FR2642071A1 - Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract
Nouveaux dérivés de benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle 3 à 6 C, alcoylamino ou un radical protecteur d'amine, Hal est un atome de chlore ou de brome, leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Ces nouveaux produits sont utiles comme antimicrobiens à usage local ou comme intermédiaires de synthèses.
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale
leurs sels, leur préparation et le cas échéant, les compositions qui les contiennent.
leurs sels, leur préparation et le cas échéant, les compositions qui les contiennent.
Dans les brevets US 4 229 456 et 4 133 885 ont été décrits des dérivés de naphtyridine de structure
dans laquelle X peut être l'oxygene et deux des radicaux R1 à R5 adjacents peuvent former un cycle benzénique.
dans laquelle X peut être l'oxygene et deux des radicaux R1 à R5 adjacents peuvent former un cycle benzénique.
Ces produits sont utiles comme inhibiteurs des sécrétions gastriques acides.
La demande de brevet DE 3 302 126 décrit des hypotenseurs de formule générale
dans laquelle les radicaux X, Y et Z peuvent être O ou un radical NR4 ou CR5=CR5 dans lequel les R5 peuvent former un cycle benzénique.
dans laquelle les radicaux X, Y et Z peuvent être O ou un radical NR4 ou CR5=CR5 dans lequel les R5 peuvent former un cycle benzénique.
Dans la formule générale (I) - le symbole R représente un atome dthydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoylamino ou représente un radical protecteur d'amine et, - le symbole Hal représente un atome de chlore ou de brome.
Il est entendu que les radicaux alcoyle sont droits ou rarifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
Lorsoue R représente un radical protecteur, ce radical peut être tout groupement compatible et dont la mise en placé et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment les groupements décrits par T.W. GREENE, Protective Groups -in Organic
Synthesis, A. h'iley-Interscience Publication (1981), ou par Mc OMIE,
Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
Synthesis, A. h'iley-Interscience Publication (1981), ou par Mc OMIE,
Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
A titre d'exemple, les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, tétrahydropyrannyle, formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, trlchloréthoxycarbonyle.
Selon l'invention, le dérivé de la benzo[b]napthyridine-1,8 de formule générale (I) peut être obtenu à partir de l'ester correspondant de formule générale
dans laquelle Hal est défini comme précédemment, R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, alcoylamino ou
N-fcrmyl N-méthyl amine et Alk est un radical alcoyle contenant i à 4 atones de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir sui acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molézu}e, suivie le cas échéant de la mise en place du radical protecteur R.
dans laquelle Hal est défini comme précédemment, R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, alcoylamino ou
N-fcrmyl N-méthyl amine et Alk est un radical alcoyle contenant i à 4 atones de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir sui acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molézu}e, suivie le cas échéant de la mise en place du radical protecteur R.
Généralement, la préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue par hydrolyse acide. On opère avantageusement dans un mélange acide acétique - acide chlorhydrique, dans l'acide sulfurique ou dans 1 'acide méthane sulfonique à une température comprise entre 60 et 1000C. Il est également possible d'opérer par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu hydroalcoolique.
La mise en place du radical protecteur s'effectue selon les méthodes décrites dans les références ci-dessus.
L'ester dérivé de la benzotbinaphtyridine-1,8 de formule générale (II) peut être préparé par action de l'amino-3 triazine-1,2,4 (pour obtenir un produit pour lequel R est un atome d'hydrogène) ou par action d'un produit de formule générale
R - NH2 (III) dans laquelle R est alcoyle, cycloalcoyle, alcoylamino ou N-formyl
N-méthyl amino sr un dérivé de la quinoléine de formule générale
dans laquelle Alket Hal sont définis comme précédemment, suivie de l'action d'un agent accepteur d'acide.
R - NH2 (III) dans laquelle R est alcoyle, cycloalcoyle, alcoylamino ou N-formyl
N-méthyl amino sr un dérivé de la quinoléine de formule générale
dans laquelle Alket Hal sont définis comme précédemment, suivie de l'action d'un agent accepteur d'acide.
Généralement, la réaction de l'amino-3 triazine-1,2,4 ou du produit de formule générale (III) est mise en oeuvre dans un solvant organique comme un alcool (éthanol, méthanol par exemple) ou un solvant chloré (trichlorométhane par exemplej, à une température comprise entre 10 et 250C.
La cyclisation s'effectue généralement en présence de diaza-1,8 bicyclo[5.4.0lundécène-7 dans un alcool à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Le dérivé de la quinoléine de formule générale (IV) peut être obtenu à partir du cétoester de formule générale
dans laquelle Alk et Hal sont définis comme précédemment, par action d'un NN-diméthylformamide acétal de formule générale
- CH(OAlk1)2 (VI) dans laquelle Alk1 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
dans laquelle Alk et Hal sont définis comme précédemment, par action d'un NN-diméthylformamide acétal de formule générale
- CH(OAlk1)2 (VI) dans laquelle Alk1 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant organise tel C'un ester (acétate d'éthyle par exemple) à une température comprise entre 60 et 75 C
Le cétoester de formule générale (V) peut etre obtenu à partir de l'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 corne décrit ci-après à l'exemple 1 ou à partir de l'acide bromo-7 chloro-2 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 par analogie avec cette méthode. Dans ce cas, la bromo-3 fluoro-4 aniline utilisée comme produit de départ, peut être préparée selon la méthode décrite par W.B. Austin et coll., J. Org. Chem., 46(11), 2280 (1981).
Le cétoester de formule générale (V) peut etre obtenu à partir de l'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 corne décrit ci-après à l'exemple 1 ou à partir de l'acide bromo-7 chloro-2 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 par analogie avec cette méthode. Dans ce cas, la bromo-3 fluoro-4 aniline utilisée comme produit de départ, peut être préparée selon la méthode décrite par W.B. Austin et coll., J. Org. Chem., 46(11), 2280 (1981).
Les nouveaux produits selon l'invention sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de dérivés de la benzo[b3 naphty ridine-1,8 de formule générale
dans laquelle - Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou alcoylamino et, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ainsi que leurs sels, leurs hydrates et le cas échéant leurs isomères.
dans laquelle - Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou alcoylamino et, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ainsi que leurs sels, leurs hydrates et le cas échéant leurs isomères.
