FR2667242A1 - Nouvelles formes orales a liberation prolongee avec un temps de latence au niveau stomacal amoindri. - Google Patents
Nouvelles formes orales a liberation prolongee avec un temps de latence au niveau stomacal amoindri. Download PDFInfo
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Abstract
Nouvelles formes administrables par voie orale permettant la libération contrôlée d'un principe actif avec un temps de latence au niveau stomacal raccourci constituées du principe actif et d'une matrice hydrophile recouverte d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle.
Description
La présente invention concerne une nouvelle forme galénique à action prolongée ne présentant qu'un temps de latence au niveau stomacal réduit.
Sur le plan pharmacocinétique, il est certain que lorsque des principes actifs sont absorbés tels quel c'est à dire en l'absence de polymère permettant une libération prolongée, leur demi-vie est brève et leur élimination est rapide.
En utilisant des formes à dissolution rapide, il est nécessaire pour disposer d'une couverture médicamenteuse correcte et continue de prendre le médicament en au moins trois à quatre prises quotidiennes. Ces prises multiples sont d'une part contraignantes lors d'un traitement ambulatoire et d'autre part ne permettent pas un effet continu et régulier au cours de la journée. En effet, on observe l'apparition de pics de concentration plasmatique en produit actif.
Une solution à ce problème a été proposée dans le brevet anglais numéro 2 151 921. Ce brevet décrit une forme galénique administrable par voie orale permettant la libération progressive de la substance active en vue de réduire le nombre de prises journalières et d'éviter au maximum le pic des concentrations maximales. Cet avantage a été parfaitement atteint, et une concentration plasmatique régulière a été obtenue chez les personnes ne présentant pas de phénomènes de flatulence ou de lenteurs à la vidange gastrique.
Malheureusement ces derniers phénomènes flatulence ou lenteur de la vidange gastrique existent de plus en plus fréquemment chez les personnes ayant atteint un certain âge, personnes qui ont aussi le plus besoin d'un traitement efficace. Les comprimés enrobés décrits dans le brevet précité ne libèrent leur principe actif de façon contrôlée que lorsqu'ils ont quitté la cavité stomacale et ont rejoint le tractus intestinal dont le PH permet la dissolution progressive de la membrane enrobante. Ce phénomène de libération est parfaitement expliqué dans le brevet anglais précité : "la désinté gration de l'enrobage gastro-résistant s'effectue en aval de l'estomac grâce à la différence de PH qui existe entre le liquide gastrique et les liquides intestinaux". La libération du principe actif est donc régulière à partir du moment où le comprimé rejoint le duodenum.
Depuis ce brevet nous avons cherché à améliorer cette libération de façon à ne pas laisser les personnes, qui ont une digestion lente ou des moments passagers d'absence d'ouverture du sphincter gastrique, privées de toute thérapeutique.
La présente invention a permis d'atteindre cet objectif.
Elle concerne de nouvelles formes pharmaceutiques orales à action prolongée qui ne présentent pas un temps de latence au niveau stomacal supérieur à deux heures. Ces nouvelles formes, qui sont principalement des comprimés, commencent à réguler la libération du principe actif, comme les comprimés du brevet GB 2 151 921, en aval de l'estomac, lors de leur contact avec les liquides intestinaux, mais présentent en plus l'avantage de laisser le principe actif diffuser, de façon lente et régulière, au niveau de l'estomac si le séjour s'y prolonge.
Ces nouvelles formes sont constituées d'un ou plusieurs principes actifs répartis dans une matrice hydrophile, l'ensemble étant enrobé dans un polymère bien particulier qui permet à la fois l'effet gastrorésistant et laisse diffuser la matière active. A l'état dilué au-delà d'un séjour de 2 heures, ce polymère est un copolymère gastro-résistant d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle. Ce polymère est communémment vendu sous l'appelation commerciale Eudragit. Parmi les différentes classes d'Eudragit on préfère utiliser l'Eudragit L qui est gastro-résistant.
