FR2542199A1 - Medicament pour le traitement de la carie dentaire - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE LA STOMATOLOGIE. LE MEDICAMENT DENTAIRE FAISANT L'OBJET DE L'INVENTION EST DU TYPE CONTENANT UN PRINCIPE ACTIF ET UN DILUANT PHARMACEUTIQUE, ET EST CARACTERISE EN CE QU'IL CONTIENT A TITRE DE PRINCIPE ACTIF UN MELANGE DE MONOFLUOROPHOSPHATE DE SODIUM ET DE SUBSTANCE A ACTION ANTICARIE CONSISTANT EN UN PRODUIT OBTENU PAR TRAITEMENT DE TISSUS OSSEUX PAR UN ACIDE MINERAL DILUE, JUSQU'A ELIMINATION COMPLETE DES COMPOSANTS MINERAUX ET DES PROTIDES HYDROSOLUBLES CONTENUS DANS LES TISSUS OSSEUX, PAR SEPARATION DE LA SOLUTION OBTENUE, PAR SA DILUTION A L'EAU AVEC ADDITION D'UN STABILISANT TEL QUE L'ACIDE CITRIQUE OU UN SEL DE CELUI-CI, SUIVIE D'UNE NEUTRALISATION DE LA SOLUTION ET DE SON SECHAGE, LADITE SUBSTANCE CONTENANT LES CONSTITUANTS SUIVANTS ( EN POIDS): CALCIUM, 2 A 6; SODIUM, 19 A 23; POTASSIUM, 0,04 A 0,18; ANION D'ACIDE MINERAL, 6 A 10,6; ANION D'ACIDE ORTHOPHOSPHORIQUE, 1,5 A 5,0; PROTIDES HYDROSOLUBLES, 1,0 A 5,0; MAGNESIUM, 0,05 A 0,2; ENSEMBLE D'OLIGO-ELEMENTS, Y COMPRIS LE FLUOR, LE MANGANESE, L'ETAIN, LE ZINC, LE FER, 0,01 A 0,02, EN ANION D'ACIDE CITRIQUE, LE COMPLEMENT A 100. LE RAPPORT DU PRINCIPE ACTIF AU DILUANT PHARMACEUTIQUE ETANT DE 1:23,5 A 1:24,5, RESPECTIVEMENT. IL S'AGIT D'UN MEDICAMENT POUR USAGE INTERNE.

Description

La présente invention concerne la stomatologie et a notamment-pour objet un médicament pour le traitement de la carie dentaire qui trouve application dans la prophylaxie et le traitement de la carie dentaire par usage interne,
On connaît déjà des remèdes médicamenteux et prophylactiques pour l'administration interne sous forme de comprimés, contenant à titre de principe actif le fluorure de sodium (Farmacopoea romana, 1972, p. 460, British
Pharmacopoea, 1973, p. 431).

On connaît également un médicament pour le traitement de la carie dentaire sous une forme comprimée "Calcipot-F" (Leipzig, Germed, DDR), contenant à titre de principe actif des composés de calcium et de fluor. Le médicament présente la composition suivante (en grammes)
CaHP04 0,29
citrate de calcium 0,05
lactate de calcium 0,01
saccharose 0,50
lactose 0,047
silicofluorure de magnésium O,0024
Le poids du comprimé est de I gramme.

Le médicament indiqué est caractérisé par son faible effet vis-à-vis de la carie, dû à la basse concentration en ions fluor, ions calcium et ions phosphore dans le liquide buccal, par la faible augmentation de la résistance des tissus durs et mous et par la faible diminution de l'actif vité génératrice de carie du dép8t dentaire.

On s'est donc proposé, par un choix approprié d'un nouveau principe actif, de créer un médicament pour le traitement de la carie dentaire qui possède une forte activité inhibitrice de la carie, qui permet d'augmenter la résistance des tissus durs et mois de la cavité buccale et de réduire l'activité génératrice de carie du dépôt dentaire.

