FR2684003A1 - Biodegradable, implantable, malleable formulation with calcium phosphate - Google Patents
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Abstract
Description
FORMULATION MALLEABLE IMPLANTABLE BIODEGRADABLE AVEC
PHOSPHATE DE CALCIUM
L'hydroxylapatite pure et stoichiométrique (HAP) répond à la formule Ca5(P04)30H.IMPLANTABLE BIODEGRADABLE FORMULATION WITH
CALCIUM PHOSPHATE
Pure and stoichiometric hydroxylapatite (PAH) corresponds to the formula Ca5 (P04) 30H.
L'HAP est utilisée comme matériau de comblement osseux, et comme revêtement sur prothèses métalliques pour accélérer la repousse osseuse. Sa composition chimique proche de celle de la phase minérale du tissu calcifié lui confère des propriétés privilégiées très prisées dans l'art dentaire et en chirurgie orthopédique. L'HAP peut être utilisée pure ou mélangée avec d'autres phases minérales résorbables, comme par exemple le phosphate tricalcique, le carbonate de calcium ou d'autres oxydes ou phosphates de calcium. La technique chirurgicale varie selon les indications et 1'HAP, pure ou non, est utilisée sous forme de poudre, de granulés poreux, de granulés denses, de blocs taillables, de morceaux préformés frittés ou de morceaux à porosité variable.PAH is used as a bone filling material, and as a coating on metal prostheses to accelerate bone regrowth. Its chemical composition, close to that of the mineral phase of calcified tissue, gives it privileged properties which are highly prized in dentistry and orthopedic surgery. PAH can be used pure or mixed with other absorbable mineral phases, such as for example tricalcium phosphate, calcium carbonate or other calcium oxides or phosphates. The surgical technique varies according to the indications and PAH, pure or not, is used in the form of powder, porous granules, dense granules, cut blocks, sintered preformed pieces or pieces with variable porosity.
L'HAP donne ses meilleurs résultats en présence de cellules osseuses qui colonisent la surface du matériau, y déposent une matrice extracellulaire qui calcifie par la suite. Ainsi, une des utilisations les plus répandues de 1'HAP est comme matériau complémentaire pour augmenter le volume des greffes osseuses, par simple mélange d'HAP et de fragments d'os broyés. PAH gives its best results in the presence of bone cells which colonize the surface of the material, deposit there an extracellular matrix which calcifies thereafter. Thus, one of the most widespread uses of PAH is as a complementary material for increasing the volume of bone grafts, by simple mixing of PAH and crushed bone fragments.
L'inconvénient provient de la difficulté de manipuler un tel mélange sans propriétés d'adhésion intrinsèque et de la dispersion observée des granulés implantés dûe en partie a la pression sanguine.The drawback comes from the difficulty of handling such a mixture without intrinsic adhesion properties and from the observed dispersion of the implanted granules due in part to the blood pressure.
Les produits résorbables ou poreux répondent en partie au besoin d'avoir une forme structurée homogène mais obligent a réaliser une forme préalable par découpe d'un morceau plus gros. Tout ceci a conduit les utilisateurs a chercher des compositions implantables avec HAP et qui seraient malléables. Parmi les produits existants citons le composite HAP-colagène qui devient mou lorsqu'il est imbibé d'eau, les "ciments hydrauliques apatitiques" qui sont des mélanges complexes de phosphates de calcium qui en s'hydratant font passer la composition du stade de liquide à l'état pâteux ou solide, et le mélange plâtre de Paris-HAP qui permet d'introduire des fragments d'HAP dense dans une matrice résorbable en sulfate de calcium.Enfin des travaux récents portent sur des thermoplastiques chargés HAP dans lesquels le polymère est biodégradable et constitué d'acide polylactique, polyglycolique, polyhydroxybutyrique ou de copolymères. Un des inconvénients majeurs de tous les composés précités est leur prix de revient élevé dont l'origine s'explique par le coût des matières premières (en particulier les polymères biodégradables) ou la complexité des mélanges (cas des "ciments hydrauliques"). Un autre facteur limitant l'utilisation de 1'HAP malléable sous forme de composite avec du collagène est l'instabilité du produit a la température et a l'humidité lors du stockage. Nous décrivons maintenant des formulations avec HAP destinées a la fabrication d'objets implantables biodégradables et qui peuvent passer par une phase malléable lors de leur mise en oeuvre. The absorbable or porous products partly meet the need to have a homogeneous structured shape but oblige to achieve a preliminary shape by cutting a larger piece. All this has led users to look for compositions which can be implanted with PAH and which would be malleable. Among the existing products include the PAH-colagen composite which becomes soft when soaked with water, the "apatitic hydraulic cements" which are complex mixtures of calcium phosphates which when hydrated pass the composition from the liquid stage in a pasty or solid state, and the plaster of Paris-PAH mixture which makes it possible to introduce dense PAH fragments into an absorbable calcium sulphate matrix. Finally, recent work relates to PAH-charged thermoplastics in which the polymer is biodegradable and made up of polylactic, polyglycolic, polyhydroxybutyric acid or copolymers. One of the major drawbacks of all the aforementioned compounds is their high cost price, the origin of which is explained by the cost of the raw materials (in particular biodegradable polymers) or the complexity of the mixtures (case of "hydraulic cements"). Another factor limiting the use of malleable PAH as a composite with collagen is the instability of the product at temperature and humidity during storage. We now describe formulations with PAH intended for the manufacture of implantable biodegradable objects and which can go through a malleable phase during their implementation.