Les produits de formule générale (VIT) peuvent être obtenus par substitution d'une pipérazine de formule générale
dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment, sur une ben zo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (I), suivie éventuellement, si R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir un dérivé de benzo[blnaphtyridine-1,8 dans laquelle R1 est méthyle, de la transformation du produit obtenu en une (méthyl-4 pipéra zinyl-1)-8 benzotbinaphtyridine.
dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment, sur une ben zo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (I), suivie éventuellement, si R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir un dérivé de benzo[blnaphtyridine-1,8 dans laquelle R1 est méthyle, de la transformation du produit obtenu en une (méthyl-4 pipéra zinyl-1)-8 benzotbinaphtyridine.
L'action du dérivé de la pipérazine de formule générale (VIII) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans différents solvants organiques (pyridine notamment). Il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une température comprise entre 80 et 1150C. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'effectue avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile.
Il est entendu que, dans le cas où l'on veut obtenir un produit pour lequel le symbole R2 est un atome d'hydrogène, il est préférable d'opérer à partir d'un dérivé de la benzonaphtyridine pour lequel R est préalablement protégé. La protection, et l'élimination du radical protecteur après la réaction, s'effectuent selon les méthodes habituelles.
Le cas échéant, l'opération subséquente de méthylation du radical pipérazinyle s'effectue avantageusement par action du formol e. présence d'acide formique. On opère généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 90 et 100 C.
Les nouveaux produits selon la présente invention ainsi q~= les produits de formule générale (VII) peuvent être éventuel liement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisaticn ou la chromatographie.
Les produits selon la présente invention ainsi que les produits de forrule générale (VII), peuvent être transformés en sels métalliques ou e sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues er. sci. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalinoterreuse), de l'ammonias ou c une aine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié te qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réac tion c'é=hange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé présipite après ccncentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation.
Les dérivés de benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (VII) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes. Ils manifestent une activité remarquable ir. vitro et in vivo sur les germes gramfs et d'une manière générale sur les germes responsables de la plupart ces infections des voies aériennes hautes et basses.
In vitrc, les produits de formule générale (VII) se sont montrés a-+^fs à a une concentration comprise entre 0,12 et 4 g/cm3 sur staphylococcus aureus IP 8203.
In vivc, les produits de formule générale (VII) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 2 et 100 mg/kg par voie sous cutanée
De plus ces produits sont faiblement toxiques. Leur DL50 est généralement supérieure à 500 mglkg par voie sous cutanée chez la souris.
De plus ces produits sont faiblement toxiques. Leur DL50 est généralement supérieure à 500 mglkg par voie sous cutanée chez la souris.
Les nouveaux dérivés de benzo[b]naphtyridine de formule générale (I) pour lesquels R est autre qu'un radical protecteur, aInsi que leurs sels, sont aussi particulièrement intéressants pour leurs propres propriétés antibactériennes in vitro et peuvent être, de ce fait, particulièrement utiles pour un usage local dans le cas d'infections cutanées à staphylocoques.
Les dérivés de la benzolblnaphtyridine-1,8 selon l'invention se sont, en effet, montrés actifs in vitro à des concentrations comprises entre 0,2 et 500 pg/cm3 sur staphylococcus aureus IP 8203t
Leur DL50 est également supérieure à 500 mg/kg par voie sous cutanée cnez la souris.
Leur DL50 est également supérieure à 500 mg/kg par voie sous cutanée cnez la souris.
Comme exempies de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésiur, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine,
NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates).
NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates).
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
Une suspension de 15 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 150 cm3 d'acide acétique et 150 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5 % est chauffée à une température voisine de 1000C sous agitation pendant 4 heures. Après refroidissement à température voisine de 20 C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 150 cm3 d'éthanol puis 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique. On obtient 12,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl- oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide beige se sublimant à 400-4050C.
Une suspension de 15 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 150 cm3 d'acide acétique et 150 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5 % est chauffée à une température voisine de 1000C sous agitation pendant 4 heures. Après refroidissement à température voisine de 20 C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 150 cm3 d'éthanol puis 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique. On obtient 12,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl- oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide beige se sublimant à 400-4050C.
La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-l oxo-4 dihydro-1,4 benzotb)naphtyridine-1,8 est préparée de la manière suivante
Dans une suspension sous agitation de 19,3 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 250 cm3 d'éthanol, maintenue entre 10 et 150C, on fait barboter de la méthylamine jusqu'à absorption de t6 g de gaz. On laisse la température remonter à environ 200C, ajoute 0,8 g de diaza-1,8-bicyclo[5.4.0.]und6cène-7 (DBU) et chauffe à une terpérature voisine de 75 C pendant 2 heures.Après refroidissement à environ 20 C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 150 cm3 d'éthanol et 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique. On obtient 15 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ber.zcrb]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 360-3620C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Dans une suspension sous agitation de 19,3 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 250 cm3 d'éthanol, maintenue entre 10 et 150C, on fait barboter de la méthylamine jusqu'à absorption de t6 g de gaz. On laisse la température remonter à environ 200C, ajoute 0,8 g de diaza-1,8-bicyclo[5.4.0.]und6cène-7 (DBU) et chauffe à une terpérature voisine de 75 C pendant 2 heures.Après refroidissement à environ 20 C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 150 cm3 d'éthanol et 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique. On obtient 15 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ber.zcrb]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 360-3620C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Le (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthy- lamino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante
Une suspension de 16,5 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthylé dans 160 cm3 d'acétate d'éthyle et 19 c.3 de N,N-diméthylformamide diméthylacétal est chauffée à une température voisine de 750C, sous agitation, pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à 500C. L'extrait sec est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'éther isopropylique.
Une suspension de 16,5 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthylé dans 160 cm3 d'acétate d'éthyle et 19 c.3 de N,N-diméthylformamide diméthylacétal est chauffée à une température voisine de 750C, sous agitation, pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à 500C. L'extrait sec est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'éther isopropylique.
On obtient 16,57 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 1220C. Ce produit est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Le (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la manière suivante
Une suspension de 38,75 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 dans 410 cm3 de trichlorométhane et 24 cm3 de chlorure de thionyle est chauffée à une température voisine de 60cl, sous agitation, pendant 6 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à 500C.
Une suspension de 38,75 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 dans 410 cm3 de trichlorométhane et 24 cm3 de chlorure de thionyle est chauffée à une température voisine de 60cl, sous agitation, pendant 6 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à 500C.