La solution consiste en un médicament pour le traitement de la carie dentaire, contenant un principe actif et un diluant pharmaceutique, et qui, suivant l'invention, renferme à titre de substance active un mélange de monofluorophosphate de sodium et d'une substanceà action anticarie qui est un produit obtenu par traitemellt de tissus osseux par un acide minéral dilué, jusqu'à élimination totale des composants minéraux et des protides hydrosolubles contenus dans les tissus osseux, par séparation de la solution obtenue, par sa dilution avec de l'eau, avec addition d'un stabilisant tel que l'acide citrique ou ses sels, et avec neutralisation subséquente de la solution et séchage, ladite substance anticarie contenant les constituants suivants (0/o en poids)
calcium 2 à 6
sodium 19 à 23
potassium 0,04 à 0,18
anion d'acide minéral 6 à 10,6
anion d'acide orthophosphorique 1,5 à 5,0
protides hydrosolubles 1,0 à 5,0
magnésium 0,05 à 0,2
ensemble d'oligo-éléments,
y compris le fluor, le manganèse,
l'étain, le zinc, le fer 0,01 à 0,02
composés complexes de citrates,
calculés en anion d'acide citrique le complément à 100%o} le rapport du principe actif au diluant pharmaceutique étant de 1 : 23,5 - 24,5, respectivement.

Lorsque le médicament est utilisé sous forme de comprimés, il contient de préférence le principe actif (en grammes pour 1 comprimé)
monofluorophosphate de sodium 0,0065 - 0,0075
substance anticarie 0,016 - 0,18
Il est recommandé d'utiliser à titre de diluant pharmaceutique puur comprimés l'amidon, la lactose.

On utilise le médicament proposé par voie pérorale sous forme de comprimés, de dragées.

Les comprimés du médicament revendiqué sont de couleur blanche, sans odeur, d'une saveur légèrement dou ceâtre, sont bien solubles dans l'eau et la salive. il est préférable de mastiquer les comprimés pendant 2 - 3 minutes, car on obtient alors un effet curatif local et, après avalement du médicament, il se produit une action générale, à la suite de laquelle la résistance des tissus durs et mous de la cavité buccale augmente et l'activité génératrice de carie du dépôt dentaire diminue.Le médicament suivant l'invention pour le traitement de la carie dentaire permet d'augmenter la concentration en ions fluor de 6 - 7 fois, en ions calcium, de 2 - 2,5 fois, en ions phosphore de 2 fois par comparaison avec le médicament connu "Calcipot-F", d'augmenter de 2 fois l'efficacité anticarie comparativement au médicament connu, de diminuer de 3 fois la perméabilité de l'émail dentaire comparativement au médicament connu, d'abaisser de 2 fois l'activité génératrice de carie du déport dentaire comparativement au médicament connu. Le médicament revendiqué et la substance à action anticarie entrant dans sa composition ont été testés sur des animaux et en clinique.

On a testé une solution à 3 % de substance anticarie, entrant dans la composition du médicament revendiqué, par comparaison avec le témoin. Les teste ont été effectués sur 80 rats Wistar âgés d'un mois (40 rats ont subi les testsavec la solution étudiée et 40 rats ont servi de groupe témoin). On a maintenu tous les animaux à un régime de génération de carie Stéphan 580, et pendant les 4 semaines de durée des tests on leur a appliqué quotidiennement sur les dents les solutions à tester pendant 3 minutes.Les tests terminés, on a procédé à l'extraction des dents et on a déterminé l'indice d'intensité de carie suivant la méthode généralement adopte Les résultats sont réunis dans le tableau 1 TABLEAU 1.
Données comparatives des tests d'efficacité anticarie de la
substance anticarie revendiquée comparativement au groupe témoin.

Nom du produit C A R A C T E R I S T I Q U E S
(groupe)
Dans le domaine Dans le domaine Total dans toutes
des fissures des zones de les zones
contact
Indice Efficaci- Indice Effica- Indice Efficaci
d'in- té anti- d'in- cité d'in- té anti
tensi- carie, tensi- anti- tensi- carie,
té de % té de carie, té de %
carie carie % carie
Grpupe témoin 26,25 - 2,76 - 29,51
Solution de substance anticarie revendiquée 20,42 23,7 1,00 63,7 21,42 27,4
L'efficacité prophylactique visSàSvis de la carie de la substance anticarie revendiquée, sous forme d'une solu- tion à 3 % pour applications, en cas d'administration pendant au moins 1,5 an à raison de 2 fois par mois chez des enfants de 7 à 10 ans, se chiffre, d'après l'indice d'abaissement relatif de l'accroissement de l'indice
DMF-T (Decayed missed filling-Teeth), par 44,1 à 53,7 /%, et pour l'indice DMF-S (Decayed missed filling-Surface), par 40,2 à 58,0 % étant entendu par ailleurs que, d'après le test CRT (Colour Reaction Test), la résistance de l'émail aux acides est sensiblement augmentée.

