainsi obtenu est traité à l'étape c5 par une base forte pour former un cabanion qui est mis en réaction avec un composé de formule
Hal-(CH2)m-O-Pr1 pour obtenir un composé de formule (XXX). La réaction s'effectue selon la méthode décrite à l'étape ç2 du SCHEMA 2.the compound of formula (XXIX) thus obtained is treated in step c5 with a strong base to form a cabanion which is reacted with a compound of formula
Hal- (CH2) mO-Pr1 to obtain a compound of formula (XXX). The reaction is carried out according to the method described in step ç2 of SCHEME 2.
le dérivé nitrile de formule (XXX) est réduit à l'étape d5 selon les méthodes précédemment décrites pour obtenir l'amine primaire de formule (XXXI). the nitrile derivative of formula (XXX) is reduced in step d5 according to the methods described above to obtain the primary amine of formula (XXXI).
On élimine à l'étape e5 le groupe Oprotecteur et le groupe N-protecteur du composé de formule de formule (XXXI) par hydrolyse acide au moyen d'acide chlorhydrique ou d'acide trifluoroacétique par exemple dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol par exemple) ou un éther (éther diéthylique, dioxane, tétrahydrofuranc par exemple) ou un solvant chloré (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel. The Oprotective group and the N-protecting group of the compound of formula of formula (XXXI) are removed in step e5 by acid hydrolysis using hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, for example in a solvent such as an alcohol ( methanol for example) or an ether (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuranc for example) or a chlorinated solvent (dichloromethane for example) at a temperature between 0 C and the reflux temperature of the reaction mixture.
A l'étape f @ la préparation du composé dc formule ('I) attendue s'effectue par application ou adaptation de la méthode décrite par R. Granger, H. Orzalesi et Y. In step f @ the preparation of the expected compound of formula ('I) is carried out by application or adaptation of the method described by R. Granger, H. Orzalesi and Y.
Robbe dans Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, =, Fasc. 4, 313-317, en utilisant la réaction d'un composé de formule (XXXII) avec l'oxalate de méthyle dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol ou un solvant aromatique tel que le toluène ou un mélange dc ces solvants, à une temperature comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. Robbe in Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, =, Fasc. 4, 313-317, using the reaction of a compound of formula (XXXII) with methyl oxalate in an alcoholic solvent such as ethanol or an aromatic solvent such as toluene or a mixture of these solvents, to a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
Eventuellement, on prépare à l'étape i un composé de formule (II) dans laquelle
E représente un groupe O-protecteur Pr1 selon les méthodes connues de l'homme dc l'art.Optionally, a compound of formula (II) in which
E represents an O-protecting group Pr1 according to the methods known to those skilled in the art.
les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CH2-CH2- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 6 ci-après dans lequel m, R1 et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (f) et Prl désigne un groupe O-protecteur tel que défini ci-dessus pour E. the compounds of formula (II) in which -A- represents the bivalent radical -N (R1) -CH2-CH2- and E represents hydrogen or an O-protecting group are prepared according to SCHEME 6 below in which m , R1 and Arl are as defined for a compound of formula (f) and Prl denotes an O-protecting group as defined above for E.
SCHEMA 6
A l'étape a6 du SCHEMA 6, on réduit un composé de formule (u) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1)-CO-CO- et E représente un groupe O- protecteur, obtenu à l'étape du SCHEMA 5. La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane, 1,2-diméthoxyéthane ou éther diéthylique par exemple) ou un solvant aromatique tel que le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. In step a6 of SCHEME 6, a compound of formula (u) in which -A- represents the bivalent radical -N (R1) -CO-CO- and E represents an O- protecting group, obtained in step of SCHEME 5. The reduction is carried out by means of a reducing agent such as lithium aluminum hydride, in an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane or diethyl ether by example) or an aromatic solvent such as toluene at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
Eventuellement, on élimine à l'étape ho le groupe O-protecteur par hydrolyse acide selon les méthodes décrites précédemment, pour obtenir le composé de formule (11) dans laquelle E représente l'hydrogène. Optionally, the O-protecting group is removed in step ho by acid hydrolysis according to the methods described above, to obtain the compound of formula (11) in which E represents hydrogen.
les composés de formule (II) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(Rl CO- et E représente l'hydrogène ou un groupe O-protecteur se préparent selon le SCHEMA 7 ci-après dans lequel m, R1 et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I)et Prl est tel que défini dans le SCHEMA 2 cidessus. the compounds of formula (II) in which -A- represents the bivalent radical -N (Rl CO- and E represents hydrogen or an O-protecting group are prepared according to SCHEME 7 below in which m, R1 and Arl are as defined for a compound of formula (I) and Prl is as defined in SCHEME 2 above.
SCHEMA 7
A l'étape a7, l'hydroxyle du composé de formule (XXXII), obtenu à l'étape e5 du
SCHEMA 5, est protégé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.In step a7, the hydroxyl of the compound of formula (XXXII), obtained in step e5 of
SCHEME 5, is protected according to methods known to those skilled in the art.
A l'étape b7, le composé de formule (XXXIII) ainsi obtenu est mis en réaction avec un dérivé réactif de l'acide carbonique tel que le 1,1'-carbonyldiimidazole, le
phosgène dans le toluène, le chloroformiate de p-nitrophényle, en présence d'une base
telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine, la N-méthylmorpholine,
pour obtenir un composé de formule (II) attendu dans laquelle E représente un groupe
Oprotecteur. La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (le
1,2dichloroéthane, le dichlorométhane par exemple) ou un éther (le tétrahydrofurane par exemple) ou un amide (le N,Ndiméthylformamide par exemple) ou un solvant aromatique (le toluène par exemple) à une température comprise entre -60 C et 60 C.In step b7, the compound of formula (XXXIII) thus obtained is reacted with a reactive derivative of carbonic acid such as 1,1'-carbonyldiimidazole,
phosgene in toluene, p-nitrophenyl chloroformate, in the presence of a base
such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine,
to obtain a compound of expected formula (II) in which E represents a group
Protector. The reaction is carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent (the
1,2dichloroethane, dichloromethane for example) or an ether (tetrahydrofuran for example) or an amide (N, Ndimethylformamide for example) or an aromatic solvent (toluene for example) at a temperature between -60 C and 60 C .
Eventuellement, on prépare à l'étape c7 un composé de formule (II) dans laquelle
E représente l'hydrogène selon les méthodes connues de l'homme de l'art.Optionally, a compound of formula (II) in which
E represents hydrogen according to methods known to those skilled in the art.
Les composés de formule (XVIII). (XIX), (XXIII), (XXIV), (XXVII), (XXXI), (, (XXXII), (XXXIII) ainsi que les composés de formule (XXXIV) définis ultérieurement sont des produits nouveaux qui constituent les intermédiaires clés pour la préparation des composés de formule (f). The compounds of formula (XVIII). (XIX), (XXIII), (XXIV), (XXVII), (XXXI), (, (XXXII), (XXXIII) as well as the compounds of formula (XXXIV) defined subsequently are new products which constitute the key intermediates for the preparation of compounds of formula (f).
Ainsi, les composés de formule:
dans laquelle: - m et Ari sont tels que définis pour un composé de formule (I); - E est tel que défini pour un composé de formule (II); - L représente un groupe cyano ou un groupe aminométhyle ; sous forme
énantiomériquement pure ou sous forme racémique lorsque L est un groupe
aminométhyle sont nouveaux et font partie de l'invention.Thus, the compounds of formula:
in which: m and Ari are as defined for a compound of formula (I); - E is as defined for a compound of formula (II); - L represents a cyano group or an aminomethyl group; form
enantiomerically pure or in racemic form when L is a group
aminomethyl are new and form part of the invention.
les composés de formule:
dans laquelle: - m, Ari, E et L sont tels que définis précédemment; - G représente un hydrogène ou un groupe O-protecteur ; sous forme
énantiomériquement pure ou sous forme racémique lorsque L est un groupe
aminométhyle sont nouveaux et font partie de l'invention.compounds of formula:
in which: - m, Ari, E and L are as defined above; - G represents hydrogen or an O-protecting group; form
enantiomerically pure or in racemic form when L is a group
aminomethyl are new and form part of the invention.
Les composés de formule:
dans laquelle: - m, Ar1, E et L sont tels que définis précédemment; - R1 est tel que défini pour un composé de formule (I); - M représente un hydrogène ou un groupe N-protecteur ; sous forme
énantiomériquement pure ou sous forme racémique lorsque L est un groupe
aminométhyle sont nouveaux et font partie de l'invention.Compounds of formula:
in which: - m, Ar1, E and L are as defined above; - R1 is as defined for a compound of formula (I); - M represents hydrogen or an N-protecting group; form
enantiomerically pure or in racemic form when L is a group
aminomethyl are new and form part of the invention.
les composés de formule (XXXV), (XXXVI) et (XXXVII) sont obtenus selon les procédés décrits précédemment. Plus particulièrement les composés déprotégés (E=G=M=H) s'obtiennent après élimination des groupes Oprotecteurs ou Nprotecteurs selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. the compounds of formula (XXXV), (XXXVI) and (XXXVII) are obtained according to the methods described above. More particularly, the deprotected compounds (E = G = M = H) are obtained after removal of the Oprotective or Nprotective groups according to methods well known to those skilled in the art.
les pipéridines de formule (XI) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A0512901 et EP-A-0515240. the piperidines of formula (XI) are known or prepared by known methods, such as those described in EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A0512901 and EP-A-0515240.
On peut également préparer les pipéridines de formule (Xt) par des méthodes bien connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans les publications suivantes;
J. Heterocyclic. Chem., 1986,2173-75
J. Chem. Soc., 1950, 1469
J. Chem. Soc., 1945, 917
J. Pharmaceutical. Sci., 1972, 61, 13161317
J. Org. Chem. 1957, 22, 1484-1489
Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.The piperidines of formula (Xt) can also be prepared by methods well known to those skilled in the art, such as those described in the following publications;
J. Heterocyclic. Chem., 1986, 2173-75
J. Chem. Soc., 1950, 1469
J. Chem. Soc., 1945, 917
J. Pharmaceutical. Sci., 1972, 61, 13161317
J. Org. Chem. 1957, 22, 1484-1489
Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.
les composés de formule (XI) sont généralement préparés sous forme protégée sur l'azote de la pipéridine; après une étape de déprotection, on obtient les composés de formule (XI) eux-mêmes. the compounds of formula (XI) are generally prepared in protected form on the nitrogen of piperidine; after a deprotection step, the compounds of formula (XI) themselves are obtained.
Plus partiaslièrement, pour préparer par exemple un composé de formule (XI), dans laquelle rl représente un groupe
dans lequel Ar2 représente un radical pyrid-2tle, n est zéro et R'3 représente un hydroxyle, on fait réagir la 2-bromopyridine sur la 1benzylpipérid-4-one en présence d'une base telle que le butyllithium. Après élimation du groupe N-protecteur, on obtient la 4-hydroxy-4-(pyrid-2-yle)pipéridine attendue.More particularly, to prepare for example a compound of formula (XI), in which r1 represents a group
in which Ar2 represents a pyrid-2tle radical, n is zero and R'3 represents a hydroxyl, 2-bromopyridine is reacted with 1benzylpiperid-4-one in the presence of a base such as butyllithium. After removal of the N-protecting group, the expected 4-hydroxy-4- (pyrid-2-yl) piperidine is obtained.
Pour préparer un composé de formule (X1) dans laquelle R'3 représente un groupe -NR4Rs dans lequel R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, on effectue une hydrolyse en milieu acide d'un composé de formule (Xt) dans laquelle R'3 représente un groupe acétamido. To prepare a compound of formula (X1) in which R'3 represents a group -NR4Rs in which R4 and R5 each represent hydrogen, hydrolysis is carried out in an acidic medium of a compound of formula (Xt) in which R ' 3 represents an acetamido group.
On prépare un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NR4R5 dans lequel R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle, par application ou adaptation de la réaction de Bruylants (Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 33, 467 et Tetrahedron Letters, 1988, 29 (52), 68276830). Preparing a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group -NR4R5 in which R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocycle, by application or adaptation of the Bruylants reaction ( Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 33, 467 and Tetrahedron Letters, 1988, 29 (52), 68276830).
Pour préparer un composé de formule (Xl) dans laquelle R'3 représente un groupe -CH2-NR12R13 dans lequel R12 et R13 représentent chacun l'hydrogène, on effectue la réduction d'un composé de formule ('CI) dans laquelle R'3 représente un cyano. Cette réduction s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. To prepare a compound of formula (Xl) in which R'3 represents a group -CH2-NR12R13 in which R12 and R13 each represent hydrogen, the reduction of a compound of formula ('CI) in which R' is carried out 3 represents a cyano. This reduction is carried out according to methods well known to those skilled in the art.
On prépare un composé de formule (Xl) dans laquelle R'3 représente un groupe -CH2-CH2-NR12R13 dans lequel R12 et R13 représentent chacun un hydrogène, à partir d'un composé de formule (Xt) dans laquelle R'3 représente un groupe -CH2
CH2-OH, par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396.Preparing a compound of formula (Xl) in which R'3 represents a group -CH2-CH2-NR12R13 in which R12 and R13 each represent a hydrogen, from a compound of formula (Xt) in which R'3 represents a -CH2 group
CH2-OH, by application or adaptation of the method described in J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NR4Rs dans lequel R4 représente un hydrogène et R5 représente un (Cl-C7)alkylc, ou respectivement un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle on peut effectuer une réduction d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6COR7 dans lequel q est zéro, R6 représente l'hydrogène et R7 représente un hydrogène ou un (Cl-C6)alkyle, ou respectivement un (C3 C7)cycloalkyle ou un phényle. La réaction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant tel que le tétrahydroturane à la température de reflux du solvant. To prepare a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group -NR4Rs in which R4 represents a hydrogen and R5 represents a (Cl-C7) alkylc, or respectively a (C3-C7) cycloalkylmethyl or a benzyl, it is possible carrying out a reduction of a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q-NR6COR7 in which q is zero, R6 represents hydrogen and R7 represents hydrogen or a (Cl-C6) alkyl, or respectively a (C3 C7) cycloalkyl or a phenyl. The reaction is carried out using a reducing agent such as lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydroturan at the reflux temperature of the solvent.
Par une réaction identique on peut préparer les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NR4Rs dans lequel R4 représente un (C1
C7)alkyle et R5 représente un (C1-C7)alkyle, ou respectivement un (C3 C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle à partir d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6COR7 dans lequel q est zéro, R6 représente un (C1-C7)alkyle et R7 représente un hydrogène ou un (Cl-C6)alkyle, ou respectivement un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle.By an identical reaction, it is possible to prepare the compounds of formula (XI) in which R'3 represents a group -NR4Rs in which R4 represents a (C1
C7) alkyl and R5 represents a (C1-C7) alkyl, or respectively a (C3 C7) cycloalkylmethyl or a benzyl from a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q- NR6COR7 in which q is zero, R6 represents a (C1-C7) alkyl and R7 represents a hydrogen or a (Cl-C6) alkyl, or respectively a (C3-C7) cycloalkyl or a phenyl.
De même on peut préparer les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CH2-NR12R13 ou respectivement -CH2CH2NR12R13 dans lesquels R12 représente un hydrogène ou un (Cl-C7)alkyle et R13 représente un (C1
C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle à partir d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6COR7 dans lequel q est respectivement 1 ou 2, R6 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle et R7 représente un hydrogène, un (Cl-C6)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle. Likewise, it is possible to prepare the compounds of formula (XI) in which R'3 represents a group -CH2-NR12R13 or respectively -CH2CH2NR12R13 in which R12 represents a hydrogen or a (Cl-C7) alkyl and R13 represents a (C1
C7) alkyl, a (C3-C7) cycloalkylmethyl or a benzyl from a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q-NR6COR7 in which q is respectively 1 or 2, R6 represents a hydrogen or a (C1-C7) alkyl and R7 represents a hydrogen, a (Cl-C6) alkyl, a (C3-C7) cycloalkyl or a phenyl.
On prépare un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6COR7 dans lequel R6 et R7 ensemble représentent un groupe (CH2)3- ou -(CH2)4- par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. A compound of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q-NR6COR7 in which R6 and R7 together represent a (CH2) 3- or - (CH2) 4- group is prepared by application or adaptation of the method described in J.
Med. Chem., 1985, 2, 46-50.Med. Chem., 1985, 2, 46-50.
Les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-
NR6COR7 dans lequel q est 0, 1 ou 2, R6 représente un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle et R7 représente un hydrogène ou respectivement, un (C1-C7)alkyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle éventuellement substitué, s'obtiennent par action, de l'acide formique dans l'anhydride acétique ou respectivement de l'anhydride approprié (R7CO)2O ou d'un chlorure d'acide approprié R7COCI en présence d'une base telle que la triéthylamine, sur un composé de formule (xI) dans laquelle R'3 représente un groupe -NHR6, -CH2-NHR6 ou -CH2-CH2
NHR6.The compounds of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q-
NR6COR7 in which q is 0, 1 or 2, R6 represents hydrogen or (C1
C7) alkyl and R7 represents a hydrogen or respectively, a (C1-C7) alkyl, a phenyl, a benzyl, a pyridyl or an optionally substituted (C3-C7) cycloalkyl, are obtained by action, of formic acid in acetic anhydride or respectively of the appropriate anhydride (R7CO) 2O or of an appropriate acid chloride R7COCI in the presence of a base such as triethylamine, on a compound of formula (xI) in which R'3 represents a -NHR6, -CH2-NHR6 or -CH2-CH2 group
NHR6.
De même, par action d'un chloroformiate de formule CICOOR8, on prépare les composés de formule (X1) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q- NR6COOR8
Par action d'un chlorure de sulfonyle de formule ClSO2R9, on prépare les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q- NR6So2R9
Par action d'un isocyanate de formule R11N=C=O, on prépare les composés de formule (xJ) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6CONR10R11 dans lequel R10 représente un hydrogène.Likewise, by the action of a chloroformate of formula CICOOR8, the compounds of formula (X1) in which R'3 represents a group - (CH2) q- NR6COOR8 are prepared.
By the action of a sulfonyl chloride of formula ClSO2R9, the compounds of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q- NR6So2R9 are prepared.
By the action of an isocyanate of formula R11N = C = O, the compounds of formula (xJ) in which R'3 represents a group - (CH2) q-NR6CONR10R11 in which R10 represents a hydrogen are prepared.
Par action d'un chlorure de carbamoyle de formule cICONR10R11, on prépare les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-
NR6CONR10R11 dans lequel R10 représente un (C1-C7)alkyle. By the action of a carbamoyl chloride of formula cICONR10R11, the compounds of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q- are prepared.
NR6CONR10R11 in which R10 represents a (C1-C7) alkyl.
On peut également obtenir un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6CONR10R11 par action d'un composé
HNR10R11 avec un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe (CH2)q-NR6COOR8 dans lequel R8 représente un phényle.It is also possible to obtain a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q-NR6CONR10R11 by the action of a compound
HNR10R11 with a compound of formula (XI) in which R'3 represents a (CH2) q-NR6COOR8 group in which R8 represents a phenyl.
On peut également préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6COOR8 dans lequel q = O et R6 représente l'hydrogène par action d'un composé RgOH avec un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe isocyanato, -N = C = O. It is also possible to prepare a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q-NR6COOR8 in which q = O and R6 represents hydrogen by the action of a compound RgOH with a compound of formula ( XI) in which R'3 represents an isocyanato group, -N = C = O.
On peut aussi préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-NR6CONR10R11 dans lequel q = O et R6 représente l'hydrogène par action d'un composé NHR10R11 avec un composé de formule (XI) dans laquelle
R'3 représente un groupe isocyanato.It is also possible to prepare a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q-NR6CONR10R11 in which q = O and R6 represents hydrogen by the action of a compound NHR10R11 with a compound of formula ( XI) in which
R'3 represents an isocyanato group.
On prépare un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe isocyanato à partir d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un carboxy selon la méthode décrite dans Organic Synthesis, 51, 48-52. A compound of formula (XI) in which R'3 represents an isocyanato group is prepared from a compound of formula (XI) in which R'3 represents a carboxy according to the method described in Organic Synthesis, 51, 48-52 .
On prépare un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-OH dans lequel q est un ou respectivement deux, par réduction d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un méthoxycarbonyle ou respectivement un méthoxycarbonylméthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975, ma, 3475-3482. A compound of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q-OH in which q is one or respectively two, is prepared by reduction of a compound of formula (XI) in which R'3 represents a methoxycarbonyl or respectively a methoxycarbonylmethyl according to the method described in Chem. Ber., 1975, ma, 3475-3482.
Par action d'un chlorure d'acide en C2-C7 sur les composés de formule (Xl) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-OH, on obtient les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe (C1-C7)alkyl-COO-(CH2)q-; par action de l'acide formique on obtient les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 présente un groupe HCOO{CH2)q-. By the action of a C2-C7 acid chloride on the compounds of formula (Xl) in which R ′ 3 represents a group - (CH2) q-OH, the compounds of formula (XI) in which R ′ are obtained 3 represents a (C1-C7) alkyl-COO- (CH2) q- group; by the action of formic acid, the compounds of formula (XI) in which R ′ 3 has an HCOO (CH2) q- group are obtained.
Par action d'un chlorure de carbamoyle (C1-C7)alkyl-NHCOCl sur les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -(CH2)q-OH, on obtient les composés de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe (C1-C7)alkyl-
NHCOO-(CH2)q-.By the action of a carbamoyl chloride (C1-C7) alkyl-NHCOCl on the compounds of formula (XI) in which R'3 represents a group - (CH2) q-OH, the compounds of formula (XI) are obtained in in which R'3 represents a (C1-C7) alkyl- group
NHCOO- (CH2) q-.
On peut préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un carboxy par hydrolyse d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un cyano selon les méthodes connues de l'homme de l'art. A compound of formula (XI) in which R ′ 3 represents a carboxy can be prepared by hydrolysis of a compound of formula (XI) in which R ′ 3 represents a cyano according to methods known to those skilled in the art.
On peut préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un carboxyméthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975, 108.3475-3482. A compound of formula (XI) in which R ′ 3 represents a carboxymethyl can be prepared according to the method described in Chem. Ber., 1975, 108.3475-3482.
On peut préparer un composé de formule (Xl) dans laquelle R'3 représente un (C1-C7)alcoxycarbonyle ou respectivement un (C1-C7)alcoxycarbonylméthyle à partir d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un carboxy ou respectivement un carboxyméthyle, par réaction d'estérification selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. A compound of formula (Xl) in which R'3 represents a (C1-C7) alkoxycarbonyl or respectively a (C1-C7) alkoxycarbonylmethyl can be prepared from a compound of formula (XI) in which R'3 represents a carboxy or respectively a carboxymethyl, by esterification reaction according to methods well known to those skilled in the art.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle rl représente un groupe
dans lequel Ar2 représente un radical phényle éventuellement substitué, n est un et R'3 représente un (C1-C7)alcoxycarbonyle, on fait réagir un 4 Cl-C7)alcoxycarbonylpipéridine protégé avec un halogénure de benzyle éventuellement substitué en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le tefl-butylate de potassium ou le diisopropylamidure de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le N,Ndiméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre -780C et la température ambiante. Après une étape de déprotection, on obtient le composé de formule (XI) attendue.To prepare a compound of formula (XI) in which r1 represents a group
in which Ar2 represents an optionally substituted phenyl radical, n is one and R'3 represents a (C1-C7) alkoxycarbonyl, a protected 4 C1-C7) alkoxycarbonylpiperidine is reacted with an optionally substituted benzyl halide in the presence of a base such as sodium hydride, potassium tefl-butoxide or sodium diisopropylamide in a solvent such as tetrahydrofuran, N, Ndimethylformamide or dimethylsulfoxide, at a temperature between -780C and room temperature. After a deprotection step, the compound of expected formula (XI) is obtained.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CONRloR1l ou respectivement un groupe -CH2CONR10R11, on fait réagir un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un carboxy ou respecthement un carboxyméthyle avec un composé de formule HNR10R11 selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. To prepare a compound of formula (XI) in which R'3 represents a -CONRloR1l group or respectively a -CH2CONR10R11 group, a compound of formula (XI) in which R'3 represents a carboxy or respectively a carboxymethyl is reacted with a compound of formula HNR10R11 according to methods well known to those skilled in the art.
Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un 2-aminothiazol-4-yle dans lequel l'amino est libre ou substitué par un ou deux (C1
C7)alkyles, on fait réagir un composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -CO-CH2-Hal, dans lequel Hal représente un atome d'halogène de préférence le brome, avec une thionrée dans laquelle un des groupes amino est libre ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles. Le composé de formule (XI) dans laquelle R'3 représente un groupe -COCH2-Hal dans lequel Hal représente un atome de brome s'obticnt par bromation selon les méthodes classiques d'un composé de formule (Xl) dans laquelle R'3 représente un groupe -CO-CH3.To prepare a compound of formula (XI) in which R'3 represents a 2-aminothiazol-4-yl in which the amino is free or substituted by one or two (C1
C7) alkyls, a compound of formula (XI) in which R'3 represents a group -CO-CH2-Hal, in which Hal represents a halogen atom, preferably bromine, is reacted with a thionea in which one of the amino groups is free or substituted by one or two (C1-C7) alkyls. The compound of formula (XI) in which R'3 represents a -COCH2-Hal group in which Hal represents a bromine atom is obtained by bromination according to the conventional methods of a compound of formula (Xl) in which R'3 represents a -CO-CH3 group.
On peut préparer un composé de formule (XI) dans laquelle rl représente un groupe
dans lequel R14 représente un groupe -CONRl5Rl6 et R'3 représente l'hydrogène, par réaction d'une 4-carboxypipéridine protégée avec un composé dc formule HNR15R16 selon les méthodes bien connues dc l'homme de l'art.A compound of formula (XI) can be prepared in which r1 represents a group
in which R14 represents a group -CONR15R16 and R'3 represents hydrogen, by reaction of a protected 4-carboxypiperidine with a compound of formula HNR15R16 according to methods well known to those skilled in the art.
Après une étape de déprotection on obtient le composé de formule (XI) attendue.After a deprotection step, the compound of expected formula (XI) is obtained.
Pour préparer un composé de formule (XT) dans laquelle rl représente un groupe
dans lequel R14 représente un groupe -NR15R16 e et R'3 représente un cyano, on effectue une réaction de Strecker en faisant réagir une 1-benzylpipérid- 4-one avec un composé de formule HNR15R16 en présence de cyanure de sodium.To prepare a compound of formula (XT) in which r1 represents a group
in which R14 represents a group -NR15R16 e and R'3 represents a cyano, a Strecker reaction is carried out by reacting a 1-benzylpiperid-4-one with a compound of formula HNR15R16 in the presence of sodium cyanide.
Après une étape de déprotection, on obtient le composé de formule (XI) attendue.After a deprotection step, the compound of expected formula (XI) is obtained.
les pipéridines de formule (XII) sont connues ou préparées par des méthodes connues. the piperidines of formula (XII) are known or prepared by known methods.
les quinuclidines de formule (XIII) sont connues ou préparées par des méthodes connues telles que celles décrites par T. Perrine, J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489. the quinuclidines of formula (XIII) are known or prepared by known methods such as those described by T. Perrine, J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489.
Les pyridines de formule (XrV) sont connues ou préparées par des méthodes connues. The pyridines of formula (XrV) are known or prepared by known methods.
les énantiomères des composés selon l'invention, de formule:
dans laquelle:
- "t" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué à la configuration absolue (+) ou
(-) déterminée;
- Am, m, Ar1. A et T sont tels que définis pour les composés de formule (I); ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques; sont des composés nouveaux qui font partie de l'invention.the enantiomers of the compounds according to the invention, of formula:
in which:
- "t" means that the carbon atom thus marked in the absolute configuration (+) or
(-) determined;
- Am, m, Ar1. A and T are as defined for the compounds of formula (I); as well as their possible salts with mineral or organic acids; are new compounds which form part of the invention.
La résolution des mélanges racémiques des composés de formule (I) permet d'isoler les énantiomères de formule (1*). The resolution of the racemic mixtures of the compounds of formula (I) makes it possible to isolate the enantiomers of formula (1 *).
fi est cependant préférable d'effectuer le dédoublement des mélanges racémiques à partir d'un composé de formule (11) ou d'un composé intermédiaire utile pour la préparation d'un composé de formule (II). However, it is preferable to carry out the resolution of the racemic mixtures from a compound of formula (11) or from an intermediate compound useful for the preparation of a compound of formula (II).
