FR2496100A1 - Derives de la pyrazoline, leur preparation et medicaments contenant ces substances - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DES DERIVES DE SUBSTITUTION DE LA PYRAZOLINE. CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE AR DESIGNE UN RADICAL AROMATIQUE, MONOCYCLIQUE OU BICYCLIQUE, POUVANT AVOIR 5 A 10ATOMES DANS LE CYCLE CHOISIS PARMI LE CARBONE ET L'HYDROGENE, ET UN OU PLUSIEURS SUBSTITUANTS EN DES POSITIONS QUELCONQUES DU CYCLE, R EST L'HYDROGENE OU UNALKYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, UN ALCENYLE OU UN ALCYNYLE, R UN ALKYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, UN ALCENYLE OU UN ALCYNYLE, ET R ET R, IDENTIQUES OU DIFFERENTS L'UN DE L'AUTRE, SONT CHACUN L'HYDROGENE OU UN ALKYLE. CES SUBSTANCES, AINSI QUE LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDES, INHIBENT L'OXYGENATION DE L'ACIDE ARACHIDONIQUE, ET ILS PEUVENT ETRE EMPLOYES COMME MEDICAMENTS, PAR EXEMPLE COMME AGENTS ANTI-INFLAMMATOIRES OU ANTIALLERGIQUES.

Description

La présente invention concerne des composi-

tions comprenant des composés hétérocycliques, leur prépa-

ration et leur emploi en médecine humaine ou vétérinaire pour le traitement de mammifères, par exemple comme agents anti-inflammatoires ou anti-allergiques ou pour empêcher

le rejet de tissus, ainsi que certains composés hétérocy-

cliques nouveaux et leur préparation.

Dans leurs études sur la réaction de sels de diazonium avec des 1-aryl-2pyrazolines, Duffin et Kendall (J. Chem. Soc., (1954), 408-415) ont obtenu la 3-éthylamino-1-phényl-2-pyrazoline (pages 409 et 413) dans des essais en vue d'identifier le produit d'une réaction précédente. Or, la présente demanderesse à trouvé que les composés voisins de formule I ci- après inhibent in vitro les processus du métabolisme de l'acide arachidonique aussi bien par la lipoxygénase que par la cyclo-oxygénase, et que

ces composés sont intéressants comme agents anti-inflamma-

toires ou anti-allergiques, ou pour prévenir le rejet de tissus et autres états qui sont allégés par l'inhibition de

l'oxygénation de l'acide arachidonique.

La présente invention a ainsi pour objet des composés hétérocycliques de formule I, ainsi que leurs sels d'addition d'acides:

/

Ar-, -N R1

\ 5 (I)

R4 / dans laquelle Ar est un radical aromatique monocyclique ou bicyclique pouvant avoir 5 à 10 atomes dans le cycle, choisis

parmi le carbone et l'azote, et pouvant avoir éventuel-

lement un ou plusieurs substituants à des positions quelconques du cycle;

R est choisi parmi l'hydrogène, un alkyle (éventuelle-

ment substitué par un phényle pouvant être lui-même

2 2496100

substitué en une position quelconque du cycle par un sbsti-

tuant approprié, ou par un cyclo-alkyle en C3-C6), un alcényle et un alcynyle; R1 est choisi parmi un alkyle (éventuellement substitué par un phényle pouvant être lui-même substitué en une position quelconque du cycle par un substituant approprié, ou par un cyclo-alkyle en C3 à C6), un alcényle et un alcynyle; et R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents l'un de

l'autre, représentent chacun l'hydrogène ou un alkyle.

Ces composés de formule I offrent de nombreux

avantages, dans leur activité anti-inflammatoire et certai-

nes activités voisines, par rapport aux composés anti-

inflammatoires connus jusqu'à présent. Comme ils inhibent le processus du métabolisme de l'acide arachidonique par la cyclo-oxygénase, ils ont certaines des propriétés des médicaments anti-inflammatoires non stéroidines (ou du genre de l'aspirine), telles que: diminution des érythèmes, des

oedèmes et des douleurs liées aux prostaglandines, entral-

nant ainsi un bon soulagement des sympt6mes. Toutefois, les

médicaments du genre de l'aspirine n'ont pas d'action con-

tre les aspects des maladies inflammatoires chroniques

impliquant les leucocytes (à médiation leucocytaire).

Les corticostéroïdes anti-inflammatoires inhi-

bent indirectement la formation à la fois de prostaglandi-

nes et de leucotriènes, ce qui pourrait en partie expliquer leurs excellents effets thérapeutiques. Mais le traitement par des stéroîdes est lié à de sérieux effets secondaires, locaux ou généraux, et leur administration prolongée est

contre-indiquée dans de nombreux états inflammatoires.

La présente invention satisfait donc le

besoin d'une substance non stéroldienne inhibant la synthè-

se de leucotriènes et de prostaglandines, et n'ayant pas la

toxicité des stéroides, et de plus, elle apporte des compo-

sés qui, tout en inhibant les deux processus du métabolisme de l'acide arachidonique, se montrent sélectifs en inhibant d'avantage le processus par la lipoxygénase que celui par la cyclo-oxygénase (voir le tableau 1 ci-après). Elle apporte en outre des composés qui sont plus stables chimiquement,

et qui ont un spectre thérapeutique plus large, que les a-

gents anti-inflammatoires apparentés.

A propos de la formule I précédente, et dans

toute la présente description, les groupes alkyles, alcény-

les et alcynyles ont chacun de 1 à 6 atomes de carbone.

Des exemples de radicaux aromatiques compren-

nent les radicaux phényle, naphtyle, quinoléyle et pyridyle, mais particulièrement préférables sont les radicaux phényle et pyridyle, notamment 2-pyridyle et 4-pyridyle. Le cycle aromatique aura de préférence des substituants, dont des

exemples appropriés sont les halogènes, des alkyles (pou-

vant être éventuellement eux-mêmes halogénés), les groupes

carboxy, alcoxy, amino pouvant lui-même porter facultative-

ment 1 ou 2 alkyles, hydroxy et alkylsulfonyles dont la par-

tie alkylique peut elle-même le cas échéant être halogénée.

Mais des exemples de substituants particulièrement intéres-

sants du radical Ar sont les halogènes, c'est-à-dire fluor,

chlore, brome et iode, ainsi que les groupes tert-

butyle et trifluorométhyle. Si Ar est un radical phényle, les positions du cycle préférables pour tous substituants sont les positions 2, 3, 4, 3, 4 et 2,6, et Ar peut être

par exemple le radical 3-trifluorométhylphényle, 4-trifluo-

rométhylphényle, 4-fluorophényle, 4-chlorophényle, 4-bromo-

phényle, 3-trifluorométhyl-4-fluorophényle, 3-trifluoro-

méthyl-4-chlorophényle ou 3-trifluorométhyl-4-bromophényle.

Si Ar est un radical pyridyle, les positions préférées pour un substituant quelconque sont les positions 5 et 6, et

dans ce cas Ar peut être par exemple le radical 5-chloro-2-

pyridyle, 5-bromo-2-pyridyle ou 5-iodo-2-pyridyle.

De préférence, R et R seront choisis par-

mi l'hydrogène et le groupe méthyle, R sera un alkyle ou un ber.zyle, et R l'hydrogène, un alkyle ou un benzyle, en particulier l'hydrogène ou un alkyle. On donne par exemple une préférence particulière aux composés dans lesquels R est l'hydrogène et R un alkyle tel qu'un méthyle, mais R ou R peut être aussi un groupe 1-phényléthyle ou benzyle avec l'un des substituants qui ont été indiqués ci-dessus dans les exemples de radicaux aromatiques, de préférence le

chlore ou le groupe méthoxy.