L'efficacité de la solution à 3 % de substance anticarie dans le traitement des stades précoces de la carie dentaire est élevée s un effet positif du traitement, se traduisant par la disparition ou la diminution des taches de déminéralisation, a été observé dans 72,4 à 84 % des cas, la stabilisation du processus, dans 14 à 31,9 % des cas, l'absence d'effet curatif, dans 2 à 8 56 des cas.

L'efficacité de la solution à 356 de substance à action anticarie dans le traitement de l'hyperesthésie des tissus dentaires durs est bonne, la sensibilité accrue des collets des dents étant entièrement supprimée dans 23,2 à 36,4 56 des cas.

On a effectué des tests cliniques de la substance anticarie afin d'en étudier l'action prophylactique chez les enfants et chez les femmes enceintes, ainsi que pour en étudier les effets en cas de traitement conservateur des déminéralisations de l'émail dentaire. On a administré la substance anticarie sous forme de solutions à 1,5 à 3 56 pour applications.

Conformément aux résultats des études épidémiologiques on a sélectionné 176 enfants âgés de 7 à 8 anse Ces enfants ont été répartis en deux groupes.

1er groupe : 81 enfants auxquels on a effectué des applications de solution anticarie
IIème groupe : groupe témoin, 95 enfants.

On a effectué les applications de solutions après brossage des dents avec une pâte dentifrice hygiénique.

Ensuite on a isolé les dents de la salive par des rouleaux de lignine et on les a séchées par jet d'air. Au moyen de cuillers fabriquées en matière plastique élastique et dans lesquelles ona placé des tampons de coton meubles abondamment humectés de solution2 on a appliqué la solution sur toutes les surfaces des dents. La durée des applications était de 10 minutes pour chaque maxillaire (mandibule).

Après les applications, on a recommandé aux enfants de s'abstenir de manger et de boire pendant 2 heures. On a effectué par cette méthode toutes les applications subséquentes une fois toutes les deux semaines.

Un examen préliminaire de la cavité buccale a permis de constater un niveau relativement uniforme de lésions par la carie,allant de 1,12 + 0,13 à 1,30 + 0,13 suivant
DMF-T.

Les résultats du traitement par la solution anticarie sont présentés dans le tableau 2.

TABLEAU 2.
Dynamique de l'intensité de la carie
dentaire pendant la durée de l'affection
Indice après 1 an Indice après 3 ans
d'observation d'observation
Caractère Nombre Accroissement Réduction Nom- Accroissement Réduction
N N des mesu- d'en- de la de l'ac- bre de la de l'accroisd' de res prophy- fants caris crois- d'en- carie sement de la or- grou- lactiques exami- sement fants carie, % dre pe effectuées nés de la exa
carie, % minés
DMF-T DMF-S DMF-T DMF-S DMF-T DMF-S DMF-T DMF-S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 I Applications
sur les dents
de la solution
reminéralisa
trice de subs- 0,78+ 1,12+ 1,61+ 2,59+
tance à tester 81 0,16 0,28 19,6 22,7 81 0,18 0,34 44,7 49,5 2 II Témoin 95 0,97+ 1,45+ - - 78 2,91+ 5,13+ -
0,14 0,24 0,16 0,25
Le tableau 2 montreque la réduction de l'accroissement de la carie dans le groupe I a été de 44,7 et 49,5 56, respectivement, pour DMF-T et DMF-S.

L'analyse de l'action cariostatique de la substance à étudier pour les divers groupes de dents a permis d'établir son efficacité aussi bien pour les premières molaires, dont l'éruption avait déjà eu lieu au début de l'étude, que pour les incisives dont l'éruption est intervenue pendant la période d'observation.