L'extrait sec est repris 2 fois par au total 200 cm3 de toluène et concentré de nouveau sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. Le solide jaune obtenu fondant à 1240C est dissous dans 230 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, entre 5 et 100C, dans 200 cm3 d'une solution de chélate de magnésium dans le tétrahydro- furanne dont la préparation est décrite ci-après. On laisse la température remonter à 200C et agite 1 heure et demie à cette température. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous forte agitation à une température voisine de 50C, dans 1 litre d'acide sulfurique 0,5N. On laisse la température de la suspension obtenue remonter à 200C et agite encore 2 heures à cette température.On extrait par 1 litre d'acétate d'éthyle, filtre les phases organique et aqueuse sur silice diatomée pour filtration ce qui permet d'éliminer un léger insoluble, extrait la phase aqueuse encore 2 fois par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. tes extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à 40"C. Le résidu est repris par 100 cm3 d'éther isopropylique à 200 C, essoré et lavé par 2 fois 30 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 40,55 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide beige fondant à 112-1140C. Ce produit est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Préparation du chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle
A 6,9 g de magnésium en tournure on ajoute progressivement 5 cm3 d'éthanol absolu, 0,2 cm3 de tétrachlorométhane et 2 g de monomalonate d'éthyle. Après échauffement, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 23,8 g de monomalonate d'éthyle dans 450 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 20 heures à une te-pérature voisine de 78 C, concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 2 fois ioe cm3 de toluène et concentré sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. La poudre grise obtenue est mise en solution par addition de tétrahydrofuranne anhydre de façon à obtenir un volume total de 200 cm3.
A 6,9 g de magnésium en tournure on ajoute progressivement 5 cm3 d'éthanol absolu, 0,2 cm3 de tétrachlorométhane et 2 g de monomalonate d'éthyle. Après échauffement, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 23,8 g de monomalonate d'éthyle dans 450 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 20 heures à une te-pérature voisine de 78 C, concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 2 fois ioe cm3 de toluène et concentré sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. La poudre grise obtenue est mise en solution par addition de tétrahydrofuranne anhydre de façon à obtenir un volume total de 200 cm3.
Le monomalonate d'éthyle a été préparé selon la méthode décrite par D.S. Breslow, E. Baungarten, C.R. Hauser., J. Am. Chem.
Soc., 66, 1287 (1944) et distillé sous pression réduite (point d'ébullition=1320c/2,7 kPa).
L'aciae dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 est préparé de la manière suivante
A une suspension, sous agitation, refroidie à OOC, de 69,5 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 282 cm3 de potasse aqueuse 2N et 282 cm3 d'eau, on ajoute en 1 heure en maintenant la température entre 10 et 14 C, une solution de 89,3 g de permanganate de potassium dans 1,4 litre d'eau. On laisse la température remonter à environ 20 C et agite encore 30 minutes à cette température. On ajoute 26 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à température voisine de 20 C, filtre sur silice diatomée pour filtration, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau.Le filtrat et les phases aqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 90 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 %. Le précipité formé est extrait par 4 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 50 C. Le résidu est repris par 350 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 200 cm3 d'éther éthylique. On obtient 45 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'ure solide beige fondant à 230 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
A une suspension, sous agitation, refroidie à OOC, de 69,5 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 282 cm3 de potasse aqueuse 2N et 282 cm3 d'eau, on ajoute en 1 heure en maintenant la température entre 10 et 14 C, une solution de 89,3 g de permanganate de potassium dans 1,4 litre d'eau. On laisse la température remonter à environ 20 C et agite encore 30 minutes à cette température. On ajoute 26 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à température voisine de 20 C, filtre sur silice diatomée pour filtration, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau.Le filtrat et les phases aqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 90 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 %. Le précipité formé est extrait par 4 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 50 C. Le résidu est repris par 350 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 200 cm3 d'éther éthylique. On obtient 45 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'ure solide beige fondant à 230 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
La dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine a été préparée de la manière suivante
A un mélange de 250 cm3 de trichlorométhane et de 54 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre 20 et 250C, 55,6 cm3 de chlorure de phosphoryle et agite 1 heure à température voisine de 200 C. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes, à environ 200C, progressivement, sous forte agitation, 52 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600C et maintenue encore 2 heures, sous agitation à cette température.Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange pateux. Sous forte agitation, on ajoute un mélange de 250 cm3 d'eau et 250 g de glace pilée. Le solide obtenu est essoré à environ SOC et lavé par 4 fois 125 cm3 d'eau à 5 C Le produit humide obtenu et 58 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, en 1 heure, à 500 cm3 d'eau à 90 C de manière à maintenir le pH à environ 6. On agite encore 15 minutes à 90 C, laisse la température redescendre à environ 500 C, essore à cette température et lave par 3 fois 25Q cm3 d'eau à environ 200C.
A un mélange de 250 cm3 de trichlorométhane et de 54 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre 20 et 250C, 55,6 cm3 de chlorure de phosphoryle et agite 1 heure à température voisine de 200 C. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes, à environ 200C, progressivement, sous forte agitation, 52 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600C et maintenue encore 2 heures, sous agitation à cette température.Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange pateux. Sous forte agitation, on ajoute un mélange de 250 cm3 d'eau et 250 g de glace pilée. Le solide obtenu est essoré à environ SOC et lavé par 4 fois 125 cm3 d'eau à 5 C Le produit humide obtenu et 58 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, en 1 heure, à 500 cm3 d'eau à 90 C de manière à maintenir le pH à environ 6. On agite encore 15 minutes à 90 C, laisse la température redescendre à environ 500 C, essore à cette température et lave par 3 fois 25Q cm3 d'eau à environ 200C.
On obtient 54,3 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forme d'un solde jaune fondant à 260 C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures.
Le chloro-? fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile est préparé de la manière suivante
A 174,4 g de chloro-3' fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation en 5 minutes, 350 g de chlorure d'aluminium.. Le mélange solide est chauffé en 30 minutes à environ 600C. La température monte dfelle-même à environ 800C et le mélange réactionnel devient liquide. On chauffe alors à 1100C en 15 minutes et maintient entre 110 et 1200C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel (à environ 110 C) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation, dans un mélange de 550 ce3 d'acide chlorhydrique à 35 % et de 500 g de glace pilée. On laisse la température remonter à 20CC, essore, lave par 6 fois 500 cm3 d'eau.
A 174,4 g de chloro-3' fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation en 5 minutes, 350 g de chlorure d'aluminium.. Le mélange solide est chauffé en 30 minutes à environ 600C. La température monte dfelle-même à environ 800C et le mélange réactionnel devient liquide. On chauffe alors à 1100C en 15 minutes et maintient entre 110 et 1200C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel (à environ 110 C) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation, dans un mélange de 550 ce3 d'acide chlorhydrique à 35 % et de 500 g de glace pilée. On laisse la température remonter à 20CC, essore, lave par 6 fois 500 cm3 d'eau.