Des exemples de composés de formule I sont les suivants: 3-(méthylamino)l-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline; 3-(éthylamino)-l-(3trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline; 3-(n-propylamino)-l-(3trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline; 3-(iso-propylamino)-1-(3trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline; 3-(n-butylamino)-l-(3trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline; 3-(sec-butylamino)-l-(3trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline; 3-(tert-butylamino)-l-(3trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline; 3-(benzylamino)-l-(3trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline; 3-(N,N-diméthylamino)-l-(4trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline; 3-(N-méthyl-N-éthylamino)-l-(4chlorophényl)-2-pyrazoline; 3-(méthylamino)-l-(4-fluorophényl)-5-méthyl-2pyr4zoline; 3-(benzylamino)-l-(4-bromophényl)-4-méthyl-2-pyrazoline;

3-(éthylamino)-l-(3-trifluorométhyl-4-fluoroph&nyl)-2-

pyrazoline;

3-(tert-butylamino)-l-(3-trifluorométhyl-4-bromophényl)-2-

pyrazoline; 3-(iso-propylamino) -- (5-chloro-2-pyridyl)-2-pyrazoline; 3(méthylamino)-1-(5-bromo-2-pyridyl),-2-pyrazoline; 3-(benzylamino) -1 (5iodo-2-pyridyl)-2)pyrazoline; 3-(allylamino)-l-(3-trifluorométhylphényl)2-pyrazoline;

3-(cyclohexylméthylamino)-l-(3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-méthylamino-l-(5-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline; 3méthylamino-l-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline; 3-éthylamino-l-(6-méthyl2-pyridyl)-2-pyrazoline; 3-méthylamino-l-(3-quinoléyl)-2-pyrazoline;

3-méthylamino-l-(4-chloro-3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-méthylamino-l-(5-bromo-6-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline;

3-(N,N-diméthylamino)-l-(3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-éthylamino-5-méthyl-l-phenyl-2-pyrazoline; 3-butylamino-5méthyl-l-phényl-2-pyrazoline;

3-(1-phényléthylamino)-l-(3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-(2-buténylamino)-l-(2-naphtyl)-2-pyrazoline;

3-éthylamino-4-méthyl-l-(3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-benzylamino-l-(3-t-butylphényl)-2-pyrazoline; 3-benzylaminol-(3-carboxyphényl)-2-pyrazoline; 3-méthylamino-l-(2-chlorophényl)-2pyrazoline; 3-benzylamino-l-(4-méthoxyphényl)-2-pyrazoline; 3-(4chlorobenzylamino)-l-(4-chlorophényl)-2-pyrazoline; et

3-(4-méthoxybenzylamino)-l-(4-bromo-3-trifluorométhylphényl)-

2-pyrazoline. Une sous-classe nouvelle de composés de formule I est constituée par ceux de formule IA: A2l _ N-N R (IA)

R

dans laquelle R R Ar1 est un radical aromatique monocyclique (autre que le radical phényle) ou un radical aromatique bicyclique, ayant de 5 à 10 atomes dans le cycle, choisis parmi

le carbone et l'azote, radical qui peut avoir facul-

tativement en des positions quelconques du cycle 1 ou plusieurs substituants; R est l'hydrogène, un alkyle (éventuellement substitué par un phényle pouvant avoir lui-même les substituants qui ont été indiqués dans la définition de la formule I, ou par un cyclo-alkyle en C3-C6), un alcényle ou un alcynyle;

R1 est un alkyle (éventuellement substitué par un phény-

le pouvant lui-même avoir les substituants indiqués

dans la définition de la formule I, ou par un cyclo-

alkyle en C3-C6), un alcényle ou un alcynyle; et

4 5

R et R, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, sont chacun l'hydrogène ou un alkyle;

cette nouvelle sous-classe comprenant aussi les sels d'addi-

tion d'acides de ces composés.

Une autre nouvelle sous-classe de composés de formule I est constituée par ceux de formule IB:

2 N N

Ar _ N -N'R (IB)

} 4 R

R4 R

dans laquelle

Ar est un radical phényle avec 1 ou plusieurs substi-

tuants à des positions quelconques; R est l'hydrogène, un alkyle (éventuellement substitué par un phényle pouvant lui-même avoir les substituants qui ont été indiqués dans la définition de la formule I, ou par un cyclo-alkyle en C3-C6), un alcényle ou un alcynyle; R est un alkyle (éventuellement substitué par un phényle pouvant lui-même avoir les substituants indiqués dans la définition de la formule I, ou par un cyclo-alkyle en C3 à C6), un alcényle ou un alcynyle; et R et R5, identiques ou différents l'un de l'autre, sont chacun l'hydrogène ou un alkyle;

cette nouvelle sous-classe comprenant aussi les sels d'addi-

tion d'acides de ces composés-

Une autre nouvelle sous-classe encore de composés de formule I est constituée par ceux de formule IC:

N N R

N--1 Ar3 N/ N R (IC)

R4 R

dans laquelle Ar est un phényle sans substituants;

R est un alkyle (substitué par un phényle pouvant lui-

même avoir les substituants indiqués dans la définition de la formule I, ou par un cyclo-alkyle en C3 à C6), un alcényle ou un alcynyle; R est un alkyle (substitué par un phényle pouvant lui-même avoir les substituants indiqués dans la définition de la formule I, ou par un cyclo-alkyle en C3 à C6), un alcényle ou un alcynyle; et R et R,identiques ou différents, sont chacun l'hydrogène ou un alkyle; cette nouvelle sous-classe comprenant également les sels

d'addition d'acides de ces composés.

Parmi les composés de formules IA, IB et IC, on donne la préférence à ceux dans lesquels R et R' ne sont ni l'uwn ni l'autre un alkyle (substitué par un phényle lui-même substitué), composés qui sont définis ici

comme répondant aux formules IE, IF et IG respectivement.

Toutefois, une sous-classe préférée de composés de formule I, dans les sous-classes de formules

IA ou IE et IB ou IF ci-dessus définies, comprend les com-

posés de formule ID:

N

Ar4 N C -N (ID) R

R R

dans laquelle R est un radical pyridyle pouvant avoir facultativement

1 ou plusieurs substituants en des positions quelcon-

ques du cycle; ou bien un phényle pouvant également avoir un ou plusieurs substituants en des positions quelconques du cycle; R est l'hydrogène ou un alkyle éventuellement substitué par un phényle; R un alkyle éventuellement substitué par un phényle; et R et R5, identiques ou différents l'un de l'autre, sont chacun-l'hydrogène ou un alkyle; cette sous-classe préférée comprenait également les sels

d'addition d'acides de ces composés.

Pour leur utilisation en médecine, les sels d'addition d'acides des composés de formule I doivent être

des sels acceptables à la fois du point de vue pharmacolo-

gique et du point de vue pharmaceutique, mais des sels non acceptables, qui peuvent servir à préparer facilement les

bases des sels acceptables, font également partie de l'in-

vention. Les sels acceptables peuvent être des sels d'acides organiques, en particulier d'acidesdicarboxyliques, et des sels pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables comprennent ceux des acides chlorhydrique,bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, oxalique, fumarique,

maléique, glycolique, salicylique, succinique, toluène-p-

sulfonique, tartrique, acétique, citrique, méthane-sulfoni-

que, formique, benzoique, malonique, naphtalène-2-sulfoni-

que et benzène-sulfonique.

Les composés de formule I peuvent être pré-

parés par toute méthode analogue aux méthodes connues, par exemple par la méthode de G.F. Duffin et J.D. Kendall décrite dans la publication J. Chem. Soc. (1954), 408-415, mais d'autres méthodes sont les suivantes (1) On cyclise, avec élimination d'une molécule d'eau,un composé de formule II, et le cas échéant on transforme le composé ainsi obtenu en un autre composé quelconque voulu de formule I: XNH2 Ar - N ONRR (II)

4/-- 5

R R

un agent approprié pour cette réaction étant par

exemple l'oxychlorure de phosphore (POCl3).

Le composé de formule II ci-dessus peut lui-même être obtenu par réaction du composé correspondant de formule III avec le composé correspondant de formule IV: Ar-NH-NH2 (III) CH=C-CO-NRR (IV)

2 4 1 5

9 2496100

Il est préférable ici que R ne soit pas l'hydrogène, ou bien, si R est l'hydrogène, qu'il ait un empêchement stérique dû à la présence du radical R1, lequel

sera par conséquent un groupe tel que le groupe tert-butyle.