On a utilisé la solution de substance à analyser pour le traitement de la déminéralisation des dents chez 81 écoliers de 7 à 14 ans. Les enfants ont été répartis en 2 sous-groupes suivant la forme de la déminéralisation
groupe 111-a : enfants souffrant d'une déminéralisation lente (au total 42 écoliers)
groupe III-b : enfants souffrant d'une déminéralisation rapide (au total 39 écoliers).

On a constaté au total une-déminéralisation sur 229 dents d'enfants du groupe III-a et sur 248 dents d'enfants du groupe III-b (Tableau 3). Les groupes témoins étaient constitués par les mêmes enfants qu'au cours de llobser- vation précédente, désignés dans le tableau par "Groupe I-a" et "Groupe I-b".

Pour obtenir un effet positif dans le traitement des dents par la solution de substanc-e à tester, il a été indispensable d'effectuer dans le groupe III-a 10 à 15 applications, et dans le groupe 111-b, 20 à 25 applications.

TABLEAU 3.
Nombre de dents d'enfants du groupe III
et du groupe I (témoin) présentant des
foyers de déminéralisation (suivant
leur grandeur)
Grandeur Nombre de dents présentant des foyers de déminé-
des ralisation
Groupe Groupe Groupe Groupe taches témoin témoin III-a III-b
I-a I-b < 2 mm2 73 48 81 24
2-3 mm2 125 102 117 120 > 3 mm 81 155 31 104
Nombre total
de taches 279 305 229 248
La thérapeutique reminéralisatrice a été plus efficace dans le traitement du processus lent de déminéralisation.Les taches de petites dimensions (2 mm2 et 2-3- mm?-) ont disparu et ont diminué plus rapidement que les taches de grandes dimensions Le traitement conserva teur de la déminéralisation rapide des dents d'enfants du groupe III-b a été moins efficace, mais une relation directe entre-l'efficacité du traitement etla grandeur des taches s'est maintenue dans ce groupe également (Tableau 4).

TABLEAU 4.
Résultats du traitement des dents
chez les enfants par une solution
reminéralisatrice à action
anticarie.

Caractéristiques des foyers
de déminéralisation Résul'cats ---- ----
N du traite- Répartition des taches chez les enfants tement des du groupe III-a
déminéraor- lisations En dimensions En
de l'émail En dimensions En nombre comparsL- dre dentaire son avec
le grou
% pe témoin
2mm 2-3mm > 3mm Abs. M+m (p < 0,001) 1 2 3 4 5 6 7 8 1 Disparition
des taches 64 98 31 193 84+2,4 10,8 2 Stabilisation
du processus 13 18 - 31 14+2,3 4,5 3 Formation de
défauts 4 1 - 5 2+0,9 8,9 4 Total : 229 100
TABLEAU 4. (Suite)
Caractéristiques des foyers de déminé
lisation
N Répartition des taches chez les enfants du
groupe III-b or- En dimensions En nombre t par
comparaidre son avec
% le groupe
2mm 2-3mm > 3mm Abs.M + m témoin
(p < 0,001) 1 9 10 11 12 13 14 1 19 -73 63 155 63+3,0 12,8 2 1 31 23 60 24+2,7 3,4 3 4 16 13 33 13+2,1 14,7 4 Total 248 100
On a constaté l'effet positif du traitement (la disparition des taches) dans le groupe III-a pour 194 dents sur 229 dents (84 56+2,4) par comparaison avec le groupe temoin dans lequel 11 effet positif du traitement a été constaté pour 100 dents sur 270 (36 56 + 2,9).

La stabilisation du processus dans le groupe III-a a eu lieu pour 31 dents (14 56 + 6,) et pour 87 dents (31 56 + 2,8) dans le groupe témoin.

L'accroissement des taches et la formation de cavités dans le groupe III-a ont eu lieu seulement pour 5 dents sur 229 (2 56 + 0,9), et dans le groupe témoin, pour 92 sur 279 (33 56 + 2,8).

Les différences entre les indices du groupe III-a et du groupe I-a témoin sont statistiquement certaines (Tableau 4 ).