Ainsi, lorsqu'on veut préparer les énantiomères (1*) des composés de formule (1) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -CH2-O-CO-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule:
dans laquelle m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (1), obtenu par élimination du groupe O-protecteur Pr, selon les méthodes précédemment décrites, d'un composé de formule (XIX). Thus, when it is desired to prepare the enantiomers (1 *) of the compounds of formula (1) in which -A- represents the divalent radical -CH2-O-CO-, the resolution of the racemic mixture of an intermediate compound of formula:
in which m and Arl are as defined for a compound of formula (1), obtained by removing the O-protecting group Pr, according to the methods described above, from a compound of formula (XIX).
Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (1) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -O-CO- ou -O-CH2-CO ou -O-CH2
CH2-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule:
dans laquelle m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (l)et Pr2 est tel que défini précédemment dans le SCHEMA 2 cidessus.When it is desired to prepare the enantiomers (I *) of the compounds of formula (1) in which -A- represents the divalent radical -O-CO- or -O-CH2-CO or -O-CH2
CH2-, the racemic mixture of an intermediate compound of formula is resolved:
in which m and Ar1 are as defined for a compound of formula (I) and Pr2 is as defined previously in SCHEME 2 above.
Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (12) des composés de formule (1) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -OCH2-CH2-, on peut également effectuer le dédoublement du mélange racémique d'un composé de formule:
dans laquelle m et Arl sont tels que définis pour un composé de formule (I).When it is desired to prepare the enantiomers (12) of the compounds of formula (1) in which -A- represents the bivalent radical -OCH2-CH2-, it is also possible to carry out the resolution of the racemic mixture of a compound of formula:
in which m and Ar1 are as defined for a compound of formula (I).
Lorsqu'on veut préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle -A- représente le radical bivalent -N(R1 CO ou -N(R1)-CO-CO- ou -N(R1 CH2-CH2-, on effectue le dédoublement du mélange racémique d'un composé intermédiaire de formule:
dans laquelle m, Arl et R1 sont tels que définis pour un composé de formule (I).When it is desired to prepare the enantiomers (I *) of the compounds of formula (I) in which -A- represents the bivalent radical -N (R1 CO or -N (R1) -CO-CO- or -N (R1 CH2- CH2-, the racemic mixture of an intermediate compound of formula is resolved:
in which m, Ar1 and R1 are as defined for a compound of formula (I).
Lorsque le dédoublement des racémiques est effectué sur les composés intermédiaires de formule (X,XV), (XXVII), (XXXII) ou (11) [-A- = -O-CH2- cH2- et E = H] celui-ci peut s'effectuer selon des méthodes connues par formation d'un sel avec des acides optiquement actifs, par exemple avec l'acide (+) ou (-) tartrique. les diastéréoisomères sont alors séparés par des méthodes classiques telles que la cristallisation ou la chromatographie puis par hydrolyse on obtient les énantiomères optiquement purs. When the resolution of the racemates is carried out on the intermediate compounds of formula (X, XV), (XXVII), (XXXII) or (11) [-A- = -O-CH2- cH2- and E = H] the latter can be carried out according to known methods by forming a salt with optically active acids, for example with (+) or (-) tartaric acid. the diastereoisomers are then separated by conventional methods such as crystallization or chromatography and then by hydrolysis, the optically pure enantiomers are obtained.
les composés de formule (1) ci dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'iode ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium, le carbone-14 ou l'iode-125. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs. the compounds of formula (1) above also include those in which one or more atoms of hydrogen, carbon or iodine have been replaced by their radioactive isotope, for example tritium, carbon-14 or iodine-125 . Such labeled compounds are useful in research, metabolism or pharmacokinetics, in biochemical assays as ligand of receptors.
L'affinité des composés pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands:
1) La liaison de [12sI] BH-SP (Substance P marquée à l'iode-125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK1 des cellules lymphoblastiques humaines.The affinity of the compounds for tachykinin receptors has been evaluated in vitro by several biochemical assays using radioligands:
1) The binding of [12sI] BH-SP (Substance P labeled with iodine-125 using the Bolton-Hunter reagent) to the NK1 receptors of human lymphoblast cells.
2) La liaison [125I] His-NKa aux récepteurs NK2 du duodénum ou de la vessie de rat. 2) [125I] His-NKa binding to the NK2 receptors of the duodenum or the rat bladder.
3) La liaison [1251] His [MePhe7] NKB aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clonés NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et al., FEBS
Setters, 1992,222,90-95). 3) [1251] His [MePhe7] NKB binding to the NK3 receptors of the rat cerebral cortex, the guinea pig cerebral cortex and the gerbil cerebral cortex as well as to cloned human NK3 receptors expressed by CHO cells (Buell et al. , FEBS
Setters, 1992,222,90-95).
Les essais ont été effectués selon X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 2EL 403413). The tests were carried out according to X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 2EL 403413).
Les composés selon l'invention présentent une affinité pour les récepteurs aux tachykinines cités ci dessus, avec une constante d'inhibition Ki inférieure à 10-8M. The compounds according to the invention exhibit an affinity for the tachykinin receptors mentioned above, with an inhibition constant Ki of less than 10-8M.
les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments. the compounds of the present invention are in particular active principles of pharmaceutical compositions, the toxicity of which is compatible with their use as medicaments.
les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. the compounds of the present invention are generally administered in dosage unit. Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (1) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Thus, according to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (1) or one of its pharmaceutically acceptable salts.
Les composés de formule (t) cidessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables penvent être utilisés à des doses journalières de 0,01. à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifere à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement: prophylactique ou curatif. The compounds of formula (t) above and their pharmaceutically acceptable salts can be used at daily doses of 0.01. at 100 mg per kilogram of body weight of the mammal to be treated, preferably at daily doses of 0.1 to 50 mg / kg. In humans, the dose may preferably vary from 0.5 to 4000 mg per day, more particularly from 2.5 to 1000 mg depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment: prophylactic or curative.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs pouvant être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, inhaled, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, local or rectal administration, the active principles which can be administered in unit administration forms, as a mixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans. Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, oral forms. for subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration and rectal administration forms.
lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polyméres ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. when preparing a solid composition in the form of tablets, the main active principle is mixed with a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or analogues. The tablets can be coated with sucrose, various polymers or other suitable materials or else they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. A preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent such as a glycol or a glycerol ester and by incorporating the mixture obtained in soft or hard capsules.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. A preparation in the form of a syrup or an elixir may contain the active principle together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate coloring.
les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or color correctors. taste.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. For rectal administration, suppositories are used which are prepared with binders melting at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. For parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. For administration by inhalation, an aerosol containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid as well as trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane or any other biologically compatible propellant is used; it is also possible to use a system containing the active principle alone or combined with an excipient, in powder form.
le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs ou antihistaminiques. The aforementioned compositions can also contain other active products such as, for example, bronchodilators, cough suppressants or antihistamines.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention conceme l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines et toutes les pathologies neurokininedépendantes du système respiratoire, gastro-intestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la migraine. According to another of its aspects, the present invention relates to the use of the products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to treat physiological disorders associated with an excess of tachykinins and all the neurokinine-dependent pathologies of the respiratory, gastrointestinal system. , urinary, immune, cardiovascular and central nervous system as well as pain and migraine.
Par exemple et de manière non limitative:
- douleurs aigries et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du
cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que
l'ostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde,
- les inflammations telles que les maladies respiratoires chroniques obstructives,
I'asthme, les allergies, les rhinites, les toux, les bronchites, l'hypersensibilité par
exemple aux pollens et aux acariens, les arthrites, les rhumatoïdes, les
osttoarthrites, les psoriasis, les colites ulcératives, la maladie de Crohn,
I'inflammation des intestins (colon irritable), la prostatite, la vessie neurologique,
la cystite, l'urétrite, la néphrite,
- les maladies du système immunitaire liées à la suppression ou à la stimulation
des fonctions des cellules immunes par exemple l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis,
la maladie de Crohn, la diabète, le lupus,
- les maladies du système nerveux central du type neuropsychiatrique ou
neurologique telles que l'anxiété, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la
manie, la démence, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la
droguedépendance, le syndrôme de Down et la chorée d'Huntington ainsi que les
maladies neurodégénératives,
- les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, vomissements,
colon irritable, ulcères gastriques et duodénaux, diarrhées, hypersécrétions,
- les maladies du système cardiovasculaire telles que l'hypertension, les aspects
vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, l'angine de poitrinc, les
spasmes vasculaires et l'hypertension.For example and without limitation:
- acute and chronic pain linked for example to migraine, headache
cancerous and angina, with chronic inflammatory processes such as
osteoarthritis and rheumatoid arthritis,
- inflammations such as chronic obstructive respiratory diseases,
Asthma, allergies, rhinitis, coughs, bronchitis, hypersensitivity by
example to pollens and mites, arthritis, rheumatoid,
osteoarthritis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease,
Inflammation of the intestines (irritable colon), prostatitis, neurological bladder,
cystitis, urethritis, nephritis,
- diseases of the immune system linked to suppression or stimulation
immune cell functions e.g. rheumatoid arthritis, psoriasis,
Crohn's disease, diabetes, lupus,
- diseases of the central nervous system of the neuropsychiatric type or
neurological disorders such as anxiety, depression, psychosis, schizophrenia,
mania, dementia, epilepsy, Parkinson's disease, Alzheimer's disease,
drug dependence, Down syndrome and Huntington's chorea as well as
neurodegenerative diseases,
- diseases of the gastrointestinal system such as nausea, vomiting,
irritable colon, gastric and duodenal ulcers, diarrhea, hypersecretions,
- diseases of the cardiovascular system such as hypertension, aspects
vascular migraine, edemas, thrombosis, angina pectoris,
vascular spasms and hypertension.
La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux doses indiquées ci dessus. The present invention also includes a method for treating said conditions at the doses indicated above.
Dans les Préparations et dans les exemples on utilise les abréviations suivantes:
EtOH: éthanol
MeOH : méthanol
Ether: éther diéthylique
Ether iso: éther diisopropylique
DMF: diméthylformamide
DMSO: diméthylsulfoxyde DCM : dichlorométhane
THF: tétrahydrofurane
AcOEt : acétate d'éthyle Na2CO3 : carbonate de sodium NaHCO3 : hydrogénocarbonate de sodium
NaCI : chlorure de sodium Na2SO4 : sulfate de sodium MgSO4 : sulfate de magnésium
NaOH : soude Ha: : acide chlorhydrique
TFA: acide trifluoroacétique éther chlorhydrique : solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther
KCN : cyanure de potassium
Na2S2O5: métabisulfite de sodium
DBU : 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène
NH4Cl : chlorure d'ammomium
F: point de fusion
TA : température ambiante silice H : gel de silice 60H commercialisé par Merck (DARMSTAD)
RMN : résonnance magnétique nucléaire b: déplacement chimique s:singulet se : singulet élargi d:doublet t: triplet qd:quadruplet mt:multiplet m: massif PREPARATIONS
Préparation 1.1.In the Preparations and in the Examples the following abbreviations are used:
EtOH: ethanol
MeOH: methanol
Ether: diethyl ether
Iso ether: diisopropyl ether
DMF: dimethylformamide
DMSO: dimethyl sulfoxide DCM: dichloromethane
THF: tetrahydrofuran
AcOEt: ethyl acetate Na2CO3: sodium carbonate NaHCO3: sodium hydrogencarbonate
NaCl: sodium chloride Na2SO4: sodium sulfate MgSO4: magnesium sulfate
NaOH: soda Ha:: hydrochloric acid
TFA: trifluoroacetic acid hydrochloric ether: saturated solution of hydrochloric acid in ether
KCN: potassium cyanide
Na2S2O5: sodium metabisulphite
DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
NH4Cl: ammonium chloride
F: melting point
TA: ambient temperature silica H: silica gel 60H marketed by Merck (DARMSTAD)
NMR: nuclear magnetic resonance b: chemical shift s: singlet se: enlarged singlet d: doublet t: triplet qd: quadruplet mt: multiplet m: massive PREPARATIONS
Preparation 1.1.
5-(3,4-Dichlorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl)-tétrahydro-2H 1,3-oncazin-2-one. 5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl) -tetrahydro-2H 1,3-oncazin-2-one.
A) 2-(3,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butanenitrile.A) 2- (3,4-dichlorophenyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) butanenitrile.
On refroidit au bain de glace une suspension de 17,75 g d'hydrure de sodium (à 80 dans l'huile) dans 750 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 100 g de 3,4dichlorophénylacétonitrile dans 250 ml de THF et laisse deux heures sous agitation à TA. On refroidit à -20*C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 112,36 g de 1-bromo-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthane dans 120 ml de flIF et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique par une solution tampon pH = 4, par une solution tampon pH = 7, deux fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant.On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (100/3 ; v/v). On obtient 113,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A suspension of 17.75 g of sodium hydride (80 in oil) in 750 ml of THF is cooled in an ice bath, a solution of 100 g of 3,4dichlorophenylacetonitrile in 250 ml of THF is added dropwise. and leaves two hours under stirring at RT. The reaction mixture is cooled to -20 ° C., a solution of 112.36 g of 1-bromo-2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethane in 120 ml of flIF is added dropwise and left stirring for 2 hours at RT . The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed twice with a buffer solution pH = 4, with a buffer solution pH = 7, twice with a saturated solution. of NaCl, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica eluting with toluene and then with a toluene / AcOEt mixture (100/3; v / v). 113.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy) hutanenitrile. B) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (hydroxymethyl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) hutanenitrile.
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 12,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 9,6 g d'une solution à 37 % de formaldéhyde dans l'eau, 0,3 g de
DBU dans 25 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, deux fois par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 17 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.A mixture of 12.56 g of the compound obtained in the preceding step, 9.6 g of a 37% solution of formaldehyde in water, 0.3 g of
DBU in 25 ml of 1,2-dimethoxyethane. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed twice with water, twice with a buffer solution pH = 4, twice with water, twice with a saturated solution. of NaCl, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. 17 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-4-(tétrahydropyran-2-ylxoy)
butylamine.C) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (hydroxymethyl) -4- (tetrahydropyran-2-ylxoy)
butylamine.
On hydrogène pendant 5 heures à 40 C et à pression atmosphérique un mélange de 17 g du composé obtenu à l'étape précédente, 6 g de nickel de Raney# dans 300 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution à 20% d'ammoniac dans l'eau. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16,5 g du produit attendu sous forme d'huile et que l'on utilise tel quel. A mixture of 17 g of the compound obtained in the preceding step, 6 g of Raney nickel # in 300 ml of EtOH and 40 ml of a 20% solution is hydrogenated for 5 hours at 40 ° C. and at atmospheric pressure. ammonia in water. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in DCM, the organic phase washed with water and saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. 16.5 g of the expected product are obtained in the form of an oil and which is used as it is.
D) 5-(3,4-Dichlorophényl)-5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-tétrahydro-2H 1,3oxazin-2-one. D) 5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -tetrahydro-2H 1,3oxazin-2-one.
On refroidit à -70 C 24,6 g d'une solution à 20% de phosgène dans le toluène, dilué dans 150 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 16,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5,7 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM et laissc sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par un mélange eau/AcOEt, essore le produit qui cristallise à l'interphase et obtient un premier jet du produit attendu. Après décantation du filtrat, on lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On rcprend le résidu à l'AcOEt, essore le produit cristallisé formé et obtient le deuxième jet du produit.On obtient au total 4,5 g du produit attendu. Cooled to -70 C 24.6 g of a 20% solution of phosgene in toluene, diluted in 150 ml of DCM, added dropwise a solution of 16.5 g of the compound obtained in the previous step, 5.7 g of triethylamine in 100 ml of DCM and left to stir while allowing the temperature to rise to RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a water / AcOEt mixture, the product which crystallizes on interphase is filtered off and a first jet of the expected product is obtained. After decantation of the filtrate, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 4, with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is taken up in AcOEt, the crystalline product formed is filtered off and the second spray of the product is obtained. A total of 4.5 g of the expected product is obtained.
Préparation 1.2
5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propyl]-tétrahydro 211-1,3-oxaiiin-2-one. Preparation 1.2
5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propyl] -tetrahydro 211-1,3-oxaiiin-2-one.
A) 2-(3,4-dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pentanenitrile.A) 2- (3,4-dichlorophenyl) -5- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentanenitrile.
A une suspension de 12 g d'hydrure de sodium (à 55 % dans l'huile) dans 175 ml de THF, on ajoute à une température inférieure à 20"C et goutte à goutte une solution dc 50,8 g de 3,4dichlorophénylacétonitrile dans 250 ml de 'IMF et laisse 2 heures sous agitation à TA. On refroidit à -20iC le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 62,5 g de 1-bromo-3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propane dans 60 ml de
THF ct laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA.On verse le mélange réactionnel sur une solution de 31 g de chlorure d'ammonium dans 1,4 litre d'eau, extrait à l'éther, lave les phases organiques jointes par une solution saturée de
NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide les solvants. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (95/5 ; v/v). To a suspension of 12 g of sodium hydride (55% in oil) in 175 ml of THF is added at a temperature below 20 "C and dropwise a solution of 50.8 g of 3, 4dichlorophenylacetonitrile in 250 ml of IMF and left for 2 hours under stirring at RT. The reaction mixture is cooled to -20 ° C., a solution of 62.5 g of 1-bromo-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) is added dropwise. propane in 60 ml of
THF ct leaves stirring while allowing the temperature to rise to RT The reaction mixture is poured into a solution of 31 g of ammonium chloride in 1.4 liters of water, extracted with ether, the combined organic phases washed with a saturated solution of
NaCl, dried over MgSO4 and the solvents evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica eluting with toluene and then with a toluene / AcOEt mixture (95/5; v / v).
On obtient 64 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.64 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy) pentanenitrile. B) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (hydroxymethyl) -5- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentanenitrile.
On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente, 11,2 g d'une solution à 37 % de formaldéhyde dans l'eau, 0,35 g de
DBU dans 30 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, deux fois par une solution tampon pH = 4, deux fois à l'eau, deux fois par une solution saturée dc NaCI, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au toluène puis par le mélange toluène/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 15,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.A mixture of 15 g of the compound obtained in the preceding step, 11.2 g of a 37% solution of formaldehyde in water, 0.35 g of
DBU in 30 ml of 1,2-dimethoxyethane. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, twice with a buffer solution pH = 4, twice with water, twice with a saturated solution of NaCl , dried over Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica eluting with toluene and then with a toluene / AcOEt mixture (80/20; v / v). 15.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(hydroxyméthyl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)
pentylamine.C) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (hydroxymethyl) -5- (tetrahydropyran-2-yloxy)
pentylamine.
On hydrogène pendant 5 heures à 300C et à pression atmosphérique un mélange de 15,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5 g de nickel de Raney # dans 200 ml d'EtOH et 40 ml d'une solution à 20 % d'ammoniac dans l'eau. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 14,9 g du produit attendu sous forme d'huile et que l'on utilise tel quel. A mixture of 15.5 g of the compound obtained in the preceding step, 5 g of Raney nickel # in 200 ml of EtOH and 40 ml of a 20% solution is hydrogenated for 5 hours at 300C and at atmospheric pressure. ammonia in the water. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in DCM, the organic phase washed with water and saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. 14.9 g of the expected product are obtained in the form of an oil and which is used as it is.
D) 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propyl]-tétrahydro 2K-1,3oxazin-2-one. D) 5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propyl] -tetrahydro 2K-1,3oxazin-2-one.
On refroidit à -70 C 21,4 g d'une solution à 20 % de phosgène dans le toluène dilué dans 120 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 14,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4,98 g de triéthylamine dans 80 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 12,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. Cooled to -70 C 21.4 g of a 20% solution of phosgene in toluene diluted in 120 ml of DCM, added dropwise a solution of 14.9 g of the compound obtained in the previous step, 4 , 98 g of triethylamine in 80 ml of DCM and left under stirring while allowing the temperature to rise to AT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed with water and saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 12.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
Préparation 13
6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]morpholin-3one.Preparation 13
6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] morpholin-3one.
A) 2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.A) 2- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxyacetonitrile.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 70 g de 3,4dichlorobenzaldéhyde, 90 g de Na2S2O5 dans 300 ml d'eau. On refroidit à OC le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 52 g de KCN dans 100 ml d'eau et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 76 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A mixture of 70 g of 3,4dichlorobenzaldehyde, 90 g of Na2S2O5 in 300 ml of water is left stirring overnight at RT. The reaction mixture is cooled to OC, a solution of 52 g of KCN in 100 ml of water is added dropwise and the mixture is left under stirring while allowing the temperature to rise to RT. The reaction mixture is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 76 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)acétonitrile.B) 2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy) acetonitrile.
On refroidit à 0 C une solution de 76 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,25 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 300 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 39 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution saturée de NaHC03, à l'eau, sèche la phase organique sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 33 g du produit attendu après cristallisation à
OC dans le pentane, F = 61-C. A solution of 76 g of the compound obtained in the preceding step, 0.25 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 300 ml of DCM is cooled to 0 ° C., a solution of 39 g of 3,4- is added dropwise. dihydro-2H-pyran in 50 ml of DCM and left under stirring while allowing the temperature to rise to AT. The reaction mixture is washed with saturated NaHCO3 solution, with water, the organic phase is dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 33 g of the expected product are obtained after crystallization at
OC in pentane, F = 61-C.
C) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2 yloxy)butanenitrile. C) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2 yloxy) butanenitrile.
On refroidit à -600C 56 ml d'une solution 2M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 32 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF et laisse 1 heure sous agitation à -60'C. On ajoute ensuite à -6(rC, goutte à goutte, une solution de 25,4 g de benzoate de 2-bromoéthyle dans 50 ml de 'fliF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à Tk
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant.On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/5 ; v/v). On obtient 34 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.Cooled to -600C 56 ml of a 2M solution of lithium diisopropylamide in THF, added dropwise a solution of 32 g of the compound obtained in the previous step in 50 ml of THF and left for 1 hour with stirring at - 60'C. Then added to -6 (rC, dropwise, a solution of 25.4 g of 2-bromoethyl benzoate in 50 ml of 'fliF and stirred while allowing the temperature to rise to Tk
The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 4, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica in eluting with a toluene / AcOEt mixture (100/5; v / v). 34 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
D) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2 yloxy)butylamine. D) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2 yloxy) butylamine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 34 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 g de nickel de Raney# dans 400 ml d'EtOH et 40 ml d'unc solution concentrée d'ammoniaque. On filtre le catalyseur et concentre sous vide Ic filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de Nana, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/MeOH de (100/1 ; v/v) à (100/3 ; v/v). On obtient 16 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.A mixture of 34 g of the compound obtained in the preceding step, 10 g of Raney nickel # in 400 ml of EtOH and 40 ml of a concentrated ammonia solution is hydrogenated at RT and at atmospheric pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase washed with saturated Nana solution, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with the gradient of the mixture.
DCM / MeOH from (100/1; v / v) to (100/3; v / v). 16 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
E) N-(2-bromoacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2
hydroxybutylamine.E) N- (2-bromoacetyl) -4- (benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2
hydroxybutylamine.
On refroidit à 60 C C une solution de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4,8 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution dc 5,68 g de chlorure de bromoacétyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans un minimum de
MeOH, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et évapore sous vide les solvants.On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.Cooled to 60 ° C. a solution of 16 g of the compound obtained in the preceding step, 4.8 g of triethylamine in 100 ml of DCM, a solution of 5.68 g of bromoacetyl chloride in 20 ml of DCM is added dropwise. DCM and leave for 30 minutes with stirring. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 4, dried over Na 2 SO 4 and the solvent evaporated off under vacuum. The product obtained is dissolved in a minimum of
MeOH, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether and the solvents evaporated under vacuum. The residue is taken up in water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with a saturated solution of NaHCO3, with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. 16 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
F) 6-(3,4-dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)morpholin-3-one.F) 6- (3,4-dichlorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) morpholin-3-one.
On laisse 4 heures sous agitation un mélange de 16 g du composé obtenu à l'étape précédente, 50 ml de propan-2-ol, 15 ml d'une solution de NaOH 10N et 10 ml de
DMF. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 ct évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/MeOH de (100/3 ; v/v) à (100/S ; v/v). On obtient 6,1 g du produit attendu.A mixture of 16 g of the compound obtained in the preceding step, 50 ml of propan-2-ol, 15 ml of a 10N NaOH solution and 10 ml of 10N NaOH solution is left under stirring for 4 hours.
DMF. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with the gradient of the mixture.
DCM / MeOH from (100/3; v / v) to (100 / S; v / v). 6.1 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
#: 2,05 ppm : mt : 2H
3,0 à 4,4 ppm : m : 6H
4,5 ppm : t : 1H
7,3 à 8,3 ppm : m : 4H
G) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]morpholin-3
one.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
#: 2.05 ppm: mt: 2H
3.0 to 4.4 ppm: m: 6H
4.5 ppm: t: 1H
7.3 to 8.3 ppm: m: 4H
G) 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] morpholin-3
one.
On refroidit à 0 C une solution de 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,003 g d'acidep-toluènesulfonique monohydrate dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 0,588 g de 3,4dihydro-211-pyrane dans 10 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHC03, à l'eau, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H cn éluant par le mélange DCM/MeOH (100/2 ; v/v). On obtient 1,8 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.Cooled to 0 C a solution of 1.7 g of the compound obtained in the preceding step, 0.003 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 50 ml of DCM, added dropwise 0.588 g of 3,4dihydro-211-pyran in 10 ml of DCM and leave for 1 hour with stirring at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase washed with saturated NaHCO 3 solution, with water, dried over
Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica H cn, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/2; v / v). 1.8 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
Préparation 1.4
6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.Preparation 1.4
6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-dichlorophenyl) morpholin-3-one.
On chauffe à 130 C pendant une nuit un mélange de 4,8 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.3, 1,4 g de K2C03 dans 100 ml de xylène. Après refroidissement à TA, on filtre le mélange réactionnel et concentre sous vide le filtrat. A mixture of 4.8 g of the compound obtained in step E of Preparation 1.3, 1.4 g of K2CO3 in 100 ml of xylene is heated at 130 ° C. overnight. After cooling to RT, the reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo.
On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1 ; v/v). On obtient 1,4 g du produit attendu.The residue is extracted with ether, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/1; v / v). 1.4 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
6: 2,45ppm:mt:2H
3,75 ppm : système AB : 2H
3,9 à 4,5 ppm : m : 4H
7,4 à 7,9 ppm : m : 8H
8,25 ppm : se : 1H
On peut également obtenir ce composé en suivant les trois étapes du procédé décrit ci-après. 200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
6: 2.45ppm: mt: 2H
3.75 ppm: AB system: 2H
3.9 to 4.5 ppm: m: 4H
7.4 to 7.9 ppm: m: 8H
8.25 ppm: se: 1H
This compound can also be obtained by following the three steps of the process described below.
A') Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxybutylamine.A ') 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxybutylamine hydrochloride.
Ce composé est décrit à l'étape A de la Préparation 1.7. This compound is described in step A of Preparation 1.7.
B') N-(2-Chloroacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2 hydroxybutylamine. B ') N- (2-Chloroacetyl) -4- (benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2 hydroxybutylamine.
On refroidit à 0 C une solution de 20 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10,3 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 5,8 g de chlorure de chloroacétyle et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange rcactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 22 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 20 g of the compound obtained in the preceding step, 10.3 g of triethylamine in 100 ml of DCM is cooled to 0 ° C., 5.8 g of chloroacetyl chloride is added dropwise and left with stirring for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 2, with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. 22 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.C) 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-dichlorophenyl) morpholin-3-one.
On refroidit à -10 C une solution de 22 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 600 ml de THF, ajoute 11,42 g de tert-butylate de potassium et laisse sous agitation jusqu'à dissolution complète. On concentre sous vide le mélange réactionnel, titrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu après cristallisation dans l'éther
Préparation 15
2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine.A solution of 22 g of the compound obtained in the preceding step in 600 ml of THF is cooled to -10 ° C., 11.42 g of potassium tert-butoxide is added and the mixture is left stirring until complete dissolution. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is titrated with AcOEt, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The expected product is obtained after crystallization from ether.
Preparation 15
2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethyl) morpholine.
