FR2522150A1 - DEVICE FOR THE QUANTITATIVE DETECTION OF BIOCHEMICAL REACTIONS - Google Patents
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Abstract
Description
Dispositif pour la détection quantitative de réactions
biochimiques 1. Device for the quantitative detection of reactions
biochemicals 1.
I"invention concerne un dispositif pour la détection quantitative de réactions biochimiques, en partioulier enzymatiques, dans le cas de durées réduites de mesure, avec une détermination de fluorophorcs nata- rels et/ou artificiels comme produit réactionnel, le produit réactionnel étant soumis b un rayonnement lumineux et le rayonnement fluorescent dégagé par l produit étant capté et évalué. The invention relates to a device for the quantitative detection of biochemical reactions, in particular enzymatic, in the case of reduced measurement times, with a determination of natural and / or artificial fluorophores as reaction product, the reaction product being subjected to a light radiation and the fluorescent radiation given off by the product being captured and evaluated.
On connu un dispositif de mesure pour la détermination des échanges de substrats fluoro- gbnes dans la cellule par fluorométrie a impulsion en circulation (Biotechmische Umschau 3, Cahier 7, (1979), pages 214 et suivantes), où les cellules sont conduites par concentration hydrodynamique, séparément les unes après les autres, à travers le rayon d'un laser i raie continue.Les produits fluorophores sont excités par fluorescence dans la cellule, et émettent un rayon de fluorescence, qui forme, en traversant l'intervalle de mesure, l'impulsion lumineuse fluorescente à évaluer, qui est proportionnelle à la masse des fluorophoresv Ce procédé ne permet qu'une mesure unique des cellules, on ne peut donc pas suivre le déroulement des réactions dans les cellules individuelles. A measuring device is known for determining the exchanges of fluorogenic substrates in the cell by circulating pulse fluorometry (Biotechmische Umschau 3, Book 7, (1979), pages 214 et seq.), Where the cells are conducted by concentration. hydrodynamics, one after the other, through the beam of a continuous line laser. The fluorophoric products are excited by fluorescence in the cell, and emit a ray of fluorescence, which forms, crossing the measurement interval, the fluorescent light pulse to be evaluated, which is proportional to the mass of the fluorophoresv This method allows only a single measurement of the cells, so one cannot follow the progress of the reactions in the individual cells.
On connaet également un test basé sur une détermination fluorométrique, par microfluorométrie (Microchimica Acta (Wien) 177 II, 379-388). Cette déter mination comporte une limite de détection inférieure de 5 x lO 14 mole de NADPH et n'est pas fonction du temps. There is also a test based on a fluorometric determination, by microfluorometry (Microchimica Acta (Wien) 177 II, 379-388). This determination has a lower detection limit of 5 x 10 14 mole of NADPH and is not a function of time.
Elle n'est pas appropriée à la détermination de faibles échanges réactionnels au niveau de la cellule, ni à déceler des cinétiques réactionnelles élevées.It is not suitable for determining low reaction exchanges at the cell level, nor for detecting high reaction kinetics.
l'invention a donc pour objectif de trouver un dispositif, qui permette d'effectuer la détection fluorométrique avec une sensibilité élevée et de réduire le seuil de décèlement du nombre de molécules d'enzymes, avec une durée de mesure 11 ordre de la seconde ; cela permet, d'une part, de détecter des cinétiques de réaction élevées, et, d'autre part, de réaliser un nombre élevé d'échantillons par unité de temps,
A cet effet, l'invention propose un dispositif caractérisé en ce que : a) l'excitation optique du produit réactionnel steffectle par impulsions lumineuses, b) il est prévu un comptage des photons en fonction du temps, avec suppression du bruit de fond et une séparation des signaux de mesure de la lumière dispersée et la luminescence perturbatrice, en vertu du comportement d'amortissement en fonction du temps, et c) l'excitation et le comptage des photons sont synchronisés.the object of the invention is therefore to find a device which makes it possible to carry out fluorometric detection with high sensitivity and to reduce the detection threshold of the number of enzyme molecules, with a measurement duration of 11 order of a second; this allows, on the one hand, to detect high reaction kinetics, and, on the other hand, to carry out a high number of samples per unit of time,
To this end, the invention provides a device characterized in that: a) the optical excitation of the reaction product steffectle by light pulses, b) provision is made for counting photons as a function of time, with suppression of background noise and a separation of the measurement signals of the scattered light and the disturbing luminescence, by virtue of the damping behavior as a function of time, and c) the excitation and the counting of the photons are synchronized.