Le produit humide est recristallisé dans 1,2 litre d'éthanol. On obtient 108 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige fondant à 215 C.
La chloro-3' fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide a été préparée de la manière suivante
A une solution, à température voisine de 55 C, de 291 g de chlsro-3 fluoro-4 aniline dans 500 cm3 d'acétone, on ajoute, sous agitation, en 35 minutes, une solution de 127 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique dans 200 cm3 d'acétone et maintient à cette température pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 20 C, l'insoluble est éliminé par filtration et lavé par 2 fois 200 cm3 d'acétone. Le filtrat et les lavages réunis sont versés sous agitation dans 2 litres d'eau et 1 kg de glace. On laisse la température remonter à environ 2C C, extrait par 4 fois 500 cm3 de dichlorométhane.Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 50 on d'eau, séchés sur sufate de magnésium, agités 15 minutes avec 6 g de charbon végétal Norit, filtrés sur silice diatomée pour filtration et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 50 C. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange de 133 c.3 de cyciohexane et de 67 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 176 g ce chloro-3'fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant à 94 C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures.
A une solution, à température voisine de 55 C, de 291 g de chlsro-3 fluoro-4 aniline dans 500 cm3 d'acétone, on ajoute, sous agitation, en 35 minutes, une solution de 127 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique dans 200 cm3 d'acétone et maintient à cette température pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 20 C, l'insoluble est éliminé par filtration et lavé par 2 fois 200 cm3 d'acétone. Le filtrat et les lavages réunis sont versés sous agitation dans 2 litres d'eau et 1 kg de glace. On laisse la température remonter à environ 2C C, extrait par 4 fois 500 cm3 de dichlorométhane.Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 50 on d'eau, séchés sur sufate de magnésium, agités 15 minutes avec 6 g de charbon végétal Norit, filtrés sur silice diatomée pour filtration et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 50 C. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange de 133 c.3 de cyciohexane et de 67 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 176 g ce chloro-3'fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant à 94 C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures.
EXEMPLE 2
Er. opérant dans les conditions décrites à l'exemple 1, mais à partir de 10,5 g de chloro-8 fluoro-7 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8. On obtient 9,3 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 380 C.
Er. opérant dans les conditions décrites à l'exemple 1, mais à partir de 10,5 g de chloro-8 fluoro-7 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8. On obtient 9,3 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 380 C.
La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée de la manière suivante
Dans une suspension sous agitation de 13,5 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3) -2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 135 cm3 d'éthanol, on ajoute, en 5 minutes, entre 10 et 150C, 16 g d'éthylamine, laisse la température remonter à environ 200C, ajoute 0,5 g de DBU et chauffe sous agitation, pendant 2 heures, à une température voisine de 750C. Après refroi dissement à une température voisine de 200C, le précipité est essoré, lavé par 2 fois 100 cm3 d'éthanol, 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.On obtient 10,4 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzoib)naphtyridine-1,8 sous forme dtun solide jaune fondant à 300-3010C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Dans une suspension sous agitation de 13,5 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3) -2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 135 cm3 d'éthanol, on ajoute, en 5 minutes, entre 10 et 150C, 16 g d'éthylamine, laisse la température remonter à environ 200C, ajoute 0,5 g de DBU et chauffe sous agitation, pendant 2 heures, à une température voisine de 750C. Après refroi dissement à une température voisine de 200C, le précipité est essoré, lavé par 2 fois 100 cm3 d'éthanol, 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.On obtient 10,4 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzoib)naphtyridine-1,8 sous forme dtun solide jaune fondant à 300-3010C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
EXEMPLE 3
Une suspension de 16,4 g de chloro-8 éthoxycarbonyl--3 fluoro-7 formylméthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b) naphtyrioine-1,8 dans 164 cm3 d'acide acétique et 164 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5 z est chauffée à une température voisine de 100 C, sous agitation pendant 4 heures. Après refroidissement à température voisine de 100C, on ajoute entre 10 et 200C, 165 cm3 de lessive de soude à 30 %. Le produit est essoré, lavé par 3 fois 150 cm3 d'eau, 3 fois 150 cm3 d'éthanol et 3 fois 150 cm3 d'éther éthylique.On obtient 13,64 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthy}amino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 354-3560C.
Une suspension de 16,4 g de chloro-8 éthoxycarbonyl--3 fluoro-7 formylméthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b) naphtyrioine-1,8 dans 164 cm3 d'acide acétique et 164 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5 z est chauffée à une température voisine de 100 C, sous agitation pendant 4 heures. Après refroidissement à température voisine de 100C, on ajoute entre 10 et 200C, 165 cm3 de lessive de soude à 30 %. Le produit est essoré, lavé par 3 fois 150 cm3 d'eau, 3 fois 150 cm3 d'éthanol et 3 fois 150 cm3 d'éther éthylique.On obtient 13,64 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthy}amino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 354-3560C.
La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (formylméthylamino)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée dans les conditions de l'exemple 1 mais à partir de 19,25 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle, de 4,05 g de N-formyl-N-méthyl hydrazine et de 1,6 g de
DBU, dans 200 cm3 d'éthanol. On obtient 16,4 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (formylméthylamino)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme de solide incolore fondant à 296-298 C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
DBU, dans 200 cm3 d'éthanol. On obtient 16,4 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (formylméthylamino)-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme de solide incolore fondant à 296-298 C, qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
La N-formyl-N-méthylhydrazine peut être préparée selon la méthode décrite par Carl Th. Pedersen, Acta Chem. Scand., 18(9), 21g9 (1964).
EXEMrLE 4
En opérant dans les conditions décrites à l'exemple 1, mais à partir de 6,1 g de chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8. On obtient 4,85 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-114 ben2o[bl- naphtyridine-t,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 330 C.
En opérant dans les conditions décrites à l'exemple 1, mais à partir de 6,1 g de chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8. On obtient 4,85 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-114 ben2o[bl- naphtyridine-t,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 330 C.
La chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée dans les conditions suivantes
Une solution de 20,6 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine necarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle et de 6 g de cyclopropylamine dans 100 cm3 de trichlorométhane est agitée à une température voisine de 20 C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 50 C. Le résidu est repris par 180 cm3 d'éthanol et 10 g de DBU et la solution obtenue chauffée à une température voisine de 78 C pendant 4 heures.