On chauffe à 60 C C une suspension de 1,6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 25 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 4 g du composé obtenu à l'étape F de la Préparation 1.3 dans 20 ml de IMF et laisse 30 minutes sous agitation à reflux. Après refroidissement, on ajoute 1,5 ml d'eau, 1,5 ml de NaOH 4N puis 4,5 ml d'eau. On filtre sur Délitez les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,6 g du produit attendu. A suspension of 1.6 g of lithium aluminum hydride in 25 ml of THF is heated to 60 ° C., a solution of 4 g of the compound obtained in step F of Preparation 1.3 is added dropwise in 20 ml of IMF and left for 30 minutes under stirring at reflux. After cooling, 1.5 ml of water, 1.5 ml of 4N NaOH and then 4.5 ml of water are added. It is filtered through the mineral salts, decanted the filtrate, and the organic phase evaporated under vacuum. The residue is taken up in ether, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 3.6 g of the expected product are obtained.
Préparation 1.6
2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)morpholine. Preparation 1.6
2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (3-hydroxypropyl) morpholine.
A) 5-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)
pentanenitrile.A) 5- (Benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2-yloxy)
pentanenitrile.
On refroidit à -60' > C 47 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 19,3 g du composé obtenu à l'étape
B de la Préparation 13 dans 100 mi de THF et laisse 30 minutes sous agitation à 60 C. On ajoute ensuite à -60' > C, goutte à goutte, 17 g de benzoate de 3-bromopropyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à I'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nana, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant.Cooled to -60 '> C 47 ml of a 1.5M solution of lithium diisopropylamide in THF, added dropwise a solution of 19.3 g of the compound obtained in step
B of Preparation 13 in 100 ml of THF and left for 30 minutes under stirring at 60 C. Then, 17 g of 3-bromopropyl benzoate are added at -60 ° C. drop by drop and left under stirring while allowing the mixture to rise. temperature at AT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water and saturated Nana solution, dried over Na 2 SO 4 and the solvent evaporated off under vacuum.
On obtient 21 g du produit attendu après cristallisation dans l'hexane.21 g of the expected product are obtained after crystallization from hexane.
B) 5-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2
yloxy)pentylamine.B) 5- (Benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (tetrahydropyran-2
yloxy) pentylamine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 20 g du composé obtenu à l'étape précédente, 7 g de nickel de Raneye dans 300 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 20 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A mixture of 20 g of the compound obtained in the preceding step, 7 g of Raneye nickel in 300 ml of MeOH is hydrogenated at RT and at atmospheric pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off in vacuo. 20 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) N-(2-Chloroacétyl)-5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2
(tétrahydropyran-2-yloxy)pentylamine.C) N- (2-Chloroacetyl) -5- (benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2
(tetrahydropyran-2-yloxy) pentylamine.
On refroidit à 0 C une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,4 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 2,23 g de chlorure de chloroacétyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. Cooled to 0 C a solution of 9 g of the compound obtained in the preceding step, 2.4 g of triethylamine in 100 ml of DCM, added dropwise a solution of 2.23 g of chloroacetyl chloride in 20 ml of DCM and leave for 30 minutes with stirring.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 9,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 9.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
D) N-(2-Chloroacétyl)-5-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxy
pentylamine.D) N- (2-Chloroacetyl) -5- (benzoyloxy) -2- (3,4-dichlorophenyl) -2-hydroxy
pentylamine.
A une solution de 9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de DCM et 50 ml de MeOH on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaHCO3, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On obtient 4,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 9 g of the compound obtained in the preceding step in 50 ml of DCM and 50 ml of MeOH is added until pH = 1 a saturated solution of HCl gas in ether and the mixture is stirred for 30 minutes at YOUR. It is concentrated in vacuo, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water and saturated NaHCO3 solution, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/3; v / v). 4.7 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
E) 6q3,4-Dichlorophnyl)-6-(3-hydroxypropyl)moxpholin-3-one. E) 6q3,4-Dichlorophnyl) -6- (3-hydroxypropyl) moxpholin-3-one.
On laisse 2 heures sous agitation à TA un mélange de 2,95 g du composé obtenu à l'étape précédente, 40 ml de propan-2-ol, 3 ml d'une solution de NaOH 10N. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/MeOH (100/2 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu, F= 130-132'C. A mixture of 2.95 g of the compound obtained in the preceding step, 40 ml of 2-propanol, 3 ml of a 10N NaOH solution is left under stirring at RT for 2 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with the gradient of the mixture.
DCM / MeOH (100/2; v / v) to (100/5; v / v). 0.5 g of the expected product is obtained, Mp = 130-132 ° C.
F) 2d3,4-Dichlorophényl}2{3-hydroxypropyl)morpholine. F) 2d3,4-Dichlorophenyl} 2 {3-hydroxypropyl) morpholine.
On chauffe à 60iC une suspension de 0,82 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 10 ml de THF, ajoute goutte à goutte une solution de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à reflux. A suspension of 0.82 g of lithium aluminum hydride in 10 ml of THF is heated to 60 ° C., a solution of 2 g of the compound obtained in the preceding step in 20 ml of THF is added dropwise and left 30 minutes with stirring at reflux.
Après refroidissement, on ajoute 1 ml d'eau, 1 ml de NaOH 4N puis 3 ml d'eau. On filtre sur Célite # les sels minéraux, décante le filtrat, et évapore sous vide la phase organique. On reprend le résidu à l'éther, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2 g du produit attendu.After cooling, 1 ml of water, 1 ml of 4N NaOH and then 3 ml of water are added. The mineral salts are filtered through Celite #, the filtrate decanted, and the organic phase is evaporated off under vacuum. The residue is taken up in ether, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 2 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
#: 0,8 à 2,2 ppm : m : 4H 2,5 à 3,7 ppm: m: 8H
4,3 ppm :t : 1H 7,2à7,7ppm :m :3H
Préparation 1.7
5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-dichlorophényl)oxaolidin-2-one.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
#: 0.8 to 2.2 ppm: m: 4H 2.5 to 3.7 ppm: m: 8H
4.3 ppm: t: 1H 7.2 to 7.7ppm: m: 3H
Preparation 1.7
5- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) oxaolidin-2-one.
A) Chlorhydrate de 4dbenzoyloxy)-2ff,4-dichlorophényl}2-hydroxybutylamine. A) 4dbenzoyloxy) -2ff, 4-dichlorophenyl} 2-hydroxybutylamine hydrochloride.
A une solution de 12 g du composé obtenu à l'étape D de la Préparation 13 dans 50 ml de MeOH on ajoute à TA jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au DCM, essore le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 3,4 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol,
F = 200-204 C. To a solution of 12 g of the compound obtained in step D of Preparation 13 in 50 ml of MeOH is added at RT until pH = 1 a saturated solution of HCl gas in ether and the mixture is left with stirring for 1 hour. at TA. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in DCM, the precipitate formed is filtered off and washed with ether. 3.4 g of the expected product are obtained after recrystallization from propan-2-ol,
F = 200-204 C.
B) 5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolidin-2-one.B) 5- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) oxazolidin-2-one.
A une solution de 3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,85 g de triéthylamine dans 30 ml de 1,2dichloroéthane, on ajoute à TA 1,4 g de 1,1'carbonyldiimidazole, laisse 30 minutes sous agitation à TA puis chauffe à 50 C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3 g du produit attendu. To a solution of 3 g of the compound obtained in the preceding step, 0.85 g of triethylamine in 30 ml of 1.2dichloroethane, 1.4 g of 1.1'carbonyldiimidazole are added at RT, left for 30 minutes with stirring at TA then heat at 50 C for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with DCM, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. 3 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
o: 2,6 ppm: mt: 2H
3,75ppm système AB: 2H
4,35 ppm : mt : 2H
7,4 à 7,8 ppm : m : 8H 7,9ppm:s:1H
Préparation 1.8
6-(3,4-Dichlorophényl)-1-méthyl-6-[2-(tétrahydropyran-2yloxy)éthyl]pipérazin-2,3-dione.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
o: 2.6 ppm: mt: 2H
3.75ppm AB system: 2H
4.35 ppm: mt: 2H
7.4 to 7.8 ppm: m: 8H 7.9ppm: s: 1H
Preparation 1.8
6- (3,4-Dichlorophenyl) -1-methyl-6- [2- (tetrahydropyran-2yloxy) ethyl] piperazin-2,3-dione.
A) Chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorophényl)-2-(méthylamino)acétonitrile.A) 2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (methylamino) acetonitrile hydrochloride.
On refroidit au bain de glace un mélange de 10 g de 3,4-dichlorobenzaldéhyde et 9,5 ml de cyanotriméthylsilane, ajoute 10 mg d'iodure de zinc et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute 20 ml d'une solution à 33 % de méthylamine dans l'EtOH et chauffe à 40 C pendant 2 heures. On concentre sous vide le solvant, extrait le résidu à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et filtre. On ajoute au filtrat une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther jusqu'à pH = 1, puis de Uacétone jusqu'à précipitation du produit. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et sèche. On obtient 12,8 g du produit attendu, F = 172 C. A mixture of 10 g of 3,4-dichlorobenzaldehyde and 9.5 ml of cyanotrimethylsilane is cooled in an ice bath, 10 mg of zinc iodide are added and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. Then 20 ml of a 33% solution of methylamine in EtOH are added and the mixture is heated at 40 ° C. for 2 hours. The solvent is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is dried over MgSO4 and filtered. A saturated solution of gas HCl in ether is added to the filtrate until pH = 1, then acetone until the product precipitates. The precipitate formed is filtered off, washed with ether and dried. 12.8 g of the expected product are obtained, Mp = 172 C.
B) 2-(tert-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophényl)acétonitrile.B) 2- (tert-Butoxycarbonyl-N-methylamino) -2- (3,4-dichlorophenyl) acetonitrile.
A une suspension de 12,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 13 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 20 ml de 1,4-dioxane, ajoute 12,5 g de di-tert-butyl dicarbonate et chauffe à 60iC pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCI, par une solution à 10 % de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane, puis par le mélange heptane/AcOEt (96/4 ; v/v). On obtient 12,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a suspension of 12.8 g of the compound obtained in the preceding step in water, a concentrated NaOH solution is added until pH = 13, extracted with ether, the organic phase dried over MgSO4 and evaporated under empties the solvent. The residue is taken up in 20 ml of 1,4-dioxane, 12.5 g of di-tert-butyl dicarbonate are added and heated at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with saturated NaCl solution, with 10% Na2CO3 solution, dried over MgSO4 and evaporated under empties the solvent. The residue is chromatographed on silica, eluting with heptane, then with a heptane / AcOEt (96/4; v / v) mixture. 12.7 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 2-(tert-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophényl)-4
(tétrahydro pyran-2-yloxy)butanenitrile.C) 2- (tert-Butoxycarbonyl-N-methylamino) -2- (3,4-dichlorophenyl) -4
(tetrahydro pyran-2-yloxy) butanenitrile.
A une suspension de 1,5 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) dans 50 ml de
DMF, on ajoute, goutte à goutte et en maintenant la température à 25-C, une solution de 11,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de DMF et laisse 1 heure sous agitation à TA. Puis on ajoute une solution de 8,1 g de 1-bromo-2- (tétrahydropyran-2-yloxy)éthane das 20 ml de DMF et chauffe à 60 C pendant 4 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (75/25 ; v/v).On obtient 13,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.Has a suspension of 1.5 g of sodium hydride (60% in oil) in 50 ml of
DMF is added, dropwise and while maintaining the temperature at 25-C, a solution of 11.1 g of the compound obtained in the preceding step in 60 ml of DMF and the mixture is stirred for 1 hour at RT. Then a solution of 8.1 g of 1-bromo-2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethane is added in 20 ml of DMF and heated at 60 ° C. for 4 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured onto an ice / buffer mixture pH = 2, extracted with ether, the organic phase washed twice with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica eluting with heptane and then with a heptane / AcOEt mixture (75/25; v / v). 13.2 g of the expected product is obtained which is used as it is.
D) 2-(tert-Butoxycarbonyl-N-méthylamino)-2-(3,4-dichlorophényl)-4
(tétaahydro pyran-2-yloxy)butylamine.D) 2- (tert-Butoxycarbonyl-N-methylamino) -2- (3,4-dichlorophenyl) -4
(tetaahydro pyran-2-yloxy) butylamine.
On hydrogène à 3OeC et à pression atmosphérique un mélange de 13,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4 g de nickel de Raney, dans 150 ml d'EtOH et 50 ml d'une solution à 20 % d'ammoniaque. Après 5 heures, on filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On extrait le résidu à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 12,6 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A mixture of 13.2 g of the compound obtained in the preceding step, 4 g of Raney nickel, in 150 ml of EtOH and 50 ml of a 20% ammonia solution is hydrogenated at 3OeC and at atmospheric pressure. . After 5 hours, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is extracted with ether, the organic phase is washed twice with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 12.6 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
E) Chlorhydrate de 2-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxy-2- (mthylamino)butylamine. E) 2- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-2- (mthylamino) butylamine hydrochloride.
On chauffe à 7OeC pendant 1 heure un mélange de 4,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 ml d'une solution d'HCI concentré dans 40 ml de MeOH. Puis on concentre sous vide le solvant, reprend le résidu dans l'acétone, essore le précipité formé, le lave à l'éther et sèche. On obtient 2,79 g du produit attendu, F = 240 C (déc). A mixture of 4.6 g of the compound obtained in the preceding step, 10 ml of a solution of concentrated HCl in 40 ml of MeOH is heated at 7O ° C. for 1 hour. The solvent is then concentrated under vacuum, the residue is taken up in acetone, the precipitate formed is filtered off, washed with ether and dried. 2.79 g of the expected product are obtained, Mp = 240 ° C. (dec).
F) 6-(3,4-dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-1-méthylpipérazin-2,3-dione.F) 6- (3,4-dichlorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) -1-methylpiperazin-2,3-dione.
A une suspension de 5,3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 13 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu (4 g) dans 50 ml d'EtOH, ajoute 2,57 g d'oxalate de diéthyle et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 60 ml de toluène et chauffe à reflux pendant 70 heures. On concentre sous vide et obtient 2,8 g du produit attendu après cristallisation dans le DCM, F = 260
G) 6-(3,4-dichlorophényl)-1-méthyl-6-[2-(tétrahydropyran-2
yloxy)éthyl]pipérazin-2,3-dione.To a suspension of 5.3 g of the compound obtained in the preceding step in water, a concentrated NaOH solution is added until pH = 13, extracted with ether, the organic phase dried over MgSO4 and evaporated under empties the solvent. The product obtained (4 g) is taken up in 50 ml of EtOH, 2.57 g of diethyl oxalate are added and the mixture is stirred for 1 hour at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in 60 ml of toluene and refluxed for 70 hours. Concentration under vacuum to obtain 2.8 g of the expected product after crystallization from DCM, Mp = 260
G) 6- (3,4-dichlorophenyl) -1-methyl-6- [2- (tetrahydropyran-2
yloxy) ethyl] piperazin-2,3-dione.
A une suspension de 2,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de
DCM, on ajoute 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate puis 1,26 ml de 3,4 dihydro-211-pyrane et laisse une nuit sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution à 10 % de Na2C03, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'AcOEt, puis par le mélange AcOEt/MeOH (93/7 ; v/v). On obtient 3,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a suspension of 2.8 g of the compound obtained in the preceding step in 50 ml of
DCM, 0.1 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and then 1.26 ml of 3,4-dihydro-211-pyran are added and the mixture is left stirring overnight at RT. The reaction mixture is washed with 10% Na2CO3 solution, with water, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is chromatographed on silica eluting with AcOEt, then with an AcOEt / MeOH mixture (93/7; v / v). 3.1 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
Préparation 1.9
2-(3,4-dichlorophényl)-1-méthyl-2-[2-(tétrahydropyran-2yloxy)éthyl]pipérazine.Preparation 1.9
2- (3,4-dichlorophenyl) -1-methyl-2- [2- (tetrahydropyran-2yloxy) ethyl] piperazine.
A une suspension de 1,2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml de Thé, on ajoute goutte à goutte une solution de 2 g du composé obtenu à la Préparation 1.8 dans 20 ml de THF et chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute 5 ml d'eau, filtre les sels minéraux, concentre sous vide le filtrat, reprend le résidu à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. To a suspension of 1.2 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of tea, a solution of 2 g of the compound obtained in Preparation 1.8 in 20 ml of THF is added dropwise and heated under reflux for 1 hour. After cooling, 5 ml of water are added, the inorganic salts are filtered off, the filtrate is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum.
On obtient 1,9 g du produit attendu sous forme d'huile.1.9 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
Préparation 1.10
6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one.Preparation 1.10
6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one.
A) 2-(3,4-Difluorophényl)-2-hydroxyacétonitrile.A) 2- (3,4-Difluorophenyl) -2-hydroxyacetonitrile.
On chauffe à 50 C une solution de 80,2 g de Na2S2O5 dans 250 ml d'eau, ajoute 50 g de 3,4-difluorobenzalhédyde, laisse 1 heure sous agitation à 50 C et une nuit à
TA On refroidit à 0 C le mélange réactionnel, ajoute goutte à goutte une solution de 77,7 g du KCN dans 100 ml d'eau et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA puis poursuit l'agitation 1 heure à TA. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 48 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.A solution of 80.2 g of Na2S2O5 in 250 ml of water is heated to 50 ° C., 50 g of 3,4-difluorobenzalhédyde is added, left stirring for 1 hour at 50 ° C. and overnight at
AT The reaction mixture is cooled to 0 ° C., a solution of 77.7 g of KCN in 100 ml of water is added dropwise and the mixture is left under stirring while allowing the temperature to rise to RT then stirring is continued for 1 hour at RT. The reaction mixture is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 48 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 2{3,4-Difluorophényl 2 tétrahydropyran-2-yloxy)acétonitrilc. B) 2 (3,4-Difluorophenyl 2 tetrahydropyran-2-yloxy) acetonitrile.
On refroidit à 0 C une solution de 48 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate dans 500 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 28,6 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 50 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA puis poursuit l'agitation une nuit à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution à 10 9b de Na2C03, à l'eau, sèche la phase organique sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/15 ; v/v). On obtient 43 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 48 g of the compound obtained in the preceding step, 0.2 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 500 ml of DCM is cooled to 0 ° C., a solution of 28.6 g of 3 is added dropwise, 4-dihydro-2H-pyrane in 50 ml of DCM and left under stirring while allowing the temperature to rise to RT then continued stirring overnight at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with a 10% Na2CO3 solution, with water, the organic phase is dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is chromatographed on silica, eluting with a toluene / AcOEt mixture (100/15; v / v). 43 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 4 (BenzoyloDcy 2{3,4-difluorophényl)-2 tétrahydropyran-2- yloxy)butanenitrile. C) 4 (BenzoyloDcy 2 (3,4-difluorophenyl) -2 tetrahydropyran-2-yloxy) butanenitrile.
On refroidit à -60*C 133 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le THF, ajoute goutte à goutte une solution de 43 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à -60 C. On ajoute ensuite à -60 C. goutte à goutte, une solution de 45,8 g de benzoate de 2-bromoéthyle dans 100 ml de THF et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. Cooled to -60 ° C 133 ml of a 1.5M solution of lithium diisopropylamide in THF, added dropwise a solution of 43 g of the compound obtained in the previous step in 250 ml of THF and left for 30 minutes with stirring at -60 ° C. A solution of 45.8 g of 2-bromoethyl benzoate in 100 ml of THF is then added at -60 ° C. dropwise at -60 ° C. and left under stirring while allowing the temperature to rise to RT.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange toluène/AcOEt (100/5; v/v). On obtient 47 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 4, dried over Na 2 SO 4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with a toluene / AcOEt mixture (100/5; v / v). 47 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
D) 4 (Benzoyloxy 2{3,4-difluorophényl 2{tétrahydropyran-2- yloxy)butylamine. D) 4 (Benzoyloxy 2 {3,4-difluorophenyl 2 (tetrahydropyran-2-yloxy) butylamine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 47 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 g de nickel de Raney# dans 400 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 45 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A mixture of 47 g of the compound obtained in the preceding step, 10 g of Raney nickel # in 400 ml of EtOH is hydrogenated at RT and at atmospheric pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. 45 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
E) Chlorhydrate de 4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine.E) 4- (Benzoyloxy) -2- (3,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutylamine hydrochloride.
A une solution de 45 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml dc
MeOH on ajoute à TA jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le lave à l'éther, On obtient 15 g du produit attendu après recristallisation dans le propan-2-ol, F = 202-204 C.Has a solution of 45 g of the compound obtained in the previous step in 250 ml of dc
MeOH is added at RT until pH = 1, a saturated solution of HCl gas in ether and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether, the precipitate formed is filtered off and washed with ether. 15 g of the expected product are obtained after recrystallization from propan-2-ol, Mp = 202-204 vs.
F) N{2-Chloroacétyl 4{benzoyloxy 2{3,4-difluorophénylF2- hydroxybutylamine. F) N {2-Chloroacetyl 4 {benzoyloxy 2 {3,4-difluorophenylF2-hydroxybutylamine.
On refroidit à 00C une solution de 12,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 7,88 g de triéthylamine dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 3,85 g de chlorure de chloroacétyle dans 100 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu par le mélange éther/AcOEt (50/50 ; v/v), lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 4, à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 13,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. Cooled to 00C a solution of 12.2 g of the compound obtained in the preceding step, 7.88 g of triethylamine in 100 ml of DCM, added dropwise a solution of 3.85 g of chloroacetyl chloride in 100 ml of DCM and left for 30 minutes with stirring. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with an ether / AcOEt (50/50; v / v) mixture, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 4, with water, and dried. over Na2SO4 and evaporate the solvent in vacuo. 13.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
G) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one.G) 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one.
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 13,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 20,7 g de K2C03 dans 100 ml de toluène. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther et filtre On lave le filtrat à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. A mixture of 13.5 g of the compound obtained in the preceding step, 20.7 g of K2CO3 in 100 ml of toluene is refluxed overnight. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether and filtered. The filtrate is washed with water, with a buffer solution pH = 2, with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum.
On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1; v/v). On obtient 4,9 g du produit attendu. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/1; v / v). 4.9 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
6: 2,35 ppm : mt : 2H
3,65 ppm : système AB : 2H 3,8à4,35ppm:m:4H
7,1 à 7,8 ppm : m : 8H
8,2 ppm : se : 1H
Préparation 1.11 2d3,4-Difluorophényl 2q2-hydroxyéthyl)morpholine. 200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
6: 2.35 ppm: mt: 2H
3.65 ppm: AB system: 2H 3.8 to 4.35ppm: m: 4H
7.1 to 7.8 ppm: m: 8H
8.2 ppm: se: 1H
Preparation 1.11 2d3,4-Difluorophenyl 2q2-hydroxyethyl) morpholine.
A une solution de 2,8 g du composé obtenu à la Préparation 1.10 dans 20 ml de
THF, on ajoute goutte à goutte à TA, une suspension de 1,8 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml de THF, puis on chauffe à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on ajoute 2 ml d'eau, 2 ml de NaOH 4N puis 6 ml d'eau. On filtre les sels minéraux et concente sous vide le filtrat.On dissout le résidu dans du DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther, extrait à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, alcalinise la phase aqueuse jusqu'à pH = 8 par ajout d'une solution concentrée de NaOH, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,77 g du produit attendu que l'on utilise tel quel à l'EXEMPLE 27 étape A.Has a solution of 2.8 g of the compound obtained in Preparation 1.10 in 20 ml of
THF is added dropwise at RT, a suspension of 1.8 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of THF, then refluxed for 5 hours. After cooling, 2 ml of water, 2 ml of 4N NaOH and then 6 ml of water are added. The inorganic salts are filtered off and the filtrate concentrated under vacuum. The residue is dissolved in DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether, extracted with water, washed. the aqueous phase with ether, basifies the aqueous phase to pH = 8 by adding a concentrated solution of NaOH, extracted with DCM, washed the organic phase with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum . 0.77 g of the expected product is obtained, which product is used as it is in EXAMPLE 27 step A.
Préparation 1.12
5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-5-(3,4-difluorophényl)oxazolidin-2-one.Preparation 1.12
5- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -5- (3,4-difluorophenyl) oxazolidin-2-one.
A une solution de 2,1 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.10, 0,63 g de triéthylamine dans 50 ml de i,2dichloroéthane, on ajoute à TA 1 g de 1,1'carbonyldiimidazole, laisse ensuite 1 heure sous agitation à TA puis chauffe à 50"C pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au
DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,5 g du produit attendu.To a solution of 2.1 g of the compound obtained in step E of Preparation 1.10, 0.63 g of triethylamine in 50 ml of i, 2dichloroethane, is added at RT 1 g of 1.1'carbonyldiimidazole, then left 1 hour with stirring at RT then heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with
DCM, washing the organic phase with water, with a buffer solution pH = 2, with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. 1.5 g of the expected product are obtained.
Préparation 1.13
5-(3,4-Dichlorophény1)- 1 -méthyl -5- [2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl] imidazolidin-2-one. Preparation 1.13
5- (3,4-Dichlorophény1) - 1 -methyl -5- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] imidazolidin-2-one.
A) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(méthylamino)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)
butylamine.A) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (methylamino) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy)
butylamine.
On chauffe à 6o.C pendant 45 minutes un mélange de 3,4 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.8, 0,05 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, 2,1 ml de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 30 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, alcalinise par ajout de NaOH concentrée, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 4,3 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A mixture of 3.4 g of the compound obtained in step E of Preparation 1.8, 0.05 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate, 2.1 ml of 3,4- is heated at 6 ° C. for 45 minutes. dihydro-2H-pyran in 30 ml of DMF. The reaction mixture is poured onto ice, basified by adding concentrated NaOH, extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off in vacuo. 4.3 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 5-(3,4-Dichlorophényl)-1-méthyl-5-[2-(tétrahydropyram-2-yloxy)éthyl]
imidazolidin-2-one.B) 5- (3,4-Dichlorophenyl) -1-methyl-5- [2- (tetrahydropyram-2-yloxy) ethyl]
imidazolidin-2-one.
A une solution de 3,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de 1,2dichloroéthane on ajoute 1,6 g de 1,1'-carbonyldiimidazole et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on chauffe à 60 C pendant 2 heures et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCI, par une solution à 10 % de Na2C03, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On obtient 2,4 g du produit attendu sous forme d'huile. 1.6 g of 1,1'-carbonyldiimidazole are added to a solution of 3.2 g of the compound obtained in the preceding step in 100 ml of 1,2dichloroethane and the mixture is left stirring for 30 minutes at RT. The reaction mixture is then heated at 60 ° C. for 2 hours and the reaction mixture is concentrated in vacuo. The residue is extracted with AcOEt, the organic phase washed with a buffer solution pH = 2, with a saturated solution of NaCl, with a 10% solution of Na2CO3, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (98/2; v / v). 2.4 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
Préparation 1.14
6-[3-(Benzoyloxy)propyl]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholine-3-one.Preparation 1.14
6- [3- (Benzoyloxy) propyl] -6- (3,4-dichlorophenyl) morpholin-3-one.
On chauffe pendant une nuit à reflux un mélange de 7,5 g du composé obtenu à l'étape D de la Préparation 1.6, 9,3 g de K2CO3, 3,75 g d'iodure de sodium dans ml de méthyléthylcétone. Après refroidissement, on concentre sous vide le mélange réacrionnel, reprend le résidu à l'éther, filtre les sels minéraux, lave le filtrat par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le gradient du mélange DCM/MeOH de (99/1 ; v/v) à (98/2 ; v/v). On obtient 1,3 g du produit attendu. A mixture of 7.5 g of the compound obtained in step D of Preparation 1.6, 9.3 g of K2CO3, 3.75 g of sodium iodide in ml of methyl ethyl ketone is heated overnight at reflux. After cooling, the reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether, the mineral salts are filtered off, the filtrate is washed with a buffer solution pH = 2, with water, the organic phase is dried over MgSO4 and evaporated under vacuum. the solvent. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a gradient of the DCM / MeOH mixture from (99/1; v / v) to (98/2; v / v). 1.3 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 1,1à2,3ppm:m:4H
3,65 ppm : système AB : 2H
3,8 à 4,4 ppm : m : 4H
7,2 à 8,05 ppm : m : 8H
8,2ppm:s: 1H
Préparation 1.15
6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, isomère(-).Proton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-d6 b: 1.1 to 2.3 ppm: m: 4H
3.65 ppm: AB system: 2H
3.8 to 4.4 ppm: m: 4H
7.2 to 8.05 ppm: m: 8H
8.2ppm: s: 1H
Preparation 1.15
6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one, (-) isomer.
A) 4 (Benzoyloxy}2ff,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine, isomère (+).A) 4 (Benzoyloxy} 2ff, 4-difluorophenyl) -2-hydroxybutylamine, (+) isomer.