Un développement avantageux de l'invention permet que l'excitation optique s'effectue dans le domaine visible et/ou ultraviolet, au moyen dtun laser dont la récurrence élevée d'impulsions peut étre réduite par sélection d'impulsions, b l'aide d'un obturateur électro-optique réglable. An advantageous development of the invention allows the optical excitation to take place in the visible and / or ultraviolet range, by means of a laser whose high recurrence of pulses can be reduced by selection of pulses, using '' an adjustable electro-optical shutter.
Ainsi, l'utilisation selon l'invention du procédé de comptage des photons en fonction du temps permet aussi bien d'effacer le bruit de fond, que de séparer les signaux de mesure de la lumière dispersée et des perturbations luminescentes, en raison du comportement d'affaiblissementen fonction du temps.D'autre part, l'invention permet de remplir les conditions suivantes pour la mise en oeuvre du procédé de comptage des photons destiné à détecter les réactions biochimi- quels; - possibilité de focalisation optimale de la source lumi-
neuse d'excitation dans un domaine inférieur au micro, - mise en oeuvre d'une source lumineuse avec un nombre
élevé d'impulsions d'excitation (# lO5) en l'espace
d'une période de mesure de quelques secondes ; c'est
ainsi seulement que lon peut additionner un nombre
suffisant de photons de fluorescence, avec une bonne
statistique des photons individuels (selon la rdparti-
tion de Poisson), - il est possible d'exploiter la partie W de la source
lumineuse d'excitation.Thus, the use according to the invention of the photon counting method as a function of time makes it possible to erase the background noise as well as to separate the measurement signals from the scattered light and from the luminescent disturbances, due to the behavior On the other hand, the invention fulfills the following conditions for the implementation of the photon counting process intended to detect biochemical reactions; - possibility of optimal focusing of the light source
neuse of excitation in a domain lower than the microphone, - implementation of a light source with a number
high excitation pulses (# 105) in space
a measurement period of a few seconds; this is
thus only that we can add a number
sufficient fluorescence photons, with good
statistics of individual photons (according to the distribution
Poisson), - it is possible to exploit the W part of the source
bright excitement.
Il est vrai que le comptage des phototons individuels en fonction du temps est connu pour la mesure de la radiophotoluminescence dans les dosimètres en verre de métaphosphate (Appl. Physe A 26, 23 - 26 (1981), mais on prend en compte ici une fréquence dtimpul- sions d'excitation peu élevée du laser d'impulsion utili- sé, et donc une durée de mesure prolongée, car les propriétés de spectroscopie de fluorescence ne varient pas pendant la période de mesure ; cela signifie que pour l'usage en question, on ne peut pas suivre le déroulement d'une réaction. It is true that the counting of individual phototons as a function of time is known for the measurement of radiophotoluminescence in metaphosphate glass dosimeters (Appl. Physe A 26, 23 - 26 (1981), but a frequency is taken into account here. Low excitation pulses from the pulse laser used, and therefore a longer measurement time, since the fluorescence spectroscopy properties do not vary during the measurement period; this means that for the use in question , you cannot follow the course of a reaction.
L'invention sera mieux comprise en regard des dessins annexés, dans lesquels les figures représentent :
- figure 1 s un exemple de réalisation du dispositif selon l'invention. The invention will be better understood with reference to the appended drawings, in which the figures represent:
- Figure 1 s an embodiment of the device according to the invention.
- figure 2 t le comptage des photons en fonction du temps. - Figure 2 t counting photons as a function of time.
- figure 3 : le nombre de photons en fonction du nombre de molécules. - Figure 3: the number of photons as a function of the number of molecules.
La figure 1 est un schéma bloc du dispositif. L'écliantillon l est irradié, dans un volume de mesure d'un ordre de grandeur allant de moins de l b moins du nl, pour éviter des colts élevés de substrat dans le cas de protéines de spécificité élevée, et pour améliorer le rapport signal/bruit, au moyen d'un rayon laser pulsé 2. Ce rayon laser 2 est dirigé sur l'échan- tillon 1 au moyen d'un miroir réflecteur 3 ainsi que d'un filtre d'excitation 4.Les photons de fluorescence 5 arrivent b travers un jeu de filtres d'émission 6, sur un photodétecteur 7, avec un dispositif de mesure électronique 8 adjoint, connu, pour la fluorescence des photons individuels, un corrélateur de temps 9, un analyseur à canaux multiples 10 et un calculateur 1l pour le contrôle et l'évaluation. Figure 1 is a block diagram of the device. The sample l is irradiated, in a measurement volume of an order of magnitude ranging from less than 1 lb minus the nl, to avoid high colts of substrate in the case of proteins of high specificity, and to improve the signal / noise, by means of a pulsed laser beam 2. This laser beam 2 is directed onto the sample 1 by means of a reflecting mirror 3 as well as an excitation filter 4. The fluorescence photons 5 arrive b through a set of emission filters 6, on a photodetector 7, with an assistant electronic measurement device 8, known, for the fluorescence of individual photons, a time correlator 9, a multi-channel analyzer 10 and a computer 11 for monitoring and evaluation.