Une solution de 20,6 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine necarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle et de 6 g de cyclopropylamine dans 100 cm3 de trichlorométhane est agitée à une température voisine de 20 C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 50 C. Le résidu est repris par 180 cm3 d'éthanol et 10 g de DBU et la solution obtenue chauffée à une température voisine de 78 C pendant 4 heures.
Après refroidssenent à une température voisine de 200C, le précipité obtenu est essoré et lavé par 2 fois 60 cm3 d'éthanol. On obtient 13,65 g de chloro-8 cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzob)naphtyridine-I,8 sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 256 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.
EXEMPLE 5
Une suspension de 1,88 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1, 4 benzob3naphtyridine-1 ,8 dans 10 cm3 d'éthanol, 5 cm3 d'eau et 15 cm3 de potasse aqueuse 2N est chauffée à une température voisine de 75 C, sous agitation pendant une heure. La solution obtenue est additionnée de 2 cm3 d'acide acétique. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau, 3 fois 10 cm3 d'éthanol Après une recristallisation dans 50 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 398 C.
Une suspension de 1,88 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1, 4 benzob3naphtyridine-1 ,8 dans 10 cm3 d'éthanol, 5 cm3 d'eau et 15 cm3 de potasse aqueuse 2N est chauffée à une température voisine de 75 C, sous agitation pendant une heure. La solution obtenue est additionnée de 2 cm3 d'acide acétique. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau, 3 fois 10 cm3 d'éthanol Après une recristallisation dans 50 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 398 C.
La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzotblnaphtyrîdîne-,8 est préparée dans les conditions de l'exemple 4, mais à partir de 8,86 g (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle, de 4,03 g de tertiobutylamine dans 45 cm3 de trichlorométhane, puis dans 4,53 g de DBU et 45 cm3 d'éthanol. On obtient 5 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 239 C.
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés dans les conditions décrites ci-après à titre d'exemple
EXEMPLE DE REFERENCE 1
Une suspension de 3,5 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb)napbtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,6 g de méthyl-2 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine est chauffée à température voisine de 1150C sous agitation pendant 13 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kEa) à 600C. Le résidu est repris 2 fois par 30 cm3 d'éthanol et concentré sous pression réduite dans les conditions ci-dessus.Le solide obtenu est repris par 60 cm3 d'eau et 10 cm3 de potasse aqueuse à 30 8. La phase aqueuse est lavée par 2 fois 100 cm3 de trichlorométhane, additionnée de 10,28 g d'acide méthanesulfonique lavée de nouveau par 2 fois 100 cm3 de trichlorométhane. On ajoute 10 cm3 de potasse aqueuse à 30 8. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3-d'eau et 2 fois 10 cm3 d'éthanol. On obtient 2,7 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 Cméthyl-3 pipérazinyl-1)-B oxo-4 dihydro-14 benzotb)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme de solide jaune fondant à 360-3630C.
EXEMPLE DE REFERENCE 1
Une suspension de 3,5 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb)napbtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,6 g de méthyl-2 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine est chauffée à température voisine de 1150C sous agitation pendant 13 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kEa) à 600C. Le résidu est repris 2 fois par 30 cm3 d'éthanol et concentré sous pression réduite dans les conditions ci-dessus.Le solide obtenu est repris par 60 cm3 d'eau et 10 cm3 de potasse aqueuse à 30 8. La phase aqueuse est lavée par 2 fois 100 cm3 de trichlorométhane, additionnée de 10,28 g d'acide méthanesulfonique lavée de nouveau par 2 fois 100 cm3 de trichlorométhane. On ajoute 10 cm3 de potasse aqueuse à 30 8. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3-d'eau et 2 fois 10 cm3 d'éthanol. On obtient 2,7 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 Cméthyl-3 pipérazinyl-1)-B oxo-4 dihydro-14 benzotb)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme de solide jaune fondant à 360-3630C.
EXEMPLE DE REFERENCE 2
L'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[bnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 1 mais à partir de 10 g de chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 28 g de pipérazine, dans 100 cm3 de pyridine. On obtient 5,5 g d'hémihydrate de l'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (pipérazinyl-i)-8 dihydro-1,4 benzotb)naphtyridne-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 370-3750C.
L'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[bnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 1 mais à partir de 10 g de chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 28 g de pipérazine, dans 100 cm3 de pyridine. On obtient 5,5 g d'hémihydrate de l'acide fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 (pipérazinyl-i)-8 dihydro-1,4 benzotb)naphtyridne-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 370-3750C.
EXEMPLE DE REFERENCE 3
L'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple de référence 1 mais à partir de 5 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]- naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 16 g de méthyl-1 pipérazine dans 50 cm3 de pyridine. Après concentration du mélange réactionnel sous pression réduite le résidu mis en suspension dans 100 cm3 d'eau est additionné de 25 cm3 d'acide acétique. On élimine un très léger insoluble par filtration sur silice diatomée pour filtration. On ajoute au filtrat 200 cm3 de potasse aqueuse 3N, élimine de nouveau un très léger insoluble par filtration sur silice diatomée pour filtration. On ajoute au filtrat 5 cm3 d'acide acétique.Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 50 cm3 d'eau. Après 2 recristallisations dans 17 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 3,2 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]knaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 356 C.
L'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple de référence 1 mais à partir de 5 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]- naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 16 g de méthyl-1 pipérazine dans 50 cm3 de pyridine. Après concentration du mélange réactionnel sous pression réduite le résidu mis en suspension dans 100 cm3 d'eau est additionné de 25 cm3 d'acide acétique. On élimine un très léger insoluble par filtration sur silice diatomée pour filtration. On ajoute au filtrat 200 cm3 de potasse aqueuse 3N, élimine de nouveau un très léger insoluble par filtration sur silice diatomée pour filtration. On ajoute au filtrat 5 cm3 d'acide acétique.Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 50 cm3 d'eau. Après 2 recristallisations dans 17 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 3,2 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]knaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 356 C.
EXEMPLE DE REFERENCE 4
L'acide Céthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions décrites ci-après à l'exemple de référence 5, mais à partir de 1,85 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bjnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,75 g d'éthyle pipérazine, dans 20 cm3 de pyridine. On obtient 1,3 g d'acide (éthyl-4 pipérezinyl-1}-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 285-2860C.
L'acide Céthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions décrites ci-après à l'exemple de référence 5, mais à partir de 1,85 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bjnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,75 g d'éthyle pipérazine, dans 20 cm3 de pyridine. On obtient 1,3 g d'acide (éthyl-4 pipérezinyl-1}-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 285-2860C.