On chauffe à reflux une solution de 41 g d'acide L +)-tartrique dans 1200 ml de
MeOH, puis ajoute en une seule fois une solution de 81,4 g du composé obtenu à l'étape E de la Préparation 1.10, sous forme de base libre, dans 200 ml de MeOH et laisse 48 heures en cristallisation en laissant revenir la température à TA. On essore les cristaux formés et les lave à l'éther. On obtient 42,5 g du sel d'acide tartrique. A solution of 41 g of L +) - tartaric acid in 1200 ml of
MeOH, then added all at once a solution of 81.4 g of the compound obtained in step E of Preparation 1.10, in the form of free base, in 200 ml of MeOH and left to crystallize for 48 hours while allowing the temperature to return. at TA. The crystals formed are filtered off and washed with ether. 42.5 g of the salt of tartaric acid are obtained.
αD20= +36,2 (c=1;DMF)
On recristallise le sel ainsi obtenu dans 1450 ml d'EtOH 70, et obtient, après essorage et lavage à l'éther des cristaux formés, 35 g du sel d'acide tartrique.α D20 = +36.2 (c = 1; DMF)
The salt thus obtained is recrystallized from 1450 ml of EtOH 70, and after filtering off and washing the crystals formed with ether, 35 g of the salt of tartaric acid is obtained.
20
αD = +3@,9 (c=1;DMF)
On reprend le sel ainsi obtenu dans 2000 ml d'AcOEt, ajoute 40 ml d'une solution de Na2CO3 à 10 %, puis, après agitation et décantation, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 23,5 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 100,5-100,6 C.
20
α D = + 3 @, 9 (c = 1; DMF)
The salt thus obtained is taken up in 2000 ml of AcOEt, 40 ml of a 10% Na2CO3 solution is added, then, after stirring and decantation, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the mixture evaporated under vacuum. solvent. 23.5 g of the expected product are obtained after crystallization from an iso ether / pentane mixture, Mp = 100.5-100.6 C.
20
αD = + 42,@ (c=1 ; M@@@)
B) N-(2-Chloroacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2
hydroxybutylamine, isomère (+).
20
α D = + 42, @ (c = 1; M @@@)
B) N- (2-Chloroacetyl) -4- (benzoyloxy) -2- (3,4-difluorophenyl) -2
hydroxybutylamine, (+) isomer.
On refroidit à 0 C une solution de 23,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 8,1 g de triéthylamine dans 300 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution dc 8,3 g de chlorure de chloroacétyle dans 50 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation à OC. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu par le mélange
AcOEt/éther (50/50 ; v/v), lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 24,8 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane.A solution of 23.5 g of the compound obtained in the preceding step, 8.1 g of triethylamine in 300 ml of DCM is cooled to 0 C, a solution of 8.3 g of chloroacetyl chloride in 50 ml is added dropwise. ml of DCM and leave for 30 minutes with stirring at OC. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with the mixture.
AcOEt / ether (50/50; v / v), wash the organic phase with a buffer solution pH = 2, dry over MgSO4 and evaporate the solvent under vacuum. 24.8 g of the expected product are obtained after crystallization from an iso ether / pentane mixture.
αD20 = +26,1 (c=1;MeOH) C) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one. isomere' (-). α D20 = +26.1 (c = 1; MeOH) C) 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one. isomer '(-).
On refroidit à 0 C une solution de 23,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 750 ml de THF, ajoute 13,7 g de tert-butylate de potassium et laisse 15 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H cn éluant par le mélange DCM/MeOH de (100/1; v/v) à (100/1,5 ; v/v). On obtient 14,5 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane.A solution of 23.6 g of the compound obtained in the preceding step in 750 ml of THF is cooled to 0 ° C., 13.7 g of potassium tert-butoxide is added and the mixture is left with stirring for 15 minutes. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with water, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica H cn eluting with a DCM / MeOH mixture from (100/1; v / v) to (100 / 1.5; v / v). 14.5 g of the expected product are obtained after crystallization from pentane.
20
αD = @@ (c=@@ @@@@)
Préparation 1.16
6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, isomère (+).
20
α D = @@ (c = @@ @@@@)
Preparation 1.16
6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one, (+) isomer.
A) 4 (Benzoyloxy 2 3,4-difluorophényl)-2-hydroxybutylamine, isomère (-). A) 4 (Benzoyloxy 2 3,4-difluorophenyl) -2-hydroxybutylamine, (-) isomer.
On concentre sous vide les jus d'essorage et de lavage obtenus à la cristallisation puis à la recristallisation du sel d'acide tartrique préparé à l'étape A de la Préparation 1.15. On traite le résidu par une solution de Na2C03 à 10 %, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur MgSO4, évapore sous vide le solvant et obtient 49 g d'aminoalcool sous forme d'un mélange d'isomères. On dissout l'amino-alcool dans 120 ml de
MeOH et ajoute en une seule fois cette solution à une solution, chauffée à reflux, de 24,1 g d'acide D-(-)-tartique dans 730 ml de MeOH. On laisse 48 heures en cristallisation en laissant revenir la température à TA. On essore les cristaux formés et les lave à l'éther. On obticnt 40,7 g du sel d'acide tartrique.The dewatering and washing juices obtained on crystallization and then on recrystallization of the tartaric acid salt prepared in step A of Preparation 1.15 are concentrated under vacuum. The residue is treated with a 10% Na 2 CO 3 solution, extracted with AcOEt, the organic phase is dried over MgSO 4, the solvent is evaporated off under vacuum and 49 g of amino alcohol is obtained in the form of a mixture of isomers. The amino alcohol is dissolved in 120 ml of
MeOH and add this solution all at once to a solution, heated to reflux, of 24.1 g of D - (-) - tartic acid in 730 ml of MeOH. The mixture is left to crystallize for 48 hours, allowing the temperature to return to RT. The crystals formed are filtered off and washed with ether. 40.7 g of the salt of tartaric acid are obtained.
On recristallise le sel ainsi obtenu dans 1445 ml d'EtOH 70, et obtient, après essorage et lavage à l'éther des cristaux formés, 35 g du sel d'acide tartrique. On reprend le sel ainsi obtenu dans 2000 ml d'AcOEt, ajoute une solution de Na2C03 à 10 %, puis, après agitation et décantation, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 27 g du produit attendu, F = 102 C. The salt thus obtained is recrystallized from 1445 ml of EtOH 70, and after filtering off and washing the crystals formed with ether, 35 g of the salt of tartaric acid is obtained. The salt thus obtained is taken up in 2000 ml of AcOEt, a 10% Na2CO3 solution is added, then, after stirring and decantation, the organic phase is washed with water and dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. 27 g of the expected product are obtained, Mp = 102 C.
20
αD = @@@,@ (c=1;Me@@)
B) N-(2-Chloroacétyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-difluorophényl)-2
hydroxybutylamine, isomère (-).
20
α D = @@@, @ (c = 1; Me @@)
B) N- (2-Chloroacetyl) -4- (benzoyloxy) -2- (3,4-difluorophenyl) -2
hydroxybutylamine, (-) isomer.
On refroidit à -3OeC une solution de 27 g du composé obtenu à l'étape précédente, 13 ml de triéthylaminc dans 500 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 5,8 g de chlorure de chloroacétyle et laisse 15 minutes sous agitation. Puis on lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution d'HCl 1N, par une solution de Na2C03 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 28,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 63-C. A solution of 27 g of the compound obtained in the preceding step, 13 ml of triethylaminc in 500 ml of DCM, is cooled to −3O ° C., 5.8 g of chloroacetyl chloride is added dropwise and the mixture is left with stirring for 15 minutes. Then the reaction mixture is washed with water, with a 1N HCl solution, with a 10% Na2CO3 solution, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 28.6 g of the expected product are obtained after crystallization from an iso ether / pentane mixture, Mp = 63-C.
20
αD = -@@,@ (@=@, @@@@)
C) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, isomère (+).
20
α D = - @@, @ (@ = @, @@@@)
C) 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one, (+) isomer.
On refroidit à -30 C une solution de 28,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de THF, ajoute en une fois 18,5 g de tert-butylate de potassium et laisse 45 minutes sous agitation. On verse le mélange réactionnel dans 1000 ml d'une solution tampon pH = 2, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 20,5 g du produit attendu après cristallisation dans la mélange éther/éther iso, F = 92-C. A solution of 28.5 g of the compound obtained in the preceding step in 250 ml of THF is cooled to -30 ° C., 18.5 g of potassium tert-butoxide are added all at once and the mixture is left with stirring for 45 minutes. The reaction mixture is poured into 1000 ml of a buffer solution pH = 2, extracted with ether, the organic phase is dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. 20.5 g of the expected product are obtained after crystallization from an ether / iso ether mixture, Mp = 92-C.
aD20 = +8,2 (c=1;MeOH)
Préparation 1.17
2-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-2-(3,4-difluorophényl)morphoine, isomère (-).aD20 = +8.2 (c = 1; MeOH)
Preparation 1.17
2- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -2- (3,4-difluorophenyl) morphoine, (-) isomer.
A 100 ml d'une solution 1M de borane dans le THF, on ajoute à TA et goutte à goutte une solution de 12 g du composé obtenu à la Préparation 1.15 (isomère (-)) dans 75 ml de THF et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on chauffe 3 heures à reflux le mélange réactionnel, ajoute 40 ml d'une solution 1M de borane dans le 'IMF et poursuit le reflux pendant 30 minutes. On ajoute 80 ml de MeOH bouillant et continue le reflux pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace, ajoute 30 ml d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse une nuit sous agitation à TA.On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution de Na2CO3 à 10 %, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée dc NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 11,2 g du produit attendu sous forme d'huile. To 100 ml of a 1M solution of borane in THF, a solution of 12 g of the compound obtained in Preparation 1.15 ((-) isomer) in 75 ml of THF is added dropwise at RT and left for 30 minutes under agitation at AT. The reaction mixture is then heated for 3 hours at reflux, 40 ml of a 1M solution of borane in IMF are added and reflux is continued for 30 minutes. 80 ml of boiling MeOH are added and reflux continues for 30 minutes. The reaction mixture is cooled in an ice bath, 30 ml of a saturated solution of HCl gas in ether are added and the mixture is left under stirring at RT overnight. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a solution of 10% Na2CO3, extracted with ether, the organic phase washed with water and saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. 11.2 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
Préparation 1.18
2-I2dBenzoyloxy)éthyll-2q3,4-difluorophényl)morpholine, isomère (+).Preparation 1.18
2-I2dBenzoyloxy) ethyl-2q3,4-difluorophenyl) morpholine, (+) isomer.
On chauffe à 600C pendant 2 heures un mélange de 19,9 g du composé obtenu à la
Préparation 1.16 (isomére (+ et 300 ml d'une solution 1M de borane dans le THF. On ajoute 60 ml de MeOH bouillant et poursuit le reflux pendant 30 minutes. On refroidit à 10 C le mélange réactionnel, ajoute 50 ml d'une solution d'Ha gaz dans l'éther et laisse une nuit à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par 300 ml d'une solution de Na2C03 à 10 %, ajoute 300 ml d'éther et laisse 30 minutes sous agitation. Après décantation, on sèche la phase organique sur MgSO4 ct évapore sous vide le solvant. On obtient 20 g du produit attendu sous forme d'huile.A mixture of 19.9 g of the compound obtained in
Preparation 1.16 (isomer (+ and 300 ml of a 1M solution of borane in THF. 60 ml of boiling MeOH are added and reflux is continued for 30 minutes. The reaction mixture is cooled to 10 ° C., 50 ml of a solution of Ha gas in ether and left overnight at RT The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in 300 ml of a 10% Na 2 CO 3 solution, 300 ml of ether are added and the mixture is left for 30 minutes with stirring After decantation, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum to give 20 g of the expected product in the form of an oil.
Préparation 2.1
4-Phényl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pipéridine, hémihydrate.Preparation 2.1
4-Phenyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) piperidine, hemihydrate.
A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-carboxy-4-phénylpipéridine. A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-carboxy-4-phenylpiperidine.
A un mélange de 30 g de p-toluènesulfonate de 4-carboxy-4-phénylpipéridine dans 300 ml de dioxanc, on ajoute 30 ml d'eau, 32,9 g de K2C03, puis chauffe à 60iC et ajoute goutte à goutte 18,2 g de di-tert-butyldicarbonate. On chauffe ensuite 2 heures à 600C puis 30 minutes à reflux. Après refroidissement à TA, on concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, acidifie à pH = 4 par ajout d'HCI 2N, lave par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 23,7 g du produit attendu. To a mixture of 30 g of 4-carboxy-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate in 300 ml of dioxanc, 30 ml of water, 32.9 g of K2CO3 are added, then heated to 60iC and added dropwise 18, 2 g of di-tert-butyldicarbonate. Then heated for 2 hours at 600C then 30 minutes at reflux. After cooling to RT, the reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, acidified to pH = 4 by adding 2N HCl, washed with a buffer solution pH = 2, with water, with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. 23.7 g of the expected product are obtained.
B) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-4-phénylpipéridine.B) 1-tert-Butoxycarbonyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) -4-phenylpiperidine.
A une solution de i4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de
DCM, on ajoute 9,29 g de triéthylamine puis 3,27 g de pyrrolidine. On refroidit au bain de glace, ajoute 22,4 g de BOP et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au
DCM, lave la phase organique à l'eau, trois fois par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, trois fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16,4 g du produit attendu.To a solution of i4 g of the compound obtained in the preceding step in 200 ml of
DCM, 9.29 g of triethylamine and then 3.27 g of pyrrolidine are added. Cooled in an ice bath, 22.4 g of BOP are added and the mixture is left stirring while allowing the temperature to rise to RT. The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is extracted with
DCM, washed the organic phase with water, three times with a 10% NaOH solution, with water, three times with a saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. 16.4 g of the expected product are obtained.
C) 4-Phényl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pipéridine, hémihydrate.C) 4-Phenyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) piperidine, hemihydrate.
A une solution de 16,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de
MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution d'HCl concentrée et laisse 5 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide la mélange réactionnel, reprend le résidu à l'acétone et évapore sous vide le solvant. On obtient un solide blanc que l'on recristallise dans le propan-2-ol. On reprend le produit obtenu par une solution de
NaOH à 10 to, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH à 10 par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant.To a solution of 16.4 g of the compound obtained in the preceding step in 200 ml of
MeOH, a concentrated HCl solution is added until pH = 1 and the mixture is left stirring for 5 hours at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in acetone and the solvent is evaporated off under vacuum. A white solid is obtained which is recrystallized from propan-2-ol. The product obtained is taken up in a solution of
10% NaOH, extracted with DCM, the organic phase washed with a 10% NaOH solution with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum.
On obtient 7 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 126'C. 7 g of the expected product are obtained after crystallization from ether, Mp = 126 ° C.
Préparation 22
p-Toluènesulfonate de 4-(N',N'-diméthyluréido)-4-phénylpipéridine, hémihydrate
A) 4-Acétamido-1-benzyl-4-phénylpipéridine.Preparation 22
4- (N ', N'-Dimethylureido) -4-phenylpiperidine p-Toluenesulfonate, hemihydrate
A) 4-Acetamido-1-benzyl-4-phenylpiperidine.
Cc composé est préparé par action de l'acétonitrile sur le 1-benzyl4-hydroxy4- phénylpipéridine selon le procédé décrit dans EP-A-474561. This compound is prepared by the action of acetonitrile on 1-benzyl4-hydroxy4-phenylpiperidine according to the process described in EP-A-474561.
B) Dichlorhydrate de 4-amino-1-benzyl-4-phénylpipéridine.B) 4-Amino-1-benzyl-4-phenylpiperidine dihydrochloride.
On chauffe à reflux pendant 48 heures un mélange de 30 g du composé obtenu à l'étape précédente, 58 ml d'une solution d'HCI concentrée dans i35 ml d'eau. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans un mélange EtOH/toluène et évapore sous vide les solvants. On dissout le résidu dans 50 ml de
MeOH et cristallise par addition de 250 ml d'acétone. On obtient 30,5 g du produit attendu après essorage et méchage. A mixture of 30 g of the compound obtained in the preceding step, 58 ml of a solution of HCl concentrated in i35 ml of water is refluxed for 48 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in an EtOH / toluene mixture and the solvents are evaporated off in vacuo. The residue is dissolved in 50 ml of
MeOH and crystallizes by adding 250 ml of acetone. 30.5 g of the expected product are obtained after draining and wicking.
C) 1-Benzyl-4-(N',N'-diméthyluréido)-4-phénylpipéridine.C) 1-Benzyl-4- (N ', N'-dimethylureido) -4-phenylpiperidine.
A une solution de 6 g du composé obtenu à l'étape préceinte, 7,14 g dc triéthylamine dans 50 ml de i,2dichloroéthane, on ajoute à TA, goutte à goutte, une solution de 1,9 g de chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle dans 10 ml de i,2- dichloroéthane et chauffe à reflux pendant 8 heures. On rajoute quelques gouttes de chlorure de N,N-dimétbylcarbamoyle et poursuit le reflux pendant 3 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, par une solution saturée de Nana, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant.On chromatographie le résidu sur silice en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (99/1; v/v) à (96/4; v/v). On obtient i,8 g du produit attendu. To a solution of 6 g of the compound obtained in the preceding step, 7.14 g of triethylamine in 50 ml of i, 2dichloroethane, is added at RT, dropwise, a solution of 1.9 g of N chloride, N-dimethylcarbamoyl in 10 ml of i, 2-dichloroethane and reflux for 8 hours. A few drops of N, N-dimethylcarbamoyl chloride are added and reflux is continued for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, with 10% NaOH solution, with water, with saturated Nana solution, dried over MgSO4 and evaporated under The solvent is emptied. The residue is chromatographed on silica, eluting with a gradient of the DCM / MeOH mixture from (99/1; v / v) to (96/4; v / v). 1.8 g of the expected product are obtained.
D) p-Toluènesulfonate de 4-(N',N'-diméthyluréido)-4-phénylpipéridine,
hémihydrate.D) 4- (N ', N'-dimethylureido) -4-phenylpiperidine p-Toluenesulfonate,
hemihydrate.
On hydrogène à 40 C et à pression atmosphérique un mélange de 1,8 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,11 g d'acidep-toluènesulfonique monohydrate, 0,2 g dc palladium sur charbon à 10 % dans 150 ml d'EtOH 95. On filtre le catalyseur sur Célite# et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'acétone et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans 25 ml d'acétone, ajoute lentement cette solution dans 200 ml d'éther et essore le produit cristallisé formé. On obtient 1,86 g du produit attendu, F = 12S12-C. A mixture of 1.8 g of the compound obtained in the preceding step, 1.11 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate, 0.2 g of 10% palladium on carbon in 150 ml is hydrogenated at 40 ° C. and at atmospheric pressure. EtOH 95. The catalyst is filtered through Celite # and the filtrate evaporated in vacuo. The residue is taken up in acetone and the solvent is evaporated off in vacuo. The product obtained is dissolved in 25 ml of acetone, this solution is slowly added in 200 ml of ether and the crystalline product formed is filtered off with suction. 1.86 g of the expected product is obtained, Mp = 12S12-C.
Préparation 23
p-Toluènesulfonate de 4-(acétyl-N-méthylamino)-4-phénylpipéridine.Preparation 23
4- (Acetyl-N-methylamino) -4-phenylpiperidine p-Toluenesulfonate.
A) 1-Benzyl-4-(formylamino)-4-phénylpipéridine.A) 1-Benzyl-4- (formylamino) -4-phenylpiperidine.
A une solution de 48,9 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 22,25 g de formiate de sodium dans 340 ml d'acide formique, on ajoute goutte à goutte 110 ml d'anhydride acétiquc puis laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, alcalinise par ajout d'une solution de
NaOH concentrée, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 38,8 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 140 C.To a solution of 48.9 g of the compound obtained in step B of Preparation 22.25 g of sodium formate in 340 ml of formic acid, 110 ml of acetic anhydride is added dropwise and then left overnight. with stirring at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, basified by adding a solution of
Concentrated NaOH, extracted with DCM, the organic phase dried over MgSO4 and the solvent evaporated off in vacuo. 38.8 g of the expected product are obtained after crystallization from an iso ether / pentane mixture, Mp = 140 C.
B) 1-Benzyl-4-(méthylamino)-4-phénylpipéridine.B) 1-Benzyl-4- (methylamino) -4-phenylpiperidine.
A une suspension de 12,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de
THF, on ajoute lentement une solution de 38,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 400 ml de 'HF et chauffe à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel une solution de 5 ml de NaOH concentrée dans 45 ml d'eau, filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat.Has a suspension of 12.5 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of
THF, a solution of 38.8 g of the compound obtained in the preceding step in 400 ml of HF is slowly added and refluxed for 3 hours. After cooling, a solution of 5 ml of NaOH concentrated in 45 ml of water is added to the reaction mixture, the mineral salts are filtered off and the filtrate is concentrated under vacuum.
On obtient 38 g du produit attendu.38 g of the expected product are obtained.
C) 4-(Acétyl-N-méthylamino)-1-benzyl-4-phénylpipéridine.C) 4- (Acetyl-N-methylamino) -1-benzyl-4-phenylpiperidine.
On refroidit à O5-C une solution de 30 g du composé obtenu à l'étape précédente, 16,5 ml de triéthylamine dans 300 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 8 ml de chlorure d'acétyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On lave deux fois le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de NaOH 2N, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 31,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 104 C
D) p-Toluènesulfonate de 4-(acétyl-N-méthylamino)-4-phénylpipéridine.A solution of 30 g of the compound obtained in the preceding step, 16.5 ml of triethylamine in 300 ml of DCM is cooled to O5-C, 8 ml of acetyl chloride are added dropwise and left with stirring for 30 minutes at YOUR. The reaction mixture is washed twice with water and with a 2N NaOH solution, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 31.6 g of the expected product are obtained after crystallization from an iso ether / pentane mixture, Mp = 104 C
D) 4- (Acetyl-N-methylamino) -4-phenylpiperidine p-Toluenesulfonate.
On hydrogène pendant 3 heures à 250C et à pression atmosphérique un mélange de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,9 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, 0,5 g de palladium sur charbon à 10 % et 80 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On obtient 5,7 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 165*C. A mixture of 5 g of the compound obtained in the preceding step, 2.9 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate, 0.5 g of 10% palladium on carbon and 80 is hydrogenated for 3 hours at 250C and at atmospheric pressure. ml of EtOH. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. 5.7 g of the expected product are obtained after crystallization from acetone, Mp = 165 ° C.
Préparation 2.4
Trifluoroacétate de 4-(éthoxycarbonylamino)-4-phénylpipéridine.Preparation 2.4
4- (ethoxycarbonylamino) -4-phenylpiperidine trifluoroacetate.
A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-isocyanato-4-phénylpipéridine.A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-isocyanato-4-phenylpiperidine.
On refroidit à 0-5iC une solution de 25 g du composé obtenu à l'étape A de la
Préparation 2.1, 10,35 g de triéthylamine dans 100 ml d'acétone, ajoute goutte à goutte à une température inférieure à 50C une solution de 8,7 g de chloroformiatc de méthyle dans 30 ml d'acétone et laisse 30 minutes sous agitation à 5-C. Puis on ajoute à une température inférieure à 50C et goutte à goutte une solution de 10,66 g d'azidure de sodium dans 30 ml d'eau et laisse 30 minutes sous agitation à 5-C. On verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau glacée, extrait quatre fois au toluène, lave deux fois la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NAZI, sèche sur MgSO4 et filtre. On chauffe à 90 C le filtrat pendant 1 heure et évapore sous vide le solvant. On obtient 18,9 g du produit attendu sous forme d'huile.A solution of 25 g of the compound obtained in step A of
Preparation 2.1, 10.35 g of triethylamine in 100 ml of acetone, add dropwise at a temperature below 50 ° C. a solution of 8.7 g of methyl chloroformate in 30 ml of acetone and leave for 30 minutes under stirring at 5-C. Then added at a temperature below 50C and dropwise a solution of 10.66 g of sodium azide in 30 ml of water and stirred for 30 minutes at 5-C. The reaction mixture is poured into 500 ml of ice-cold water, extracted four times with toluene, the organic phase washed twice with a buffer solution pH = 2, with a saturated solution of NAZI, dried over MgSO4 and filtered. The filtrate is heated at 90 ° C. for 1 hour and the solvent is evaporated off in vacuo. 18.9 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
B) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(éthoxycarbonylamino)-4-phénylpipéridine.B) 1-tert-Butoxycarbonyl-4- (ethoxycarbonylamino) -4-phenylpiperidine.
On chauffe à reflux pendant 5 heures 30 minutes une solution de 6,28 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'EtOH. On ajoute deux gouttes de triéthylamine puis laisse une nuit sous agitation à TA et concentre sous vide. On obtient 7,25 g du produit attendu. A solution of 6.28 g of the compound obtained in the preceding step in 100 ml of EtOH is heated at reflux for 5 hours 30 minutes. Two drops of triethylamine are added and then stirred overnight at RT and concentrated in vacuo. 7.25 g of the expected product are obtained.
C) Trifluoroacétate de 4-(éthoxycarbonylamino)-4-phénylpipéridine.C) 4- (ethoxycarbonylamino) -4-phenylpiperidine trifluoroacetate.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA une solution de 7,25 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de TFA puis concentre sous vide. On reprend le résidu dans l'acétone et évapore sous vide le solvant. On obtient 6,02 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange acétone/éther, F = 173-C. A solution of 7.25 g of the compound obtained in the preceding step in 20 ml of TFA is left under stirring at RT for 30 minutes and then concentrated in vacuo. The residue is taken up in acetone and the solvent is evaporated off in vacuo. 6.02 g of the expected product are obtained after crystallization from an acetone / ether mixture, Mp = 173-C.
Préparation 25
4-Benzylquinuclidine.Preparation 25
4-Benzylquinuclidine.
A) i ,4-Dibenzyl-4-cyanopipéridine. A) i, 4-Dibenzyl-4-cyanopiperidine.
On refroidit à -50iC une solution de 15 g de 4-cyanopipéridine dans 250 ml de
THF, ajoute goutte à goutte 190 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le cyclohexane et laisse 30 minutes sous agitation à -5OeC. Puis on ajoute 34 ml de bromure de benzyle et laisse 3 heures sous agitation après avoir laissé remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/HCl concentré, ajoute de l'éther, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On reprend le précipité dans l'eau, alcalinise à pH = 12 par addition d'une solution de
NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant.On obtient 31,7 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane, F = 9=rC. A solution of 15 g of 4-cyanopiperidine in 250 ml of
THF, add dropwise 190 ml of a 1.5M solution of lithium diisopropylamide in cyclohexane and leave for 30 minutes under stirring at -5OeC. Then 34 ml of benzyl bromide are added and the mixture is left stirring for 3 hours after allowing the temperature to rise to AT. The reaction mixture is poured onto an ice / concentrated HCl mixture, ether is added, the precipitate formed is filtered off and washed with water. The precipitate is taken up in water, basified to pH = 12 by adding a solution of
Concentrated NaOH, extracted with ether, the organic phase dried over MgSO4 and the solvent evaporated off. 31.7 g of the expected product are obtained after crystallization from pentane, Mp = 9 = rC.
B) Chlorhydrate de 4-acétyl-1,4-dibenzylpipéridine. B) 4-Acetyl-1,4-dibenzylpiperidine hydrochloride.
A une solution de 20 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 400 ml d'éther, on ajoute 55 ml d'une solution 1,6M de méthyllithium dans l'éther et laisse 3 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, après décantation sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 400 ml d'eau et 40 ml d'HCl concentrée et chauffe à reflux pondant 2 heures. Après une nuit à TA, on essore les cristaux formés, lave à l'acétone puis à l'éther et sèche. On obtient 17,6 g du produit attendu, F = 246*C. To a solution of 20 g of the compound obtained in the preceding step in 400 ml of ether, 55 ml of a 1.6M solution of methyllithium in ether are added and the mixture is stirred for 3 hours at RT. The reaction mixture is poured into ice-cold water, after decanting, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is taken up in 400 ml of water and 40 ml of concentrated HCl and refluxed for 2 hours. After overnight at RT, the crystals formed are filtered off, washed with acetone and then with ether and dried. 17.6 g of the expected product are obtained, Mp = 246 ° C.
C) Bromhydrate de 1,4-dibenzyl-4-(2-bromoacétyl)pipéridine. C) 1,4-Dibenzyl-4- (2-bromoacetyl) piperidine hydrobromide.
