FR2554720A1 - Compositions pharmaceutiquement antifongiques utilisables par voie orale - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE A ACTION ANTIFONGIQUE POUR ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE COMPRENANT UN COMPOSE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: AR REPRESENTE UN GROUPE PHENYLE, NAPHTYLE OU UN HETEROCYCLE MONO OU BICYCLIQUE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE. R REPRESENTE L'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYL LINEAIRE RAMIFIE OU CYCLIQUE, SATURE OU INSATURE, EVENTUELLEMENT SUBSTITUE. Y A LA MEME SIGNIFICATION QUE R, EXCEPTE L'HYDROGENE, LORSQUE Y REPRESENTE UNE CHAINE ALKYLE, CELLE-CI PEUT ETRE INTERROMPUE 1 OU 2 FOIS PAR -O-, -S-, -SO-, OU -SO-. IM REPRESENTE UN GROUPE 1H-IMIDAZOL -1 YL EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR NITRO ETOU 1, 2 OU 3 HALOGENE, ALKYL OU ALCOXY OU L'UN DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE EN MELANGE AVEC UN EXCIPIENT PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE CONTENANT UN DERIVE POLYALCOOL CHOISI PARMI LE GROUPE CONSISTANT EN POLYALCOOLS, MONO, DI OU TRIESTERS DESDITS POLYALCOOLS OU POLYETHERS DESDITS POLYALCOOLS OU EN LEURS MELANGES LEDIT DERIVE POLYALCOOL AYANT UN POIDS MOLECULAIRE COMPRIS ENTRE 150 ET 2000.
Description
Compositions pharmaceutiques antifongiques utilisables par voie orale
La demande de brevet européen n 8804 concerne une famille de composés dérivés de l'imidazole présentant des propriétés antifongiques et répondant à la formule générale dans laquelle
La demande de brevet européen n 8804 concerne une famille de composés dérivés de l'imidazole présentant des propriétés antifongiques et répondant à la formule générale dans laquelle
Ar représente un groupe phényle ou naphtyle ou encore un
radical hétérocyclique ayant un ou deux cycles pouvant
éventuellement être mono ou polysubstitué
.R désigne un groupe alkyle droit ou ramifié, ou cycloalkyle,
saturé ou non, éventuellement substitué par un groupe aryle
ou aralkyle ;
Im représente un groupe lH-imidazol-l yl éventuellement mono,
di ou trisubstitué ;
Y désigne un groupe alkyle droit ou ramifié ou cycloalkyle,
saturé ou non, éventuellement substitué par un groupe aryle
ou aralkyle.
radical hétérocyclique ayant un ou deux cycles pouvant
éventuellement être mono ou polysubstitué
.R désigne un groupe alkyle droit ou ramifié, ou cycloalkyle,
saturé ou non, éventuellement substitué par un groupe aryle
ou aralkyle ;
Im représente un groupe lH-imidazol-l yl éventuellement mono,
di ou trisubstitué ;
Y désigne un groupe alkyle droit ou ramifié ou cycloalkyle,
saturé ou non, éventuellement substitué par un groupe aryle
ou aralkyle.
Lorsque Y représente une chaste alkyle, celle-ci peut être
interrompue une ou deux fois par des groupes -0-, -S-, -SO-
ou -SO2 ~ .
interrompue une ou deux fois par des groupes -0-, -S-, -SO-
ou -SO2 ~ .
Ces composés peuvent exister sous forme de base ou encore sous forme de sels, le nitrate étant le seuil sel exemplifié.
Parmi cette famille, le produit
qui a reçu la Dénomination Commune Internationale : Omoconazole, a été particulièrement étudié et s'est montré particulièrement intéressant, réunissant une activité antifongique et une activité antibactérienne sur certaines souches telles que Streptocoques et Staphyllocoques.
qui a reçu la Dénomination Commune Internationale : Omoconazole, a été particulièrement étudié et s'est montré particulièrement intéressant, réunissant une activité antifongique et une activité antibactérienne sur certaines souches telles que Streptocoques et Staphyllocoques.
Toutefois les composés (I) sous forme de base ou de nitrate, s'ils présentent une activité intéressante par administration locale, se prêtent très mal à l'administration par voie générale (administration orale) par suite d'une très faible biodisponibilité.
L'objet de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I), utilisables par la voie orale pour le traitement par voie générale des affections mycotiques.