(2) Une autre méthode, si, dans la formule I, R est l'hy-

drogène et R n'est pas un groupe ayant un atome hydrogè-

ne acétylénique terminal, comprend la réaction d'un compo-

sé de formule VII avec un composé R8Y; N Ar6 Ar --N -N=CR 6R7 (VII)

R4 5

R R5

Y étant un halogénure de métal alcalin ou alcalino-terreux; et -CR6R7R8 est le radical R défini pour la formule I. Par exemple, R8Y peut être un halogénure d'alkyl-métal alcalino-terreux tel qu'un réactif de Grignard, par exemple

l'iodure de méthyl-magnésium; ou bien un alkyl-métal alca-

lin comme le butyl-lithium. Par exemple, une méthode de préparation d'un composé de formule I dans lequel R1 est le groupe isopropyle consiste à faire réagir avec l'iodure de méthyl-magnésium un composé de formule VII dans lequel R6 est l'hydrogène et R un méthyle. De préférence, Ar n'aura

pas de groupe carboxy.

(3) Une autre méthode, dans le cas ou R est l'hydrogène, comprend la réduction d'un composé de formule VII, -CHR6R

étant le radical R défini pour la formule I. Les spécialis-

tes connaissent pour cela des réducteurs appropriés, qui

comprennent le borohydrure de sodium ou un autre agent ré-

ducteur à base de métal tel que le cyano-borohydrure de so-

dium; ou bien, si le radical R1 ne comporte pas une liaison -C=C ou -CC-, on peut opérer une réduction catalytique, par exemple avec du platine ou du palladium sur charbon; ou, si Ar est h4logéné, on peut réduire avec le borohydrure de sodium. (4) Une autre méthode encore, si, dans la formule I, R est l'hydrogène et R comprend un groupe méthylène contigu à l'atome d'azote et de préférence pas de groupe alcynyle, comprend la réduction d'un composé de formule X: N Ar N NH-COR

\ / (X)

R4 R5

ou bien -CH2R étant le radical R défini pour la formule I ( par exemple, si R est un méthyle, R est l'hydrogène, ou si R1 est un éthyle, R9 est un méthyle), ou bien, si R est un méthyle, R9 pouvant être un alcoxy, par exemple un groupe éthoxy. Des agents réducteurs appropriés pour cette réduction sont connus, comprenant le diborane et

l'hydrure de lithium-aluminium.

Les composés de formule I peuvent être donnés pour soulager l'arthrite rhumatolde, la spondylite rhumatolde, l'ostêoarthrite, l'arthrite goutteuse et autres

états arthritiques, les inflammations articulaires, l'eczé-

ma, et autres inflammations cutanées, les inflammations de l'oeil comprenant la conjonctivite, la fièvre et autres états liés à une inflammation et à des douleurs, les autres états liés à une inflammation incluant la diminution des nécroses tissulaires dans une inflammation chronique, l'inhibition du rejet de tissus à la suite de greffes et

la rectocolite ulcéro-hémorragique.

Les présents composés peuvent aussi être

donnés pour le traitement ou la prophylaxie d'états aller-

giques et autres états inflammatoires casésparla vie aérierne, tels que l'asthme, l'asthme d'origine non allergique et

la bronchite, ainsi que comme agents spasmolytiques.

La quantité d'un composé de formule I (appelé ci-après ingrédients actif) nécessaire pour un bon

effet thérapeutique dépend naturellement du composé parti-

culier donné, ainsi que de la voie d'administration et du sujet à traiter, mais une dose appropriée pour un mammifère souffrant d'un état inflammatoire, douloureux ou pyrétique tel qu'indiqué précédemment sera de 0,5 à 500 mg de base par kilogramme de poids corporel, de préférence de 0,5 à mg/kg et par exemple de 5 à 25 mg/kg, donnée deux ou

trois fois par jour.

Dans le cas du traitement ou de prophylaxie d'états inflammatoires causés par la voie aérienne, une dose anti-asthmatique appropriée est de 1 mg à 10 mg de base par kilogramme de poids corporel, de préférence de 1

à 5 mg/kg, par exemple de 1 à 2 mg/KG.

S'il est possible d'administrer l'ingrédient actif seul, il est préférable de le mettre en une formule pharmaceutique, dont il peut constituer 0,1 à 99,9% en poids, et avantageusement des doses unitaires (unitésde prise) d'une formule contiendront de 0,1 à 1 mg d'ingrédient actif. Pour une administration locale, l'ingrédient actif constituera de préférence 1 à 2% du poids de la formule,

mais il peut en constituer jusqu'à 10%. Des formules appro-

priées pour l'administration nasale oubuccale (par exemple

les formules pulvérulentes auto-propulsives qui sont dé-

crites ci-après) peuvent comprendre de 0,1 à 20% en poids

de l'ingrédient actif, par exemple environ 2% en poids.

Les présentes formules, aussi bien pour la

médecine vétérinaire que pour la médecine humaine, compren-

nent l'ingrédient actif associé à un véhicule pharmaceuti-

que, avec le cas échéant un ou plusieurs autres ingrédients thérapeutiques, en entendant par véhicule pharmaceutique, ou véhicule pharmaceutiquement acceptable, le fait que le véhicule est compatible avec les autres ingrédients de la

formule et sans nocivité pour le receveur.

Les formules comprennent les formes appro-

priées pour une administration orale, ophtalmique, rectale,

parentérale (comprenant les voies sous-cutanée, intra-

musculaire et intraveineuse),intra-articulaire, locale,

nasale ou bucale.

Ces formules peuvent être avantageusement présentées en unitésde prise et préparées par les méthodes

bien connues de la pharmacie gélénique, consistant à asso-

cier l'ingrédient actif avec le véhicule formé d'un ou de plusieurs ingrédients auxiliaires. Elles peuvent être en général obtenues par un mélange intime et homonogène de l'ingrédient actif avec un véhicule liquide ou un véhicule solide finement divisé ou les deux à la fois, puis, éventuellement,on donne au mélange la forme voulue.

Les présentes formules pour l'administra-

tion orale peuvent être sous forme d'unités de prise telles

que capsules, cachets, comprimés ou pastilles, contenant cha-

cune une quantité déterminée de l'ingrédient actif; sous

forme de poudre ou de granules; de solutionsou de suspen-

sions dans un liquide aqueux ou non aqueux; ou encore sous

la forme d'une émulsion huile-dans-l'eau ou eau-dans-

l'huile, et l'ingrédient actif peut être aussi sous la for-

me d'un bol ou grosse pilule, d'un électuaire ou d'une pâte.

On peut préparer les comprimés en comprimant ou en moulant l'ingrédient actif, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients auxiliaires, par compression dans une machine appropriée, l'ingrédient actif étant sous une

forme fluente, par exemple en poudre ou en granules, éven-

tuellement en mélange avec un liant, un lubrifiant, un

diluant inerte, un surfactif ou un dispersant, ou par mou-

lage dans une machine appropriée d'un mélange d'ingrédient actif en poudre et d'un véhicule approprié humidifié avec

un diluant liquide inerte.

Les formules pour l'administration rectale peuvent être des suppositoires comprenant l'ingrédient actif avec un véhicule comme le beurre de cacao, ou bien

sou forme de lavements.

Les formules pour l'administration paren-

thérale comprennent avantageusement une préparation aqueuse

stérile de l'ingrédient actif, de préférence rendue isoto-

nique avec le sang du receveur.

Les formules pour l'administration intra-

articulaire peuvent être des préparations aqueuses stéri-

les de l'ingrédient actif, lequel peut être à l'état micro-

cristallin, par exemple une suspension aqueuse micro-

cristalline, et pour cette administration intra-articulaire, ainsi que pour l'administration ophtalmique, on peut aussi utiliser pour présenter l'ingrédient actif des formules

liposomiques ou des systèmes de polymères biodégradables.

Les formules pour l'administration locale com-

prendront des préparations liquides ou semi-liquides telle que liniments, lotions, et applications; émulsions huile-

dans-l'eau ou eau-dans-l'huile, par exemple crèmes, on-

guents et pommades ou pâtes; ou des solutions ou suspensions à utiliser par exemple en gouttes. Par exemple, pour une administration ophtalmique, l'ingrédient actif peut être présenté sous la forme d'un collyre aqueux, par exemple en

solution à une concentration de 0,1 à 1%.