A une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml d'acide acétique, on ajoute 1,6 ml de brome et laisse une nuit sous agitation à TA. On ajoute 50 ml d'éther au mélange réactionnel, essore les cristaux formés, lave par le mélange acétone/éther puis à l'éther. On obtient 12,5 g du produit attendu, F = 205-C. 1.6 ml of bromine are added to a solution of 10 g of the compound obtained in the preceding step in 40 ml of acetic acid and the mixture is left stirring overnight at RT. 50 ml of ether are added to the reaction mixture, the crystals formed are filtered off, washed with an acetone / ether mixture and then with ether. 12.5 g of the expected product are obtained, Mp = 205-C.
D) Bromure de 1,4-dibenzyl-3-oxo-quinuclidinium. D) 1,4-Dibenzyl-3-oxo-quinuclidinium bromide.
A une suspension de 12,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 12 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans l'acétone et laisse 2 heures sous agitation à TA. On essore le précipité, lave à l'éther et sèche. On obtient 10,08 g du produit attendu, F = 234*C. To a suspension of 12.5 g of the compound obtained in the preceding step in water, a concentrated NaOH solution is added until pH = 12, extracted with ether, the organic phase dried over MgSO4 and evaporated under empties the solvent. The residue is taken up in acetone and left stirring for 2 hours at RT. The precipitate is filtered off, washed with ether and dried. 10.08 g of the expected product is obtained, Mp = 234 ° C.
E) 4-Benzyl-3-oxoquinuclidine. E) 4-Benzyl-3-oxoquinuclidine.
On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1 g de palladium sur charbon à 10 %, dans 200 ml de
MeOH. On filtre le catalyseur et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'éther et essore le précipité formé. On dissout le précipité dans l'eau, alcalinise à pH = 12 par ajout d'une solution de NaOH concentrée, essore le précipité formé, lave à l'eau et sèche. On obtient 5 g du produit attendu, F = 111iC. A mixture of 10 g of the compound obtained in the preceding step, 1 g of 10% palladium on carbon, in 200 ml of
MeOH. The catalyst is filtered off and the filtrate evaporated in vacuo. The residue is taken up in ether and the precipitate formed is filtered off. The precipitate is dissolved in water, basified to pH = 12 by adding a concentrated NaOH solution, the precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. 5 g of the expected product are obtained, Mp = 111iC.
F) 4-Benzylquinuclidine. F) 4-Benzylquinuclidine.
On chauffe à 1750C pendant 2 heures un mélange de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,5 g d'hydrate d'hydrazine, 4,3 g de KOH dans 25 ml d'éthylène glycol. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, extrait deux fois à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le résidu dans l'acétone, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique, essore le précipité formé, et lave par un mélange acétone/éther (50/50 ;v/v) puis à l'éther. On dissout le précipité dans l'eau, alcalinise à pH = 12 par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,8 g du produit attendu, F = 48'C. A mixture of 5 g of the compound obtained in the preceding step, 2.5 g of hydrazine hydrate, 4.3 g of KOH in 25 ml of ethylene glycol is heated at 1750C for 2 hours. The reaction mixture is poured into ice-cold water, extracted twice with ether, the organic phase washed with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off in vacuo. The residue is dissolved in acetone, acidified to pH = 1 by adding hydrochloric ether, the precipitate formed is filtered off and washed with an acetone / ether mixture (50/50; v / v) then with ether. The precipitate is dissolved in water, basified to pH = 12 by adding a concentrated NaOH solution, extracted with ether, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. 1.8 g of the expected product are obtained, Mp = 48 ° C.
EXEMPlE 1
Chlorhydrate de 3-benzyl-5-[2-(4-benzylpipérid-1-yl)éthyl]-5-(3,4-dichloro phényl)-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one, monohydrate.EXAMPLE 1
3-Benzyl-5- [2- (4-benzylpiperid-1-yl) ethyl] -5- (3,4-dichloro phenyl) -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one hydrochloride, monohydrate.
A) 3-Benzyl-5 3,4-dichlorophényl 5-[2 tétrahydropyran-2-
yloxy)éthyl]tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.A) 3-Benzyl-5 3,4-dichlorophenyl 5- [2 tetrahydropyran-2-
yloxy) ethyl] tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5-C une solution de 4 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 60 ml de THF, ajoute 1,37 g de tert-butylate de potassium puis, goutte à goutte, une solution de 1,92 g de bromure de benzyle dans 15 ml de THF. On laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave trois fois la phase organique à l'eau, deux fois par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 4,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 4 g of the compound obtained in Preparation 1.1 in 60 ml of THF is cooled to + 5-C, 1.37 g of potassium tert-butoxide then, dropwise, a solution of 1.92 g of Benzyl bromide in 15 ml of THF. The mixture is left under stirring while allowing the temperature to rise to RT and the reaction mixture is concentrated under vacuum. The residue is extracted with AcOEt, the organic phase washed three times with water, twice with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. 4.2 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 3-Bcnzyl-5d3,4-dichlorophényl 5q2-hydroxyéthyletétrahydreW-1,3-
oxazin-2-onc, 0,25 hydrate.B) 3-Bcnzyl-5d3,4-dichlorophenyl 5q2-hydroxyethyletetrahydreW-1,3-
oxazin-2-onc, 0.25 hydrate.
A une solution de 4,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de
MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 48 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution saturée d'HCI gaz dans le MeOH et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'éther et essore le précipité formé. On obtient 3,44 g du produit attendu, F = 143-C. To a solution of 4.2 g of the compound obtained in the preceding step in 40 ml of
MeOH, a saturated solution of gas HCl in ether is added until pH = 1 and the mixture is stirred for 48 hours at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a saturated solution of HCl gas in MeOH and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is taken up in ether and the precipitate formed is filtered off. 3.44 g of the expected product are obtained, Mp = 143-C.
C) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]tétrahydro W-1,3-oxazin-2-one. C) 3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] tetrahydro W-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5-C une solution de 1,4 g du composé obtenu à l'étape précódente, 0,45 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,46 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 5 ml de DCM. Après l'addition, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,7 g du produit attendu.Cooled to + 5-C a solution of 1.4 g of the compound obtained in the preceding step, 0.45 g of triethylamine in 50 ml of DCM, added dropwise a solution of 0.46 g of methanesulfonyl chloride in 5 ml of DCM. After the addition, the reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with AcOEt, the organic phase washed twice with water, with saturated NaCl solution, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. 1.7 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
#: 2,03 ppm : t : 2H 2,98ppm:s:3H
3,78 ppm : système AB : 2H 3,83ppm:t:2H
4,1 à 4,8 ppm : m : 4H
7,0 à 7,6 ppm : m : 8H
D) Chlorhydrate de 3-benzyl-5-[2-(4-benzylpipérid-1-yl)éthyl]-5-(3,4-dichloro
phényl)-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one, monohydrate.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
#: 2.03 ppm: t: 2H 2.98ppm: s: 3H
3.78 ppm: AB system: 2H 3.83ppm: t: 2H
4.1 to 4.8 ppm: m: 4H
7.0 to 7.6 ppm: m: 8H
D) 3-Benzyl-5- [2- (4-benzylpiperid-1-yl) ethyl] -5- (3,4-dichloro hydrochloride)
phenyl) -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one, monohydrate.
On chauffe à 60iC pendant 2 heures 30 minutes un mélange de 1,6 g de 4benzylpipéridine, 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,6 g d'iodure de potassium dans 10 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nana, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM. On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obticnt 0,9 g du produit attendu, F = 122 C. A mixture of 1.6 g of 4benzylpiperidine, 1.7 g of the compound obtained in the preceding step, 0.6 g of potassium iodide in 10 ml of DMF is heated at 60 ° C. for 2 hours 30 minutes. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed twice with water, with saturated Nana solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM. The product obtained is taken up in a saturated solution of HCl gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.9 g of the expected product is obtained, Mp = 122 C.
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de 3-benzyl-5q3,4-dichlorophényl 5-[2q4-hydroxy-4-phényl pipérid-1-yl)éthyl]-tétrahydro-W-1,3-oxazin-2-one. EXAMPLE 2
3-Benzyl-5q3,4-dichlorophenyl 5- [2q4-hydroxy-4-phenyl piperid-1-yl) ethyl] -tetrahydro-W-1,3-oxazin-2-one hydrochloride.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'EXEMPLE 1 à partir de 1,32 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine, 1,55 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 1, 0,56 g d'iodure de potassium dans 10 ml de DMF. On chromatographie sur silice H cn éluant au DCM puis par le mélange DCMlMcOH (96/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide les solvants. On obtient 0,72 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther, F = 172 C. This compound is prepared according to the procedure described in step D of EXAMPLE 1 from 1.32 g of 4-hydroxy-4-phenylpiperidine, 1.55 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 1, 0.56 g of potassium iodide in 10 ml of DMF. Chromatography is carried out on silica H cn, eluting with DCM and then with a DCMlMcOH mixture (96/4; v / v). The product obtained is dissolved in DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of gas HCl in ether and the solvents are evaporated off under vacuum. 0.72 g of the expected compound is obtained after crystallization from ether, Mp = 172 C.
EXEMPLE 3
Chlorhydrate de 5-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]-3-benzyl-5 (3,4-dichlorophényl)-tétrahydo-W- 1,3-oxazin-2-one, 1,5 hydrate.EXAMPLE 3
5- [2- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] -3-benzyl-5 (3,4-dichlorophenyl) -tetrahydo-W-1,3-oxazin-2-one hydrochloride, 1.5 hydrates.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'EXEMPLE 1 à partir de 2,77 g de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 1,7 g du composé obtenu à l'étape C de l EXEMPLE 1, 0,61 g d'iodure de potassium dans 10 ml de DMF. On chromatographie sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCOlMeOH (97/3 ; v/v). On reprend le résidu par une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,6 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 168 C. This compound is prepared according to the procedure described in step D of EXAMPLE 1 from 2.77 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine, 1.7 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 1, 0.61 g of potassium iodide in 10 ml of DMF. Chromatography is carried out on silica H, eluting with DCM and then with a DCOlMeOH mixture (97/3; v / v). The residue is taken up in a saturated solution of HCl gas in ether and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.6 g of the expected product is obtained after crystallization from AcOEt, Mp = 168 C.
EXEMPLE 4
Chlorhydrate de 3-[3rS-bis(trifluorométhyl)benzyl]-5q3,4-dichlorophényl}5- [2-(4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one, hémihydrate.EXAMPLE 4
3- [3rS-bis (trifluoromethyl) benzyl] -5q3,4-dichlorophenyl} 5- [2- (4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one hydrochloride , hemihydrate.
A) 3-I3r5-Bis(trifluorométhyl)benzyl]-5q3,4-dichlorophénylF5-l2-
(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.A) 3-I3r5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -5q3,4-dichlorophenylF5-l2-
(tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5-C une solution de 3,7 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 60 ml de THF, ajoute 1,27 g de tert-butylate de potassium puis goutte à goutte une solution de 2,72 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle dans 15 ml de
THF. On laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA et concentre sous vide le mélange réactionnel. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.A solution of 3.7 g of the compound obtained in Preparation 1.1 in 60 ml of THF is cooled to + 5-C, 1.27 g of potassium tert-butoxide then dropwise a solution of 2.72 g of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl chloride in 15 ml of
THF. The mixture is left under stirring while allowing the temperature to rise to RT and the reaction mixture is concentrated under vacuum. The residue is taken up in water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. 5.9 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 3-[3,5-Bis(trifluorométhyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorophényl)-5-(2
hydroxyéthyl)-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.B) 3- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2
hydroxyethyl) -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
A une solution de 5,9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de
MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 15 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend deux fois le résidu par une solution saturée d'HCl gaz dans le MeOH et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'hexane et essore le précipité formé. On obtient 3,9 g du produit attendu.To a solution of 5.9 g of the compound obtained in the preceding step in 50 ml of
MeOH, a saturated solution of gas HCl in ether is added until pH = 1 and the mixture is stirred for 15 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up twice in a saturated solution of gas HCl in MeOH and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is taken up in hexane and the precipitate formed is filtered off. 3.9 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO46
b: 1,9ppm:t:2H
2,9 à 3,6 ppm : m : 4H
3,8 ppm : système AB : 2H
4,35 ppm : s : 2H
5,45 ppm : se : 1H 7,1à7,8ppm:m:3H
8,0 à 8,5 ppm : m : 3H
8,9 ppm : se : 1H
C) 3-[3,5-Bis(trifluorométhyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2
(méthanesulfonyl oxy)éthyl]-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO46
b: 1.9ppm: t: 2H
2.9 to 3.6 ppm: m: 4H
3.8 ppm: AB system: 2H
4.35 ppm: s: 2H
5.45 ppm: se: 1H 7.1 to 7.8ppm: m: 3H
8.0 to 8.5 ppm: m: 3H
8.9 ppm: se: 1H
C) 3- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [2
(methanesulfonyl oxy) ethyl] -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5 C une solution de 3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,7 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution dc 0,66 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 6 ml de DCM et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCl 2N, à l'eau, par une solution à 5 % de NaHCO3, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 3,4 g du produit attendu. A solution of 3 g of the compound obtained in the preceding step, 0.7 g of triethylamine in 50 ml of DCM is cooled to + 5 ° C., a solution of 0.66 g of methanesulfonyl chloride in 6 ml is added dropwise. of DCM and left under stirring while allowing the temperature to rise to RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, with a 2N HCl solution, with water, with a 5% solution. of NaHCO3, with water, with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. 3.4 g of the expected product are obtained.
D) Chlorhydrate de 3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]-5-(3,4-dichlorophényl)-5- [2-(4-phénylpipid- 1 -yl)éthyl]-tétrahydro-W- 1,3-oxazin-2-one,
hémihydrate.D) 3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [2- (4-phenylpipid-1 -yl) ethyl] -tetrahydro-W- 1 hydrochloride , 3-oxazin-2-one,
hemihydrate.
On chauffe à 6(rC pendant 3 heures un mélange de 0,32 g de 4-phénylpipéridine, 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,28 g d'iodure de potassium dans 5 ml de
DMF. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,22 g du produit attendu, F = 174 C.A mixture of 0.32 g of 4-phenylpiperidine, 1 g of the compound obtained in the preceding step, 0.28 g of potassium iodide in 5 ml of
DMF. After cooling, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, with saturated NaCl solution, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (98/2; v / v). The product obtained is taken up in a saturated solution of gas HCl in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.22 g of the expected product is obtained, Mp = 174 C.
EXEMPLE 5 Chlorhydrate de 5-[2-(4-benzylpipérid-1-yl)éthyl]-3-[3,5- bis(trifluorométhyl) benzyl]-5-(3,4-dichlorophényl)-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2ont, 1,5 hydrate.EXAMPLE 5 5- [2- (4-Benzylpiperid-1-yl) ethyl] -3- [3,5- bis (trifluoromethyl) benzyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) -tetrahydro-2H-1 hydrochloride , 3-oxazin-2ont, 1.5 hydrate.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l EXEMPLE 4 à partir de 0,3 g de 4-benzylpipéridine, 0,8 g du composé obtenu à l'étape C de 1'EXEMPLE 4,0,24 g d'iodure de potassium et 5 ml de DMF. On chromatographie sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,13 g du produit attendu, F = 124-C. This compound is prepared according to the procedure described in step D of EXAMPLE 4 from 0.3 g of 4-benzylpiperidine, 0.8 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 4.0, 24 g of potassium iodide and 5 ml of DMF. Chromatography is carried out on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (96/4; v / v). The product obtained is taken up in a saturated solution of gas HCl in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.13 g of the expected product is obtained, Mp = 124-C.
EXEMPLE 6
Dichlorhydrate de 5-[2-(4-anilinopipérid-1-yl)éthyl]-3-[3,5-bis (trifluorométhyl) benzyl]-5-(3,4-dichlorophényl)-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2one, monohydrate.EXAMPLE 6
5- [2- (4-Anilinopiperid-1-yl) ethyl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) -tetrahydro-2H-1,3 dihydrochloride -oxazin-2one, monohydrate.
On chauffe à 50-60 C pendant S heures un mélange de 0,3 g de 4anilinopipéridine, 0,8 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPlE 4, 0,69 g dc carbonate de potassium dans 5 ml d'acétonitrile. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/MeOH (96/4; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,12 g du produit attendu, F =158'C. A mixture of 0.3 g of 4anilinopiperidine, 0.8 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 4, 0.69 g of potassium carbonate in 5 ml of dc is heated at 50-60 C for 5 hours. acetonitrile. The reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed twice with water and with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H eluting with DCM and then with the mixture.
DCM / MeOH (96/4; v / v). The product obtained is taken up in a saturated solution of HCl gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.12 g of the expected product is obtained, Mp = 158 ° C.
EXEMPLE 7
Chlorure de 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo [2.22] oct-1-yl]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2 one, 2,5 hydrate.EXAMPLE 7
5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.22] oct-1-yl] ethyl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] chloride -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2 one, 2,5 hydrate.
On chauffe à 6oeC pendant 5 heures un mélange de 0,53 g de 4-phenyl-1- azabicyclo[2.2.2]octane, 1,4 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 4 dans 5 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave deux fois la phase organique par une solution d'HCI 2N, trois fois par une solution saturée de Nana, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (92/8 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,21 g du produit attendu, F = 138 C. A mixture of 0.53 g of 4-phenyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane, 1.4 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 4 in 5 ml of DMF. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with DCM, the organic phase washed twice with a 2N HCl solution, three times with a saturated solution of Nana, dried over MgSO4 and the organic phase evaporated under vacuum. solvent. The residue is chromatographed on silica eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (92/8; v / v). The product obtained is taken up in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.21 g of the expected product is obtained, Mp = 138 C.
EXEMPLE 8
Chlorhydrate de 3-benzyl-5-[3-(4-benzylpipérid-1-yl)propyl]-5-(3,4-dichloro phényl)-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.EXAMPLE 8
3-Benzyl-5- [3- (4-Benzylpiperid-1-yl) propyl] -5- (3,4-dichloro phenyl) -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one hydrochloride.
A) 3-Benyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-(tétrahydropyram-2-yloxy)propyl]
tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.A) 3-Benyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [3- (tetrahydropyram-2-yloxy) propyl]
tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5 C une solution de 12,5 g du composé obtenu à la Préparation 12 dans 150 ml de THF, ajoute 4,13 g de tert-butylate de potassium puis goutte à goutte une solution de 5,78 g de bromure de benzyle dans 30 ml de THF. On laisse 1 heure sous agitation à TA et concentre sous vide. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 12.5 g of the compound obtained in Preparation 12 in 150 ml of THF is cooled to + 5 ° C., 4.13 g of potassium tert-butoxide then dropwise a solution of 5.78 g of bromide. of benzyl in 30 ml of THF. The mixture is left stirring for 1 hour at RT and concentrated in vacuo. The residue is taken up in water, extracted with AcOEt, the organic phase washed twice with water, with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The expected product is obtained which is used as it is.
B) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-(3-hydroxypropyl)-tétrahydro-2H-1,3
oxazin-2-one.B) 3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (3-hydroxypropyl) -tetrahydro-2H-1,3
oxazin-2-one.
On reprend le composé obtenu à l'étape précédente par une solution saturée d'HC1 gaz dans le MeOH et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend deux fois le résidu par une solution saturée d'HCl gaz dans le MeOH et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice cn éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On obtient 10,6 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. The compound obtained in the previous step is taken up in a saturated solution of HCl gas in MeOH and the mixture is left stirring for 2 hours at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up twice in a saturated solution of gas HCl in MeOH and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (96/4; v / v). 10.6 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-(méthanesulfonyloxy)propyl]
tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.C) 3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [3- (methanesulfonyloxy) propyl]
tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
On refroidit à +5-C une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3,07 g de triéthylamine dans 350 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 3,19 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 35 ml de DCM. Après l'addition, on concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nana, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 11 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.Cooled to + 5-C a solution of 10 g of the compound obtained in the preceding step, 3.07 g of triethylamine in 350 ml of DCM, added dropwise a solution of 3.19 g of methanesulfonyl chloride in 35 ml of DCM. After the addition, the reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with AcOEt, the organic phase washed twice with water, with saturated Nana solution, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. 11 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
D) Chlorhydrate de 3-benzyl-5-[3-(4-benzylpipérid-1-yl)propyl]-5-(3,4-dichloro
phényl)-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.D) 3-Benzyl-5- [3- (4-benzylpiperid-1-yl) propyl] -5- (3,4-dichloro hydrochloride)
phenyl) -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.
On chauffe à 5o.C pendant 2 heures un mélange de 1,86 g de 4-benzylpipéridine, 2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,7 g d'iodure de potassium dans 10 ml de
DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,4 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 219 C. A mixture of 1.86 g of 4-benzylpiperidine, 2 g of the compound obtained in the preceding step, 0.7 g of potassium iodide in 10 ml of
DMF. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed twice with water and with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (98/2; v / v). The product obtained is taken up in a saturated solution of gas HCl in ether and the solvent is evaporated off in vacuo. 1.4 g of the expected product are obtained after crystallization from AcOEt, Mp = 219 C.
EXEMPLE 9
Chlorhydrate de 3-benzyl -5-(3,4-dichlorophényl)-5- [3-(4-hydroxy-4-phényl piperid-1-yl)propyl]-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one, hémihydrate.EXAMPLE 9
3-Benzyl -5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [3- (4-hydroxy-4-phenyl piperid-1-yl) propyl] -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2- hydrochloride one, hemihydrate.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape D de l'EXEMPLE 8 à partir de 1,6 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine, 2 g du composé obtenu à l'étape
C dc l EXEMPLE 8, 0,75 g d'iodure de potassium dans 10 ml de DMF. On chromatographie sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 1,34 g du produit attendu, F = 125-C. This compound is prepared according to the procedure described in step D of EXAMPLE 8 from 1.6 g of 4-hydroxy-4-phenylpiperidine, 2 g of the compound obtained in step
In EXAMPLE 8, 0.75 g of potassium iodide in 10 ml of DMF. Chromatography is carried out on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (96/4; v / v). The product obtained is taken up in a saturated solution of HCl gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 1.34 g of the expected product are obtained, Mp = 125-C.
EXEMPLE 10
Chlorhydrate de 5-[3{4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)propyl]-3-benzyl- 5-(3,4-dichlorophényl)-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one, 1,5 hydrate.EXAMPLE 10
5- [3 {4-Acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) propyl] -3-benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one hydrochloride, 1.5 hydrates.
On dissout 2,02 g de chlorhydrate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine dans 5 ml d'eau, alcalinise à pH = 13 par ajout de NaOH concentrée, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 10 ml de DMF, ajoute 1,5 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 8, 0,53 g d'iodure de potassium et chauffe à 50 C pendant 2 heures 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave trois fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/MeOH (96/4 ; v/v).On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,34 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 145 C.2.02 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine hydrochloride is dissolved in 5 ml of water, basified to pH = 13 by adding concentrated NaOH, extracted with DCM, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. . The residue is taken up in 10 ml of DMF, 1.5 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 8, 0.53 g of potassium iodide are added and the mixture is heated at 50 ° C. for 2 hours 30 minutes. The reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed three times with water and with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica eluting with DCM and then with the mixture.
DCM / MeOH (96/4; v / v). The product obtained is taken up in a saturated solution of HCl gas in ether and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.34 g of the expected product are obtained after crystallization from AcOEt, Mp = 145 C.
EXEMPLE 11 Chlorhydrate de 3-benzyl-5-(3 ,4-dichlorophényl)-5- (3- [4-(N-phényl- acétamido) pipérid-1-yl]propyl]-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one.EXAMPLE 11 3-Benzyl-5- (3, 4-dichlorophenyl) -5- (3- [4- (N-phenyl-acetamido) piperid-1-yl] propyl] -tetrahydro-2H-1,3- hydrochloride oxazin-2-one.
On chauffe à 50 C pendant i heure 30 minutes un mélange de 1,76 g de 4anilinopipéridine, 2 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 8, 0,75 g d'iodure de potassium dans 10 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave trois fois la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans 10 ml d'anhydride acétique et laisse 48 heures sous agitation à TA. A mixture of 1.76 g of 4anilinopiperidine, 2 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 8, 0.75 g of potassium iodide in 10 ml of DMF is heated at 50 ° C. for 1 hour 30 minutes. . The reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed three times with water and with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (96/4; v / v). The product obtained is taken up in 10 ml of acetic anhydride and left stirring for 48 hours at RT.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique par une solution à 20 % d'ammoniac dans l'eau, deux fois à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,4 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 195 C.The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed twice with a 20% solution of ammonia in water, twice with water, with a saturated solution of NaCl, dried over MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The product obtained is taken up in a saturated solution of HCl gas in ether and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.4 g of the expected product are obtained after crystallization from AcOEt, Mp = 195 C.
EXEMPLE 12
Chlorure de 3-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[3-[4-phényl-1-azonia bicyclo[2.2.2]oct-1-yl]propyl]-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one, hémihydrate.EXAMPLE 12
3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [3- [4-phenyl-1-azonia bicyclo [2.2.2] oct-1-yl] propyl] -tetrahydro-2H-1 chloride, 3-oxazin-2-one, hemihydrate.
On chauffe à 50 C pendant 3 heures un mélange de 1,2 g de 4-phényl-1- azabicyclo[2.2.2]octane, 2 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 8 dans 10 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaO, deux fois par une solution d'HCl 2N, deux fois à l'eau, par une solution saturée de Nana, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans l'AcOEt et essore le précipité formé. On obtient 1,56 g du produit attendu, F = 235-C. A mixture of 1.2 g of 4-phenyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane, 2 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 8 in 10 ml of DMF is heated at 50 ° C. for 3 hours. . After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with DCM, the organic phase washed with water, with saturated NaO solution, twice with 2N HCl solution, twice with water. water, with a saturated solution of Nana, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is taken up in AcOEt and the precipitate formed is filtered off. 1.56 g of the expected product are obtained, Mp = 235-C.
EXEMPLE 13
Chlorure de 3-benzyl-5d3,4-dichlorophényl)-5-[3q4-benzylpyridinio-1) propyl]-tétrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one, dihydrate. EXAMPLE 13
3-Benzyl-5d3,4-dichlorophenyl) -5- [3q4-benzylpyridinio-1) propyl] -tetrahydro-2H-1,3-oxazin-2-one chloride, dihydrate.
On chauffe à 90 C pendant 6 heures un mélange de 1,07 g de 4-benzylpyridine, 2 g du composé obtenu à l'étape C de l'EXEMPLE 8 dans 10 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, trois fois par une solution saturée de Nana, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v).On dissout le produit obtenu dans un minimum d'acétone, ajoute de l'éther jusqu'à précipitation et essore le précipité formé. On obtient 0,8 g du produit attendu, F = 84-C. A mixture of 1.07 g of 4-benzylpyridine, 2 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 8 in 10 ml of DMF is heated at 90 ° C. for 6 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with DCM, the organic phase washed with water, three times with a saturated solution of Nana, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (90/10; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of acetone, ether is added until precipitation and filtered. the precipitate formed. 0.8 g of the expected product is obtained, Mp = 84-C.
EXEMPLE 14
Chlorhydrate de 4-benzyl-6 3,4kichlorophényl 6-[2 4-hydroxy-4-phnyl pipérid-l-yl)éthyl]morpholin-3-one, hémihydrate.EXAMPLE 14
4-Benzyl-6 3,4kichlorophenyl 6- [2 4-hydroxy-4-phnyl piperid-1-yl) ethyl] morpholin-3-one hydrochloride, hemihydrate.
A) 4-Benzyl-6-(3,4-dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)morpholin-3-one.A) 4-Benzyl-6- (3,4-dichlorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) morpholin-3-one.
A une solution de 1,7 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 30 ml de
THF on ajoute à TA 0,51 g de tert-butylate de potassium puis lentement 0,77 g de bromure de benzyle et chauffe 2 heures à 50 C. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase Organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5 ; v/v). On dissout le produit obtenu (1 g) dans 10 ml de MeOH, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'Ha gaz dans l'éther et évapore sous vide les solvants.On extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,65 g du produit attendu.Has a solution of 1.7 g of the compound obtained in Preparation 1.3 in 30 ml of
THF is added at RT 0.51 g of potassium tert-butoxide then slowly 0.77 g of benzyl bromide and heated for 2 hours at 50 C. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water and extracted. with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100 / 0.5; v / v). The product obtained (1 g) is dissolved in 10 ml of MeOH, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of Ha gas in ether and the solvents are evaporated off under vacuum. The residue is extracted with ether , the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 0.65 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 19ppm:mt:2H
2,7 à 3,3 ppm : mt : 2H
3,65 ppm : système AB: 2H
4,0 ppm : système AB : 2H 4,3 ppm: t: 1H
4,45 ppm : système AB : 2H
7,0 à 7,6 : m : 11H
On peut également obtenir ce composé en utilisant le procédé décrit ci-après.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6 b: 19ppm: mt: 2H
2.7 to 3.3 ppm: mt: 2H
3.65 ppm: AB system: 2H
4.0 ppm: AB system: 2H 4.3 ppm: t: 1H
4.45 ppm: AB system: 2H
7.0 to 7.6: m: 11H
This compound can also be obtained using the process described below.
