FR2590900A1 - Procede de preparation du (+/-)3-ethyl -2,3,3a,4-tetrahydro-1h-indol(3,2,1-de)-(1,5)naphtyridine- 6-carboxylate de methyle - Google Patents
Procede de preparation du (+/-)3-ethyl -2,3,3a,4-tetrahydro-1h-indol(3,2,1-de)-(1,5)naphtyridine- 6-carboxylate de methyle Download PDFInfo
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Abstract
L'invention se rapporte à la chimie organique. Elle concerne un procédé de préparation du (+/-) 3-éthyl-2,3,3a,4-tétrahydro-1H-indol (3,2,1-de)- (1,5) naphtyridine-6-carboxylate de méthyle, de formule générale (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) caractérisé en ce que l'on fait réagir les composés de formule générale II, définie dans la description qui précède, avec de l'iodure d'éthyle, au cours d'une réaction d'akylation en phase hétérogène, catalysée par un sel d'ammonium quaternaire, comme le bromure de tétraéthylammonium, au sein d'un solvant polaire formé par un mélange à 50% de diméthylsulfoxyde et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, sous agitation vigoureuse à la température de 20 degrés C et pendant un temps de 24 heures, pour hydrolyser ensuite la réaction et extraire au dichlorométhane le produit recherché, lequel est purifié par recristallisation dans l'acétone. Utilisation par l'industrie pharmaceutique.
Description
Le procédé de l'invention a pour objet de produire avec un bon rendement le composé (+/-)3-éthyl -2,3,3a,4 tétrahydro-lH-indol(3,2,1-de)-(1,5)naphtyridine-6-carboxylate de méthyle, de formule générale (I), à partir des composés qui sont identifiés plus loin, de formule générale (il).
Le composé (I) est un alcaloide synthétique dérivé de la cantine, qui présente d'intéressantes propriétés pharmacologiques comme agent psychostimulant et oxygénateur cérébral, et qui en outre présente une toxicité réduite.
Parmi les composants (II) on peut distinguer deux variétés en fonction de leur liaison C5-C6.
C'est ainsi que pour le composé (IIA), le (+/-) 2,3,3a,4-tétrahydro-lH-indol(3,2,1-de)-(1,5)naphtyridine-6- carboxylate de méthyle, la liaison C5-C6 est insaturée (liaison double) et le C6 est relié à un groupe carboxyméthyle tandis que le C5 est relié à un hydrogène.
Dans le composé (IIB), le (+/-) 2,3,3a,4,5,6hexahydro-lH-indol (3,2,1-de)-(1,5) naphtyridine-6-hydroxy6-carboxylate de méthyle, la liaison C5-C6 est saturée (liaison simple) et le C6 est relié à un groupe hydroxyle et à un groupe carboxyméthyle et le C5 est relié à deux atomes d'hydrogène.
Le schéma suivant illustre ce qui vient d'être dit:
Le procédé de l'invention consiste en l'alkylation des composés (IIA) ou (IIB), par action de l'iodure d'éthyle, au moyen d'une réaction par catalyse de transfert de phase, dans laquelle intervient un sel d ammonium quaternaire comme catalyseur. Ces réactions s'effectuent en phase hétérogène, et le sel d'ammonium agit pour transporter les réactifs qui réagissent entre eux dans la phase intermédiaire pour produire la réaction désirée.
La réaction est obtenue en faisant agir les composés de formule (II) avec l'iodure d'éthyle, au sein d'un solvant polaire, par exemple un mélange de diméthylsulfoxyde et d'eau, avec un sel d'ammonium quaternaire, comme le bromure de tétrabutylammonium, sous agitation vigoureuse à la tempéra ture de 20oC pendant 24 heures.
Le procédé peut être schématisé de la façon suivante:
Dans le cas où le produit initial serait le (II), le résultat de l'acylation est le produit (III), que l'on dés hydrate en milieu acide, par exemple acide formique, pour obtenir le composé (I).
L'avantage du procédé consiste à réaliser l'a2kyla- tion des composés de formule (II) de façon simple, économique et facile, ainsi que dans des conditions très douces pour ob tenir le produit alkylé avec un bon rendement.
Le procédé qui constitue l'objet de l'invention pour ra être mieux compris à la lecture des exemples qui sont don nes dans ce qui suit à titre illustratif.
Exemple 1
On met en suspension 10 g du composé (IIA), (+/-)2, 3,3as4-tétrahydro-lM-indol(3,2,1-de)-(1,5)naphtyridine-6- carboxylate de méthyle, dans un mélange formé par 25 ml de diméthylsulfoxyde et 25 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde desodii a' 1$. On ajoute ensuite 7 g de iodure de méthyle et 2,4 g de bromure de tétrabutylammonium. On maintient la réaction sous agitation vigoureuse pendant 24 heures à la température de 20 C. A la fin de ce temps on hydrolyse avec 100 ml d'eau et on extrait le produit brut avec du dichlorométhane
L'extrait est recristallise avec de i'acétone, ce qui permet d'obtenir 7,7 g du produit (I), point de fusion': 118-12C C.