Les formules pour l'administration nasale ou buccale comprennent des poudres, formules auto-propulsives

et à pulvériser, par exemple aérosols et produits à atomi-

ser, et lorsqu'elles sont dispersées, ces formules seront

de préférence en particules de 10 à 200 /u.

De telles formules seront de préférence

sous la forme d'une poudre finement broyée pour l'adminis-

tration pulmonaire avec un dispositif pour l'inhalation de poudres, ou de formules auto-propulsives pour l'apport de poudres, l'ingrédient actif, à l'état de poudre finement broyée, pouvant constituer jusqu'à 99,9% en poids de la formule. Dans le cas d'une solution auto-propulsive ou d'une formule a pulvériser, l'effet peut être obtenu soit par le choix d'un clapet ayant les caractéristiques de

pulvérisation voulues (c'est-à-dire pouvant donner des par-

ticules de dimension voulue), ou bien par la misedel'ingré-

dient actif à l'état de poudre en suspension, en particu-

les de dimension voulue. Ainsi la formule, au lieu de passer

dans les poumons, est en grande partie retenue dans la cavi-

té nasale. Ces formules auto-propulsivespeuvent donner des

poudres ou des gouttelettes d'une solution ou d'une suspen-

sion de l'ingrédient actif.

Les formules auto-propulsivesdonnant des poudres comprennent de préférence des particules dispersées de l'ingrédient actif solide avec un liquide propulseur ayant un point d'ébullition inférieur à 180C à la pression atmosphérique, liquide qui peut être tout propulseur connu pour les administrations médicinales et qui peut comprendre

* un ou plusieurs hydrocarbures alkyliques inférieurs éven-

tuellement halogénés ou leurs mélanges, les hydrocarbures alkyliques inférieurs chlorés et fluorés étant spécialement préférables. En général, le propulseur constituera 50 à 99,9% en poids de la formule et l'ingrédient actif 0,1 à 20%, par

exemple de l'ordre de 2%.

Le véhicule pharmaceutique de tellesformules auto-propulsives peut inclure d'autres constituants avec le propulseur, en particulier un agent surfactif ou un diluant

solide ou les deux. La présence d'un surfactif est souhai-

table car elle empêche les particules de l'ingrédient actif

de s'agglomérer et les maintient en suspension, et particu-

librement intéressants sont des surfactifs liquides non

ioniques et des surfactifs solides anioniques ou leurs mé-

langes. Des surfactifs liquides non ioniques appropriés

sont ceux ayant un indice d'amphipathie (équilibre hydro-

phile-lipophile ou HLB, voir Journal of the Society of Cosmetic Chemists Vol. 1 pages 311-326 (1949)) inférieur à 10, et notament des esters ou esters partiels d'acides

gras et de poly-alcools aliphatiques, par exemple le mono-

oléate et le tri-oléate de sorbitanne, que l'on trouve dans le commerce sous les noms de marque respectifs "Span 80" "et Spanr. 85", et le surfactif liquide non ionique peut constituer de 0,01 à 20% en poids de la formule, bien qu'il soit préférable que sa proportion reste inférieure à 1%

en poids. Des surfactifs solides anioniques appropriés com-

prennent des sels de métaux alcalins, d'ammonium ou d'ami-

nes,de sulfosuccinates de dialkyles en C4 à C12, ou d'aci-

des alkylbenzène-sulfoniques dont l'alkyle peut avoir de 8 14 atomes de carbone, et le surfactif solide anionique peut constituer de 0,01 à 20% du poids de la formule, bien qu'il soit préférable que sa proportion reste inférieure à 1% en poids. On peut avantageusement ajouter des diluants solides

à de telles formules auto-propulsives si la densité de l'in-

grédient actif diffère notablement de celle du propulseur, diluants qui facilitent aussi le maintien en suspension de l'ingrédient actif, et qui seront sous forme de fines poudres, de préférence en grains d'une dimension du même ordre que celle des particules de l'ingrédient actif. Des diluants solides appropriés comprennent le chlorure de sodium, le

sulfate de sodium et les sucres.

Dans des formules auto-propulsives, l'in-

grédient actif peut être aussi en solution, par exemple avec un propulseur et un co-solvant, et avantageusement un stabilisant anti- oxydant, le propulseur étant l'un de ceux ci-dessus indiqués, tandis que les co-solvants sont choisis pour leur solubilité dans le propulseur, leur pouvoir de

dissoudre l'ingrédient actif et le plus bas point d'ébul-

lition combatible avec ces propriétés. Des co-solvants appro-

priés sont des alcanols inférieurs et éthers ou leurs mé-

langes, et le co-solvant peut constituer 5 à 40% en poids

de la formule, mais de préférence moins de 20%. Des anti- oxydants peuvent être ajoutés à de telles formules pour

empêcher l'ingrédient actif de se dégrader, ce seront avan-

tageusement des ascorbates ou des bisulfites de métaux alcalins, et de préférence ils pourront constituer jusqu'à

0,25% du poids de la formule.

On peut préparer de telles formules auto-

propulsives par toute méthode connue, par exemple en mélan-

geant avec tous autres constituants d'un véhicule pharma-

ceutique l'ingrédient actif en particules ci-dessus défi-

nies en suspension dans un liquide approprié ou en solution

jusqu'à 20% en poids par volume dans un co- Dlvant accepta-

ble, selon le cas. On refroidit ensuite le mélange que l'on met dans un récipient refroidi, on ajoute le propulseur liquide et on Scelle le récipient. On peut aussi mélanger l'ingrédient actif en particules cidessus définies ou en solutions dans de l'alcool ou de l'eau à une concentration

de 2 à 20% en poids par volume, selon le cas, avec les cons-

tituants du véhicule pharmaceutique autres que le propulseur,

puis on met le mélange, éventuellement avec un peu du pro-

pulseur,dans un récipient, et on y injecte le propulseur

sous pression à la température ambiante par un clapet fai-

sant partie du récipient et permettant de régler la sortie de la formule. Il est bon de purger le récipient de son air

à un stade commode de la préparation de la formule auto-

16 2496100

propulsive. Un récipient approprié pour une formule

auto-propulsive est un récipient en aluminium, acier spé-

cial ou verre renforce, avec un clapet manuel devant natu-

rellement avoir les caractéristiques de pulvérisation vou-

lues, et qui avantageusement permettra de donner une quan-

tité déterminée de la formule à chaque manipulation du cla-

pet, par exemple environ 50 à 100 microlitres à chaque fois. Les présentes formulespewvent être aussi sous formes de solutions aqueuses ou de solutions alcooliques diluées, éventuellement stériles, de l'ingrédient actif, dans un nébuliseur ou un atomiseur dans lequel un courant d'air accéléré permet de produire un fin brouillard de

petitesgouttelettes de la solution. De telles formules con-

tiennent ordinairement un parfum ou aromatisant, par exemple de la saccharine sodique, et une huile ou essence

volatile, et l'on peut aussi leur ajouter un agent de tam-

ponnage comme le métabisulfite de sodium, ainsi qu'un sur-

factif, la formule devant aussi contenir un agent de conser-

vation, par exemple l'hydroxy benzoate de méthyle.

D'autres formules pour l'administration na-

sale comprennent une poudre grossière en grains de 200 à 500 microns, qui est administrée par une inhalation rapide par la voie nasale, d'un récipient de la poudre maintenu

près du nez.

En plus des ingrédients indiqués, les for-

mules selon cette invention peuvent comprendre un ou plu-

sieurs ingrédients supplémentaires tels que diluants, tam-

pons, parfums, liants, surfactifs, épaississants, lubrifiants, agents de conservation (y compris anti-oxydants), par

exemple l'hydroxy benzoate de méthyle, émulsionnants etc..

D'autres ingrédients thérapeutiques éventuel-

lement ajoutés peuvent être des anti-biotiques, des agents

anti-fongiqoes et des agents anti-viraux.