A') 4-Benzyl-6-(3,4-dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)morpholin-3-one.A ') 4-Benzyl-6- (3,4-dichlorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) morpholin-3-one.
On laisse deux heures sous agitation à TA un mélange de 6 g du composé obtenu à la Préparation 1.4, 1,87 g de tert-butylate de potassium dans 100 ml de THF, puis ajoute lentement 2,85 g de bromure de benzyle et chauffe à reflux pendant 3 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu dans du MeOH, ajoute 1,3 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant.On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1; v/v). On obtient 4,6 g du produit attendu. A mixture of 6 g of the compound obtained in Preparation 1.4, 1.87 g of potassium tert-butoxide in 100 ml of THF is left under stirring for two hours at RT, then 2.85 g of benzyl bromide is slowly added and heated. at reflux for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a buffer solution pH = 2, extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and the solvent evaporated off under vacuum. The product obtained is dissolved in MeOH, 1.3 g of lithium hydroxide monohydrate are added and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture. (100/1; v / v). 4.6 g of the expected product are obtained.
B) 4-Benzyl-6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]morpholin
3-one.B) 4-Benzyl-6- (3,4-dichlorophenyl) -6- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] morpholin
3-one.
On refroidit à (rC une solution de 0,65 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,34 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM et ajoute 0,25 g de chlorure de méthanesulfonyle. Après l'addition, on concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,71 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 0.65 g of the compound obtained in the preceding step, 0.34 g of triethylamine in 30 ml of DCM is cooled to (rC) and 0.25 g of methanesulfonyl chloride is added. After the addition, the mixture is concentrated. the reaction mixture under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off under vacuum to give 0.71 g of the expected product which is used as it is.
C) Chlorhydrate de 4-benzyl-6q3,4-dichlorophényl 6-[2q4-hydroxy-4-phnyl
pipérid-1-yl)éthyl]morpholin-3-one, hémihydrate.C) 4-Benzyl-6q3,4-dichlorophenyl 6- [2q4-hydroxy-4-phnyl hydrochloride
piperid-1-yl) ethyl] morpholin-3-one, hemihydrate.
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,378 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine, 0,8 g de K2C03 dans 5 ml d'acétonitrile. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de
DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,43 g du produit attendu, F = 160-162 C. A mixture of 0.7 g of the compound obtained in the preceding step, 0.378 g of 4-hydroxy-4-phenylpiperidine, 0.8 g of K2CO3 in 5 ml of acetonitrile is refluxed for 4 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/3; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of
DCM, acidifies to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.43 g of the expected product is obtained, Mp = 160-162 C.
EXEMPLE 15
Chlorhydrate de 6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-(4-hydroxy-4-phénylpipérid-1yl)éthyl]-4-(4-phénylbenzyl)morpholin-3-one, monohydrate.EXAMPLE 15
6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperid-1yl) ethyl] -4- (4-phenylbenzyl) morpholin-3-one hydrochloride, monohydrate.
A) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)-4-(4
phénylbenzyl)morpholin-3-one .A) 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-dichlorophenyl) -4- (4
phenylbenzyl) morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 1,3 g du composé obtenu à la Préparation 1.4, 0,36 g de tert-butylate de potassium dans 30 ml de THF, ajoute 0,79 g de 4-(bromométhyl)biphényle et chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/MeOH (100/0,5 ; v/v). On obtient 1,1 g du produit attendu.A mixture of 1.3 g of the compound obtained in Preparation 1.4, 0.36 g of potassium tert-butoxide in 30 ml of THF is left under stirring for 30 minutes at RT, and 0.79 g of 4- (bromomethyl) is added. biphenyl and heat at reflux for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H eluting with DCM and then with the mixture.
DCM / MeOH (100 / 0.5; v / v). 1.1 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
o: 2,3ppm:mt:2H 3,5Sppm système AB: 2H
3,9 à 4,4 ppm : m : 4H
4,5ppm:s:2H
7,0 à 7,8 ppm : m : 17H
B) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-4-(4-phénylbenzyl)morpholin-3 one. 200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
o: 2.3ppm: mt: 2H 3.5Sppm AB system: 2H
3.9 to 4.4 ppm: m: 4H
4.5ppm: s: 2H
7.0 to 7.8 ppm: m: 17H
B) 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) -4- (4-phenylbenzyl) morpholin-3 one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2 ml d'une solution concentrée de NaOH dans 20 ml dc McOH. A mixture of 1.1 g of the compound obtained in the preceding step, 2 ml of a concentrated solution of NaOH in 20 ml of McOH is left under stirring for 30 minutes at RT.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,84 g du produit attendu.The reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 0.84 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 b: 1,85ppm:mt:2H
2,7 à 3,3 ppm : mt : 2H
3,5 ppm : système AB : 2H
3,95 ppm : système AB : 2H 4,35 ppm: t: 1H
4,4 ppm : système AB : 2H
7,0 à 7,6 ppm: m: 12H
C) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4-(4-phénylbenzyl) morpholin-3-one. Proton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-d6 b: 1.85ppm: mt: 2H
2.7 to 3.3 ppm: mt: 2H
3.5 ppm: AB system: 2H
3.95 ppm: AB system: 2H 4.35 ppm: t: 1H
4.4 ppm: AB system: 2H
7.0 to 7.6 ppm: m: 12H
C) 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -4- (4-phenylbenzyl) morpholin-3-one.
A une solution de 0,84 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,223 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute à TA 0,252 g de chlorure dc méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,89 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 0.84 g of the compound obtained in the preceding step, 0.223 g of triethylamine in 30 ml of DCM, 0.252 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. It is concentrated in vacuo, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 0.89 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
D) Chlorhydrate de 6-(3,4-dichlorophény1)-6- (2-(4-hydroxy-4-phénylpipérid- 1-
yl)éthyl]-4-(4-phénylbenzyl)morpholin-3-one, monohydrate.D) 6- (3,4-Dichlorophény1) -6- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperid- 1- hydrochloride)
yl) ethyl] -4- (4-phenylbenzyl) morpholin-3-one, monohydrate.
On chauffe à 80-100 C pendant 1 heure un mélange de 0,89 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,875 g de p-toluènesulfonate de 4-hydroxy-4-phénylpipéridint, 0,483 g de K2C03 dans 2 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange DCMIMeOH de (100/2 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,45 g du produit attendu, F = 143-150 C. A mixture of 0.89 g of the compound obtained in the preceding step, 0.875 g of 4-hydroxy-4-phenylpiperidint p-toluenesulfonate, 0.483 g of K2CO3 in 2 ml of DMF is heated at 80-100 C for 1 hour. . After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a gradient of the DCMIMeOH mixture from (100/2; v / v) to (100/5; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.45 g of the expected product is obtained, Mp = 143-150 C.
EXEMPLE 16
Chlorure de 6(3,4dichlorophe'nyl6 [2-[4-phényl-i -azoniabicyclo[2.2.2] oct-1-yl]éthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benyl]morpholin-3-one, monohydrate.EXAMPLE 16
6 (3,4dichlorophe'nyl6 [2- [4-phenyl-i -azoniabicyclo [2.2.2] oct-1-yl] ethyl] -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benyl] morpholin-3 chloride -one, monohydrate.
A) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)-4-[3,5-bis(trifluorométhyl) benzyl]morpholin-3-one. A) 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -6- (3,4-dichlorophenyl) -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 2,1 g du composé obtenu à la Préparation 1.4, 0,616 g de tert-butylate de potassium dans 50 ml de THF, ajoute 1,44 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par une solution tampon pH = 4, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5 ; v/v). On obtient 1,8 g du produit attendu. A mixture of 2.1 g of the compound obtained in Preparation 1.4, 0.616 g of potassium tert-butoxide in 50 ml of THF is left under stirring for 30 minutes at RT, 1.44 g of 3,5-bis chloride is added. (trifluoromethyl) benzyl and heat at reflux for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a buffer solution pH = 4, extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100 / 0.5; v / v). 1.8 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 ô: 2,4 ppm: mt: 2H
4,05 ppm : système AB : 2H 4,15à4,6ppm:m:4H
4,75 ppm : système AB : 2H
7,3 à 8,2 ppm : m : 11H
B) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-4-[3,5
bis(trifluorométhyl)benzyl]
morpholin-3-one.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6: 2.4 ppm: mt: 2H
4.05 ppm: AB system: 2H 4.15 to 4.6ppm: m: 4H
4.75 ppm: AB system: 2H
7.3 to 8.2 ppm: m: 11H
B) 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) -4- [3,5
bis (trifluoromethyl) benzyl]
morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à 0 C un mélange de 1,8 g du composé obtenu à l'étape précédente, 4 ml d'une solution concentrée de NaOH dans 30 ml de McOH puis poursuit l'agitation pendant 1 heure à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,1 g du produit attendu.A mixture of 1.8 g of the compound obtained in the preceding step, 4 ml of a concentrated solution of NaOH in 30 ml of McOH is left under stirring for 30 minutes at 0 ° C., then stirring is continued for 1 hour at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water and dried over
Na2SO4 and the solvent evaporated in vacuo. 1.1 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
#: 2,0 ppm : t : 2H 2,9à3,45ppm mt: 2H
3,9 ppm : système AB : 2H
4,2 ppm: système : 2H
4,45ppm t: 1H
4,7 ppm : système AB : 2H 7,1à8,2ppm:m:6H
C) 6-(3,4-Dichlorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4-[3,5-bis(trifluoro méthyl)benzyl]morpholin-3-one. 200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
#: 2.0 ppm: t: 2H 2.9-3.45ppm mt: 2H
3.9 ppm: AB system: 2H
4.2 ppm: system: 2H
4.45ppm t: 1H
4.7 ppm: AB system: 2H 7.1 to 8.2ppm: m: 6H
C) 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -4- [3,5-bis (trifluoro methyl) benzyl] morpholin-3-one.
A une solution dc 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,22 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute à TA 0,25 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 1 heure sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,2 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 1.1 g of the compound obtained in the preceding step, 0.22 g of triethylamine in 30 ml of DCM, 0.25 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is left with stirring for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.2 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
D) Chlorure de 6-(3,4-dichlorophényl)-6-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2]
oct-1-yl]éthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]morpholin-3-one,
monohydrate.D) 6- (3,4-Dichlorophenyl) -6- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] chloride
oct-1-yl] ethyl] -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] morpholin-3-one,
monohydrate.
On chauffe à 100*C pendant 1 heure un mélange de 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,45 g de 4-phényl-1-azabicyclo[2.2.2]octane dans 4 ml de DMF. A mixture of 1.2 g of the compound obtained in the preceding step, 0.45 g of 4-phenyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane in 4 ml of DMF is heated at 100 ° C. for 1 hour.
Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au
DCM, lave la phase organique par une solution d'Ha 2N, par une solution saturée dc NAZI, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,9 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther iso/pentane,
F=160 C.After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with
DCM, the organic phase washed with a 2N Ha solution, with a saturated solution of NAZI, with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off under vacuum. 0.9 g of the expected product is obtained after crystallization from a DCM / iso ether / pentane mixture,
M = 160 C.
EXEMPLE 17
Chlorhydrate de 2-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]-4-benzoyl 2-(3,4-dichlorophényI)morpholine, monohydrate.EXAMPLE 17
2- [2- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] -4-benzoyl 2- (3,4-dichlorophenyl) morpholine hydrochloride, monohydrate.
A) 4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)morpholine.A) 4-Benzoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethyl) morpholine.
On refroidit à -60iC une solution de 3,6 g du composé obtenu à la Préparation 15, 2,9 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 1,83 g de chlorure de benzoyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution à 10 % de NaOH, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange DCM/MeOH de (100/1; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 1,2 g du produit attendu. A solution of 3.6 g of the compound obtained in Preparation 15 is cooled to -60 ° C., 2.9 g of triethylamine in 50 ml of DCM, a solution of 1.83 g of benzoyl chloride in 20 ml is added dropwise. of DCM and left for 30 minutes with stirring. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water and 10% NaOH solution, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a gradient of the DCM / MeOH mixture from (100/1; v / v) to (100/5; v / v). 1.2 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 o: 1,95ppm:mt:2H
2,8 à 4,8 ppm : m : 9H
6,8 à 7,9 ppm : m : 8H
B) 4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-[2
(méthanesulfonyloxy)éthyl]morpholine .Proton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-d6 o: 1.95ppm: mt: 2H
2.8 to 4.8 ppm: m: 9H
6.8 to 7.9 ppm: m: 8H
B) 4-Benzoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -2- [2
(methanesulfonyloxy) ethyl] morpholine.
On chauffe à 6oeC une solution de 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,637 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 0,414 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 10 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à 600C. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu par un mélange AcOEt/éther (50/50; v/v), lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaHCO3, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 1.2 g of the compound obtained in the preceding step, 0.637 g of triethylamine in 50 ml of DCM is heated to 6 ° C., a solution of 0.414 g of methanesulfonyl chloride in 10 ml of DCM is added dropwise and left 1 hour with stirring at 600C. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with an AcOEt / ether (50/50; v / v) mixture, the organic phase is washed with water, with a saturated solution of NaHCO3, dried over Na2SO4 and evaporated under vacuum. the solvent. 1 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
C) Chlorhydrate de 2- [2-(4-acétamido-4-phénylpipérid- 1 -yl)éthyl]-4-benzoyl-
2-(3,4-dichlorophényI)morpholine, monohydrate.C) 2- [2- (4-acetamido-4-phenylpiperid-1 -yl) ethyl] -4-benzoyl- hydrochloride
2- (3,4-dichlorophenyl) morpholine, monohydrate.
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéndinc, 1 g de K2CO3 dans 10 ml d'acétonitrile et 5 ml de DMF. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase Organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée de Ha gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,4 g du produit attendu, F = 184 18TC. A mixture of 1 g of the compound obtained in the preceding step, 1 g of 4-acetamido-4-phenylpipéndinc p-toluenesulfonate, 1 g of K2CO3 in 10 ml of acetonitrile and 5 ml of DMF. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/3; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of Ha gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.4 g of the expected product is obtained, Mp = 184 18TC.
EXEMPLE 18
Chlorure de 2-(3,4-dichlorophényl)-4-[3-isopropoxyphényl)acétyl]-2-[2-[4phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2]oct-1-yl]éthyl]morpholine, monohydrate.EXAMPLE 18
2- (3,4-Dichlorophenyl) -4- [3-isopropoxyphenyl) acetyl] -2- [2- [4phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] oct-1-yl] ethyl] morpholine chloride, monohydrate.
A) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-4-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]
morpholine.A) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethyl) -4 - [(3-isopropoxyphenyl) acetyl]
morpholine.
On refroidit à 0 C une solution de 1,2 g du composé obtenu à la Préparation 15, 0,83 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique, 0,86 g de triéthylamine dans 15 ml de
DCM, ajoute 2 g de BOP et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/MeOH de (100/0,5; v/v) à (iOO/2 ; v/v). On obtient 0,25 g du produit attendu.Cooled to 0 C a solution of 1.2 g of the compound obtained in Preparation 15, 0.83 g of 3-isopropoxyphenylacetic acid, 0.86 g of triethylamine in 15 ml of
DCM, add 2 g of BOP and leave 30 minutes under stirring. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 2, with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with the gradient of the mixture.
DCM / MeOH from (100 / 0.5; v / v) to (100/2; v / v). 0.25 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
o: 1,2ppm:d:6H
1,8ppm:t:2H
2,8à4,8ppm :m: 11H 6,4 à 7,8 ppm : m : 7H
B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-4-[(3-isopropoxyphényl)acéthyl]-2-[2
(méthanesulfonyl oxy)éthyl]morpholine.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
o: 1.2ppm: d: 6H
1.8ppm: t: 2H
2.8 to 4.8 ppm: m: 11H 6.4 to 7.8 ppm: m: 7H
B) 2- (3,4-Dichlorophenyl) -4 - [(3-isopropoxyphenyl) acetyl] -2- [2
(methanesulfonyl oxy) ethyl] morpholine.
A une solution de 0,25 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,061 g de triéthylamine dans 10 ml de DCM, on ajoute à TA 0,069 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,285 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 0.25 g of the compound obtained in the preceding step, 0.061 g of triethylamine in 10 ml of DCM, 0.069 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is left with stirring for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water and saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.285 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
C) Chlorure de 2d3,4-dichlorophényl 4-[(3-isopropoxyphényl)actyl]-2-12-14-
phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2]oct-1-yl]éthyl]morpholine, monohydrate.C) 2d3,4-Dichlorophenyl 4 - [(3-isopropoxyphenyl) actyl] -2-12-14- chloride
phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] oct-1-yl] ethyl] morpholine, monohydrate.
On chauffe à 100 C pendant 1 heure un mélange de 0,28 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,15 g de 4-phényl-1-azabicyclo[2.2.2]octane dans 2 ml de DMF. A mixture of 0.28 g of the compound obtained in the preceding step, 0.15 g of 4-phenyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane in 2 ml of DMF is heated at 100 ° C. for 1 hour.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution à 10 % d'HCl, par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,17 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange acétone/éther, F = 125-130 C.The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, with 10% HCl solution and saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. 0.17 g of the expected product is obtained after crystallization from an acetone / ether mixture, Mp = 125-130 C.
EXEMPlE 19
Chlorhydrate de 2-[3-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)propyl]-4-benzoyl 2-(3,4-dichlorophényl)morpholine, monohydrate.EXAMPLE 19
2- [3- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) propyl] -4-benzoyl 2- (3,4-dichlorophenyl) morpholine hydrochloride, monohydrate.
A) 4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(3-hydroxypropyl)morpholine.A) 4-Benzoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (3-hydroxypropyl) morpholine.
On refroidit à 10 C une solution de 2 g du composé obtenu à la Préparation 1.6, 0,83 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution dc 0,97 g de chlorure de benzoyle dans 10 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. A solution of 2 g of the compound obtained in Preparation 1.6, 0.83 g of triethylamine in 30 ml of DCM is cooled to 10 ° C., a solution of 0.97 g of benzoyl chloride in 10 ml of DCM is added dropwise. and leave for 30 minutes with stirring.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution à 10 % de NaOH, sèche sur Na2S04 ct évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1; v/v). On obtient 1,7 g du produit attendu.The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water and 10% NaOH solution, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/1; v / v). 1.7 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
#: 1,9 à 2,2 ppm : m : 4H
3,1 à 4,6 ppm : m : 9H
7,0 à 7,9 ppm : m : 8H
B) 4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-[3-
(méthanesulfonyloxy)propyl]morpholine. 200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
#: 1.9 to 2.2 ppm: m: 4H
3.1 to 4.6 ppm: m: 9H
7.0 to 7.9 ppm: m: 8H
B) 4-Benzoyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -2- [3-
(methanesulfonyloxy) propyl] morpholine.
On refroidit à 0 C une solution de 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,52 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, ajoute 0,6 g de chlorure de méthane sulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 1.7 g of the compound obtained in the preceding step, 0.52 g of triethylamine in 30 ml of DCM is cooled to 0 ° C., 0.6 g of methanesulfonyl chloride is added and the mixture is left with stirring for 30 minutes. It is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.7 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) Chlorhydrate de 2-[3-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)-propyl]-4-benzyl
2-(3,4dichlorophényl)morpholine, monohydrate.C) 2- [3- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) -propyl] -4-benzyl hydrochloride
2- (3,4dichlorophenyl) morpholine, monohydrate.
On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 1,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,18 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 2,5 g de K2C03 dans 10 ml de DMF et 10 ml d'acétonitrile. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'Ha gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 1 g du produit attendu, F = 17ç173-C. A mixture of 1.7 g of the compound obtained in the preceding step, 2.18 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 2.5 g of K2CO3 in 10 ml of 4-acetamido-4-phenylpiperidine is refluxed for 3 hours. DMF and 10 ml of acetonitrile. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/3; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of DCM, a saturated solution of Ha gas in ether is added up to pH = 1 and the precipitate formed is filtered off. 1 g of the expected product is obtained, Mp = 17c173-C.
EXEMPlE 20
Chlorhydrate de 3-benzyl-5 3,4-dichlorophényl 5-[2q4-hydrozcywphnyl pipérid-1-yl)éthyl]oxazolidin-2-one.EXAMPLE 20
3-Benzyl-5 3,4-dichlorophenyl 5- [2q4-hydrozcywphnyl piperid-1-yl) ethyl] oxazolidin-2-one hydrochloride.
A) 5-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-2-benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)oxazolindin-2-one.A) 5- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -2-benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) oxazolindin-2-one.
A une solution de 1,5 g du composé obtenu à la Préparation 1.7 dans 30 ml de "HF on ajoute à TA 0,44 g de tert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,667 g de bromure de benzyle et chauffe à reflux pendant 3 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (99,5/0,5 ; v/v). On obtient 0,9 g du produit attendu. 0.44 g of potassium tert-butoxide is added at RT to a solution of 1.5 g of the compound obtained in Preparation 1.7 in 30 ml of HF and the mixture is stirred for 1 hour at RT. 0.667 g of benzyl bromide and refluxed for 3 hours The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with water, dried over Na2SO4. and the solvent is evaporated off under vacuum The residue is chromatographed on silica H eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (99.5 / 0.5; v / v) to give 0.9 g of the expected product.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,6ppm:mt:2H
3,5 à 4,0 ppm : système AB: 2H
4,2 à 4,7 ppm : m : 4H
7,2 à 8,0 ppm : m : 13H
B) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)oxazolidin-2-one.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
b: 2.6ppm: mt: 2H
3.5 to 4.0 ppm: AB system: 2H
4.2 to 4.7 ppm: m: 4H
7.2 to 8.0 ppm: m: 13H
B) 3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2-hydroxyethyl) oxazolidin-2-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 0,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,5 ml d'une solution de NaOH concentrée dans 30 ml de MeOH et 15 ml de DCM. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A mixture of 0.9 g of the compound obtained in the preceding step, 0.5 ml of a solution of NaOH concentrated in 30 ml of MeOH and 15 ml of DCM is left under stirring for 30 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.7 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
C) 3-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]oxazolidin
2-one.C) 3-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] oxazolidin
2-one.
A une solution de 0,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,21 g de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute à TA 0,24 g de chlorure dc méthane sulfonyle et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,76 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 0.7 g of the compound obtained in the preceding step, 0.21 g of triethylamine in 20 ml of DCM, 0.24 g of methane sulfonyl chloride is added at RT and the mixture is stirred for 1 hour at RT . The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 0.76 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
D) Chlorhydrate de 3-benzyl-5q3,4-dichlorophényl 5-12q4-hydroncy-4-phényl
pipérid-1-yl)éthyl]oxazolidin-2-one.D) 3-Benzyl-5q3,4-dichlorophenyl 5-12q4-hydroncy-4-phenyl hydrochloride
piperid-1-yl) ethyl] oxazolidin-2-one.
On chauffe à 50-60 C pendant 3 heures un mélange de 0,76 g de 4-hydroxy-4- phénylpipéridine, 0,282 g d'iodure de potassium dans 2 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographle le résidu sur silice H en éluant par le gradient du mélange
DCM/MeOH de (100/2 ; v/v) à (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,36 g du produit attendu, F = 223225 C.A mixture of 0.76 g of 4-hydroxy-4-phenylpiperidine, 0.282 g of potassium iodide in 2 ml of DMF is heated at 50-60 C for 3 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, dried over Na 2 SO 4 and the solvent evaporated off in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with the gradient of the mixture.
DCM / MeOH from (100/2; v / v) to (100/3; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.36 g of the expected product is obtained, Mp = 223225 C.
EXEMPLE 21
Chlorure de 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] oct-1-yl]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-2-one, dihydrate.EXAMPLE 21
5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] oct-1-yl] ethyl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) chloride benzyl] oxazolidin-2-one, dihydrate.
A) 5-(3,4-dichlorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]
oxazolidin-2-one.A) 5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2-hydroxyethyl) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl]
oxazolidin-2-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 1,4 g du composé obtenu à la Préparation 1.7, 0,45 g de tert-butylate de potassium dans 30 ml de THF, ajoute 1,05 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux pendant 5 heures. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans 30 ml de MeOH, ajoute 0,18 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et 1 ml d'cau et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant.On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5; v/v). On obtient 0,96 g du produit attendu. A mixture of 1.4 g of the compound obtained in Preparation 1.7, 0.45 g of potassium tert-butoxide in 30 ml of THF is left under stirring for 30 minutes at RT, and 1.05 g of 3.5 chloride is added. -bis (trifluoromethyl) benzyl and refluxed for 5 hours. It is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The product obtained is taken up in 30 ml of MeOH, 0.18 g of lithium hydroxide monohydrate and 1 ml of water are added and the mixture is stirred for 2 hours at RT. The residue is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100 / 0.5; v / v). 0.96 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 o: 2,2ppm:mt:2H
3,0 à 3,55 ppm : mt : 2H
3,57 à 3,9 ppm : système AB: 2H
4,35 à 4,7 ppm : m : 3H
7,2 à 8,1 ppm: : 6H
B) 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-3-[3,5-bis(trifluoro mCtbyl)benzyl]oxazolidin-2-one . Proton NMR spectrum at 200 MHz in DMSO-d6 o: 2.2ppm: mt: 2H
3.0 to 3.55 ppm: mt: 2H
3.57 to 3.9 ppm: AB system: 2H
4.35 to 4.7 ppm: m: 3H
7.2 to 8.1 ppm:: 6H
B) 5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -3- [3,5-bis (trifluoro mCtbyl) benzyl] oxazolidin-2-one.
A une solution de 0,95 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,21 g de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute à TA 0,24 g de chlorure de méthane sulfonyle et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 0.95 g of the compound obtained in the preceding step, 0.21 g of triethylamine in 20 ml of DCM, 0.24 g of methanesulphonyl chloride is added at RT and the mixture is stirred for 1 hour at RT . The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.1 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) Chlorure de 5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2]
oct-1-yl]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-2-one, dihydrate.C) 5- (3,4-Dichlorophenyl) -5- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] chloride
oct-1-yl] ethyl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxazolidin-2-one, dihydrate.
On chauffe à 60*C pendant 5 heures un mélange de 0,46 g de 4-phényl-1- azabicyclo[2.2.2]octane, 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 2 ml de
DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NAZI, par une solution d'HCI 2N, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obticnt 0,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/pcntanc, F =127-130 C (déc).A mixture of 0.46 g of 4-phenyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane, 1.1 g of the compound obtained in the preceding step in 2 ml of
DMF. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with DCM, the organic phase washed with water, with a saturated solution of NAZI, with a 2N solution of HCl, with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. 0.6 g of the expected product is obtained after crystallization from a DCM / pcntanc mixture, Mp = 127-130 C (dec).
EXEMPLE 22
Chlorhydrate de 5-[2d4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]-1-benzyl-5- (3,4-dichlorophényl 4-méthylpipérazin-2,3-dione . EXAMPLE 22
5- [2d4-Acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] -1-benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl 4-methylpiperazin-2,3-dione hydrochloride.
A) 1-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-4-méthyl-5-[2-(tétrahydropyran-2 yloxy)éthyl] pipérazin-2,3dione. A) 1-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -4-methyl-5- [2- (tetrahydropyran-2 yloxy) ethyl] piperazin-2,3dione.
A une solution de 0,6 g du composé obtenu à la Préparation 1.8 dans 10 ml de
THF on ajoute 0,2 g de tert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à
TA. Puis on ajoute 0,21 ml de bromure de benzyle et chauffe à 40 C pendant 2 heures.Has a solution of 0.6 g of the compound obtained in Preparation 1.8 in 10 ml of
THF 0.2 g of potassium tert-butoxide is added and the mixture is left stirring for 1 hour at
YOUR. Then 0.21 ml of benzyl bromide is added and heated at 40 ° C. for 2 hours.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,58 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 178-C. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.58 g of the expected product is obtained after crystallization from ether, Mp = 178-C.
B) 1-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-(2-hydroxyétryl)-4-méthylpipérazin 2,3dione. B) 1-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2-hydroxyetryl) -4-methylpiperazin 2,3dione.