Dans le groupe III-b le traitement de la déminéralisation rapide a abouti à des résultats positifs pour 155 dents sur 248 (63 56 + 3,0), alors que dans le groupe témoin la disparition spontanée a été constatée pour 33 dents sur 305, ce qui représente seulement 11 56 + 1,8. Pour 60 dents d'enfants du groupe III-b (24 56 + 2,7), le processus s'est stabilisé. Dans le domaine des foyers de déminéralisation de 33 dents (13 g + 2,1) d'enfants du groupe III-b, des cavités se sont formées.

Les différences entre les indices du groupe III-b et du groupe I-b témoin sont statistiquement certaines (Tableau 4).

Ainsi, le résultat positif moyen dans le traitement de la déminéralisation rapide et de la déminéralisation lente de l'émail est de 73,5 56.

On a effectué des tests de la solution de substance anticarie chez les femmes enceintes. Les études épidémiologiques effectuées sur les femmes enceintes ont permis de mettre en évidence qu'au fur et à mesure que la grossesse avance la dissémination et l'intensité des déminéralisations focales de l'émail dentaire augmentent.

Pour la prophylaxie de ces lésions chez 69 femmes enceintes (groupe I) on a pratiqué des applications de la solution de substance revendiquée. 64 femmes enceintes ont servi de groupe témoin (groupe II).

Les études effectuées sur les femmes des deux groupes (du Ier au 3ème mois de grossesse) ont permis d'établir un niveau à peu près identique des lésions des dents par des déminéralisations focales : 29-30 56 avec des lésions de 1,8 + 0,3 dent en moyenne.

A la fin de la grossesse, chez les femmes du groupe témoin, lesaéminéralisations focales de l'émail dentaire ont eu lieu dans 64 56 des cas avec un indice moyen de 5,23 + 0,7 dents.

L'administration de la substance revendiquée aux femmes du groupe I a permis non seulement de prévenir l'apparition de nouvelles lésions focales de l'émail, mais aussi de stabiliser le processus en le maintenant aux foyers existants (on n'a pas observé d'augmentation des foyers de déminéralisation ni de formation de cavités).

On a effectué également l'étude de l'effet du médicament revendiqué sous forme de comprimés sur les fonctions essentielles de ltorganisme des animaux par des essais et chroniques Les essais aigus ont été réalisés sur deux espèces d'animaux : les souris blanches et les rats, et les essais chroniques, sur trois espèces d'animaux : les rats, les cobayes et les jeunes chiens en croissance (chiots). Au total on a utilisé 4 espèces d'animaux. On a employé diverses methodes (études toxico logiques, biochimiques et histologiques) permettant de mettre en évidence l'innocuité du médicament.

La toxicité aiguë du médicament revendiqué sous forme d'une suspension aqueuse à 30 56 a été testée sur des souris blanches desdeux sexes, d'un poids de 15 à 31 g, par voie pérorale à l'aide d'une sonde métallique, à raison de 6000 mg/kg, 8000 mg/kg, 13000 mg/kg, 14000 mg/kg, 15000 mg/kg et 16000 mg/kg. Il n'a pasétiftLlsé de doses plus élevées, peur éviter de dépasser le volume maximal de suspension pQusant titre administré. Les animaux ont été obse-rvés pendant 10 jours après l'administration de la suspension.Pendant toute cette périodeS les animaux ont reçu à boire et à manger comme d'habitude
Il a été impossible de calculer l'indice de toxicité aiguë (DL50), car, m8me l'introduction des doses les plus élevées du médicament n'a entraîné aucune léthalité des animaux. Ce n'est qu'après l'administration d'une suspension des comprimés anticarie à raison de 16000 mg/kg qu'on a constaté chez 2 souris sur 6 l'apparition d'un tremblement d'une paralysie passagère des membres postérieurs pendant 5 minutes. Les autres doses n'ont pas provoqué de modifications dans le comportement des animaux.

Les résultats des essais témoignent de la faible toxicité du médicament revendiqué sous forme de comprimés en cas d'administration pérorale.

La toxicité aiguë du médicament revendiqué a été testé sur des rats des deux sexes, d'un poids de 90 à 110 g.