Ces compositions pharmaceutiques å action antifongique comprennent én tant qu'ingrédient actif un composé de formule générale (I) en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, contenant un dérivé de polyalcool choisi parmi le groupe consistant dans
. les polyalcools eux-mêmes ;
. les mono, di ou triesters desdits polyalcools
. les polyéthers desdits polyalcools ou en leur mélange.
. les polyalcools eux-mêmes ;
. les mono, di ou triesters desdits polyalcools
. les polyéthers desdits polyalcools ou en leur mélange.
Le terme "dérivé polyalcool", tel qu'utilisé ici, désigne des dérivés de polyalcools pharmaceutiquement acceptables ayant un poids moléculaire compris entre 150 et 2000, plus particulièrement des composés ayant plus d'un hydroxyle dans leurs molécules ainsi que leurs éthers ou esters, éventuellement sous forme polymérisée.
Les dérivés polyalcool comprennent par exemple les alcools dérivés des sucres tels que le sorbitol, le mannitol et similaires, leurs esters tels que le sorbitane monolaurate, le sorbitane monooléate, le sorbitane monopalmitate, le sorbitane monostéarate, le sorbitane trioléate ou le sorbitane tristéarate.
Les dérivés polyalcool comprennent aussi des esters de glycols inférieurs tels que le propylèneglycol monostéarate et le propylèneglycol monooléate.
Les dérivés polyalcool comprennent aussi des polymères d'alcools inférieurs tels que l'alcool polyvinylique et les polymères de glycols inférieurs, tels que les polyéthylèneglycols et les polypropylèneglycols et le polyoxyl 40 stéarate.
Les dérivés polyalcool comprennent aussi des esters du glycérol avec les acides gras, à savoir des monoglycérides, des diglycérides ou des triglycérides tels que l'oléine, la palmitine.
Les dérivés polyalcool comprennent aussi-les mélanges de glycérides qui forment les huiles naturelles telles que l'huile de blé, l'huile d'olive, l'huile de grain de lin, l'huile de grains de tournesol, l'huile de palme, l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile de sésame et similaires.
Les dérivés polyalcool comprennent aussi des huiles traitées avec du polyéthylèneglycol de façon à obtenir une transesterification partielle ; les huiles ainsi traitées sont ici désignées "huiles polyoxyéthylénées".
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues peuvent se présenter sous la forme de solution, de solu-suspension, de coprécipité ou de cofondu. Eventuellement, elles peuvent être diluées avec des solvants utilisables en pharmacie et en particulier avec des alcools, notamment avec de l'éthanol.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent éventuellement hêtre additionnées de substances destinées à en modifier les carac teristiques physiques. Par exemple, les solutions peuvent entre gélifiées notamment par addition de dioxyde de silicium colloïdal.
Enfin les compositions pharmaceutiques selon llinvention peuvent être additionnées de substances destinées à améliorer leurs propriétés gustatives et notamment d'agents édulcorants ou aromatisants ainsi qu'il est connu de l'homme de l'art.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir jusqu'à 10 % de principe actif (I) et elles peuvent entre utilisées, suivant le cas, sous forme de solution sous forme de capsule molle de gélatine ou encore sous forme de gélules ou de comprimés.
Pour le traitement des mycoses, la posologie varie largement suivant la nature et la gravité de l'affection à traiter.
Le plus souvent chez I'adulte, par voie orale, elle est comprise entre 0,2 et 3 g par jour, répartie en plusieurs prises.
Les exemples suivants, non limitatifs, permettront de mieux comprendre la portée de l'invention.
Exemple 1
On place dans un récipient fermé hermétiquement 100 g d'omoconazole, 90 g de monooléate de sorbitane polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, 720 g de lécithine et 90 g d'éthanol.
On place dans un récipient fermé hermétiquement 100 g d'omoconazole, 90 g de monooléate de sorbitane polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, 720 g de lécithine et 90 g d'éthanol.
On chauffe le mélange à 400C sous agitation pendant 48 heures.
Après refroidissement, on obtient une solution contenant 10 % d'omoconazole.
Exemple 2
On agite à 600C pendant 30 minutes le mélange de 100 g d'omoconazole et 900 g de polyéthylèneglycol 300.
On agite à 600C pendant 30 minutes le mélange de 100 g d'omoconazole et 900 g de polyéthylèneglycol 300.
Après refroidissement, on obtient une solution contenant 10 % d'omoconazole.
Exemple 3
On agite à température ambiante pendant 48 heures 100 g
d'omoconazole et 900 g d'huile de ricin polyoxyéthylénée à
33 moles d'oxyde d'éthylène. On obtient ainsi une solu-suspension
contenant 10 % d'omoconazole.