Ainsi, la présente invention comprend: a) un nouveau composé de formule I ou un sel d'addition d'acide de ce composé; b) une méthode de préparation du composé de formule I; c) une formule pharmaceutique comprenant, avec un véhicule pharmaceutique, une proportion d'un composé de formule 1,

ou d'un sel de celui-ci pharmaceutiquement acceptable, pro-

portion non toxique et efficace pour inhiber l'oxygénation de l'acide arachidonique; d) une méthode de préparation de telles formules; e) une méthode pour la prophylaxie ou le traitement d'états

inflammatoires chez des mammifères, y compris l'homme, con-

sistant à administrer une quantité anti-inflammatoire non toxique d'un composé de formule 1; f) une méthode pour la prophylaxie ou le traitement de douleurs chez des mammifères, y compris l'homme, consistant à administrer une quantité analgésique non toxique d'un composé de formule 1; g)ure nétiode pour la prophylaxie ou le traitement de la fièvre

chez des mammifères, y compris l'homme, consistant à admi-

nistrer une quantité antipyrétique non toxique d'un composé de formule I; h) une méthode pour la prophylaxie ou le traitement de l'asthme chez des mammifères, y compris l'homme, consistant à administrer une quantité antiasthmatique non toxique d'un composé de formule I; i) une méthode pour inhiber les processus du métabolisme

de l'acide arachidonique par la lipoxygénase ou la cyclo-

oxygénase, consistant à administrer une quantité inhibitrice non toxique d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition de celui-ci pharmaceutiquement acceptable; j) l'emploi des composés de formule I en médecine pour inhiber les voies du métabolisme de l'acide arachidonique

par la lipoxygénase ou la cyclo-oxygénase.

Les exemples qui suivent sont donnés pour

illustrer la présente invention, dont ils ne limitent aucu-

nement la portée, exemples dans lesquels toutes les tempé-

ratures sont données en degrés Celsius.

Exetple 1

Préparation de l -3-méthylamino-1-(3-trifluorométhylphényl)-

2-pyrazoline

On met en agitation 2,4 g de 3-formamido-

1-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline avec 60 ml d'é- ther diéthylique anhydre pour former une suspension que l'on ajoute peu à peu à une suspension agitée, refroidie par de la glace, de 1 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 75 ml d'éther diéthylique anhydre, sous une atmosphère d'azote, addition qui est effectuée en 20 minutes environ sous une agitation énergique. On continue ensuite d'agiter le mélange réactionnel pendant encore 15 minutes puis on le décompose lentement et avec précaution en lui ajoutant ml d'eau. On sépare la couche éthérée par décantation de la boue aqueuse qui est lavée deux fois avec de l'éther diéthylique, on sèche sur du carbonate de potassium les solutions éthérées réunies, on filtre et on évapore, ce

qui laisse la 3-méthylamino-1-(3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline que l'on triture avec du benzène et que l'on recristallise dans de l'éther de pétrole, ce qui donne 1,8 g de substance cristallisée incolore fondant à 93,1 . On recristallise le chlorhydrate par précipitation à partir de méthanol avec de l'éther et de l'éther de

pétrole; P.F. 206-207 .

Exemple 2

Préparation de la 3-éthylamino-1-(3-trifluorométhylphényl)-

2-pyrazoline Par une méthode analogue à celle décrite à

l'exemple 1, on réduit la 3-acétamido-1-(3-trifluorométhyl-

phényl)-2-pyrazoline avec l'hydrure de lithium-aluminium, dans du tétrahydrofuranne à la place d'éther diéthylique, et on recristallise dans de l'isopropanol et de l'éther

diéthylique le chlorhydrate de 3-éthylamino-1-(3-trifluoro-

méthylphényl)-2-pyrazoline; P.F. 171,5 .

Exemple 3

Préparation de la 3-propylaminno-1-(3-triflutorométhylphényl)-

2-pyrazoline

On prépare la 3-propionamido-1-(3-trifluoro-

méthylphényl)-2-pyrazoline a partir d'anhydre propionique et de 3-amino-1(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline dans du chloroforme au reflux et on la cristallise dans du méthanol, P.F. 75,2 , puis on la réduit avec l'hydrure de

lithium-aluminium dans de l'éther diéthylique par la mé-

thode décrite à l'exemple 1, ce qui donne le composé cher-

ché que l'on recristallise à l'état de chlorhydrate;

P.F. 151,2 .

Exemple 4

Préparation de la 3-butylamino-1l-(3-trifluorométhylphényl)-

2-pyrazoline On l'obtient par la méthode de l'exemple 3

en réduisant avec l'hydrure de lithium-aluminium la 3-

butyramido-1-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline, sous

la forme d'une matière gommeuse (2,4 g) que l'on recris-

tallise à l'état de chlorhydrate, P.F.173,4 (rendement

1,65 g).

Exemple 5

Préparation du chlorhydrate de 3-benzylamino-1-(3-

trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline

On dissout 460 mg de 3-amino-1-(3-trifluoro-

méthylphényl)-2-pyrazoline et 220 mg benzaldéhyde dans 2 ml d'éthanol, on chauffe la solution au reflux pendant 2

heures et par refroidissement il se sépare la 3-benzylidè-

ne-amino-l-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline que l'on recueille et que l'on recristallise dans de l'éthanol,

P.F. 169-160 .

On met 1,6 g de cette substance en suspen-

sion dans 10 ml d'éthanol à la température ordinaire, sous une atmosphère d'azote, on agite le mélange et on lui ajoute 2 g de borohydrure de sodium, et après avoir agité pendant environ 2 heures on a une solution claire d'un jaune pale que l'on verse dans un mélange d'éther diéthylique et de glace. On sépare la couche aqueuse et on lave la couche d'éther diéthylique avec de 1' eau fraîche puis avec de l'acide chlorhydrique binormal. Il se sépare une matière solide cristallisée que l'on recueille et qu'on lave avec de l'éther diéthylique frais puis avec

de l'acide chlorhydrique binormal frais. En recristalli-

sant le chlorhydrate de 3-benzylamino-1-(3-trifluorométhyl-

phényl)-2-pyrazoline ainsi obtenu dans du méthanol, de l'éther diéthylique et de l'éther de pétrole, on obtient

890 mg du chlorhydrate, P.F 190,3 .

Exemple 6

Préparation de la matière de départ de l'exemple 1

On dissout 1,907 g de 3-amino-1-(3-trifluo-

rométhylphényl)-2-pyrazoline dans 20 ml d'acide formique, on agite la solution à 60 et on lui ajoute goutte à goutte 2,4 ml d'anhydride acétique, on chauffe le mélange pendant 1 heure à 60 puis on le verse dans de l'eau et on agite pour décomposer l'excès d'anhydride. On obtient ainsi la 3-formamido-1-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline sous la forme d'une substance solide cristallisée qui fond à 128-129 , composé qui sert à préparer le composé de

l'exemple 1 de la manière décrite.

Exemple 7

Préparation dubinmhydrate de 3-méthylamino-1-(5-méthyl-2-

pyridyl)-2-pyrazoline

Exemple 7A: Chlorhydrate monohydraté de 3-amino-1-(5-méthyl-

-2-pyridyl)-2-pyrazoline A une solution de 0,915 g de sodium dans 85 ml d'éthanol, agitée à la température ordinaire sous azote, on ajoute 9,34 g de 5-méthyl-2-pyridylhydrazine,

on refroidit le mélange à moins 10 et on lui ajoute lente-

ment, tout en agitant, 5 g d'acrylonitrile, puis on laisse revenir à la température ordinaire et on chauffe à 80 pendant 5 heures et demie. On ajoute ensuite de l'acide

chlorhydrique concentré jusqu'à pH 5, on filtre, on refroi-

dit le filtrat et on lui ajoute de l'éther pour précipiter

le produit brut, dont une recristallisation dans du propanol-

2 donne le chlorhydrate monohydraté de 3-amino-1-(5-méthyl-

2-pyridyl)-2-pyrazoline, P.F. 277-278 .

On obtient la base en traitant ce chlorhy-

drate avec de l'amoniaque de densité 0,880 en présence d'éther. Exemple 7B: 3-Formamido-1-- (5-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline

On dissout 2,02 g de 3-amino-l1-(5-méthyl-

2-pyridyl)-2-pyrazoline dans 15 ml d'acide formique à 98%, on chauffe à 60 sous azote et on ajoute goutte à goutte 3ml d'anhydride acétique, et après avoir chauffé le mélange pendant 1 heure a 60 on évapore sous vide. On dissout la

matière huileuse jaune restante dans de l'eau et on neutra-

lise avec de l'ammoniaque de densité 0,880, ce qui donne la 3-formamido-1(5-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline,

P.F. 170-171 après recristallisation dans du toluène.