I1 est connu que les caries dentaires sont provoquées par une attaque lente de l'HAP de l'émail par l'acide lactique présent dans le tartre dentaire ou adsorbé sur les dents. L'acide lactique est un produit normal du métabolisme est c'est pourquoi on l'utilise pour former des polymères biodégradables, les homo ou copolymères de l'acide lactique, qui constituent des matériaux privilégiés en ce que leur hydrolyse en milieu aqueux physiologique conduit à la production de monomères, acide lactique ou homologues qui sont ensuite éliminés de l'organisme par les mécanismes physiologiques naturels. Nous avons trouvé comment utiliser ces produits chimiques naturels en combinaison avec de l'HAP dans le but de fabriquer un matériau biocompatible. It is known that dental caries is caused by a slow attack of the PAH of the enamel by the lactic acid present in dental calculus or adsorbed on the teeth. Lactic acid is a normal product of metabolism which is why it is used to form biodegradable polymers, homo or copolymers of lactic acid, which constitute preferred materials in that their hydrolysis in a physiological aqueous medium leads to the production of monomers, lactic acid or homologs which are then eliminated from the body by natural physiological mechanisms. We have found how to use these natural chemicals in combination with PAH to make a biocompatible material.
Selon notre invention, l'acide lactique est dissout dans un minimum d'eau afin d'obtenir une solution concentrée d'acide lactique qui a la consistance d'un sirop, c'est à dire qu'on peut obtenir une seule phase homogène avec une viscosité de l'ordre de 1000 mPa.s. La solution ainsi obtenue est mélangée avec une phase solide contenant de 1'HAP afin de produire une pâte. La phase solide contient de 1'HAP en poudre fine (granulométrie inférieure à 50 microns) et peut aussi contenir de l'HAP en poudre (granulométrie supérieure à 50 microns) ou de l'HAP en granulés (petits morceaux de quelques millimètres de diamètre). Une réaction lente se produit entre l'acide lactique et la surface de l'HAP.Cette réaction de dissolution partielle de l'HAP peut être schématisée selon l'équation
2 CH3CH(OH)COOH +2 Ca5(P04)3(0H) ~ Ca(CH3CH(OH)C00)2 +3Ca3(PO4)2 +2H20
Ainsi, les protons acides de l'acide lactique se combinent avec les groupes hydroxyles de 1'HAP pour former de l'eau, et un cation calcium forme un sel avec deux fonctions lactates.According to our invention, the lactic acid is dissolved in a minimum of water in order to obtain a concentrated solution of lactic acid which has the consistency of a syrup, that is to say that one can obtain a single homogeneous phase. with a viscosity of the order of 1000 mPa.s. The solution thus obtained is mixed with a solid phase containing PAH in order to produce a paste. The solid phase contains PAH in fine powder (particle size less than 50 microns) and may also contain PAH powder (particle size greater than 50 microns) or PAH in granules (small pieces of a few millimeters in diameter ). A slow reaction occurs between the lactic acid and the surface of the PAH. This partial dissolution reaction of the PAH can be diagrammed according to the equation
2 CH3CH (OH) COOH +2 Ca5 (P04) 3 (0H) ~ Ca (CH3CH (OH) C00) 2 + 3Ca3 (PO4) 2 + 2H20
Thus, the acidic protons of lactic acid combine with the hydroxyl groups of PAH to form water, and a calcium cation forms a salt with two lactate functions.