EXEMPLE DE REFERENCE 5
L'acide fluoro-7 t(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 1 mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 6,8 g d'(hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. Après concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite, le résidu est repris par 50 cm3 d'eau. Le mélange est amené à pH 6,9 par addition de 0,4 cm3 d'acide acétique. Le précipité obtenu est essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau, recristallisé 2 fois dans 10 cm3 de diméthylformamide.On obtient 1,1 g d'acide fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 275-2760C.
L'acide fluoro-7 t(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 1 mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolb]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 6,8 g d'(hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. Après concentration à sec du mélange réactionnel sous pression réduite, le résidu est repris par 50 cm3 d'eau. Le mélange est amené à pH 6,9 par addition de 0,4 cm3 d'acide acétique. Le précipité obtenu est essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau, recristallisé 2 fois dans 10 cm3 de diméthylformamide.On obtient 1,1 g d'acide fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 275-2760C.
EXEMPLE DE REFERENCE 6
L'acide (diméthyl-3,5 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 3 mais à partir de 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]- naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,5 g de diméthyl-2,6 pipérazine, dans 20 cm3 de pyridine. On obtient 1,1 g d'hémihydrate de l'acide (diméthyl-3,5 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[blnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 294-2950C.
L'acide (diméthyl-3,5 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 3 mais à partir de 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]- naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,5 g de diméthyl-2,6 pipérazine, dans 20 cm3 de pyridine. On obtient 1,1 g d'hémihydrate de l'acide (diméthyl-3,5 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[blnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 294-2950C.
EXEMPLE DE REFERENCE 7
L'acide éthyl-1 fluoro-7 (pipérazinyl-11-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 mais à partir de 1,6 g d'acide cloro-S éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,3 g de pipérazine dans 20 cm3 de pyridine. Après 3 recristallisations dans, au total, 300 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,94 g de trihydrate de l'acide éthyl-1 fluoro-7 (Pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-114 benzotb3naphtyridine-118 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 320-3220C.
L'acide éthyl-1 fluoro-7 (pipérazinyl-11-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 mais à partir de 1,6 g d'acide cloro-S éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,3 g de pipérazine dans 20 cm3 de pyridine. Après 3 recristallisations dans, au total, 300 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,94 g de trihydrate de l'acide éthyl-1 fluoro-7 (Pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-114 benzotb3naphtyridine-118 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 320-3220C.
EXEMPLE DE REFERENCE 8
L'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb3naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,5 g de méthyl-4 pipérazine dans 6 cm3 de pyridine. Après 4 recristallisations dans, au total, 120 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,2 g d'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)- naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 285-2860c solvaté par 1 % d'eau.
L'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb3naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,5 g de méthyl-4 pipérazine dans 6 cm3 de pyridine. Après 4 recristallisations dans, au total, 120 cm3 de diméthylformamide, on obtient 1,2 g d'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)- naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 285-2860c solvaté par 1 % d'eau.
EXEMPtE DE REFERENCE 9
L'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 1 mais à partir de 2,1 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 20 cm3 de pyridine, et de 2,4 g de méthyl-2 pipérazine.
L'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 1 mais à partir de 2,1 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 20 cm3 de pyridine, et de 2,4 g de méthyl-2 pipérazine.
Après reprise par l'éthanol et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa à 505C), le résidu solide est repris par 2 cm3 d'eau et 10 cm3 de potasse 2N. La solution aqueuse obtenue est lavée par 2 fois 20 cm3 de trichlorométhane, additionnée de 10 cm3 d'acide acétique, lavée de nouveau par 2 fois 40 cm3 de trichlorométhane. On ajoute 23 cm3 de potasse 4,5 N, chauffe la suspension obtenue à une température voisine de 90 C. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le précipité est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau, 2 fois 10 cm3 d'éthanol. Après 2 recristallisations dans 120 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 1,7 g d'acide éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'ur. solide jaune fondant à 310-3120C.
EXEMPLE DE REFERENTE 10
L'acide éthyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-i)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5, mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzofb)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,3 g d'éthyl-1 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. On obtient 1,4 g d'acide ethyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-I,8 carboxylique-3-sous forme d'un solide jaune fondant à 287-2880C, solvaté par 1,6 % d'eau.
L'acide éthyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-i)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5, mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzofb)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,3 g d'éthyl-1 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. On obtient 1,4 g d'acide ethyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyridine-I,8 carboxylique-3-sous forme d'un solide jaune fondant à 287-2880C, solvaté par 1,6 % d'eau.
EXEMPLE DE REFERENCE 11
L'acide éthyl-1 fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxy]ique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5, mais à partir de 1,6 g de l'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo Iblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,6 g de (hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. On obtient 1,3 g d'acide éthyl-t fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 264-2650C.
L'acide éthyl-1 fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxy]ique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5, mais à partir de 1,6 g de l'acide chloro-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo Iblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,6 g de (hydroxy-2 éthyl)-1 pipérazine dans 16 cm3 de pyridine. On obtient 1,3 g d'acide éthyl-t fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 264-2650C.
EXEMPLE DE REFERENCE 12
L'acide fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 mais à partir de 2,25 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzofbinaptyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,4 g de pipérazine dans 30 cm3 de pyridine. Après 3 recristallisations dans, au total, 400 cm3 de diméthylformanide, on obtient 0,82 g d'acide fluoro-7 méthylaino-1 oxo-4 (pipérazinyl-1 )-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune foncé fondant à 322-3240C solvaté par 13,6 t de diméthylformamide.
L'acide fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 mais à partir de 2,25 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzofbinaptyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,4 g de pipérazine dans 30 cm3 de pyridine. Après 3 recristallisations dans, au total, 400 cm3 de diméthylformanide, on obtient 0,82 g d'acide fluoro-7 méthylaino-1 oxo-4 (pipérazinyl-1 )-8 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune foncé fondant à 322-3240C solvaté par 13,6 t de diméthylformamide.
EXEMPlE DE REFERENCE 13
L'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple de référence 1 mais à partir de 1,93 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 2,4 g de méthyl-1 pipérazine, de 20 cm3 de pyridine. Après 2 recristallisations dans 15 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 0,9 g d'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-4 pipérazi nyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 263-2640C.
L'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple de référence 1 mais à partir de 1,93 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 2,4 g de méthyl-1 pipérazine, de 20 cm3 de pyridine. Après 2 recristallisations dans 15 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 0,9 g d'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-4 pipérazi nyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 263-2640C.