La matrice hydrophile va sous l'effet des fluides intestinaux créer une barrière gélifiée qui va contrôler la libération du principe actif. A l'intérieur de cette barrière va s'établir un gradient de concentration en principes actifs croissant de l'intérieur du comprimé vers l'extérieur, ce gradient évite le contact entre une forte concentration en principe actif et la paroi intestinale et permet une diffusion lente du principe actif du comprimé vers le fluide gastrique et ensuite vers le fluide intestinal. L'eau diffuse progressivement à l'intérieur du comprimé en sens inverse du principe actif et hydrate progressivement les couches concentriques de polymère hydrophile, formant ainsi des barrières gélifées successives. Peu à peu les couches gélifiées superficielles se déstructurent et se dispersent.Cette dispersion s'effectue par un double phénomène dissolution de la charpente que constitue le principe actif et gonflement illimité du polymère.
Le polymère gastro-résistant limité dans le cadre de la présente invention aux copolymères de l'acide acrylique et du polyacrylate de méthyle permet la diffusion du fluide gastrique, quelque soit son PH, à l'intérieur du comprimé, au bout d'environ deux heures, et permet en sens inverse une diffusion lente du principe actif au travers de la paroi, sans toutefois permettre la dissolution de cette dernière.
Le principe actif peut être choisi parmi tous les composés pour lesquels une libération prolongée ainsi qu'un temps de latence écourté sont souhaitables. On peut citer parmi ces composés:
- les agents antiinflammatoires
- les agents utilisés en cardio-angéiologie tels que ceux ayant les dénominations communes suivantes: acébutolol, dinitrate d'isosorbide, diosmine, trinitrine, céliprolol
- les agents antiasthmatiques tels que ceux ayant les dénominations communes suivantes: théophylline
- les agents antiinfectieux tels que ceux ayant les dénominations communes suivantes: erythromycine, oracill ine, rovamycine
- les agents protecteurs neurologiques et psychiques tels que ceux ayant les dénominations communes suivantes: trimipramine, nicergol ine,
Le polymère hydrophile est choisi parmi:
- les dérivés cellulosiques tels que lthydroxyéthylcellulose, lthydroxypropylcellulose, lthydroxyméthyl éthylcellulose, lthydroxypropylméthylcellulose,
- les gommes telles que la gomme xanthane, la gomme guar, la gomme caroube,
- les polymères carboxyvinyliques tel que le Carbopol.
- les agents antiinflammatoires
- les agents utilisés en cardio-angéiologie tels que ceux ayant les dénominations communes suivantes: acébutolol, dinitrate d'isosorbide, diosmine, trinitrine, céliprolol
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Le polymère hydrophile est choisi parmi:
- les dérivés cellulosiques tels que lthydroxyéthylcellulose, lthydroxypropylcellulose, lthydroxyméthyl éthylcellulose, lthydroxypropylméthylcellulose,
- les gommes telles que la gomme xanthane, la gomme guar, la gomme caroube,
- les polymères carboxyvinyliques tel que le Carbopol.
On préfère parmi l'ensemble des polymères cités utiliser l'hydroxyéthylcellulose et plus spécialement le Natrosol 250 de la société Hercules.
Les comprimés selon 7'invention peuvent contenir d'autres adjuvants tels que les diluants (par exemple l'amidon, le lactose, la cellulose microcristalline), des agents liants (par exemple la polyvinylpyrrolidone), des agents lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, les polyoxyéthylèneglycols) et des colorants.
Les comprimés selon l'invention contiennent 1 à 80 % en poids de principe actif, 10 à 90 % en poids de polymère hydrophile et 0,5 à 10 % en poids de copolymère de l'acide méthacrylique et du méthacrylate de méthyle. Un comprimé selon l'invention comporte généralement de 70 à 2 % de principe actif, de 12 à 90 % de polymère hydrophile et de 0,5 à 10 % de polymère gastro-résistant lorsqu'il est préparé par compression directe et de 85 à 60 % de principes actifs, de 5 à 30 % de polymère hydrophile et de 0,5 à 10 % de polymère gastro-résistant lorsqu'il est préparé par voie humide.