On met en suspension 10 g du composé (IIA), (+/-)2, 3,3as4-tétrahydro-lM-indol(3,2,1-de)-(1,5)naphtyridine-6- carboxylate de méthyle, dans un mélange formé par 25 ml de diméthylsulfoxyde et 25 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde desodii a' 1$. On ajoute ensuite 7 g de iodure de méthyle et 2,4 g de bromure de tétrabutylammonium. On maintient la réaction sous agitation vigoureuse pendant 24 heures à la température de 20 C. A la fin de ce temps on hydrolyse avec 100 ml d'eau et on extrait le produit brut avec du dichlorométhane
L'extrait est recristallise avec de i'acétone, ce qui permet d'obtenir 7,7 g du produit (I), point de fusion': 118-12C C.
Exemple 2
On met en suspension 10 g du composé (IIB), (+/-)2, 3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-indol(3,2,i-de)-(1,5)naphtyrldine-6- hydrox-6-carboxylate de méthyle, dans un mélange formé par 25 ml de diméthysulfoxyde et 25 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sozum à1ç. Ensuite on ajoute 8 g d iodure d'éthyle et 2,2 g de bromure de tétrabutylammonium. Le mélan- ge de réaction se maintient sous agitation vigoureuse pendant 24 heures à la température de 20 C. A la fin de ce temps on hydrolyse avec 100 ml d'eau et le produit est extrait avec du dichlcrométhane. L'extrait obtenu est déshydraté avec 50 ml d'acide formique (98%-100%)au reflux pendant 4 heures. Après ce temps on hydrolyse la réaction avec 500 ml d'eau et l'on extrait le produit au dichlorométhane. L'extrait résultant est recristallisé avec de l'acétone, et l'on obtient 7 g d'un produit dont les caractéristiques sont identiques à celui obtenu dans l'exemple 1.
On met en suspension 10 g du composé (IIB), (+/-)2, 3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-indol(3,2,i-de)-(1,5)naphtyrldine-6- hydrox-6-carboxylate de méthyle, dans un mélange formé par 25 ml de diméthysulfoxyde et 25 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sozum à1ç. Ensuite on ajoute 8 g d iodure d'éthyle et 2,2 g de bromure de tétrabutylammonium. Le mélan- ge de réaction se maintient sous agitation vigoureuse pendant 24 heures à la température de 20 C. A la fin de ce temps on hydrolyse avec 100 ml d'eau et le produit est extrait avec du dichlcrométhane. L'extrait obtenu est déshydraté avec 50 ml d'acide formique (98%-100%)au reflux pendant 4 heures. Après ce temps on hydrolyse la réaction avec 500 ml d'eau et l'on extrait le produit au dichlorométhane. L'extrait résultant est recristallisé avec de l'acétone, et l'on obtient 7 g d'un produit dont les caractéristiques sont identiques à celui obtenu dans l'exemple 1.
Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.
Claims (9)
1. Procédé de préparation du (+/-)3-éthyl 2,3,3a,4-tétrahydro-iH-indol(3,2,i-de)-(i,5)naphtyridine-6- carboxylate de méthyle, de formule générale (I)
caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IIa) ou (IIb)
avec de 11 iodure d'éthyle, au cours d'une réaction d'alkylation en phase hétérogène, catalysée par un sel d'ammonium quaternaire, au sein d'un solvant polaire, sous agitation vigoureuse, on hydrolyse ensuite le produit de la réaction, on soumet le produit désiré à une extraction et on le purifie par recristallisation.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel d'ammonium quaternaire est le bromure de tétraéthylammonium.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant polaire est formé par un mélange de 50% de diméthylsulfoxyde et de 50% d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction à 200C et pendant un temps de 24 heures.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir une mole dudit composé de formule générale (II) avec un peu plus d'une mode d'iodure d'éthyle, dans une réaction cata lysée par un peu plus de 0,25 mole d'un sel d'ammonium quaternaire, comme le bromure de tétraéthylammonium.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que, lorsqu'on fait réagir un composé de formule (IIB), on effectue en outre, une étape de déshydratation en milieu acide après l'étape d'extraction, suivie d'une étape d'hydrolyse supplémentaire.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la déshydratation en milieu acide est effectuée avec de l'acide formique au reflux durant 4 heures.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'étape d'extraction est effectuée à l'aide de dichlorométhane.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'étape de recristallisation est effectuée dans de l'acétone.
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|---|---|---|---|
| ES549454A ES8609317A1 (es) | 1985-11-29 | 1985-11-29 | Procedimiento para la preparacion del (+n-) 3-etil-2,3,3a,4-tetrahidro-1h-indolo (3,2,1-de)-(1,5)naftiridin-6-carboxila-to de metilo |
Publications (2)
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| FR2590900B1 FR2590900B1 (fr) | 1990-11-23 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS62145087A (ja) | 1987-06-29 |
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