L'HAP est dégradée en phosphate de calcium de rapport Ca/P inférieur au rapport de départ de 1,667. Bien entendu, le mélange n'a pas besoin d'être fait de façon stoichiométrique pour que la réaction se produise. La réaction globale peut produire des monolactates de calcium mélangés à des bilactates et du phosphate tricalcique mélangé à d'autres phosphates inférieurs, le mono et le bicalcique. Tous les phosphates de calcium avec un rapport atomique Ca/P inférieur à 1,667 cristallisent avec des molécules d'eau pour donner des solides hydratés, de manière analogue au plâtre de Paris. D'ou leur utilisation dans les "ciments hydrauliques".Dans notre cas, 1'HAP sert de source anhydre de phosphate de calcium qui se transforme au cours de la réaction en phosphates de calcium qui vont s'hydrater et absorber de l'eau. il s'en suit une solidification progressive de la pâte qui passe par un stade malléable pour donner un produit final solide. Dans certains cas de réaction incomplète on peut obtenir un produit final qui reste pâteux.PAH is degraded into calcium phosphate with a Ca / P ratio lower than the initial ratio of 1.667. Of course, the mixing need not be done stoichiometrically for the reaction to occur. The overall reaction can produce calcium monolactates mixed with bilactates and tricalcium phosphate mixed with other lower phosphates, mono and bicalcium. All calcium phosphates with an Ca / P atomic ratio lower than 1.667 crystallize with water molecules to give hydrated solids, in a similar way to plaster of Paris. Hence their use in "hydraulic cements". In our case, PAH serves as an anhydrous source of calcium phosphate which is transformed during the reaction into calcium phosphates which will hydrate and absorb water . it follows a progressive solidification of the dough which passes through a malleable stage to give a solid final product. In certain cases of incomplete reaction, a final product which remains pasty can be obtained.
La vitesse de la transformation dépend de la basicité de la phase solide, de sa granulométrie, de sa température ainsi que de sa proportion relative à la phase liquide contenant l'acide lactique. La préparation selon notre invention peut contenir uniquement de l'acide lactique
ou ses homologues et de l'HAP ou, à la place de l'HAP un mélange contenant de l'HAP et un autre phosphate, oxyde ou carbonate de calcium pour accélérer la réaction. Les mélanges de granulométrie sont intéressants lorsqu'on veut obtenir de l'HAP frittée incluse dans une matrice biorésorbable. En effet, l'acide lactique réagit plus vite avec la poudre fine de grande surface spécifique qu'avec des granulés denses et non-poreux. L'oxyde de calcium accélère la prise du matériau tout en conduisant aux mêmes produits de réaction.The speed of the transformation depends on the basicity of the solid phase, its particle size, its temperature as well as its proportion relative to the liquid phase containing lactic acid. The preparation according to our invention can contain only lactic acid
or its counterparts and PAH or, instead of PAH, a mixture containing PAH and another calcium phosphate, oxide or carbonate to accelerate the reaction. The particle size mixtures are advantageous when it is desired to obtain sintered PAH included in a bioresorbable matrix. Lactic acid reacts faster with fine powder with a large specific surface than with dense, non-porous granules. Calcium oxide accelerates the setting of the material while leading to the same reaction products.
Nous avons vu que l'HAP peut être remplacée par de l'oxyde de calcium ou d'autres phosphates de calcium. L'acide lactique peut aussi être remplacé par de l'acide glycolique, de l'acide hydroxybutyrique, de l'acide diglycolique, lévulinique ou succinique ou plus généralement par tout acide organique faible de formule RCOOH où R représente une chaine aliphatique de préférence substituée avec un groupement hydroxyle en position alpha. We have seen that PAH can be replaced by calcium oxide or other calcium phosphates. Lactic acid can also be replaced by glycolic acid, hydroxybutyric acid, diglycolic, levulinic or succinic acid or more generally by any weak organic acid of formula RCOOH where R represents an aliphatic chain preferably substituted with a hydroxyl group in the alpha position.