On laisse 1 heure sous agitation un mélange de 0,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 ml de MeOH et 1 ml d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 0,45 g du produit attendu, F = 198-C. A mixture of 0.56 g of the compound obtained in the preceding step, 10 ml of MeOH and 1 ml of a saturated solution of HCl gas in ether is left under stirring for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in iso ether and the precipitate formed is filtered off. 0.45 g of the expected product is obtained, Mp = 198-C.
C) 1-Benzyl-5-(3,4-dichlorophényl)-5-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-4 méthylpipérazin-2,3dione. C) 1-Benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl) -5- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -4 methylpiperazin-2,3dione.
On refroidit à 0 C une solution de 0,44 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,24 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute lentement 0,12 ml de chlorure dc méthanesulfonyle et laisse 15 minutes sous agitation. On lave deux fois le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 0.44 g of the compound obtained in the preceding step, 0.24 ml of triethylamine in 10 ml of DCM is cooled to 0 ° C., slowly added 0.12 ml of methanesulfonyl chloride and left with stirring for 15 minutes. The reaction mixture is washed twice with water, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 0.5 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
D) Chlorhydrate de 5-1254-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]-1-benzyl-5- (3,4-dichlorophényl 4-méthylpipérazin-2,3-dione . D) 5-1254-Acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] -1-benzyl-5- (3,4-dichlorophenyl 4-methylpiperazin-2,3-dione hydrochloride).
On chauffe à 8O > C pendant 8 heures 30 minutes un mélange de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,85 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4- phénylpipéridine, 0,6 g de K2C03 dans 5 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On dissout le précipité dans du DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (93/7 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et concentre sous vide. On obtient 0,105 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 2C (déc). A mixture of 0.5 g of the compound obtained in the preceding step, 0.85 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 0.6 g of K2CO3 is heated to 8O> C for 8 hours 30 minutes. in 5 ml of DMF. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, the precipitate formed is filtered off and washed with water. The precipitate is dissolved in DCM, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (93/7; v / v). The product obtained is dissolved in DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of gas HCl in ether and concentrated in vacuo. 0.105 g of the expected product is obtained after crystallization from ether, Mp = 2C (dec).
EXEMPLE 23
Dichlorhydrate de 3-12d4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]-1-benzoyl- 3-(3,4-dichlorophényl)-4-méthylpipérazine, hémihydrate.EXAMPLE 23
3-12d4-Acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] -1-benzoyl- 3- (3,4-dichlorophenyl) -4-methylpiperazine dihydrochloride, hemihydrate.
A) 1-Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-4-méthyl-3-[2-(tétrahydropyran-2
yloxy)éthyl] pipérazine.A) 1-Benzoyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -4-methyl-3- [2- (tetrahydropyran-2
yloxy) ethyl] piperazine.
A une solution de 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.9 dans 15 ml de DCM, on ajoute 0,45 ml de triéthylamine puis on refroidit le mélange réactionnel à 0 C et ajoute goutte à goutte 0,32 ml de chlorure de benzoyle. On lave ensuite le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de NaOH IN, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (50/50 ; v/v). On obtient 0,95 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. 0.45 ml of triethylamine is added to a solution of 1 g of the compound obtained in Preparation 1.9 in 15 ml of DCM, then the reaction mixture is cooled to 0 ° C. and 0.32 ml of benzoyl chloride is added dropwise. The reaction mixture is then washed with water and with 1N NaOH solution, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica eluting with heptane and then with a heptane / AcOEt mixture (50/50; v / v). 0.95 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
B) Chlorhydrate de 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl 3-(2-hydroxyéthyl) 4
méthylpipérazine.B) 1-Benzoyl-3- (3,4-dichlorophenyl 3- (2-hydroxyethyl) hydrochloride 4
methylpiperazine.
A une solution de 0,95 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de
MeOH on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et laisse 2 heures à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,8 g du composé attendu.To a solution of 0.95 g of the compound obtained in the preceding step in 15 ml of
MeOH is added until pH = 1 a saturated solution of HCl gas in ether and left for 2 hours at RT. It is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether, the precipitate formed is filtered off and dried. 0.8 g of the expected compound is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
#: 1,1 à 1,9 ppm : m : 2H
2,1 à 5,1 ppm : m : 12H
7,1 à 8,5 ppm : m : 8H
C) Dichlorhydrate de 3-[2d4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyll-1-benzoyl-
3-(3,4-dichlorophényl)-4-méthylpipérazine, hémihydrate.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
#: 1.1 to 1.9 ppm: m: 2H
2.1 to 5.1 ppm: m: 12H
7.1 to 8.5 ppm: m: 8H
C) 3- [2d4-acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl-1-benzoyl- dihydrochloride
3- (3,4-dichlorophenyl) -4-methylpiperazine, hemihydrate.
A une solution de 0,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de
DCM, on ajoute 0,78 ml de triéthylamine puis refroidit à -20 > C et ajoute goutte à goutte 0,25 ml de chlorure de méthanesulfonyle. On laisse 10 minutes sous agitation, puis lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution à 10 % dc Na2C03, sèche la phase organique sur MgSO4 et filtre. On ajoute au filtrat 1,5 g de p-tolunesu1fonate dc 4-acétamido-4-phénylpipéridine et concentre sous vide. On reprend le résidu dans 10 ml de DMF, ajoute 1,5 g de K2CO3 et chauffe à 8o.C pendant 2 heures 30 minutes.To a solution of 0.8 g of the compound obtained in the preceding step in 15 ml of
DCM, 0.78 ml of triethylamine is added and then cooled to -20> C and 0.25 ml of methanesulfonyl chloride is added dropwise. The mixture is left stirring for 10 minutes, then the reaction mixture is washed with water and a 10% Na2CO3 solution, the organic phase is dried over MgSO4 and filtered. 1.5 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-tolunesulfonate is added to the filtrate and concentrated in vacuo. The residue is taken up in 10 ml of DMF, 1.5 g of K2CO3 are added and heated at 8 ° C. for 2 hours 30 minutes.
Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaOH 1N, à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (93/7 ; v/v). On reprend le produit obtenu par une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,86 g du produit attendu, F = 210 C (déc).After cooling, the reaction mixture is poured into ice-cold water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with a 1N NaOH solution, with water, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (93/7; v / v). The product obtained is taken up in a saturated solution of HCl gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.86 g of the expected product is obtained, Mp = 210 C (dec).
EXEMPLE 24
Chlorure, chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-1-[(3-isopropoxyphényl) acétyl]-4-méthyl-3-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2]oct-1-yl]éthyl]pipérazine.EXAMPLE 24
3- (3,4-Dichlorophenyl) -1 - [(3-isopropoxyphenyl) acetyl] -4-methyl-3- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] oct-1 chloride, hydrochloride -yl] ethyl] piperazine.
A) 3-(3,4-dichlorophényl)-1-[(3-isopropoxyphényl)acétyl]-4-méthyl-3-[2
(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]pipérazine.A) 3- (3,4-dichlorophenyl) -1 - [(3-isopropoxyphenyl) acetyl] -4-methyl-3- [2
(tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] piperazine.
A une solution de 1 g du composé obtenu à la Préparation 1.9 dans 15 ml de DCM, on ajoute 0,57 ml de triéthylamine puis 0,52 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique et 1,3 de BOP. On laisse 15 minutes sous agitation à TA et concentre sous vide. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH 1N, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (50/50 ; v/v). On obtient 1,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. 0.57 ml of triethylamine then 0.52 g of 3-isopropoxyphenylacetic acid and 1.3 of BOP are added to a solution of 1 g of the compound obtained in Preparation 1.9 in 15 ml of DCM. The mixture is left stirring for 15 minutes at RT and concentrated in vacuo. The residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, with 1N NaOH solution and with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica eluting with heptane and then with a heptane / AcOEt mixture (50/50; v / v). 1.1 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) Chlorhydrate de 3d3,4-dichlorophényl)-3q2-hydroxyéthyl 1-[(3-isopropoxy
phényl)acétyl]-4-méthylpipérazine.B) 3d3,4-dichlorophenyl) -3q2-hydroxyethyl 1 - [(3-isopropoxy hydrochloride
phenyl) acetyl] -4-methylpiperazine.
A une solution de 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de
MeOH on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCt gaz dans l'éther et laisse 2 heures 30 minutes à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 1,05 g du produit attendu.To a solution of 1.1 g of the compound obtained in the previous step in 15 ml of
MeOH is added until pH = 1 a saturated solution of HCt gas in ether and left for 2 hours 30 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in ether, the precipitate formed is filtered off and dried. 1.05 g of the expected product is obtained.
C) Chlorure, chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-1-[(3-isopropoxyphényl)
acétyl]-4-méthyl-3-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2]oct-1-yl]éthyl] pipéraéine. C) 3- (3,4-dichlorophenyl) -1 - [(3-isopropoxyphenyl) chloride, hydrochloride
acetyl] -4-methyl-3- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] oct-1-yl] ethyl] piperaein.
A une solution de 1,05 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de
DCM, on ajoute 0,8 ml de triéthylamine puis refroidit à -20 C et ajoute goutte à goutte 0,22 ml de chlorure de méthanesulfonyle. Après 5 minutes, on lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution à 10 % de Na2C03, on sèche la phase organique sur MgSO4 et filtre. Puis on ajoute au filtrat 1 g de 4-phénylquinuclidine et concentre sous vide. On reprend le résidu dans 1 ml de DMF et chauffe à 80 C pcndant i heure.To a solution of 1.05 g of the compound obtained in the previous step in 15 ml of
DCM, 0.8 ml of triethylamine is added and then cooled to -20 ° C. and 0.22 ml of methanesulfonyl chloride is added dropwise. After 5 minutes, the reaction mixture is washed with water, with a 10% solution of Na2CO3, the organic phase is dried over MgSO4 and filtered. Then 1 g of 4-phenylquinuclidine is added to the filtrate and concentrated in vacuo. The residue is taken up in 1 ml of DMF and heated to 80 ° C. for one hour.
Après refroidissement à TA, on dilue le mélange réactionnel au DCM, lave deux fais par une solution d'HCI 2N, par une solution saturée de Nana, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 1,05 g du produit attendu, F = 168 C (déc). After cooling to RT, the reaction mixture is diluted with DCM, washed twice with a 2N HCl solution, with a saturated solution of Nana, the organic phase dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (90/10; v / v). The product obtained is taken up in iso ether and the precipitate formed is filtered off. 1.05 g of the expected product is obtained, Mp = 168 C (dec).
EXEMPLE 25
Chlorhydrate de 6-(2-(4-acétamido-4-phénylpipérid 1-yl)éthyl]-4-benzyl-6- (3,4-difluorophényl)morpholin-3-one, hémihydrate.EXAMPLE 25
6- (2- (4-Acetamido-4-phenylpiperid 1-yl) ethyl] -4-benzyl-6- (3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one hydrochloride, hemihydrate.
A) 6-[2-(Benzoyloxy)éthyl]-4-benzyl-6-(3,4-difluorophényl)morpholin-3-one.A) 6- [2- (Benzoyloxy) ethyl] -4-benzyl-6- (3,4-difluorophenyl) morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 1,1 g du composé obtenu à la Préparation 1.10, 0,38 g de tert-butylate de potassium dans 50 ml de THF, ajoute 0 > 51 g de bromure de benzyle et chauffe à reflux pendant 2 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH = 2, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/MeOH (100/2 ; v/v). On obtient 0,6 g du produit attendu.A mixture of 1.1 g of the compound obtained in Preparation 1.10, 0.38 g of potassium tert-butoxide in 50 ml of THF is left under stirring for 30 minutes at RT, added 0> 51 g of benzyl bromide and heated. at reflux for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a buffer solution pH = 2, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H eluting with DCM and then with the mixture.
DCM / MeOH (100/2; v / v). 0.6 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
o: 2,3ppm:mt:2H
3,75 ppm : système AB : 2H
3,9 à 4,4 ppm : m : 4H
4,5ppm:s:2H
7,0 à 8,0 ppm: : 13H
B) 4-Benzyl-6-(3,4-difluorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)morpholin-3-one.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
o: 2.3ppm: mt: 2H
3.75 ppm: AB system: 2H
3.9 to 4.4 ppm: m: 4H
4.5ppm: s: 2H
7.0 to 8.0 ppm:: 13H
B) 4-Benzyl-6- (3,4-difluorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) morpholin-3-one.
On laisse 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,5 ml d'une solution concentrée de NaOH dans 10 ml de MeOH. A mixture of 0.6 g of the compound obtained in the preceding step, 0.5 ml of a concentrated solution of NaOH in 10 ml of MeOH is left under stirring for 30 minutes at RT.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,42 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.42 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
C) 4-Benzyl-6-(3,4-difluorophényl)-6-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]morpholin
3-one.C) 4-Benzyl-6- (3,4-difluorophenyl) -6- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] morpholin
3-one.
A une solution de 0,42 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,146 g de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute à TA 0,137 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,49 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 0.42 g of the compound obtained in the preceding step, 0.146 g of triethylamine in 20 ml of DCM, 0.137 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. It is concentrated in vacuo, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 0.49 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
D) Chlorhydrate de 6-[2q4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]-4-benzyls
(3,4difluorophényl)morpholin-3-one, hémihydrate.D) 6- [2q4-acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] -4-benzyl hydrochloride
(3,4difluorophenyl) morpholin-3-one, hemihydrate.
On chauffe à 80iC pendant 2 heures un mélange de 0,49 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,94 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 0,48 g de K2CO3 dans 1 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un mininum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et essore le précipité formé.On obtient 0,5 g du produit attendu, F = 273-275C
EXEMPLE 26
Chlorure de 6-(4,3-difluorophényl)-6-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] oct-1-yl]éthyl]-4-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]morpholin-3-one, dihydrate.A mixture of 0.49 g of the compound obtained in the preceding step, 0.94 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 0.48 g of K2CO3 in 1 ml of DMF. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/3; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.5 g of the expected product is obtained, Mp = 273 -275C
EXAMPLE 26
6- (4,3-Difluorophenyl) -6- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] oct-1-yl] ethyl] -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) chloride benzyl] morpholin-3-one, dihydrate.
A) (2-(Benzoyloxythyl ]-6-(3 ,4-difluorophényl)-4- [3,S-bis(trifluorométhyl)
benzyl]morpholin-3-one .
A) (2- (Benzoyloxythyl] -6- (3, 4-difluorophenyl) -4- [3, S-bis (trifluoromethyl)
benzyl] morpholin-3-one.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 1 g du composé obtenu à la
Préparation 1.10, 0,32 g de tert-butylate de potassium dans 20 ml de THF, puis on ajoute 0,735 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux pendant 5 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel.A mixture of 1 g of the compound obtained in
Preparation 1.10, 0.32 g of potassium tert-butoxide in 20 ml of THF, then 0.735 g of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl chloride is added and refluxed for 5 hours. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The expected product is obtained which is used as it is.
B) 6-(3,4-Difluorophényl)-6-(2-hydroxyéthyl)-4-[3,5-bis(trifulorométhyl)benzyl] morpholin-3-one. B) 6- (3,4-Difluorophenyl) -6- (2-hydroxyethyl) -4- [3,5-bis (trifuloromethyl) benzyl] morpholin-3-one.
On dissout le produit obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de MeOH, ajoute 0,235 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et laisse 30 minutes sous agitation à TA. The product obtained in the preceding step is dissolved in 15 ml of MeOH, 0.235 g of lithium hydroxide monohydrate is added and the mixture is stirred for 30 minutes at RT.
On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1; v/v). On obtient 0,84 g du produit attendu.The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/1; v / v). 0.84 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
o: 1,95ppm:t:2H
2,95 à 3,5 ppm : mt : 2H
3,95ppm :systèmeAB 2H 4,25 ppm: système AB: 2H
4,5ppm:t: 1H
4,7 ppm : système AB : 2H
7,0 à 8,2 ppm : m : 6H
C) 6(3,4-Difluorophényl6 [2-(méthanesulfonyloxy)éthyl)-4- [3- bis(trifluorométhyl)benzyl]morpholin-3-one. 200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
o: 1.95ppm: t: 2H
2.95 to 3.5 ppm: mt: 2H
3.95ppm: AB system 2H 4.25 ppm: AB system: 2H
4,5ppm: t: 1H
4.7 ppm: AB system: 2H
7.0 to 8.2 ppm: m: 6H
C) 6 (3,4-Difluorophenyl6 [2- (methanesulfonyloxy) ethyl) -4- [3- bis (trifluoromethyl) benzyl] morpholin-3-one.
A une solution de 0,8 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,2 g de triéthylamine dans 15 ml de DCM, on ajoute à TA 0,22 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 0.8 g of the compound obtained in the preceding step, 0.2 g of triethylamine in 15 ml of DCM, 0.22 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 0.9 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
D) Chlorure de 6-(3,4-difluorophényl)-6-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2]
oct-1-yl]éthyl]-4-[3,5-bis(trifulorométhyl)benzyl]morpholin-3-one, dihydrate.D) 6- (3,4-Difluorophenyl) -6- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] chloride
oct-1-yl] ethyl] -4- [3,5-bis (trifuloromethyl) benzyl] morpholin-3-one, dihydrate.
On chauffe à 80 C pendant 4 heures un mélange de 0,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,38 g de 4-phényl-1-azabicyclo[2.2.2]octane dans 2 ml de DMF. A mixture of 0.9 g of the compound obtained in the preceding step, 0.38 g of 4-phenyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane in 2 ml of DMF is heated at 80 ° C. for 4 hours.
Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution d'HCl 2N, à l'eau, par une solution saturée de NaQ, à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,41 g du produit attendu.After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with a 2N HCl solution, with water, with a saturated solution of NaQ, with water, dried over Na2SO4 and the solvent evaporated off in vacuo. 0.41 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6 o: 2,0à2,6ppm:m:8H
2,7 à 3,7 ppm : m : 8H
3,9 ppm : système AB : 2H 4,1à5,îppm:m:4H
7,0 à 8,2 ppm : m : 11H
EXEMPLE 27
Chlorhydrate de 2-[2d4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]-4-benzoyl- 2-(3,4-difluorophényl)morpholine, monohydrate.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6 o: 2.0 to 2.6 ppm: m: 8H
2.7 to 3.7 ppm: m: 8H
3.9 ppm: AB system: 2H 4.1 to 5, 1ppm: m: 4H
7.0 to 8.2 ppm: m: 11H
EXAMPLE 27
2- [2d4-acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] -4-benzoyl- 2- (3,4-difluorophenyl) morpholine hydrochloride, monohydrate.
A) 4-Benzoyl-2 3,4-difluorophényl 2q2-hydroxyéthyl)morpholine. A) 4-Benzoyl-2 3,4-difluorophenyl 2q2-hydroxyethyl) morpholine.
A une solution de 0,77 g du composé obtenu à la Préparation 1.11, 0,7 g de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute goutte à goutte à TA une solution de 0,9 g dc chlorure de benzoyle dans 20 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau et évapore sous vide le solvant. On dissout le résidu dans du MeOH, ajoute 0,53 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et laisse 30 minutes sous agitation à
TA On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/0,5; v/v). On obtient 0,5 g du produit attendu.To a solution of 0.77 g of the compound obtained in Preparation 1.11, 0.7 g of triethylamine in 30 ml of DCM is added dropwise at RT a solution of 0.9 g of benzoyl chloride in 20 ml of DCM and left for 1 hour under stirring at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is dissolved in MeOH, 0.53 g of lithium hydroxide monohydrate is added and the mixture is left stirring for 30 minutes at
AT The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100 / 0.5; v / v). 0.5 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 1,95ppm:mt:2H
2,8 à 4,9 ppm: : m 9H
6,8 à 7,8 ppm : m : 8H
B) 4-Benzoyl-2 3,4-difluorophényl)-2-[2-(méthanesulfonyloxy) éthyl]
morpholine.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
b: 1.95ppm: mt: 2H
2.8 to 4.9 ppm:: m 9H
6.8 to 7.8 ppm: m: 8H
B) 4-Benzoyl-2 3,4-difluorophenyl) -2- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl]
morpholine.
A une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,17 g de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute goutte à goutte à TA une solution de 0,19 g de chlorure de méthanesulfonyle dans S ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à
TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,56 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a solution of 0.5 g of the compound obtained in the preceding step, 0.17 g of triethylamine in 20 ml of DCM, a solution of 0.19 g of methanesulfonyl chloride in S ml is added dropwise at RT at RT. of DCM and leaves stirring for 1 hour at
YOUR. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 0.56 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
C) Chlorhydrate de 2-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]4-benzoyl-
2-(3,4-difluorophényl)morpholine, monohydrate. C) 2- [2- (4-Acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] 4-benzoyl- hydrochloride
2- (3,4-difluorophenyl) morpholine, monohydrate.
On chauffe à 8(rC pendant 3 heures un mélange de 0,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 0,7 g de K2C03 dans 2 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange
DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée de Ha gaz dans l'éther et concentre sous vide. On obtient 0,4 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange EtOIl/éther, F = 179-1820C. A mixture of 0.56 g of the compound obtained in the preceding step, 1 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 0.7 g of K2CO3 in 2 ml of DMF The reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, dried over Na 2 SO 4 and the solvent evaporated off under vacuum The residue is chromatographed on silica H, eluting with the mixture.
DCM / MeOH (100/3; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of Ha gas in ether and concentrated in vacuo. 0.4 g of the expected product is obtained after crystallization from an EtOIl / ether mixture, Mp = 179-1820C.
EXEMPLE 28
Chlorure de 5-(3,4-difluorophényl)-5-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] oct-1-yl]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-2-one, 1,5 hydrate.EXAMPLE 28
5- (3,4-Difluorophenyl) -5- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] oct-1-yl] ethyl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) chloride benzyl] oxazolidin-2-one, 1.5 hydrate.
A) 5-(3,4-Difluorophényl)-5-(2-hydroxyéthyl)-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]
oxalidin-2-one.A) 5- (3,4-Difluorophenyl) -5- (2-hydroxyethyl) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl]
oxalidin-2-one.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 1,5 g du composé obtenu à la
Préparation 1.12, 0,48 g de tert-butylate de potassium dans 15 ml de THF, ajoute 1,1 g dc chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et chauffe à reflux pendant 5 heures.A mixture of 1.5 g of the compound obtained in
Preparation 1.12, 0.48 g of potassium tert-butoxide in 15 ml of THF, add 1.1 g of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl chloride and heat at reflux for 5 hours.
On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans 20 ml de MeOH, ajoute 0,2 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1; v/v). On obtient 1,3 g du produit attendu.It is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a buffer solution pH = 2, extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The product obtained is taken up in 20 ml of MeOH, 0.2 g of lithium hydroxide monohydrate is added and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. It is concentrated under vacuum, the residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/1; v / v). 1.3 g of the expected product are obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
#: 2,2 ppm : mt : 2H 3,0 à 3^S5 ppm: mt: 2H
3,75 ppm : système AB: 2H
4,4 à 4,6 ppm : m : 3H 7,1à8,2ppm:m:6H
B) 5-(3,4-Difluorophényl)-5-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-3-[3,5
bis(trifluorométhyl) benzyl]oxazol idin-2ne. 200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
#: 2.2 ppm: mt: 2H 3.0 to 3 ^ S5 ppm: mt: 2H
3.75 ppm: AB system: 2H
4.4 to 4.6 ppm: m: 3H 7.1 to 8.2ppm: m: 6H
B) 5- (3,4-Difluorophenyl) -5- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -3- [3,5
bis (trifluoromethyl) benzyl] oxazol idin-2ne.
A une solution de 1,3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,3 g de triéthylamine dans 20 ml de DCM, on ajoute à TA 0,34 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 1.3 g of the compound obtained in the preceding step, 0.3 g of triethylamine in 20 ml of DCM, 0.34 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over Na2SO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.1 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
C) Chlorure de 5-(3,4-difluorophényl)-5- [2- [4-phényl-l -azoniabicyclo[2.2.2)oct
-1-yl]éthyl]-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-2-one, 1,5 hydrate.C) 5- (3,4-Difluorophenyl) -5- [2- [4-phenyl-l -azoniabicyclo [2.2.2) chloride
-1-yl] ethyl] -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxazolidin-2-one, 1.5 hydrate.
On chauffe à 60 c pendant 5 heures un mélange de 0,46 g de 4-phényl-1azabicyclo[2.2.2]octane, 1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 2 ml de
DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, par une solution d'HCl 2N, à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,6 g du produit attendu.A mixture of 0.46 g of 4-phenyl-1azabicyclo [2.2.2] octane, 1.1 g of the compound obtained in the preceding step in 2 ml of
DMF. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with DCM, the organic phase washed with water, with saturated NaCl solution, with 2N HCl solution, with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. 0.6 g of the expected product is obtained.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
b: 2,1ppm:mt:6H
2,7 ppm: t: 2H
2,85 à 4,0 ppm : m : 10H
4,6 ppm : système AB : 2H 7,1à8,2ppm:m: 11H EXEMPIE 29
Chlorhydrate de 4-[2d4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]-1-benzyl 4- (3,4-dichlorophényl)-3-méthylimidazolidin-2-one.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
b: 2.1ppm: mt: 6H
2.7 ppm: t: 2H
2.85 to 4.0 ppm: m: 10H
4.6 ppm: AB system: 2H 7.1 to 8.2ppm: m: 11H EXEMPY 29
4- [2d4-acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] -1-benzyl 4- (3,4-dichlorophenyl) -3-methylimidazolidin-2-one hydrochloride.
A) 1-Benzyl-4q3,4-dichlorophényl)-3-méthyl-4-[2 tétrahydropyran-2-
yloxy)éthyl] imidazolidin-2-one.A) 1-Benzyl-4q3,4-dichlorophenyl) -3-methyl-4- [2 tetrahydropyran-2-
yloxy) ethyl] imidazolidin-2-one.
A une solution de 1,45 g du composé obtenu à la Préparation 1.13 dans 20 ml de
THF, on ajoute 0,5 g de tert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à
TA. Puis on ajoute 0,48 ml de bromure de benzyle et laisse 30 minutes sous agitation à
TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et concentre sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (40/60 ; v/v). On obtient 1,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.To a solution of 1.45 g of the compound obtained in Preparation 1.13 in 20 ml of
THF, 0.5 g of potassium tert-butoxide are added and the mixture is left stirring for 1 hour at
YOUR. 0.48 ml of benzyl bromide is then added and the mixture is left stirring for 30 minutes at
YOUR. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is concentrated under vacuum. The residue is chromatographed on silica eluting with heptane and then with a heptane / AcOEt mixture (40/60; v / v). 1.5 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 1-Benzyl-4-(3,4-dichlorophényl)-4-(2-hydroxyéthyl)-3-méthylimidazolidin
2-one.B) 1-Benzyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -4- (2-hydroxyethyl) -3-methylimidazolidin
2-one.
A une solution de 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml dc
MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au MeOH et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,05 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 118-C. To a solution of 1.5 g of the compound obtained in the previous step in 20 ml of dc
MeOH, a saturated solution of HCl gas in ether is added until pH = 1 and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in MeOH and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.05 g of the expected product is obtained after crystallization from iso ether, Mp = 118-C.
C) 1-Benzyl-4-(3,4-dichlorophényl)-4-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-3-méthyl imidazolidin-2-one . C) 1-Benzyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -4- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -3-methyl imidazolidin-2-one.
On refroidit à 0 C une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,34 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute 0,17 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 15 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 0.5 g of the compound obtained in the preceding step, 0.34 ml of triethylamine in 10 ml of DCM is cooled to 0 ° C., 0.17 ml of methanesulfonyl chloride is added and the mixture is left with stirring for 15 minutes. The reaction mixture is washed with water, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. The expected product is obtained which is used as it is.
D) Chlorhydrate de 4-[2d4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]-1-benzyl-4-
(3,4-dichlorophényl)-3-méthylimidazolidin-2-one.D) 4- [2d4-acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] -1-benzyl-4- hydrochloride
(3,4-dichlorophenyl) -3-methylimidazolidin-2-one.
On chauffe à 80 C pendant 3 heures un mélange du composé obtenu à l'étape précédente, 0,8 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 0,8 g de
K2CO3 dans 5 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution 1N de NaOH, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de
DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'Ha gaz dans l'éther et concentre sous vide. On obtient 0,3 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 206-C. A mixture of the compound obtained in the preceding step, 0.8 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 0.8 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine is heated at 80 C for 3 hours.
K2CO3 in 5 ml of DMF. After cooling to AT, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with 1N NaOH solution, with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (95/5; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of
DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of Ha gas in ether and concentrated in vacuo. 0.3 g of the expected product is obtained after crystallization from iso ether, Mp = 206-C.