Exemple 7C:Bmnhydrate de 3-méthylamino-1-(5-méthyl-2-

pyridyl)-2-pyrazoline On ajoute en plusieurs fois une suspension de 1,49 g de 3-formamido-1-(5-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline dans 20 ml d'éther anhydre à une suspension d'hydrure de lithium-aluminium (1,05 g) dans 50 ml d'éther anhydre, et

on agite le mélange sous azote à la température ordinaire.

On agite encore pendant 2 heures puis on décompose le mélange en lui ajoutant de l'eau goutte à goutte. On sépare la solution éthérée des sels minéraux, on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre sous azote et on filtre, et le traitement de la solution éthérée avec de l'acide bromhydrique concentré donne le bromhydrate de 3-méthylamino-1-(5-méthyl2-pyridyl)-2-pyrazoline que

l'on recristallise dans de l'éthanol. P.F. 310 .

Exemple 8

Préparation de la 3-méthylamino-l-(6-méthyl-2-pyridyl)-2 pyrazoline

Exemple 8A: Chlorhydrate de 3-amino-1-(6-méthyl-2-pyridyl)-

2-pyrazoline

On ajoute 13,06 g de 6-méthyl-2-pyridyl-

hydrazine à une solution de 1,28 g de sodium dans 1 0 ml d'éthanol tout en agitant, à la température ordinaire et sous azote, puis on refroidit la solution à moins 5

et on lui ajoute lentement, tout en agitant, 7 g d'acrylo-

nitrile. On laisse ensuite le mélange revenir à la tempéra-

ture ambiante puis on chauffe à 80 pendant 5 heures.

Au mélange réactionnel chaud, on ajoute 12 ml d'acide chlorhydrique concentre, on sépare par filtration le chlorure de sodium précipité, on refroidit le filtrat et on lui ajoute de l'éther diéthylique pour précipiter le chlorhydrate de 3-amino-1-(6-méthyl-2- pyridyl)-2pyrazoline brut, que l'on recristallise dans

de l'isopropanol. P.F. 261-263 .

Un traitement de ce chlorhydrate avec de l'ammoniaque de densité 0,880, en présence d'éther, donne

la base libre.

Exemple 8B: 3-Formamido-l-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline

on dissout 3,3 g de 3-amino-1-(6-méthyl-

2-pyridyl)-2-pyrazoline dans 24 ml d'acide formique à 98%, on chauffe à 60 sous azote et on ajoute goutte à goutte a la solution 5 ml d'anhydride acétique. On maintient la solution à 60 pendant 3 heures avant de l'évaporer sous vide, puis on dissout dans du méthanol la matière huileuse brune restante et on évapore sous vide. Finalement on dissout le produit brut dans de l'eau et on neutralise la solution avec de l'ammoniaque

de densité 0,880.

On recristallise dans du toluène la 3-formamido-1-(6-méthyl-2-pyridyl)-2pyrazoline ainsi

obtenue, P.F. 172-173 .

EXEMPLE 8C:

Bromhydrate hydraté de la 3-méthylamino-1-(6-méthyl-

2-pyridyl)-2-pyrazoline. On ajoute en plusieurs fois une suspension de 2, 21 g de 3-formamido-l-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline dans 30 ml d'éther anhydre à une suspension agitée de 1,23 g d'hydrure de lithium- aluminium dans 70 ml d'éther anhydre, sous azote et

à la température de 0 , puis on agite le mélange à la tempé-

rature ordinaire pendant 1 heure et demie et on le décompose o10 ensuite en lui ajoutant de l'eau goutte à goutte, on filtre la solution éthérée sous azote, on la sèche sur du carbonate

de potassium anhydre et on filtre à nouveau.

En ajoutant de l'acide bromhydrique concentré à la

solution éthérée on obtient le bromhydrate de 3-méthylamino-1-

(6-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline dihydraté sous la forme

d'une matière solide d'un jaune brillant, PF: 245 .

EXEMPLE 9:

Préparation du bromhydrate de 3-ethylamino-1-(6-

méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline.

EXEMPLE 9A:

3-Acétamido-1-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline.

On dissout 3,82 g de 3-amino-1-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-

pyrazoline dans 33 ml de chloroforme, on agite sous azote et on ajoute goutte à goutte 4,5 ml d'anhydride acétique puis on

chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures et demie.

Après refroidissement on ajoute 4,5 ml d'éthanol et on agite la solution pendant 30 minutes, puis on extrait à fond avec de l'hydroxyde de sodium binormal et on sèche la couche organique sur du carbonate de potassium anhydre avant de l'évaporer sous vide. On dissout la matière restante dans de l'éther chaud, on traite avec du charbon actif, on filtre

et en évaporant le filtrat sous vide on obtient la 3-acétamido-

1-(6-méthyl-2-pyridyl)-2pyrazoline, PF: 171 .

EXEMPLE 9B:

Brorahydrate monohydraté de la 2-éthylamino-1--(6-

méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline. A une suspension de 1 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 80 ml d'éther anhydre, agitée à la température ordinaire sous azote,on ajoute en plusieurs fois une suspension de 3acétamido-1-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures puis on le refroidit à 0 et on le décompose avec précaution

en lui ajoutant de l'eau goutte à goutte. On sépare la solu-

tion éthérée par décantation et on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre sous azote, on sépare l'agent de séchage par filtration et en traitant le filtrat goutte à goutte avec de l'acide bromhydrique concentré on obtient une matière

solide jaune.

On dissout ce produit brut dans de l'eau, on repré-

cipite avec une solution saturée de bromure de potassium et finalement on recristallise le produit dans un mélange de propanol-2 et d'acétate d'éthyle, ce qui donne le bromhydrate monohyldaté de 3-éthylamino-l-(6méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline

fondant à 153 .

EXEMPLE 10:

Préparation de la 3-méthylamino-1-(3-quinoléyl)-2 pyrazoline.

EXEMPLE 1OA:

3-Amino-1-(3-quinoléyl)-2-pyrazoline.

Tout en agitant, on ajoute 5 g de 3-hydrazinoquino-

léine à une solutiontdeO0,7 g de sodium dans 25 ml d'éthanol anhydre, à la température de 0 et sous une atmosphère d'azote, puis on ajoute lentement 1,8 g d'acrylonitrile, toujours à 0 C sous azote et on chauffe le mélange au reflux dans un bain d'huile. Il se sépare rapidement une matière solide, et au

bout de 45 minutes on refroidit la masse qui est alors semi-

solide, on sépare la matière solide par filtration, on la

lave au méthanol et on la sèche sous vide. La 3-amino-1-(3-

quinoléyl)-2-pyrazoline ainsi obtenue est une substance solide

jaune foncé qui fond à 206-207 .

EXEMPLE lOB:

3-Formamido-1-(3-quinoléyl)-2-pyrazoline.

On ajoute 1,5 g de 3-amino-1l-(3-quinoléyl)-2-

pyrazoline (préparée à l'exemple 10A) à 9 ml d'acide formique anhydre à 60 , sous azote et tout en agitant, puis on ajoute goutte à goutte en 20 minutes 2,2 ml d'anhydride acétique, toujours à 60 , on agite le mélange à cette température pendant encore 30 minutes puis on lui ajoute lentement de l'eau à la température ordinaire, on recueille la matière solide formée, on la lave à l'eau et on la sèche sous vide,

ce qui donne la 3-formamido-1-(3-quinoléyl)-2-pyrazoline.

EXEMPLE 1OC:

3-Méthylamino-1-(3-quinoléyl)-2-pyrazoline. On ajoute lentement une suspension de 4,44 g de

3-formamido-1-(3-quinoléyl)-2-pyrazoline dans 4 ml de tétra-

hydrofuranne anhydre à une suspension agitée de 2 g d'hy-

drure de lithium-aluminium dans 63 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous une atmosphère d'azote, en 20 minutes et à la température ordinaire, on maintient le mélange à la température ordinaire pendant encore 45 minutes et on le décompose avec 8 ml d'eau glacée et 2 ml d'hydroxyde de sodium 5N. On sépare par décantation la solution organique surnageante de la boue minérale qu'on lave à plusieurs reprises avec de l'éther, on évapore sous vide les couches organiques réunies et on purifie la 3-méthylamino-l(3-quinoléyl)-2-pyrazoline restante

par cristallisation répétée dans du méthanol aqueux, PF: 169-1720.