On agite à température ambiante pendant 48 heures 100 g
d'omoconazole et 900 g d'huile de ricin polyoxyéthylénée à
33 moles d'oxyde d'éthylène. On obtient ainsi une solu-suspension
contenant 10 % d'omoconazole.
Exemple 4
On agite à température ambiante pendant 48 heures 100 g
d'omoconazole, 600 g d'huile de ricin polyoxyéthylénée à 33 moles
d'oxyde d'éthylène et 300 g de polyéthylèneglycol 300.
On agite à température ambiante pendant 48 heures 100 g
d'omoconazole, 600 g d'huile de ricin polyoxyéthylénée à 33 moles
d'oxyde d'éthylène et 300 g de polyéthylèneglycol 300.
On obtient ainsi une solu-suspension contenant 10 %
d'omoconazole.
d'omoconazole.
Exemple 5
On ajoute sous agitation 50 g d'omoconazole à 50 g de
sorbitol fondu préalablement. On obtient ainsi une pâte blanchatre
qu'on coule sur un support en verre et qu'on sèche à l'étuve à
500C pendant 24 heures.
On ajoute sous agitation 50 g d'omoconazole à 50 g de
sorbitol fondu préalablement. On obtient ainsi une pâte blanchatre
qu'on coule sur un support en verre et qu'on sèche à l'étuve à
500C pendant 24 heures.
Après raclage, on broye le solide et on calibre les parti
cules entre 0,16 et 0,50 mm.
cules entre 0,16 et 0,50 mm.
Exemple 6
On dissout 1,5 g de monooléate de sorbitane polyoxyéthyléné a 20 moles d'oxyde d'éthylène dans 600 ml d'alcool éthylique à 80 % par volume chauffé à 500 C. On ajoute 70 g de sorbitol sous agitation puis 30 g d'omoconazole et poursuit l'agitation pendant 2 heures jusqu'à dissolution totale. On évapore la solution sous courant d'air tiède (40 à 50 C) puis on sèche le coprécipité à l'étuve à 500C.
On dissout 1,5 g de monooléate de sorbitane polyoxyéthyléné a 20 moles d'oxyde d'éthylène dans 600 ml d'alcool éthylique à 80 % par volume chauffé à 500 C. On ajoute 70 g de sorbitol sous agitation puis 30 g d'omoconazole et poursuit l'agitation pendant 2 heures jusqu'à dissolution totale. On évapore la solution sous courant d'air tiède (40 à 50 C) puis on sèche le coprécipité à l'étuve à 500C.
On broye le solide et calibre les particules entre 0,16 et 0,500 mm.
Exemple 7 Sachets
La solution obtenue dans les exemples 1 ou 2 est gélifiée par addition de 5 % de dioxyde de silicium colloïdal puis conditionnée dans des sachets contenant 5,05 g de préparation, soit 0,5 g d'omoconazole.
La solution obtenue dans les exemples 1 ou 2 est gélifiée par addition de 5 % de dioxyde de silicium colloïdal puis conditionnée dans des sachets contenant 5,05 g de préparation, soit 0,5 g d'omoconazole.
Exemple 8 Capsules molles
La solution obtenue dans les exemples 1 ou 2 ou la solution suspension des exemples 3 ou 4 peut être utilisée pour remplir des capsules molles selon le procédé Scherer, chaque capsule contenant 0,1 g d'omoconazole.
La solution obtenue dans les exemples 1 ou 2 ou la solution suspension des exemples 3 ou 4 peut être utilisée pour remplir des capsules molles selon le procédé Scherer, chaque capsule contenant 0,1 g d'omoconazole.
Exemple 9 Gélules
A la dispersion obtenue selon l'exemple 5, on ajoute 1 % de dioxyde de silicium et on remplit des gélules contenant 100 mg d'omoconazole.
A la dispersion obtenue selon l'exemple 5, on ajoute 1 % de dioxyde de silicium et on remplit des gélules contenant 100 mg d'omoconazole.
Exemple 10 Comprimés
On prépare de façon habituelle des comprimés contenant
Coprécipité d'omoconazole (selon exemple 6).. 169,2 mg Lactose microcristallin .......... 90,8 mg
Avicel pH 101..................... 131,2 mg . Carboxyméthylamidon sodique .......... 4,0 mg
Stéarate de magnésium .................. 4,0 mg
Dioxyde de silicium colloïdal .......... 0,8 mg
On obvient ainsi un comprimé nu de 400 mg contenant 50 mg d'omoconazole.