Une partie 2' de la lumière d'excitation 2 est déviée par le diviseur de rayon 12 et reçue par la photodiode 13. Son signal de sortie 14 ayant une fréquence correspondant à la récurrence d'impulsions de la lumière de laser 2, est utilisé pour l'obtention d'un signal de référence dans le dispositif électronique de mesure 15, signal qui est utilisé à son tour pour ce qu'on appelle la synchronisation des impulsions d'excitation (lumière 2) et le signal 5 de fluorescence des photons individuels dans le corrélateur de temps 9. A part 2 'of the excitation light 2 is deflected by the beam splitter 12 and received by the photodiode 13. Its output signal 14 having a frequency corresponding to the recurrence of pulses of the laser light 2, is used to obtain a reference signal in the electronic measuring device 15, which signal is used in turn for what is called the synchronization of the excitation pulses (light 2) and the signal 5 of photon fluorescence individual in the time correlator 9.
L'excitation optique de l'échantillon 1 peut s'effectuer, outre le domaine spectral visible, également dans le domaine UV proche (330-370 nm) de sorte que l'on peut détecter également, entre autres, les bandes d'absorption du méthyl-umbelliferon, du naphtol et du NADPM. Ces fluorophores sont utilisés entre autres pour la détection des enzymes fréquemment nécessaires, le ss-galactosidase et le phosphatase alcalin. The optical excitation of sample 1 can be carried out, in addition to the visible spectral range, also in the near UV range (330-370 nm) so that one can also detect, among other things, the absorption bands methyl umbelliferon, naphthol and NADPM. These fluorophores are used, among other things, for the detection of frequently needed enzymes, ss-galactosidase and alkaline phosphatase.
Pour répondre aux diverses conditions mentionnées plus haut concernant une vitesse d'excitation élevée, on utilise un laser CW (par exemple un laser aux ions d'argon) avec des spécifications W suffisantes et un mode de couplage actif. la fréquence d'impulsions d'un système de ce type (par exemple 82 MHz) est cependant trop élevée pour la détection électronique (corrélateur 9) et conduit t - à un comportement d'affaiblissement faussé de la fluo
rescence, - à un échauffement superflu de l'échantillon 1 et aInsi
à une perturbation possible de la cinétique enzymatique
extrêmement sensible.To meet the various conditions mentioned above concerning a high excitation speed, a CW laser is used (for example an argon ion laser) with sufficient specifications W and an active coupling mode. the pulse frequency of a system of this type (for example 82 MHz) is however too high for electronic detection (correlator 9) and leads t - to a distorted behavior of weakening of the fluorescent
rescence, - superfluous heating of sample 1 and aInsi
possible disruption of enzyme kinetics
extremely sensitive.
Une réduction de la fréquence des impulsions, avec ce quton appelle un "cavity Dumper" (W. Demtröder, "Grundlagen und Techniken der Laserspec- troscopie", Springer Verlag, (1977), n'est possible, avec les lasers à UV actuellement disponibles, qu'au moyen d'efforts techniques et financiers très élevés. Au lieu de cela, conformément à l'invention, on utilise un procédé pratique et très économique. La sélection des impulsions s'effectue à l'aide d'un obturateur dleetro-optlque 16 (par exemple une cellule de Pockel à haute fréquence) qui permet une fréquence des impulsions réglable à volonté (par exemple 250 kHz). Sa mise en oeuvre pratique nécessite une synchronisation spéciale.La fréquence de verrouillage de mode (= la moitié de la fréquence des impulsions) du verrouilleur de mode 17 du laser 18 est mesurée de façon électronique et répartie dans un. rapport quelconque dans le transducteur 19. Son signal 20 sert alors à commander le générateur d'impulsions rapide 21, dont le signal de sortie 22 est conatitué à son tour d'impulsions TTL à longueurs variables ( > 4 ns) et retard variable. A reduction in the frequency of the pulses, with what is called a "cavity Dumper" (W. Demtröder, "Grundlagen und Techniken der Laserspec- troscopie", Springer Verlag, (1977), is not possible, with UV lasers currently available, only by means of very high technical and financial efforts. Instead, according to the invention, a practical and very economical process is used. The selection of the pulses is carried out using a shutter. dleetro-optlque 16 (for example a Pockel cell at high frequency) which allows a pulse frequency adjustable at will (for example 250 kHz). Its practical implementation requires a special synchronization. The mode locking frequency (= the half of the pulse frequency) of the mode locker 17 of the laser 18 is measured electronically and distributed in any ratio in the transducer 19. Its signal 20 is then used to control the fast pulse generator 21, whose signal so rtie 22 is in turn made up of TTL pulses with variable lengths (> 4 ns) and variable delay.