EXEMPLE 11:

Préparation de la 1-(4-chloro-3-trifluorométhyl-

phényl)-3-méthylamino-2-pyrazoline.

EXEMPLE 11A:

1-(4-Chloro-3-trifluorométhylphényl)-3-formamido-

2-pyrazoline.

Tout en agitant, on ajoute 1 g de 3-amino-1-(4-

chloro-3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline (préparée suivant l'exemple 10 de la demande de Brevet Européen n 22-578 au nom de la présente Demanderesse) à de l'acide formique à 60 , sous azote, puis on ajoute lentement en 20. minutes, toujours à 60 , 1,2 ml d'anhydride acétique, et après encore 15 minutes on refroidit le mélange dans de la glace et on le décompose

lentement avec de l'eau. On obtient ainsi 1 g de 1-(4-chloro-

3-trifluorométhylphényl)-3-formamido-2-pyrazoline sous la forme d'une substance solide cristallisée fondant à 160-167 , et dont la chromatographie en couche mince montre qu'il s'agit

d'une substance pure.

EXEMPLE 11B:

Chlorhydrate de 1-(4-chloro-3-trifluorométhyl-

phényl)-3-méthylamino-2-pyrazoline. On ajoute 1 g de l'amide préparé à l'exemple 11A,

-. "* - 2496100

en suspension dans de l'éther anhydre, à une suspension agitée d'hydrure de lithium-aluminium (370 mg) dans 12 ml d'éther anhydre, sous atmosphère d'azote et en 20 minutes environ, et après encore 45 minutes on décompose le mélange de la manière habituelle à 60 avec 1,5 ml d'eau et 0,4 ml d'hydroxyde de sodium 5N. On sépare la couche éthérée par décantation, on lave la boue restante avec de l'éther frais, on fait réagir

* les extraits organiques réunis avec 0,28 ml d'acide chlorhy-

drique concentré et on évapore le mélange sous vide.

On cristallise le chlorhydrate de la pyrazoline restant en le précipitant avec précaution au moyen d'éther

d'une solution dans du méthanol, PF: 176-178 .

EXEMPLE 12:

Préparation de la 1-(5-bromo-6-méthyl-2-pyridyl)-

3-méthylamino-2-pyrazoline.

EXEMPLE 12A:

1-(5-Bromo-6-méthyl-2-pyridyl)-2-formamido-2-

pyrazoline. On agite à 60 sous azote un mélange de 12,5 g de 3-amino-1(5-bromro-6-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline et de 53 ml d'acide formique, tout en ajoutant en 20 minutes environ 14,3 ml d'anhydride acétique, puis on maintient le mélange a pendant encore 90 minutes, on évapore ensuite sous vide et

on recristallise dans du méthanol la 1-(5-bromo-6-méthyl-2-

pyridyl)-3-formamido-2-pyrazoline restante, PF 204-207 .

EXEMPLE 12B,:

Chlorhydrate de 1-(5-bromo-6-méthyl-2-pyridyl)-

3-méthylamino-2-pyrazoline. On ajoute lentement à la température ordinaire, sous une atmosphère d'azote, une suspension de 2 g de l'amide préparé à l'exemple 12A) dans 20 ml de tétrahydrofuranne

anhydre, à du diborane 1 molaire dans 42,4 ml de tétrahydro-

furanne, après encore 15 minutes à la température ordinaire on ajoute en plusieurs fois, en 30 minutes, 5,64 g de chlorure d'aluminium (la température interne étant d'environ 25-35 ), puis on agite le mélange à la température ordinaire pendant minutes et finalement on chauffe au reflux pendant 3 heures et demie. On ajoute ensuite, sous azote, 7,76 ml d'acide

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chlorhydrique 6N, on élimine le tétrahydrofuranne par distil-

lation à la pression atmosphérique et on ajoute au résidu

ml d'eau puis un excès d'hydroxyde de sodium 1ON, à 00 .

On extrait la 1-(5-bromo-6-méthyl-2-pyridyl)-3-méthylamino-3-

2-pyrazoline ainsi formée avec un mélange 1:1 de chloroforme et d'isopropanol, on sèche la solution et on l'évapore et on purifie la base restante par chromatographie sur une colonne d'alumine,avec un mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole passant à 60-80 . On évapore sous vide la fraction appropriée puis en faisant réagir la matière restante (1 g) avec 500 mg d'acide oxalique dans 5 ml d'éthanol, on obtient

l'hydrogéno-oxalate de 1-(5-bromo-6-méthyl-2-pyridyl)-3-

méthylamino -2-pyrazoline preque pur, qui donne, par recris-

tallisation d'un mélange d'éthanol et de méthanol, 750 mg de cristaux jaunes fondant à 108-109 . On transforme cet oxalate en chlorhydrate correspondant par réaction avec un excès d'acide chlorhydrique aqueux, évaporation et recristallisation par précipitation avec de l'éther à partir d'éthanol, ce qui

donne des aiguilles jaunes fondant à 184-185 .

EXEMPLE 13:

Préparation de la 3-diméthylamino-l-(3-trifluor-

méthylphényl)-2-pyrazoline.

EXEMPLE 13A:

3-N-Méthylformamido-1-(3-trifluorométhylphényl)-

2-pyrazoline.

A 6 ml d'acide formique on ajoute 1 g de la 3-méthylamino-1-(3trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline préparée

à l'exemple 1, puis on ajoute goutte à goutte à 60 , en 10 mi-

nutes, 1,5 ml d'anhydride acétique, on ajoute ensuite encore

de l'anhydre acétique frais et on agite le mélange à 60 pen-

dant encore 10 minutes. On lui ajoute alors de l'eau tout en

refroidissant au moyen de glace, on recueille la 3-N-méthyl-

formamido-1-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline précipitée et on la recristallise dans de l'éthanol et de l'eau, PF:

121-122 .

EXEMPLE 13B:

3-Diméthylamino-l-(3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline. On ajoute peu à peu 4,25 g de l'amide préparé à l'exemple 13A) à une solution 1 molaire de diborane dans 90,1 ml de tétrahydrofuranne, après 10 minutes environ

d'agitation on ajoute 12 g de chlorure d'aluminium, on main-

tient le mélange à la température ordinaire pendant 15 minutes

puis on chauffe au reflux pendant 3 heures et demie, et finale-

ment on refroidit le mélange, on lui ajoute 17 ml d'acide

chlorhydrique 6N et on élimine le tétrahydrofuranne par distil-

lation à la pression atmosphérique. On ajoute de l'eau à la matière restante et tout en refroidissant la solution on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium concentré. On extrait le produit brut avec un mélange 1:1 de chloroforme rt d'isopropanol, on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium

et on l'évapore puis on purifie la matière restante par chroma-

tographie sur une colonne d'alumine, avec comme éluant un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole passant

de 60 à 80 . Le produit pur se solidifie et après recristal-

lisation dans de l'éther de pétrole à gamme d'ébullition 60-80 , il fond à 85-86 . L'analyse élémentaire et la spectrométrie de

masse permettent d'identifier ce produit comme étant la 3-diméthyl-

amino-1-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazotine.

EXEMPLE 14:

Préparation de la 3-éthylamino-5-méthyl-1-phênyl-2-

pyrazoline. Par réaction avec de l'anhydride acétique de la 3-amino-5méthyl-1-phényl-2-pyrazoliné (préparée dans l'exemple de référence 14 de la demande de brevet européen n 22-587 au

nom de la Demanderesse), on commence par préparer la 3-acétamido-

-méthyl-1-phényl-2-pyrazoline, PF: 134-36 , telle que décrite dans l'exemple de référence 32 de cette demande de brevet européen, que l'on réduit ensuite avec l'hydrure de lithium-aluminium suivant la méthode de l'exemple 1 précédent, ce qui donne la 3-éthylamino-5-méthyl-1-phényl-2pyrazoline passant à 125-127 /

0,05 mmHg.