On prépare de façon habituelle des comprimés contenant
Coprécipité d'omoconazole (selon exemple 6).. 169,2 mg Lactose microcristallin .......... 90,8 mg
Avicel pH 101..................... 131,2 mg . Carboxyméthylamidon sodique .......... 4,0 mg
Stéarate de magnésium .................. 4,0 mg
Dioxyde de silicium colloïdal .......... 0,8 mg
On obvient ainsi un comprimé nu de 400 mg contenant 50 mg d'omoconazole.
Biodisponibilités des compositions selon l'invention
La biodisponibilité des compositions pharmaceutiques selon l'invention a été étudiée chez le babouin en comparaison avec le produit (I) seul.
La biodisponibilité des compositions pharmaceutiques selon l'invention a été étudiée chez le babouin en comparaison avec le produit (I) seul.
Les études ont été conduites à la dose de 100 mg/kg et les produits ont été administrés aux singes à jeun par sonde gastrique. Des prélèvements sanguins ont été réalisés aux temps 0,5 1 - 1,5 - 2 - 2,5 - 3 - 4 - 5 - 6 - 8 - 10 et 24 heures après l'administration orale. les dosages des taux plasmatiques d'omoconazole ont été effectués par une méthode microbiologique réalisée à l'aide d'une technique de diffusion en milieu gélosé avec comme germe test Candida macedoniensis.
Les essais ont été effectués avec les formulations des exemples 1, 2, 3 et 6. Pour les trois premiers cas, les formulations ont été administrées telles quelles (solution} tandis que la composition de l'exemple 6 et l'omoconazole ont été administrés dans des gélules nO 2.
Le tableau ci-après rassemble les valeurs moyennes, obtenues sur 4 animaux, des paramètres pharmacocinétiques obtenus avec les 4 formulations selon l'invention ainsi qütavec l'omoconazole.
TABLEAU 1
<tb> <SEP> Concentration <SEP> Temps <SEP> de <SEP> Aire <SEP> sous
<tb> <SEP> Formulation <SEP> - <SEP> maximale <SEP> concentra- <SEP> la <SEP> courbe
<tb> <SEP> mg/l <SEP> tion <SEP> maxi- <SEP> mg/l. <SEP> h
<tb> <SEP> male <SEP> en
<tb> <SEP> heures
<tb> Omoconazole <SEP> 1,35 <SEP> 5,5 <SEP> 11,6
<tb> Formulation <SEP> Exemple <SEP> 1 <SEP> 5,4 <SEP> 7,8 <SEP> 57,3
<tb> Formulation <SEP> Exemple <SEP> 2 <SEP> 5,1 <SEP> 9 <SEP> 65
<tb> Formulation <SEP> Exemple <SEP> 3 <SEP> 9,6 <SEP> 7 <SEP> 89,8
<tb> Formulation <SEP> Exemple <SEP> 6 <SEP> 2,6 <SEP> 5,5 <SEP> 46,8
<tb>
La figure 1 illustre les taux plasmatiques obtenus aux différents temps de prélèvement.
<tb> <SEP> Formulation <SEP> - <SEP> maximale <SEP> concentra- <SEP> la <SEP> courbe
<tb> <SEP> mg/l <SEP> tion <SEP> maxi- <SEP> mg/l. <SEP> h
<tb> <SEP> male <SEP> en
<tb> <SEP> heures
<tb> Omoconazole <SEP> 1,35 <SEP> 5,5 <SEP> 11,6
<tb> Formulation <SEP> Exemple <SEP> 1 <SEP> 5,4 <SEP> 7,8 <SEP> 57,3
<tb> Formulation <SEP> Exemple <SEP> 2 <SEP> 5,1 <SEP> 9 <SEP> 65
<tb> Formulation <SEP> Exemple <SEP> 3 <SEP> 9,6 <SEP> 7 <SEP> 89,8
<tb> Formulation <SEP> Exemple <SEP> 6 <SEP> 2,6 <SEP> 5,5 <SEP> 46,8
<tb>
La figure 1 illustre les taux plasmatiques obtenus aux différents temps de prélèvement.
On constate que la concentration maximale obtenue est augmentée de 2 à 7 fois selon les formulations étudiées et surtout que l'aire sous la courbe est augmentée d'un facteur variant de 4 à 8 selon les cas.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention améliorent donc la biodisponibilité de façon très significative.