Le médicament a été préparé sous forme d'une suspension aqueuse à 30 56. On a administré deux doses du médicament 14500 mg/kg et 16000 mg/kg. Les animaux ont été-observés pendant 10 juurs. Pendant la période d'observation les animaux ont reçu leur ration alimentaire ordinaire. On n'a pas constaté de mortalité pendant les 10 jours d'observation. Pendant les premières 2-3heures, les animaux avaient une mobilité réduite et étaient fatigués. Il a été impossible de calculer l'indice DL50, car les doses maximales admissibles n'ont pas entraîné de mortalité.

Le médicament anticarie revendiqué administré par voie pérorale n'est que faiblement toxique.

La toxicité chronique du médicament revendiqué a été étudiée sur trois espèces animaux : jeunes cobayes, rats et chiots. Les résultats des essais ont montré l'absence de modifications du gain pondéral et de l'état général des animaux. Les examens hématologiques (nombre d'érythrocytes, de leucocytes, taux d'hémoglobine, taux de sédimentation sanguine et formule leucocytaire) et biochimiques du sang et de l'urine des animaux expérimentaux ont montré l'absence de modifications pathologiques quelconques.

L'administration pérorale prolongée du medicament anticarie revendiqué n'a exercé aucune influence sur le système cardio-vasculaire, le système endocrinien et les organes hémopoiétiques. Les organes des animaux sacrifiés n'ont pas montré de modifications pathologiques sensibles. Le médicament anticarie revendiqué nsexerce aucun effet irritant ou allergique.

Le médicament revendiqué a été testé également sur des sujets humains en comparant l'action du produit testé avec l'action du médicament connu "Calcipot-F".

Pour étudier la dynamique de transition (passage) des ingrédients actifs des comprimés dans le liquide buccal, on a effectué l'examen du liquide buccal chez 20 étudiants stomatologistes immédiatement après la mastication des comprimés de composition connue et du médicament reven dilué. La teneur en fluor ionisé et hydrolysable a été déterminée par la méthode électrochimique avec utilisation d'électrodes fluorosélectives, la teneur en phosphore, par la méthode spectrophotométrique, et la teneur en calcium, par la méthode d'absorption atomique.

L'étude de l'influence des produits étudiés sur la perméabilité de l'émail dentaire vis-à-vis de 45Ca a été effectuée sur 24 dents (canines) de 6 chiens agés de 2 à 4 ans après une action unique de 30 minutes d'une bouillie.

aqueuse des produits à étudier. Ensuite on a calculé le pourcentage de niveau de perméabilité par rapport au groupe témoin (dents sur lesquels on n'a appliqué aucun médicament)
L'efficacité anticarie des produits à comparer et l'intensité du passage des fluorures dans les couches superficielles de l'émail (et également la résistance aux acides de l'émail)ont été étudiées sur 75 rats Wistar quitéM maintenus dès l'âge d'un mois au régime de Stéphan 580 générateur de carie pendant 4 semaines (25 rats destinés aux tests et 25 rats dans le groupe témoin). On leur a appliqué quotidiennement sur les dents à l'aide d'un pinceau une suspension-de comprimés de composition connue ou de médicament revendiqué pendant 1 à 1,5 minute.Les tests terminés, on a procédé à l'extraction des dents et on a déterminé l'indice d'intensité de carie par la méthode généralement utilisée, ainsi que la teneur en fluor dans la couche superficielle de l'émail après biopsie par la méthode électrochimique.

La résistance aux acides de l'émail (CRT-test) a été évaluée par la méthode de Muhlemann et Wolgensinger (Mublemann, Wolgensinger, Helv. O,dont., Acta, 1959, 3, 35-38) sur 150 incisives maxillaires des rats, sur les molaires desquels on a simultanément testé l'efficacité anticarie et ltincorporation du fluor dans l'émail de la dent à partir des produits à étudier.

L'activité génératrice de carie du dépôt dentaire a été déterminée chez 45 volontaires (15 sujets dans chaque groupe) par la méthode de Hardwick (Hardwick, Brit. Dent.

1960, 108, 255-260). Avant la détermination de l'activité génératrice de carie du dépôt dentaire, on a proposé aux volontaires soumis au test de ne pas se brosser.les dents pendant 1 jour.