Dans le but de contrôler la consistance du matériau implantable il est possible d'inclure dans la formulation des additifs qui n'ont pas de fonction réactive mais modifient la viscosité et facilitent la mise en oeuvre, par exemple le glycérol pharmaceutique, le polyéthylèneglycolpolyol ou toute autre molécule hydrophile ajoutée dans le but d'empêcher la deshydratation de la pâte. l'HAP peut être utilisée sous forme de suspension dans du glycérol pharmaceutique afin d'obtenir une pâte de viscosité compatible avec le sirop d'acide lactique. De plus un ajout de gélatine permet d'obtenir un composite final plus ou moins élastique. La gélatine peut être introduite dans la dispersion d'HAP dans quel cas elle se dissolvera quand elle sera mélangée avec l'acide lactique.La gélatine peut aussi être présente dans la phase organique, dans quel cas le mélange se ramollira a température plus élevée. Les composants, les pâtes ou produits finaux peuvent avantageusement se stériliser par traitement aux radiations ionisantes. Les produits décrits dans nos formulations peuvent être mélangés pour fournir des systèmes dits monocomposants mis en oeuvre à une température égale ou supérieure à 37"C.L'exemple suivant, illustrateur mais non limitatif, permet de saisir le déroulement des étapes d'utilisation de la préparation selon l'invention:
A 50 ml de solution contenant 40 g d'acide lactique et 10 g d'eau distillée on ajoute 50 ml de poudre solide contenant 50% d'HAP de granulométrie inférieure à 50 microns et 50% d'HAP de granulométrie supérieure à 50 microns.On mélange pour obtenir une pâte fluide et homogène. On réchauffe la pâte vers 40"C pour accélérer la réaction et après 15 minutes on obtient une pâte malléable qui peut être utilisée directement pour le comblement osseux ou pour la fabrication d'objets implantables par moulage, coulage, injection, centrifugation, surmoulage ou toute autre technique de production. En attendant plus longtemps ou par simple refroidissement, la préparation devient solide. La plasticité de la phase malléable peut être améliorée par adjonction de 1% de glycérol ou 1% de gélatine. Le matériau obtenu selon cette formulation contient des lactates résorbables, des seIs de calcium résorbables et de l'HAP. In order to control the consistency of the implantable material it is possible to include in the formulation of additives which have no reactive function but which modify the viscosity and facilitate the implementation, for example pharmaceutical glycerol, polyethylene glycol polyol or any another hydrophilic molecule added in order to prevent dehydration of the dough. PAH can be used in the form of a suspension in pharmaceutical glycerol to obtain a paste of viscosity compatible with lactic acid syrup. In addition, the addition of gelatin makes it possible to obtain a more or less elastic final composite. Gelatin can be introduced into the PAH dispersion in which case it will dissolve when mixed with lactic acid. Gelatin may also be present in the organic phase, in which case the mixture will soften at a higher temperature. The components, pastes or final products can advantageously be sterilized by treatment with ionizing radiation. The products described in our formulations can be mixed to provide so-called single-component systems implemented at a temperature equal to or higher than 37 "C. The following example, illustrative but not limiting, allows to understand the progress of the stages of use of the preparation according to the invention:
To 50 ml of solution containing 40 g of lactic acid and 10 g of distilled water are added 50 ml of solid powder containing 50% of PAH of particle size less than 50 microns and 50% of PAH of particle size greater than 50 microns .On mixing to obtain a fluid and homogeneous paste. The paste is heated to around 40 ° C. to accelerate the reaction and after 15 minutes a malleable paste is obtained which can be used directly for bone filling or for the manufacture of implantable objects by molding, casting, injection, centrifugation, overmolding or any other production technique. By waiting longer or by simple cooling, the preparation becomes solid. The plasticity of the malleable phase can be improved by adding 1% of glycerol or 1% of gelatin. The material obtained according to this formulation contains lactates absorbable, resorbable calcium seIs and PAH.
Selon un autre mode d'utilisation de l'invention, une éponge osseuse est produite qui servira par la suite à combler des défauts osseux. Cette éponge osseuse peut être spongieuse ou plus rigide selon la formulation du mélange de départ mais présente des caractéristiques intéressantes par rapport à ce qui existe déjà dans l'art. En effet, les phosphates de calcium poreux sont fabriqués soit à partir d'une transformation hydrothermale de carbonate de calcium naturel sous forme de corail en phosphate de calcium, ce qui limite la gamme de production, soit à partir de phosphates de calcium synthétiques contenant de l'hydroxylapatite ou du phosphate tricalcique ou les deux, ces phosphates étant mis en forme de plusieurs façons: par granulation on agglomère de la poudre fine avec un liant dissout dans de l'eau puis on confectionne des blocs de granulats; par mélange avec un solide tel le camphre ou le naphtalène on obtient un bloc poreux par un chauffage qui provoque la sublimation de la phase organique; par coulage d'une barbotine dans un moule contenant une mousse organique on obtient des blocs parcourus d'un réseau de porosités laissées par la calcination à haute température qui conduit à la combustion de la phase organique. According to another mode of use of the invention, a bone sponge is produced which will subsequently be used to fill bone defects. This bone sponge can be spongy or more rigid depending on the formulation of the starting mixture but has interesting characteristics compared to what already exists in the art. In fact, porous calcium phosphates are produced either from a hydrothermal transformation of natural calcium carbonate in the form of coral into calcium phosphate, which limits the production range, or from synthetic calcium phosphates containing hydroxylapatite or tricalcium phosphate or both, these phosphates being shaped in several ways: by granulation, fine powder is agglomerated with a binder dissolved in water and then blocks of aggregates are made; by mixing with a solid such as camphor or naphthalene, a porous block is obtained by heating which causes the sublimation of the organic phase; by pouring a slip in a mold containing an organic foam, blocks are obtained traversed by a network of porosities left by high temperature calcination which leads to the combustion of the organic phase.