EXEMPLE 30
Chlorure de 4-(3,4-dichlorophényl)-4-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2.2.2] oct-1-yl]éthyl]-3-méthyl-1-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]imidazolidin-2ene. EXAMPLE 30
4- (3,4-Dichlorophenyl) -4- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] oct-1-yl] ethyl] -3-methyl-1- [3,5- chloride bis (trifluoromethyl) benzyl] imidazolidin-2ene.
A) 4-(3,4-Dichlorophényl)-3-méthyl-4-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]-1
[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]imidazolidin-2-one.A) 4- (3,4-Dichlorophenyl) -3-methyl-4- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -1
[3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] imidazolidin-2-one.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 1,45 g du composé obtenu à la Préparation 1.13, 0,5 g de tert-butylate de potassium dans 20 ml de IHF puis on ajoute 1,04 g de chlorure de 3,5-bis(trifluorométhyl)benzyle et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (50/50 ; v/v). On obtient 2,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.A mixture of 1.45 g of the compound obtained in Preparation 1.13, 0.5 g of potassium tert-butoxide in 20 ml of IHF is then left under stirring at RT for 1 hour, then 1.04 g of 3-chloride is added, 5-bis (trifluoromethyl) benzyl and left for 2 hours with stirring at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with saturated NaCl solution, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica eluting with heptane and then with a heptane / AcOEt mixture (50/50; v / v). 2.1 g of the expected product are obtained, which product is used as it is.
B) 4 3,4-Dichlorophényl)-4 2-hydroxyéthyl 3-méthyl-1-[3,5-
bis(trifulorométhyl) benzyl]imidazolidin-2-one.B) 4 3,4-Dichlorophenyl) -4 2-hydroxyethyl 3-methyl-1- [3,5-
bis (trifuloromethyl) benzyl] imidazolidin-2-one.
A une solution de 2,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de
MeOH, on ajoute 1 ml d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu au MeOH et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,7 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 96 C.To a solution of 2.1 g of the compound obtained in the preceding step in 20 ml of
MeOH, 1 ml of a saturated solution of HCl gas in ether is added and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. It is concentrated under vacuum, the residue is taken up in MeOH and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.7 g of the expected product are obtained after crystallization from an iso ether / pentane mixture, Mp = 96 C.
C) 4-(3,4-Dichlorophényl)-4-[2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-3-méthyl-1-[3,5
bis(trifluorométhyl)benzyl]imidazolidin-2-one.C) 4- (3,4-Dichlorophenyl) -4- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] -3-methyl-1- [3,5
bis (trifluoromethyl) benzyl] imidazolidin-2-one.
On refroidit à 0 C une solution de 0,56 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,3 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute 0,15 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 15 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel. A solution of 0.56 g of the compound obtained in the preceding step, 0.3 ml of triethylamine in 10 ml of DCM is cooled to 0 ° C., 0.15 ml of methanesulfonyl chloride is added and the mixture is left with stirring for 15 minutes. The reaction mixture is washed with water, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. The expected product is obtained which is used as it is.
D) Chlorure de 4-(3,4-dichlorophényl)-4-[2-[4-phényl-1-azoniabicyclo[2,2,2]oct
-1-yl]éthyl]-3-méthyl-1-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]imidazolidin-2-one.D) 4- (3,4-Dichlorophenyl) -4- [2- [4-phenyl-1-azoniabicyclo [2,2,2] oct chloride
-1-yl] ethyl] -3-methyl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] imidazolidin-2-one.
On chauffe à 80iC pendant 3 heures un mélange du composé obtenu à l'étape précédente, 0,35 g de 4-phényl-1-azabicyclo[2.2.2]octane dans 1 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans un mélange de 50 ml d'eau, 50 ml de DCM et 3 ml d'HCI concentré et laisse 5 minutes sous agitation. On essore le précipité formé, le lave à l'eau, au DCM puis à l'éther et le sèche. On obtient 0,3 g du produit attendu, F = 29(rC. A mixture of the compound obtained in the preceding step, 0.35 g of 4-phenyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane in 1 ml of DMF is heated at 80 ° C. for 3 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into a mixture of 50 ml of water, 50 ml of DCM and 3 ml of concentrated HCl and the mixture is stirred for 5 minutes. The precipitate formed is filtered off, washed with water, with DCM and then with ether and dried. 0.3 g of the expected product is obtained, Mp = 29 (rC.
EXEMPLE 31
Chlorhydrate de 6-[3d4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)propyl]-4-benzyl- 6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.EXAMPLE 31
6- [3d4-acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) propyl] -4-benzyl-6- (3,4-dichlorophenyl) morpholin-3-one hydrochloride.
A) 4-Benzyl-6-[3-(benzoyloxy)propyl]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.A) 4-Benzyl-6- [3- (benzoyloxy) propyl] -6- (3,4-dichlorophenyl) morpholin-3-one.
A une solution de 1,34 g du composé obtenu à la Préparation 1.14 dans 20 ml de THF, on ajoute 0,369 g de tert-butylate de potassium et laisse 1 heure sous agitation à
TA. Puis on ajoute 0,564 g de bromure de benzyle et chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures. On concentre sous vide, reprend le résidu par une solution tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient le produit attendu que l'on utilise tel quel.To a solution of 1.34 g of the compound obtained in Preparation 1.14 in 20 ml of THF, 0.369 g of potassium tert-butoxide is added and the mixture is left with stirring for 1 hour at
YOUR. Then 0.564 g of benzyl bromide is added and the reaction mixture is refluxed for 2 hours. It is concentrated under vacuum, the residue is taken up in a buffer solution pH = 2, extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The expected product is obtained which is used as it is.
B) 4-Benzyl-6d3,4-dichlorophényl)-6ff-hydroxypropyl)morpholin-3-one. B) 4-Benzyl-6d3,4-dichlorophenyl) -6ff-hydroxypropyl) morpholin-3-one.
A une solutiuon du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de MeOH on ajoute 0,277 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et laisse i heure sous agitation à
TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.0.277 g of lithium hydroxide monohydrate is added to a solution of the compound obtained in the preceding step in 20 ml of MeOH and the mixture is left stirring for 1 hour at
YOUR. It is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 0.9 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
Spectre de RMN du proton à 200 MHz dans DMSO-d6
#: 0,9 à 2,1 ppm : m : 4H
3,3 ppm : qd : 2H 3,7ppm:systèmeAB:2H
4,15 ppm : système AB : 2H
4,4 ppm: t: 1H
4,5 ppm: système AB: 2H
7,1à7,8ppm:m:8H
C) 4-Benzyl-6-(3,4-dichlorophényl)-6-[3
(méthanesulfonyloxy)propyl]morpholin-3-one.200 MHz proton NMR spectrum in DMSO-d6
#: 0.9 to 2.1 ppm: m: 4H
3.3 ppm: qd: 2H 3.7ppm: AB system: 2H
4.15 ppm: AB system: 2H
4.4 ppm: t: 1H
4.5 ppm: AB system: 2H
7.1 to 7.8ppm: m: 8H
C) 4-Benzyl-6- (3,4-dichlorophenyl) -6- [3
(methanesulfonyloxy) propyl] morpholin-3-one.
A une solution de 0,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,288 g de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute à TA 0,316 g de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,08 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. To a solution of 0.9 g of the compound obtained in the preceding step, 0.288 g of triethylamine in 50 ml of DCM, 0.316 g of methanesulfonyl chloride is added at RT and the mixture is stirred for 30 minutes at RT. It is concentrated under vacuum, the residue is extracted with AcOEt, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.08 g of the expected product is obtained, which product is used as it is.
D) Chlorhydrate de 6-[3d4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)propyl]-4-benzyl-
6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one.D) 6- [3d4-acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) propyl] -4-benzyl- hydrochloride
6- (3,4-dichlorophenyl) morpholin-3-one.
On chauffe à 80 C pendant 3 heures un mélange de 1,08 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,4 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 1,3 g dc K2C03 dans 5 ml de DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du
DCM, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 0,6 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange EtOHléther, F = 151-153-C. A mixture of 1.08 g of the compound obtained in the preceding step, 1.4 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 1.3 g of K2CO3 in 5 ml is heated at 80 C for 3 hours. by DMF. After cooling, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/3; v / v). The product obtained is dissolved in
DCM, add up to pH = 1 a saturated solution of HCl gas in ether and evaporate in vacuo. 0.6 g of the expected product is obtained after crystallization from an EtOHl ether mixture, Mp = 151-153-C.
EXEMPLE 32
Chlorhydrate de 4-(3,4-dichlorophényl)-3-méthyl-4-[2-(4-phénylpipérid-1yl)éthyl[-1-[3,5-bis(trifulorométhyl)benzyl]imidazolidin-2-one.EXAMPLE 32
4- (3,4-Dichlorophenyl) -3-methyl-4- [2- (4-phenylpiperid-1yl) ethyl [-1- [3,5-bis (trifuloromethyl) benzyl] imidazolidin-2-one hydrochloride.
On chauffe à 80 C pendant 5 heures un mélange de 0,55 g du composé obtenu à l'étape C de l EXEMPLE 30, 0,47 g de 4-phénylpipéridine, 0,5 g de K2C03 dans 4 ml dc DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaOH 1N, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'éther, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,25 g du produit attendu, F = 208-C. A mixture of 0.55 g of the compound obtained in step C of EXAMPLE 30, 0.47 g of 4-phenylpiperidine, 0.5 g of K2CO3 in 4 ml of DMF is heated at 80 ° C. for 5 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into ice-cold water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with a 1N NaOH solution, with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (98/2; v / v). The product obtained is dissolved in ether, a saturated solution of HCl gas in ether is added until pH = 1 and the precipitate formed is filtered off. 0.25 g of the expected product is obtained, Mp = 208-C.
EXEMPLE 33
Chlorhydrate de 4-benzyl-6-(3,4-dichlorophényl)-6- I2- [4-phényl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pipérid-1-yl]éthyl]morpholin-3-one, monohydrate.EXAMPLE 33
4-Benzyl-6- (3,4-dichlorophenyl) -6- I2- [4-phenyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) piperid-1-yl] ethyl] morpholin-3-one hydrochloride, monohydrate.
On chauffe à 8oeC pendant 2 heures un mélange de 0,98 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 14, 0,645 g de 4-phényl-4 pyrrolidin-1- ylcarbonyl)pipéridine, 0,69 g de K2CO3 dans 3 ml de DMF. Après refroidissement à
TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait par le mélange AcOEt/éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/2; v/v). On dissout le produit obtenu dans un minimum de DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 0,42 g du produit attendu, F = 155-178-C. A mixture of 0.98 g of the compound obtained in step B of EXAMPLE 14, 0.645 g of 4-phenyl-4 pyrrolidin-1-ylcarbonyl) piperidine, 0.69 g of K2CO3 is heated at 8oC for 2 hours. in 3 ml of DMF. After cooling to
At TA, the reaction mixture is poured into water, extracted with an AcOEt / ether mixture, the organic phase washed with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/2; v / v). The product obtained is dissolved in a minimum of DCM, acidified to pH = 1 by adding a saturated solution of HCl gas in ether and the precipitate formed is filtered off. 0.42 g of the expected product is obtained, Mp = 155-178-C.
EXEMPLE 34
Chlorhydrate de 6-[2-[4-(acétyl-N-méthylamino)-4-phénylpipérid-1-yl]éthyl] -4-benzyl]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one, monohydrate.EXAMPLE 34
6- [2- [4- (Acetyl-N-methylamino) -4-phenylpiperid-1-yl] ethyl] -4-benzyl] -6- (3,4-dichlorophenyl) morpholin-3-one hydrochloride, monohydrate .
On chauffe à 80-100 C pendant 2 heures un mélange de 1,1 g du composé obtenu à l'étape B de EXEMPLE 14, 1,85 g de p-toluènesulfonate de 4acétyl-N- méthylamino)-4-phénylpipéridine, 1,3 g de K2CO3 dans 3 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH dc (100/1 ; v/v) à (100/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, ajoute jusqu'à pH = 1 de l'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. A mixture of 1.1 g of the compound obtained in step B of EXAMPLE 14, 1.85 g of 4acetyl-N-methylamino) -4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, is heated at 80-100 C for 2 hours, 1 , 3 g of K2CO3 in 3 ml of DMF. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture dc (100/1; v / v) at (100/4; v / v). The product obtained is dissolved in DCM, hydrochloric ether is added to pH = 1 and the precipitate formed is filtered off.
On obtient 0,62 g du produit attendu, F = 148-150'C. 0.62 g of the expected product is obtained, Mp = 148-150 ° C.
EXEMPLE 35
Chlorhydrate de 4-benzyl-6-[2-[4-(éthoxycarbonylamino)-4-phénylpipérid-1yl]éthyl]-6-(3,4-dichlorophényl)morpholin-3-one, monohydrate.EXAMPLE 35
4-Benzyl-6- [2- [4- (ethoxycarbonylamino) -4-phenylpiperid-1yl] ethyl] -6- (3,4-dichlorophenyl) morpholin-3-one hydrochloride, monohydrate.
On chauffe à 80-100 C pendant 2heures un mélange de 1,1 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 14, 1 g de trifluoroacétate de 4-(éthoxycarbonylamino 4- phénylpipéridine, 0,7 g de K2C03 dans 3 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, laisse 30 minutes sous agitation, essore le précipité formé, le lave à l'eau, et le sèche sous vide à 60 C. On chromatographie le précipité sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de (100/1 ; v/v) à (100/4,5 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, ajoute jusqu'à pH = 1 de l'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 0,52 g du produit attendu, F = 148-150'C. A mixture of 1.1 g of the compound obtained in step B of EXAMPLE 14, 1 g of 4- trifluoroacetate (4- ethoxycarbonylamino-phenylpiperidine, 0.7 g of K2CO3 in 3 ml of DMF After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water, the mixture is left with stirring for 30 minutes, the precipitate formed is filtered off, washed with water and dried under vacuum at 60 C. The mixture is chromatographed on the mixture. precipitated on silica H eluting with a DCM / MeOH mixture from (100/1; v / v) to (100 / 4.5; v / v). The product obtained is dissolved in DCM, added until pH = 1 of hydrochloric ether and the precipitate formed is filtered off to give 0.52 g of the expected product, Mp = 148-150 ° C.
EXEMPlE 36
Chlorhydrate de 4-benzyl-2-(3,4-difluorophényl)-2-[2-[4-(N',N'-diméthyl uréido)-4-phénylpipénd- 1 -yl]éthyl]morpholine, monohydrate, isomère (-).EXAMPLE 36
4-Benzyl-2- (3,4-difluorophenyl) -2- [2- [4- (N ', N'-dimethyl ureido) -4-phenylpipénd-1 -yl] ethyl] morpholine hydrochloride, monohydrate, isomer (-).
A) 4-Benzoyl-2-[2-(benzoyloxy)éthyl]-2-(3,4-difluorophényl)morpholine,
isomère (-).A) 4-Benzoyl-2- [2- (benzoyloxy) ethyl] -2- (3,4-difluorophenyl) morpholine,
isomer (-).
On refroidit à 0 C une solution de 8,9 g du composé obtenu à la Préparation 1.17 (isomère (- , 3 g de triéthylaminc dans 100 ml de DCM, ajoute goutte à goutte une solution de 3,59 g de chlorure de benzoyle dans 20 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (1û010,5; v/v). On obtient 9,3 g du produit attendu. Cooled to 0 C a solution of 8.9 g of the compound obtained in Preparation 1.17 (isomer (-, 3 g of triethylaminc in 100 ml of DCM, added dropwise a solution of 3.59 g of benzoyl chloride in 20 ml of DCM and left under stirring for 30 minutes The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue extracted with ether, the organic phase washed with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (1010.5; v / v) to give 9.3 g of the expected product.
20
αD = @@@ (c=@;MeO@)
B) 4-Benzoyl-2q3,4-difluorophényl 2q2-hydroxyéthyl)morpholinc, isomère (-).
20
α D = @@@ (c = @; MeO @)
B) 4-Benzoyl-2q3,4-difluorophenyl 2q2-hydroxyethyl) morpholinc, (-) isomer.
A une solution de 11,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de
MeOH, on ajoute à TA et goutte à goutte 6,6 g d'une solution dc NaOH à 30 % dans l'eau et laisse 1 heure sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de (100/1 ; v/v) à (100/5 ; v/v). On obtient 8,4 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 80 C.To a solution of 11.5 g of the compound obtained in the preceding step in 60 ml of
MeOH is added at RT and dropwise 6.6 g of a 30% NaOH solution in water and the mixture is stirred for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, extracted with ether, the organic phase is washed with water and dried over
MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture from (100/1; v / v) to (100/5; v / v). 8.4 g of the expected product are obtained after crystallization from iso ether, Mp = 80 C.
20
αD = -@@,@ (c=@,MeOH)
C) 4-Benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)-2-[2
(méthanesulfonyloxy)éthyl]morphol ine, isomère (-).
20
α D = - @@, @ (c = @, MeOH)
C) 4-Benzoyl-2- (3,4-difluorophenyl) -2- [2
(methanesulfonyloxy) ethyl] morphol ine, (-) isomer.
A une solution de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,3 g de triéthylamine dans 25 ml de DCM, on ajoute à TA et goutte à goutte une solution de 0,36 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 3 ml de DCM et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,05 g du produit attendu. To a solution of 1 g of the compound obtained in the preceding step, 0.3 g of triethylamine in 25 ml of DCM, is added at RT and dropwise a solution of 0.36 g of methanesulfonyl chloride in 3 ml of DCM and leave for 30 minutes under stirring at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with saturated NaHCO3 solution and with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.05 g of the expected product is obtained.
αD20 = -36,1 (c=1;MeOH)
D) Chlorhydrate de 4-benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)-2-[2-[4-(N',N'-diméthyl
urédio)-4-phénylpipérid-1-yl]éthyl]morpholine, monohydrate, isomère (-).α D20 = -36.1 (c = 1; MeOH)
D) 4-Benzoyl-2- (3,4-difluorophenyl) -2- [2- [4- (N ', N'-dimethyl hydrochloride)
uredi) -4-phenylpiperid-1-yl] ethyl] morpholine, monohydrate, (-) isomer.
On dissout 2 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 dans de l'eau, alcalinise par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4, évapore sous vide le solvant et obtient 1,08 g de base libre. On reprend le produit obtenu dans 3 ml de DMF, ajoute 0,95 g du composé obtenu à l'étape précédente et chauffe à 80"C pendant 3 heures. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On dissout le précipité dans du DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant.On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH de (100/1 ; v/v) à (100/7,5 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, ajoute jusqu'à pH = 1 de l'éther chlorhydrique et évapore sous vide les solvants. On obtient 0,3 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/pentane, F = 168-172-C. 2 g of the compound obtained in Preparation 2.2 are dissolved in water, basified by adding a concentrated NaOH solution, extracted with DCM, the organic phase is dried over MgSO4, the solvent is evaporated off under vacuum and 1.08 g is obtained. basic free. The product obtained is taken up in 3 ml of DMF, 0.95 g of the compound obtained in the preceding step is added and the mixture is heated at 80 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into water and the precipitate is filtered off. formed and washed with water The precipitate is dissolved in DCM, the organic phase washed with 10% NaOH solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with the DCM / MeOH mixture from (100/1; v / v) to (100 / 7.5; v / v). The product obtained is dissolved in DCM, hydrochloric ether is added until pH = 1 and The solvents are evaporated off under vacuum to give 0.3 g of the expected product after crystallization from a DCM / pentane mixture, Mp = 168-172-C.
20
αD = -@@,@ (c=@;MeOH)
EXEMPLE 37
Chlorhydrate de 4-benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)-2-[2- [4-(N',N'diméthyl uréido)-4-phénylpipérid-1-yl]éthyl]morpholine, hémihydrate, isomère (+).
20
α D = - @@, @ (c = @; MeOH)
EXAMPLE 37
4-Benzoyl-2- (3,4-difluorophenyl) -2- [2- [4- (N ', N'dimethyl ureido) -4-phenylpiperid-1-yl] ethyl] morpholine hydrochloride, hemihydrate, isomer ( +).
A) 4-Benzoyl-2-[2-(benzoyloxy)éthyl]-2-(3,4-difluorophényl)morpholine,
isomère (+).A) 4-Benzoyl-2- [2- (benzoyloxy) ethyl] -2- (3,4-difluorophenyl) morpholine,
isomer (+).
On refroidit à 0"C une solution de 20 g du composé obtenu à la Préparation 1.18 (isomère (+ , 8 ml de triéthylamine dans 200 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 6 ml de chlorure de benzoyle et laisse 15 minutes sous agitation. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution d'HCI 1N, par une solution de Na2CO3 à 10 %, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 22 g du produit attendu sous forme d'huile. A solution of 20 g of the compound obtained in Preparation 1.18 (isomer (+, 8 ml of triethylamine in 200 ml of DCM, 6 ml of benzoyl chloride is added dropwise to 0 ° C. and the mixture is left with stirring for 15 minutes. The reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed with water, with a 1N HCl solution, with a 10% Na2CO3 solution, dried over MgSO4 and the organic phase is evaporated off under vacuum. solvent 22 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
20
αD = @4.7 (c=1 ; MeOH)
B) 4-Benzoyl-2d3,4-difluorophényl)-2q2-hydroxyéthyl)morpholine, isomère (+).
20
α D = @ 4.7 (c = 1; MeOH)
B) 4-Benzoyl-2d3,4-difluorophenyl) -2q2-hydroxyethyl) morpholine, (+) isomer.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 22 g du composé obtenu à l'étape précédente, 9 ml d'une solution de NaOH à 30 % dans l'eau et 200 ml d'EtOH 95. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique trois fois à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 13,7 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther/éther iso, F = 80tC. A mixture of 22 g of the compound obtained in the preceding step, 9 ml of a 30% NaOH solution in water and 200 ml of 95 EtOH is left under stirring at RT for 1 hour. The mixture is concentrated under vacuum under vacuum. reaction mixture, the residue is extracted with ether, the organic phase is washed three times with water, dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off in vacuo. 13.7 g of the expected product are obtained after crystallization from an ether / iso ether mixture, Mp = 80 ° C.
αD20 = +59,5 (c = 1 ; MeOH)
C) 4-Benzoyl-2-(3 ,4-difluorophényl)-2- [2-
(méthanesulfonyloxy)éthyl]morpholine, isomère (+).α D20 = +59.5 (c = 1; MeOH)
C) 4-Benzoyl-2- (3, 4-difluorophenyl) -2- [2-
(methanesulfonyloxy) ethyl] morpholine, (+) isomer.
On refroidit à 0 C une solution de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,45 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute 0,25 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 15 minutes sous agitation. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de Na2CO3 à 10 %, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,2 g du produit attendu sous forme d'huile. A solution of 1 g of the compound obtained in the preceding step, 0.45 ml of triethylamine in 10 ml of DCM is cooled to 0 ° C., 0.25 ml of methanesulfonyl chloride is added and the mixture is left with stirring for 15 minutes. The reaction mixture is washed with water and 10% Na2CO3 solution, the organic phase is dried over MgSO4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 1.2 g of the expected product are obtained in the form of an oil.
D) Chlorhydrate de 4-benzoyl-2-(3,4-difluorophényl)-2-[2-[4-(N',N'-diméthyl
uréido)-4-phénylpipérid-1-yl]éthyl]morpholine, hémihydrate, isomère (+).D) 4-Benzoyl-2- (3,4-difluorophenyl) -2- [2- [4- (N ', N'-dimethyl hydrochloride)
ureido) -4-phenylpiperid-1-yl] ethyl] morpholine, hemihydrate, (+) isomer.
On chauffe à 8oeC pendant 3 heures un mélange de 1,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 3 g du composé obtenu à la Préparation 2.2, 2 g de K2CO3 dans 10 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaOH 1N, par une solution saturée de
NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCl gaz dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 0,66 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso.A mixture of 1.2 g of the compound obtained in the preceding step, 3 g of the compound obtained in Preparation 2.2, 2 g of K2CO3 in 10 ml of DMF is heated at 8oC for 3 hours. The reaction mixture is poured into ice-cold water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with a 1N NaOH solution, with a saturated solution of
NaCl, dried over MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica H, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture (96/4; v / v). The product obtained is dissolved in DCM, a saturated solution of gas HCl in ether is added until pH = 1 and evaporated in vacuo. 0.66 g of the expected product is obtained after crystallization from iso ether.
20
αD = +22,2 (c=1 ; MeOH)
EXEMPLE 38
Chlorhydrate de 5ff,4-dichlorophényl)-5-[2-(4-phénylpipérid-1-yl)thyl]-3- [3.5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-2-one.20
α D = +22.2 (c = 1; MeOH)
EXAMPLE 38
5ff, 4-Dichlorophenyl) -5- [2- (4-phenylpiperid-1-yl) thyl] -3- [3.5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxazolidin-2-one hydrochloride.
On chauffe à 80"C pendant 3 heures un mélange de 1,5 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 21, 1,03 g de 4-phénylpipéridine dans 3 ml de DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/1; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 0,7 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/pentane, F = 112-114-C. A mixture of 1.5 g of the compound obtained in step B of EXAMPLE 21, 1.03 g of 4-phenylpiperidine in 3 ml of DMF is heated at 80 ° C. for 3 hours. After cooling, the mixture is poured in. reaction mixture in water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off under vacuum The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100 / 1; v / v). The product obtained is dissolved in DCM, a saturated solution of HCl gas in ether is added to pH = 1 and evaporated under vacuum to give 0.7 g of the expected product after crystallization. in DCM / pentane, Mp = 112-114-C.
EXEMPLE 39
Chlorhydrate de 5-[2-(4-acétamido-4-phénylpipérid-1-yl)éthyl]-5-(3,4dichlorophényl)-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-2-one, mooohydrate. EXAMPLE 39
5- [2- (4-acetamido-4-phenylpiperid-1-yl) ethyl] -5- (3,4dichlorophenyl) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] oxazolidin-2-one hydrochloride, mooohydrate.
On chauffe à 80 C pendant 3 heures un mélange de 1,5 g du composé obtenu à l'étape B de l'EXEMPLE 21, 1,5 g de p-toluènesulfonate de 4-acétamido-4 phénylpipéridine, 1,6 g de K2C03 dans 4 ml de DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait par le mélange AcOEt/éther (50/50 ; v/v), lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/3; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, ajoute jusqu'à pH = 1 une solution saturée d'HCI gaz dans l'éther et évapore sous vide. On obtient 0,66 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange DCM/pentane, F = 165-1700C. A mixture of 1.5 g of the compound obtained in step B of EXAMPLE 21, 1.5 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate, 1.6 g of 4-acetamido-4-phenylpiperidine p-toluenesulfonate is heated at 80 ° C. for 3 hours. K2C03 in 4 ml of DMF. After cooling, the reaction mixture is poured into water, extracted with an AcOEt / ether (50/50; v / v) mixture, the organic phase washed with water, dried over MgSO4 and the solvent evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica H, eluting with a DCM / MeOH mixture (100/3; v / v). The product obtained is dissolved in DCM, a saturated solution of HCl gas in ether is added until pH = 1 and evaporated in vacuo. 0.66 g of the expected product is obtained after crystallization from a DCM / pentane mixture, Mp = 165-1700C.
EXEMPLE 40
Chlorure de 5-(2- [4-benzyl- 2 -azoniabicyclo[2 .2.2]oct-1 yl]éthyl]-5-(3,4- dichlorophényl)-3-[3,5-bis(trifluorométhyl)benzyl]oxazolidin-2-one, monohydrate.EXAMPLE 40
5- (2- [4-benzyl- 2 -azoniabicyclo [2 .2.2] oct-1 yl] ethyl] -5- (3,4-dichlorophenyl) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl chloride ] oxazolidin-2-one, monohydrate.
On chauffe à 80'C pendant 2 heures un mélange de 1,4 g du composé obtenu à l'étape B de 1'EXEMPLE 21, 0,6 g de 4-benzylquinuclidine dans 3 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par 300 ml d'une solution d'HCl à 10 %, par 300 ml d'une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,35 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt, F = 172-175 C. A mixture of 1.4 g of the compound obtained in step B of EXAMPLE 21, 0.6 g of 4-benzylquinuclidine in 3 ml of DMF is heated at 80 ° C. for 2 hours. After cooling to AT, the reaction mixture is poured into water, extracted with AcOEt, the organic phase washed with water, with 300 ml of a 10% HCl solution, with 300 ml of a saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated off in vacuo. 1.35 g of the expected product are obtained after crystallization from AcOEt, Mp = 172-175 C.
Claims (15)
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