Ces impulsions d'excitation 22 servent à déclencher le générateur à haute capacité 23, qui effectue des modifications de tension à court terme sur la cellule de Pockel 16, allant jusqu'd 100 V, et permet une tpansmiasion temporaire de la lumière de laser incidente 24 à partir du laser 18. L'optimisation de la longueur et du retard des impulsions de déclenchement 22 permet une connexion et une dé connexion complètes de la tension de la cellule Pockel dans un intervalle de temps qui est plus court que l'écart des impulsions (par exemple 24 ns).Cela permet la sélection des impulsions de laser 2 séparées, à partir d'une série d'impulsions à fréquence élevée (par exemple 82 MYE). Une "post-oscillation" de la tension de cellule
Pockel peut être évitée par amortissement au moyen de perles de ferrite et fermeture capacitive appropriée.These excitation pulses 22 serve to trigger the high-capacity generator 23, which performs short-term voltage changes on the Pockel cell 16, up to 100 V, and allows temporary transmission of the incident laser light 24 from the laser 18. The optimization of the length and delay of the trigger pulses 22 allows complete connection and disconnection of the voltage of the Pockel cell in a time interval which is shorter than the difference of the pulses (e.g. 24 ns) This allows selection of separate laser pulses 2 from a series of high frequency pulses (e.g. 82 MYE). "Post-oscillation" of cell voltage
Pockel can be avoided by damping by means of ferrite beads and appropriate capacitive closure.
Les avantages du procédé de comptage des photons en fonction du temps peuvent être exploités pour les courtes durées de mesure nécessaires en biochimie. Les courbes d'affaiblissement de la fluorescen- ce obtenues d'après la figure 1 (figure 2, une seule représentée) ont été établies en quelques secondes, avec une résolution inférieure à une nanoseconde. L'évaluation du signal de mesure a été effectuée par intégration dans un intervalle de temps déterminé de la courbe d 'affai- blissement (par exemple, en figure 2, la courbe supérieure, entre 4,3 ns et 8,8 ns après le maximum), à l'intérieur duquel le fond dd à la lumière d'excitation 2 (courbe inférieure) ainsi que les luminescences perturbatrices de longue durée sont fortement réduits. The advantages of the photon counting method as a function of time can be exploited for the short measurement times required in biochemistry. The fluorescence weakening curves obtained from FIG. 1 (FIG. 2, only one shown) were established in a few seconds, with a resolution of less than one nanosecond. The measurement signal was evaluated by integrating the weakening curve in a determined time interval (for example, in FIG. 2, the upper curve, between 4.3 ns and 8.8 ns after the maximum), within which the background dd to the excitation light 2 (lower curve) as well as the disturbing luminescence of long duration are greatly reduced.
Cela permet de réduire la quantité de substance minimale détectable de l'échantillon 1 d'environ lu 13 mole à environ lu 15 mole (avec des volumes allant de l'or- dre du ss l Jusqu'à moins du # l) (voir figure 3 : nom- bre des photons en fonction de la quantité de substance, dans exemple du méthyl-umbelliferon).This makes it possible to reduce the quantity of minimum detectable substance of sample 1 from approximately lu 13 mole to approximately lu 15 mole (with volumes ranging from the order of ss l to less than # l) (see Figure 3: number of photons as a function of the quantity of substance, in the example of methyl-umbelliferon).
Une focalisation de la lumière d'excitation 2 sur un petit volume de mesure permet une rdduc- tion du seuil de détection à moins de 10-16 mole dans le domaine nl, et à moins de 10-18 mole dans le domaine pi. Focusing the excitation light 2 on a small measurement volume allows the detection threshold to be reduced to less than 10-16 moles in the n1 domain, and to less than 10-18 moles in the pi domain.
Ainsi, il est possible de détecter une molécule individuelle d'enzyme et d'étudier une cinétique d'enzyme rapide avec une réaction d'environ 3 x 104 molécules fluorogènes par molécule d1 enzyme et par minute. Te sy " tème de mesure déJà commandé par ordinateur (figure l) est encore automatisable davantage, et peut Outre, à cet effet, mis en oeuvre pour des essais de routine dans un large domaine d'application (outre le diagnostic médical, entre autres, également en chimie alimentaire, agrieulture, protection de l'environnement). Thus, it is possible to detect an individual molecule of enzyme and to study a kinetics of fast enzyme with a reaction of approximately 3 x 104 fluorogenic molecules per molecule of enzyme per minute. The computer-controlled measurement system (Figure 1) can be further automated, and can also be used for routine testing in a wide range of applications (apart from medical diagnostics, among others). , also in food chemistry, agrieulture, environmental protection).
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