EXEMPLE DE REFERENCE 14
L'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 mais à partir de 3,2 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyrîdine-1,8 carboxylique-3 et de 4 g de m?thyl-2 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine. Le produit brut obtenu est repris par 30 cm3 d'eau et 7 cm3 de potasse aqueuse 2N. On élimine un très léger insoluble par filtration sur silice diatomée.
L'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 mais à partir de 3,2 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthylamino-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotb]naphtyrîdine-1,8 carboxylique-3 et de 4 g de m?thyl-2 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine. Le produit brut obtenu est repris par 30 cm3 d'eau et 7 cm3 de potasse aqueuse 2N. On élimine un très léger insoluble par filtration sur silice diatomée.
Le filtrat est lavé par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique puis précipité par addition de 3,5 cm3 d'acide méthanesulfonique 4N. Le précipité obtenu est essoré1 lavé par 3 fois 20 cm3 d'eau,3 fois 20 =3 d'éthanol. On obtient 2,2 g d'acide fluoro-7 méthylamino-1 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxyline-3 sous forme d'un solide jaune foncé fondant à 343-3450C, solvaté par 3,7 % d'eau.
EXEMPLE DE REFERENCE 15
L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzotb)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5, mais à partir de 1 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]-naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,6 g de pipérazine, dans 10 cm3 de pyridine. On obtient 0,6 g de dihydrate de l'acide cyclo- propyl-1 fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naph- tyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 342343Oc.
L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzotb)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5, mais à partir de 1 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]-naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,6 g de pipérazine, dans 10 cm3 de pyridine. On obtient 0,6 g de dihydrate de l'acide cyclo- propyl-1 fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo[b]naph- tyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 342343Oc.
EXEMPLE DE REFERENCE 16
L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 mais à partir de 1 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bj- naphtyridine-t,8 carboxylique-3, de 3 g de méthyl-1 pipérazine dans 10 cm3 de pyridine. Après une recristallisation dans 10 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,63 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 2500C.
L'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5 mais à partir de 1 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bj- naphtyridine-t,8 carboxylique-3, de 3 g de méthyl-1 pipérazine dans 10 cm3 de pyridine. Après une recristallisation dans 10 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,63 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 2500C.
EXEMPLE DE REFERENCE 17
L'acide cyclopropyl-t fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 1 mais à partir de 1 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 3 g de méthyl-2 pipérazine, dans 10 cm3 de pyridine. Le produit pur est obtenu après une purification supplémentaire par recristallisation dans 200 cm3 de diméthylformamide. On obtient 0,5 g d'hémihydrate de l'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo- [b]naphtyridine-t,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 3430C.
L'acide cyclopropyl-t fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 1 mais à partir de 1 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 3 g de méthyl-2 pipérazine, dans 10 cm3 de pyridine. Le produit pur est obtenu après une purification supplémentaire par recristallisation dans 200 cm3 de diméthylformamide. On obtient 0,5 g d'hémihydrate de l'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo- [b]naphtyridine-t,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 3430C.
EXEMPLE DE REFERENCE 18
L'acide cyclopropyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5, mais à partir de 2 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-t fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]- naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,74 g d'éthyl-1 pipérazine dans 20 cm3 de pyridine. Le produit pur est isolé après une première recristallisation dans 105 cm3 d'éthanol à 25 % de diméthylformamide suivie d'une seconde recristallisation dans 75 cm3 d'éthanol à 50 % de diméthylformamide. On obtient 0,67 g d'acide cyclopropyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune vert fondant à 254 C.
L'acide cyclopropyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5, mais à partir de 2 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-t fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]- naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 2,74 g d'éthyl-1 pipérazine dans 20 cm3 de pyridine. Le produit pur est isolé après une première recristallisation dans 105 cm3 d'éthanol à 25 % de diméthylformamide suivie d'une seconde recristallisation dans 75 cm3 d'éthanol à 50 % de diméthylformamide. On obtient 0,67 g d'acide cyclopropyl-1 (éthyl-4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzolblnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune vert fondant à 254 C.
EXEMPLE DE REFERENCE 19
L'acide cyclopropyl-t fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipéra zinyl-l]-8 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple de référence 5, malus à partir de 4 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 6,2 g d'(hydroxy-2 ethyl)-1 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 22 heures à une température voisine de 115 C. Le produit pur est isolé après 3 recristallisa ticr.s dans 3 fois 200 cm3 d'éthanol à 10% de diméthylformamide à chaque fois.On obtient 0,94 g d'acide- cyclopropyl-1 fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzotblnaph- tyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 255 C.
L'acide cyclopropyl-t fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipéra zinyl-l]-8 oxo-4 dihydro-1 , 4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans des conditions analogues à l'exemple de référence 5, malus à partir de 4 g d'acide chloro-8 cyclopropyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 6,2 g d'(hydroxy-2 ethyl)-1 pipérazine dans 40 cm3 de pyridine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 22 heures à une température voisine de 115 C. Le produit pur est isolé après 3 recristallisa ticr.s dans 3 fois 200 cm3 d'éthanol à 10% de diméthylformamide à chaque fois.On obtient 0,94 g d'acide- cyclopropyl-1 fluoro-7 [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzotblnaph- tyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 255 C.
EXEMPLE DE REFERENCE 20
L'acide fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5, mais à partir de 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,3 g de pipérazine, dans 20 cm3 de pyridine.Le produit pur est obtenu après une seule recristallisation dans 2C cm3 de diméthylformamide. On isole 1,25 g d'acide fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-6 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 290 C, solvaté par 4,5 % d'eau.
L'acide fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 5, mais à partir de 1,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 oxo-4 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 4,3 g de pipérazine, dans 20 cm3 de pyridine.Le produit pur est obtenu après une seule recristallisation dans 2C cm3 de diméthylformamide. On isole 1,25 g d'acide fluoro-7 oxo-4 (pipérazinyl-1)-6 tertiobutyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 290 C, solvaté par 4,5 % d'eau.
EXEMPLE DE - REFERENCE 21
Une solution de 1,15 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 1,35 cm3 d'acide formique à 98 % et 3,25cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30 % est chauffée à une température voisine de 100 C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C puis additionné de 5 cm3 d'eau, la solution obtenue est amenée à pH 7 par addition de 0,5 cm3 de potasse aqueuse 2 N et chauffée à une température voisine de 100 C pendant 2 minutes. Le produit qui cristallise est essoré à 20 C, lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. Le produit brut obtenu est recristallisé 2 fois dans 10 cm3 de diméthylformamide à chaque fois.