Les comprimés selon l'invention présentent l'avantage d'avoir une libération continue pendant environ 24 heures avec une période de latence amoindrie au niveau stomacal, quel que soit la vitesse de vidange gastrique, ils évitent les pics de libération gastrique ou intestinale des comprimés à libération immédiate et permettent ainsi un seul traitement journalier.
La présente invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants donnés à titre illustratif et non limitatif de l'invention.
EXEMPLE 1
Dans un mélangeur granulateur on introduit:
- 34 kg de chlorhydrate d'acébutolol
- 4 kg d'hydroxyéthylcellulose (Natrosol 250)
- 1 kg de cellulose microcristalline (Avicel)
On mélange pendant 3 minutes, puis on introduit lentement de l'eau purifiée. On continue de malaxer pour obtenir un granulé de consistance convenable tout en continuant d'ajouter la quantité d'eau nécessaire par fraction, on ajoute ainsi 9,3 litres d'eau.
Dans un mélangeur granulateur on introduit:
- 34 kg de chlorhydrate d'acébutolol
- 4 kg d'hydroxyéthylcellulose (Natrosol 250)
- 1 kg de cellulose microcristalline (Avicel)
On mélange pendant 3 minutes, puis on introduit lentement de l'eau purifiée. On continue de malaxer pour obtenir un granulé de consistance convenable tout en continuant d'ajouter la quantité d'eau nécessaire par fraction, on ajoute ainsi 9,3 litres d'eau.
On sèche ensuite en lit fluidisé jusqu'à obtention d'une humidité résiduelle de 1 % environ. On broye ensuite et on granule par passage sur une grille. On récupère 39,2 kg de granulés.
Avant la compression on ajoute avantageuseument 800 g de stéarate de magnésium. La compression est réalisée sur une machine rotative. On obtient des comprimés d'un poids moyen de 650 mg.
On mélange 4 kg d'Eudragit L
0,12 kg de triacétine
3,88 kg d'eau
Les comprimés nus sont placés dans une turbine équipée d'un système de pulvérisation. On préchauffe les comprimés à 60"C, puis on pulvérise sur les comprimés en rotation la dispersion d'enrobage, la température de la dispersion étant maintenue inférieure à 20"C. Tout au long du pelliculage les comprimés sont séchés par une soufflerie d'air chaud (60 à 80"C). On utilise environ 20% en poids de composition d'enrobage par rapport au poids du comprimé.
0,12 kg de triacétine
3,88 kg d'eau
Les comprimés nus sont placés dans une turbine équipée d'un système de pulvérisation. On préchauffe les comprimés à 60"C, puis on pulvérise sur les comprimés en rotation la dispersion d'enrobage, la température de la dispersion étant maintenue inférieure à 20"C. Tout au long du pelliculage les comprimés sont séchés par une soufflerie d'air chaud (60 à 80"C). On utilise environ 20% en poids de composition d'enrobage par rapport au poids du comprimé.
Test de libération:
On compare les vitesses de libération des comprimés selon l'invention par rapport aux comprimés de l'art antérieur (brevet GB 2 151 921)
Le contrôle de la dissolution est effectué par la méthode au panier (méthode de la pharmacopée européenne). La vitesse de rotation du panier a été fixée à 120 tours/minute.
On compare les vitesses de libération des comprimés selon l'invention par rapport aux comprimés de l'art antérieur (brevet GB 2 151 921)
Le contrôle de la dissolution est effectué par la méthode au panier (méthode de la pharmacopée européenne). La vitesse de rotation du panier a été fixée à 120 tours/minute.
Le milieu de dissolution est un milieu de dissolution artificiel dont le PH a été fixé à 1 par de l'acide chlorhydrique. Les cinétiques de dissolution sont indiquées sur les tableaux ci-joints.
On utilise un litre de milieu de dissolution et on mesure la quantité d'acébutolol dissoute à une longueur d'onde de 320 nm.
On s'aperçoit qu'à PH1 un comprimé enrobé avec un polymère gastro-résistant type acétophtalate de cellulose ne libère pratiquement pas d'acétobutolol alors que le polymère selon l'invention de type polyméthacrylate libère l'acétobutolol après deux heures.