L'inconvénient de ces méthodes réside dans l'ajout d'impuretés possible dans la phase minérale lors de l'élimination de la partie organique.The disadvantage of these methods lies in the possible addition of impurities in the mineral phase during the elimination of the organic part.
Dans un mode de réalisation d'objets implantables malléables selon notre invention, les phases organiques et minérales sont conservées intactes et l'augmentation du volume du matériau est obtenu par création de porosités par évaporation partielle de l'eau de composition. L'obtention d'une mousse est réalisée en baissant la pression au moyen d'une pompe à vide, trompe à eau ou autre moyen d'aspiration, sur un échantillon de mélange au moment où celui ci est pâteux. Une partie de l'eau se transforme en vapeur d'eau qui forme des trous qui restent dans la matrice solidifiée. In one embodiment of malleable implantable objects according to our invention, the organic and inorganic phases are kept intact and the increase in the volume of the material is obtained by creating porosities by partial evaporation of the water of composition. Obtaining a foam is carried out by lowering the pressure by means of a vacuum pump, water pump or other means of suction, on a sample of mixture when it is pasty. Part of the water turns into water vapor which forms holes which remain in the solidified matrix.
Un des moyens pour mieux contrôler la densité de la mousse consiste à utiliser un mélange chauffé à une température adéquate, de l'introduire dans une cloche qui est progressivement mise sous vide et lorsque le volume désiré est atteint, de refroidir le mélange rapidement afin de figer les bulles dans le matériau pâteux. Une méthode pratique de refroidissement est fournie par l'enthalpie d'évaporation de l'eau de constitution qui permet, par augmentation rapide du vide, de provoquer une baisse de température suffisante pour bloquer l'expansion de la mousse. On obtient par ce procédé une éponge osseuse qui contient une phase organique intacte, des phosphates de calcium et de l'eau. One of the ways to better control the density of the foam is to use a mixture heated to an adequate temperature, to introduce it into a bell which is gradually put under vacuum and when the desired volume is reached, to cool the mixture quickly in order to freeze the bubbles in the pasty material. A practical method of cooling is provided by the enthalpy of evaporation of the water of constitution which allows, by rapid increase in vacuum, to cause a drop in temperature sufficient to block the expansion of the foam. This process produces a bone sponge which contains an intact organic phase, calcium phosphates and water.
L'exemple suivant, illustrateur mais non limitatif, illustre la préparation d'une mousse malléable implantable biodégradable
Dans un bêcher de un litre on mélange 150 g d'apatite en poudre, 50 g de gélatine, 40 g d'eau et 10 g de glycérol. L'ajout d'une petite quantité d'acide lactique permet d'abaisser la force en gelée du mélange. On chauffe au bain marie jusqu'à l'obtention d'une pâte onctueuse dont on stabilise la température à 450C. On introduit le bêcher dans une enceinte qui est progressivement évacuée avec une pompe à vide. Lorsque le niveau se stabilise au dessus de 900 ml on fait chuter brusquement la pression pour refroidir la mousse et on maintient le vide quelques minutes en attendant que l'ensemble soit complètement figé. On casse le vide par introduction lente d'air et on extrait la mousse par découpe dans le bêcher. The following example, illustrative but not limiting, illustrates the preparation of a malleable biodegradable implantable foam
In a one-liter beaker, 150 g of powdered apatite, 50 g of gelatin, 40 g of water and 10 g of glycerol are mixed. Adding a small amount of lactic acid lowers the jelly strength of the mixture. It is heated in a water bath until a smooth paste is obtained, the temperature of which is stabilized at 450C. The beaker is introduced into an enclosure which is gradually removed with a vacuum pump. When the level stabilizes above 900 ml, the pressure is suddenly dropped to cool the foam and the vacuum is maintained for a few minutes while waiting for the assembly to be completely frozen. The vacuum is broken by slow introduction of air and the foam is extracted by cutting into the beaker.
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