Une solution de 1,15 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 1,35 cm3 d'acide formique à 98 % et 3,25cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30 % est chauffée à une température voisine de 100 C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 500C puis additionné de 5 cm3 d'eau, la solution obtenue est amenée à pH 7 par addition de 0,5 cm3 de potasse aqueuse 2 N et chauffée à une température voisine de 100 C pendant 2 minutes. Le produit qui cristallise est essoré à 20 C, lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. Le produit brut obtenu est recristallisé 2 fois dans 10 cm3 de diméthylformamide à chaque fois.
On obtient 0,55 g d'acide (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 306-3080c.
EXEMPLE DE REFERENCE 22
L'acide (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 bonzo(bnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 21, mais à partir de 2,3 g d'aciàe éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo(b)naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 2,26 cm3 d'acide formique à 98 % et de 5,6 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30 9. On obtient 1,75 g d'acide (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyri- dine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 293294Dc.
L'acide (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 bonzo(bnaphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple de référence 21, mais à partir de 2,3 g d'aciàe éthyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo(b)naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 2,26 cm3 d'acide formique à 98 % et de 5,6 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30 9. On obtient 1,75 g d'acide (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 éthyl-1 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b)naphtyri- dine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 293294Dc.
EXEMPLE DE REFERENCE 23
L'acide cyclopropyl-1 (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans'les conditions de l'exemple de référence 21, mais à partir de 1,9 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 1,38 cm3 d'acide formique et de 3,30 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30%.Après une recristallisation du produit brut dans 50 cric3 d'éthanol, on obtient 1,3 g d'acide cyclopropyl-1 (diméthyl-3,4 pipérazinyl-l)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b3- naphtyridine-1 , 8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 2'9 C.
L'acide cyclopropyl-1 (diméthyl-3,4 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans'les conditions de l'exemple de référence 21, mais à partir de 1,9 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, de 1,38 cm3 d'acide formique et de 3,30 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30%.Après une recristallisation du produit brut dans 50 cric3 d'éthanol, on obtient 1,3 g d'acide cyclopropyl-1 (diméthyl-3,4 pipérazinyl-l)-8 fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b3- naphtyridine-1 , 8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 2'9 C.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques destinées à un usage local utilisables en médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) dans laquelle R est autre qu'un radical protecteur à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
Comme compositions solides à usage local peuvent être utilisées des poudres, des crèmes, des pommades, des gels. Dans ces compositions, le produit actif de formule générale (I) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes tels que le lactose, les dérivés de la cellulose ou le talc par exemple. Ces compositions peuvent également comprendre d'autres substances comme par exemple des acides gras et leurs dérivés ou des corps gras d'origine animale, végétale ou synthétique.
Comme compositions liquides peuvent être utilisées les émulsions pharmâceutiquement acceptables pour l'usage local, des solutions, des suspensions contenant des diluants inertes tels que l'eau, des huiles (huile de paraffine, huile de vaseline, huile d'olive, ...) des esters organiques ... Ces compositions peuvent, en outre, contenir des adjuvants tels que des agents mouillants, êmulsifiants, dispersants ou stabilisants.
Les compositions peuvent également être préparées sous forme de compositions solides qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi.
Les compositions contenant un produit de formule générale (I) sont particulièrement utiles dans le traitement des infections cutanées à staphylocoques.
D'une manière générale, les compositions contiennent des concentrations de 0,1 /oo à 1 /o
L'exemple suivant illustre une composition à usage local contenant un produit de formule générale (I).
L'exemple suivant illustre une composition à usage local contenant un produit de formule générale (I).
ExemPle - acide chloro-8 éthyl-1 f fluoro-7 oxo-4 dihydro-1,4
benzo!b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 ., 1 g - oxyde de zinc ......................................... 1,5 g - talc .......................................... q.s.p.. 100 g
Enfin, les produits de formule générale (I) peuvent aussi être utilisés comme agents de conservation ou de désnfection des matières organiques ou minérales. Notamment dans l'industrie des colorants, des matières grasses, du papier, du bois, des polymères ou encore dans l'industrie textile, l'industrie alimentaire ou le traitement des eaux. Il est également entendu que les compositions destinées à la conservation ou à la désinfection et renfermant un produit de formule générale (I) à l'état pur ou sous forme d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
benzo!b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 ., 1 g - oxyde de zinc ......................................... 1,5 g - talc .......................................... q.s.p.. 100 g
Enfin, les produits de formule générale (I) peuvent aussi être utilisés comme agents de conservation ou de désnfection des matières organiques ou minérales. Notamment dans l'industrie des colorants, des matières grasses, du papier, du bois, des polymères ou encore dans l'industrie textile, l'industrie alimentaire ou le traitement des eaux. Il est également entendu que les compositions destinées à la conservation ou à la désinfection et renfermant un produit de formule générale (I) à l'état pur ou sous forme d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
Claims (3)
- REVENDICATIONSHal représente un atome de chlore ou de brome, étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, et ses sels métalliques ainsi que ses sels d'addition avec les bases azotées.- R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoylamino ou représente un radical protecteur d'amine, etdans laquelle
1 - Un nouveau dérivé de la benzotblnaphtyridine-1,8 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale - 2 - Procédé de préparation d'un dérivé de la benzorb]naph- tyridine-,8 selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on transforme l'ester de formule générale
dans laquelle Hal est défini comme dans la revendication 1, R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou alcoylamino (les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone) et Alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant met en place un radical protecteur d'amine lorsque l'on veut obtenir un dérivé de la benzob3naphtyridine-,8 pour lequel R a cette signification, et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée. - 3 - Composition caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, pour lequel R est défini comme dans la revendication 1 à l'exception de représenter un radical protecteur d'amine, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles.
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| EP0132845A2 (fr) * | 1983-07-27 | 1985-02-13 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivés de la 1,8-naphtyridine et procédé pour leur préparation |
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|---|---|---|---|---|
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0132845A2 (fr) * | 1983-07-27 | 1985-02-13 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivés de la 1,8-naphtyridine et procédé pour leur préparation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 61, no. 9, 26 octobre 1964, colonne de droite, résumé no. 10666g, Columbus, Ohio, US; A.K. MALLAMS: "New synthesis of dibenzoÄb,gÜ[1,8Ünaphthyridines", & ANGEW. CHEM. 76(14), 646(1964) * |
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