ESSAI COMPARATIF : Brevet GB 2 151 921
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<tb> <SEP> 1 <SEP> ,391 <SEP> 51,45 <SEP> 10,3
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<tb>
ESSAI SELON L'INVENTION
<tb> TEMPS <SEP> N <SEP> PA <SEP> DIS. <SEP> % <SEP> MOY <SEP> ECART <SEP> COEF.
<tb>
<tb>
<SEP> (H) <SEP> Ech <SEP> (mg) <SEP> % <SEP> TYPE <SEP> VAR.
<tb>
<tb>
<SEP> 1 <SEP> 2,03 <SEP> 0,4
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<tb>
<tb> 2 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2,59 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 0,07 <SEP> 14,13 <SEP>
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<tb>
Claims (5)
- -1- Nouvelles formes administrables par voie orale permettant la libération contrôlée d'un principe actif avec un temps de latence au niveau stomacal raccourci caractérisées en ce qu'elles sont constituées du principe actif et d'une matrice hydrophile recouverte d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle.REVENDICATIONS
- -2- Nouvelles formes selon la revendication 1 caractérisées en ce que le principe actif est le chlorhydrate d'acébutolol.
- -3- Nouvelles formes selon la revendication 1 caractérisées en ce que la matrice hydrophile est constituée de dérivés de la cellulose et de préférence est l'hydroxyéthylcel- lulose.
- -4- Nouvelles formes selon la revendication 1 caractérisées en ce qu'elles contiennent 10 à 80 % en poids de principe actif, 10 à 60 % en poids de polymère hydrophile et 0,5 à 10 % en poids de copolymère acide méthacrylique méthacrylate de méthyle.
- -5- Nouvelles formes selon la revendication 1 caractérisées en ce que le temps de latence au niveau stomacal est inférieur à deux heures.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9011985A FR2667242B1 (fr) | 1990-09-28 | 1990-09-28 | Nouvelles formes orales a liberation prolongee avec un temps de latence au niveau stomacal amoindri. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9011985A FR2667242B1 (fr) | 1990-09-28 | 1990-09-28 | Nouvelles formes orales a liberation prolongee avec un temps de latence au niveau stomacal amoindri. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2667242A1 true FR2667242A1 (fr) | 1992-04-03 |
| FR2667242B1 FR2667242B1 (fr) | 1994-11-25 |
Family
ID=9400751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9011985A Expired - Lifetime FR2667242B1 (fr) | 1990-09-28 | 1990-09-28 | Nouvelles formes orales a liberation prolongee avec un temps de latence au niveau stomacal amoindri. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2667242B1 (fr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5656294A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-12 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Colonic delivery of drugs |
| US5811388A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Delivery of drugs to the lower GI tract |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2151921A (en) * | 1983-12-21 | 1985-07-31 | Rhone Poulenc Sante | Controlled release form of ketoprofen for oral administration |
| GB2174599A (en) * | 1985-04-04 | 1986-11-12 | Norwich Eaton Pharma | Furazolidone dosage form |
| EP0280571A2 (fr) * | 1987-02-27 | 1988-08-31 | Eli Lilly And Company | Formulations à matrices avec libération prolongée |
| EP0325086A2 (fr) * | 1987-11-23 | 1989-07-26 | Jago Research Ag | Méthodes pour obtenir des systèmes thérapeutiques à libération contrôlée du médicament |
| EP0342106A1 (fr) * | 1988-05-09 | 1989-11-15 | Delalande S.A. | Comprimés de sel (s) hydrosoluble(s) de Diltiazem à libération programmée et leur procédé de programmation |
-
1990
- 1990-09-28 FR FR9011985A patent/FR2667242B1/fr not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2151921A (en) * | 1983-12-21 | 1985-07-31 | Rhone Poulenc Sante | Controlled release form of ketoprofen for oral administration |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DOCUMENTATION DE ROHM PHARMA GmbH CO.; "Eudragit L30D" * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5656294A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-12 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Colonic delivery of drugs |
| US5811388A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Delivery of drugs to the lower GI tract |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2667242B1 (fr) | 1994-11-25 |
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