L'inhibition de la microflore productrice d'acide du dépôt dentaire a été déterminée chez les mimes 45 volontaires, qui ont reçu (après mastication soigneuse dans la cavité buccale) des comprimés de composition connue et des comprimés de médicament revendiqué dans les prélèvements du dépôt dentaire dosé par la méthode des dilutions successives dans une solution physiologique de la matière initiale . On a utilisé des milieux nutritifs tolérants et électifs liquides et agarisés pour végétation des streptocoques et lactobacilles, isolés dans les prélèvements du dépôt dentaire. L'évaluation quantitative a été réalisée d'après les titres des microorganismes.

L'indice opsono-phagocytaire de la salive et la teneur en lysozyme de la salive pour déterminer l'effet anti-inflammatoire ,ont été étudiés chez 30 sujets humains présentant des signes de gingivite primaire de meme type.

Certains de ces sujets ont reçu des comprimés de composition connue ou de médicament revendiqué L'évaluation de l'activité anti-inflammatoire des produits à étudier a été réalisée par la méthode connue. A titre de culture d'essai on a utilisé des autosouches de staphylocoque doré, isolées dans le contenu de la poche gingivo-dentaire, on a calculé dans les prélèvements-préparations le nombre total de microorganismes phagocytés et la moyenne arithmétique pour 1 leucocyte, qu'on a adoptée comme indice opsono-phagocytaire. L'activité de la lysozyme en tant qu'indice de l'état des facteurs locaux de défense a été déterminée dans la salive mixte 195 à 2 heures après le petit déjeuner, par la méthode de diffusion radiale sur agar biphtalate.Le niveau de lysozyme a é'cé exprimé enfig/ml. Les résultats des essais sont présentés dans les tableaux 5 et 6.

TABLEAU 5.
Pas sage des ingrédients actifs des comprimés
dans le liquide buccal.

Composition du liquide buccal
Nom du remède en mg/l
dentaire Fluor ionisé Fluor hydro- Ca P
lisable
Témoin 0,03 - 65 207
Médicament anticarie de composition connue (en comprimés) 4,5 0,4 304 217
Médicament revendiqué (sous forme de comprimés) 26,2 39S1 794 452
TABLEAU 6.
Données comparées relatives aux propriétés des
comprimés à action anticarie de composition
connue (Calcipot-F) et des comprimés de
médicament revendiqué.

Indices étudiés
Perméabi- Effica- Teneur en Résistance
lité de cité f de la aux acides
N Nom l'émail anti couche de l'émail d' du dentaire carie, superfi- dentaire or- re- ca(en % % par r l'émail, test CRT, dre mède rapport % en en
den- au goupe poids secondes
taire témoin)
1 2 3 4 5 6
1 Témoin 100 Q 0,074+0,0009 28,4+7,7
2 Comprimés
de compo
sition
connue
(Calcipot-F) 84,8 12,4 0,0099+0,0008 35,2+3,1
3 Médicament
revendiqué
(sous forme
de compri
més) 59,7 35,2 0,0248+0,0009 65,5+1,8
TABLEAU 6. (Suite)
INDICES ETUDIES
Activité Nombre de microorganismes Indice opsono Teneur en
N généra- productions d'acide du phagocytaire lysozyme drice dépôt dentaire humain, de la salive de la
d' du dépôt en titres humaine, en salive, or- dentaire unités en g/ml dre humain 1 7 8 9 10 1 ++++ Streptocoques 2,5-3,0 190-195
10-6-10-7 Lactobacilaes
10-5-10 2 ++ Streptocoques 1,9-2,2 180-186
10-5 3 o + Streptocoques
10-2 - 10-3 1,1-1,4 180-195
Lactobacilles
10-3 - 10-4
L'analyse des données obtenues montre que le passage des ingrédients actifs des comprimés (fluorures, sels phosphoro-calciques) à partir des comprimés de médicament revendiqué s'effectue à des concentrations dépassant de 2 à 7 fois les concentrations des comprimés anticarie de composition connue, ce qui assure leur plus grande activité dans la cavité buccale.Après l'action des ingrédients actifs des comprimés de médicament revendiqué, la perméabilité de l'émail au 45Ca diminue d'environ 1,5 fois, ce qui empoche la pénétration des agents nuisibles du liquide buccal dans les tissus durs de la dent et assure un effet anticarie marqué (de 3 fois plus élevé que celui des composés de composition connue). En même temps, la pénétration des ingrédients actifs de la composition elle-même, en particulier du fluor, au moment de son action, augmente elle aussi de 2,5 fois, et la résistance aux acides, de 1,8 fois L'activité génératrice de carie du dépôt dentaire a diminué jusqu'à des indices minimaux, ce qui s'applique par la diminution des titres de la microflore productrice d'acides.L'indice d'activité antisinflammatoire (indice opsono-phagocytaire) s'est rapproché du niveau physiologique normal chez les sujets qui ont reçu les comprimés de médicament revendiqué. En même temps, le facteur de défense naturelle n'est pas inhibé, ce dont témoignent les hauteurs teneurs en lysozyme de la salive.