Claims (7)
1 - Composition pharmaceutique à action antifongique sous forme
d'unité de dosage pour l'administration orale comprenant,
en tant qu'ingrédient actif, de 20 1000 mg d'un composé
de formule
polyalcool ayant un poids moléculaire compris entre 150 et 2000.
éthers desdits polyalcools ou en leurs mélanges, ledit dérivé
alcools, mono, di ou triesters desdits polyalcools ou poly
dérivé polyalcool choisi parmi le groupe consistant en poly
avec un excipient pharmaceutiquement acceptable contenant un
ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en mélange
substitué par nitro et/ou 1, 2 ou 3 halogène, alkyle ou alcoxy
. Im représente un groupe 1H-imidazol-l yl éventuellement
1 ou 2 fois par -0-, -S-, -SO-, ou -S02-
Y représente une chaine alkyle, celle-ci peut etre interrompue
. Y a la même signification que R, excepté l'hydrogène.Lorsque
un groupe aryle ou aralkyle ;
ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par
. R représente l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ramifié
cyano, nitro ou amino ;
alkyle, alcoxy, alkylthio, trifluorométhyle, phényle, benzyle,
substituants identiques ou différents choisis parmi halogène,
mono ou bicyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs
. Ar représente un groupe phényle, naphtyle ou un hétérocycle
dans laquelle
2 - Composition selon la revendication 1, dans laquelle l'ingre-
dient actif est le (dichloro-2,4-phényl)-lt(chloro-4-phenox
2-éthoxy]-l (imidazolyl-1)-2 propène ou l'un de ses sels
pharmaceutiquement acceptable.
3 - Composition selon une des revendications 1 et 2 dans laquelle
le sorbitol est utilisé en tant que dérivé polyalcool.
4 - Composition selon une des revendications 1 et 2 dans laquelle
le polyéthylèneglycol 300 est utilisé en tant que dérivé
- polyalcool.
5 - Composition selon une des revendications 1 et 2 dans laquelle
le monooléate de sorbitane est utilisé en tant que dérivé
polyalcool.
6 - Composition selon une des revendications 1 et 2 dans laquelle
on utilise l'huile de ricin polyoxyéthylénée en tant que
dérivé polyalcool.
7 - Composition selon une des revendications 1 et 2 dans laquelle
on utilise en tant que dérivé polyalcool un mélange d'huile
de ricin polyoxyéthylénée et de polyéthylèneglycol 300.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8318055A FR2554720B1 (fr) | 1983-11-14 | 1983-11-14 | Compositions pharmaceutiquement antifongiques utilisables par voie orale |
| EP84400344A EP0117811A3 (fr) | 1983-02-23 | 1984-02-20 | Compositions pharmaceutiques antifongiques utilisables par voie orale |
| DK79184A DK79184A (da) | 1983-02-23 | 1984-02-20 | Fungicide farmaceutiske midler indeholdende et imidazolderivat |
| NZ20723584A NZ207235A (en) | 1983-02-23 | 1984-02-22 | Antifungal pharmaceutical compositions containing imidazole derivatives |
| AU24805/84A AU562525B2 (en) | 1983-02-23 | 1984-02-22 | Antifungal pharmaceutical composition |
| IL71047A IL71047A0 (en) | 1983-02-23 | 1984-02-23 | Antifungal pharmaceutical compositions containing an imidazole derivative for oral administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8318055A FR2554720B1 (fr) | 1983-11-14 | 1983-11-14 | Compositions pharmaceutiquement antifongiques utilisables par voie orale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2554720A1 true FR2554720A1 (fr) | 1985-05-17 |
| FR2554720B1 FR2554720B1 (fr) | 1986-09-26 |
Family
ID=9294069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8318055A Expired FR2554720B1 (fr) | 1983-02-23 | 1983-11-14 | Compositions pharmaceutiquement antifongiques utilisables par voie orale |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2554720B1 (fr) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0008804A1 (fr) * | 1978-09-11 | 1980-03-19 | Siegfried Aktiengesellschaft | Imidazolylvinyléthers, procédé pour leur préparation, leur utilisation en tant que matières actives dans des produits pharmaceutiques et biocides |
-
1983
- 1983-11-14 FR FR8318055A patent/FR2554720B1/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0008804A1 (fr) * | 1978-09-11 | 1980-03-19 | Siegfried Aktiengesellschaft | Imidazolylvinyléthers, procédé pour leur préparation, leur utilisation en tant que matières actives dans des produits pharmaceutiques et biocides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2554720B1 (fr) | 1986-09-26 |
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