Le médicament revendiqué, sous forme de comprimés, ou de dragées, est préparé par les méthodes connues.

La substance à action anticarie utilisée dans la composition du médicament est obtenue de la manière suivante. On coule sur les tissus osseux un acide minéral dilué et on les maintient dans l'acide minéral dilué sous agitation jusqu'à dissolution complète des constituants minéraux et des protides hydrosoluUes contenus dans lesdits tissus osseux.

Ensuite on sépare la solution obtenue et la dilue à l'eau en ajoutant un stabilisant tel que l'acide citrique ou ses sels, après quoi on neutralise la solution
Pour faciliter le transport et le stockage, on obvient la substance sous forme seche. A cet effet on atomise la solution dans un séchoir.

La matière obtenue se présente comme une poudre blanche amorphe, sans odeur, d'une saveur légèrement saumâtre, qui se dissout facilement dans l'eau, qui est très peu soluble dans l'alcool à 95 % et pratiquement insoluble dans l'éther.

On utilise le médicament revendiqué par voie interne à une dose comprenant (en grammes) : monofluorophosphate de sodium 0,0065 à 0,0075, substance à action anticarie 0,16 - 0,18, quotidiennement, 1 fois par jour, pendant 250 jours. Il est recommande de mastiquer le médicament en cas d'usage interne. Le médicament revendiqué n'a pas de contre-indications et d'effets secondaires .

Claims (3)

R E V E N D I C A T I O N S

1. Médicament pour le traitement de la carie dentaire, du type contenant un principe actif et un diluant pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un mélange de monofluorophosphate de sodium et de substance à action anticarie consistant en un produit obtenu par traitement de tissus osseux par un acide minéral dilué, jusqu'à élimination complète des composants minéraux et des protides hydrosolubles contenus dans les tissus osseux, par séparation de la solution obtenue, par sa dilution à l'eau avec addition d'un stabilisant tel que acide citrique ou un sel de celui-ci, suivie d'une neutralisation de la solution et de -son séchage, ladite substance anticarie contenant les constituants suivants (56 en poids)

calcium 2 à 6

sodium 19 à 23

potassium 0,04 à 0,18

anion d'acide minéral 6 à 10,6

anion d'acide orthophosphorique 1,5 à 5,0

protides hydrosolubles 1,0 à 5,0

magnésium 0,05 à 0,2

ensemble d'oligo-éléments,

y compris le fluor, le

manganèse, l'étain, le zinc,

le fer 0,01 à 0,02

composés complexes de citrates,

calculé en anion d'acide citrique le complément à100S

Le rapport du principe actif au diluant pharmaceutique étant de 1 : 23,5 à 1 : 24,5, respectivement.

2. Médicament suivant la revendication 1, sous forme de comprimés, caractérisé en ce que ledit principe actif contient (en grammes par comprimé)

monofluorophosphate de sodium 0,0065 à 0,0075

substance à action anticarie 0,16 à 0,18

3. Médicament suivant l'une des revendications 1 et 2, sous forme de comprimés, caractérisé en ce qu'à titre de diluant pharmaceutique il contient un excipient pharmaceutique tel que l'amidon, la lactose.