EXEMPLE 15:

Préparation de la 3-butylamino-5-méthyl-1-phényl-

pyrazoline.

On l'obtient suivant la méthode de l'exemple 1 en

réduisant la 3-butyramido-5-méthyl-1-phényl-2-pyrazoline pré-

parée dans l'exemple 33 de la demande de brevet européen

n 22-578. PF: 73-75 .

EXEMPLE 16:

Chlorhydrate de 3-(1-phényléthylamino)-1-(3-

trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline.

A une solution d'iodure de méthyl-magnésium, pré-

parée avec 0,97 g de tournure de magnésium et 5,7 g d'iodure

de méthyle dans 20 ml d'éther anhydre, on ajoute à la tempé-

rature ordinaire,tout en agitant et sous azote, une suspension

de 3,17 g de 3-benzylidène-amino-l-(3-trifluorométhylphényl)- 2-pyrazoline dans 110 ml d'éther anhydre, on chauffe le mé-

lange au reflux pendant 2 heures puis on le refroidit à la température ordinaire et on le verse dans un mélange de glace et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentfé. On sépare la

couche éthérée, on l'évapore sous vide et en traitant la ma-

tière gommeuse restante avec de l'acide chlorhydrique bi-

normal on obtient le chlorhydrate cherché, qui fond à 192-193

après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.

EXEMPLE 17:

Préparation du chlorhydrate de 3-(2-buténylamino)-

1-(2-naphtyl)-2-pyrazoline.

EXEMPLE 17A:

3-(2-Buténylidène-amino)-1-(2-naphtyl)-2-pyrazoline. On chauffe à 100 jusquCàhomogénéité un mélange de 1 g de

3-amino-1-(2-naphtyl)-2-pyrazoline (préparée par une méthode ana-

logue à celle de l'exemple 7, E = 190-191 Csuivant l'exemple 8A de la demande de brevet N A631/A641 au nom de la Demanderesse) et de 3,3 g d'aldéhyde crotonique, puis on recueille la matière solide qui se sépare par refroidissement et en la recristallisant

dans du 1-propanol on obtient la 3-(2-butniylidène-amnino)-l-

2-naphtyl)-2-pyrazoline

EXEMPLE 17B:

Chlorhydrate de 3-(2-buténylamino)-1-(2-naphtyl)-2-

pyrazoline.

A 620 mg de 3-(2-buténylidène-amino)-1-(2-naphtyl)-

2-pyrazoline en suspension dans 15 ml de méthanol on ajoute

en plusieurs fois 600 mg d'hydroxyde de sodium.

On recueille par filtration le produit solide vert pâle, on le dissout dans du méthanol et on neutralise la solution avec de l'acide chlorhydrique, puis en l'évaporant

on obtient le chlorhydrate de 3-(2-buténylamino)-1-(2-naphtyl)-

2-pyrazoline, qui fond à 184-185 après recristallisation

dans un mélange d'isopropanol et d'éther diéthylique.

EXEMPLE 18:

Préparation du chlorhydrate de 3-éthylamino-4-

méthyl-1-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline.

EXEMPLE 18A:

3-Acétylamino-4-méthyl-1-(3-trifluorométhylphényl)-

2-pyrazoline. On ajoute goutte à goutte, à la température de -40 ,

15,5 ml de butyl-lithium 1,6N à une solution de 6 g de 3-amino-

4-méthyl-l-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline (préparée selon l'exemple 12 de la demande de brevet européen n 22-578 au nom de la Demanderesse) dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on agite le mélange sous atmosphère d'azote et au bout de 10 minutes on lui ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle et on le laisse revenir à la température ambiante, Ensuite on évapore et en triturant la matière restante avec de l'éther on obtient un

produit solide que l'on recueille par filtration, PF:173-174 .

EXEMPLE 18B:

Chlorhydrate de 3-éthylamino-4-méthyl-1-(3-trifluoro-

- méthylphényl)-2-pyrazoline.

On ajoute en plusieurs fois une suspension de 650 mg de 3-acétylamino-4méthyl-1-(3-trifluorométhylphnéyl-2-pyrazoline dans 10 ml d'éther anhydre à une suspension de 330 mg d'hydrure

de lithium-aluminium dans 30 ml d'éther anhydre, à la tempé-

rature ambiante et en agitant sous atmosphère d'azote sec, puis on agite le mélange pendant 30 minutes, on chauffe ensuite au

reflux pendant 30 minutes puis on refroidit à 0 et on décom-

pose en ajoutant de l'eau avec précaution. On sépare la solu-

tion éthérée par décantation du précipité de sels minéraux et on la sèche sur du carbonate de potassium sous azote, on élimine ensuite l'agent de séchage par filtration, on évapore le filtrat sous vide, on dissout la base gommeuse restante dans du méthanol et on neutralise la solution avec de l'acide chlorhydrique. L'évaporation de la solution neutre donne un produit cristallisé que l'on broie sous acétate d'éthyle,

et en le recueillant on obtient le chlorhydrate de 3-éthyl-

amino-4-méthyl-l-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline,

PF: 141-142 .

wp

3 1 2496100

EXEMPLE 19:

Préparation du chlorhydrate de 3-benzylamino-1-

(3-t-butylphényl)-2-pyrazoline. On ajoute à la température ordinaire 50 mg de borohydrure

de sodium à une suspension agitée de 100 mg de 3-benzylidène-

amino-1-(3-t-butylphényl)-2-pyrazoline (préparée par une méthode analogue à celle de l'exemple 5, F = 140-141 C, suivant l'exemple 13 de la demande de brevet au nom de la Demanderesse N A631/

A641) dans 1 ml de méthanol.

Au bout de 45 minutes la totalité de la matière o10 solide en suspension est dissoute et la teinte rouge du mélange a disparu. On évapore alors la solution sous vide, on agite la matière restante avec de l'eau et on extrait à l'éther la matière huileuse séparée. On sèche les extraits éthérés sur du carbonate de potassium anhydre, on filtre et on évapore sous vide puis on dissout la base brute dans du méthanol, on neutralise la solution avec de l'acide chlorhydrique et en

évaporant sous vide on obtient le chiorhydrate de 3-benzylamino-

1-(3-t-butylphényl)-2-pyrazoline qui, après cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther diéthylique, fond à

185-190o .

EXEMPLE 20:

Préparation de la 3-benzylamino-1-(3-carboxyphényl)-

2-pyrazoline.

EXEMPLE 20A:

3-Benzylidène-amino-]-(3-carboxyphényl)-2-pyrazoline.

A 850 mg de 3-amino-1l-(3-carboxyphényl)-2-pyrazoline dans 10 ml de méthanol on ajoute 870 mg de benzaldéhyde et 1 goutte d'acide acétique cristallisable, on chauffe le mélange au reflux pendant 7 heures puis on le laisse refroidir pendant une nuit, on sépare par filtration le produit formé et en le

recristallisant dans du n-propanol on obtient la 3-benzylidène-

amino-l-(3-carboxyphényl)-2-pyrazoline, PF: 185 .

EXEMPLE 20B:

3-Benzylamino-1-(3-carboxyphényl)-2-pyrazoline. On hydrogène à la température et à la pression

normales une suspension de 523 mg de 3-benzylidène-amino-1-(3-

carboxyphényl)-2-pyrazoline dans 150 ml de méthanol, sur 10 mg d'oxyde de platine comme catalyseur, l'absorption d'hydrogène

étant totale au bout de 50 minutes.

On sépare alors le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide à un faible volume, puis en ajoutant de l'eau on fait cristalliser le produit solide formé que l'on recueille par filtration et que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau, ce qui donne la 3-benzyl-

amino-l-(3-carboxyphényl)-2-pyrazoline fondant à 187-190 .

EXEMPLE 21:

Préparation de la 3-cyclohexylméthylamino-l-(3-

trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline. On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution de 9,2 g de 3-amino-1-(3-trifluorométhylphényl)-2- pyrazoline (préparée suivant l'exemple de référence 1 de la demande de brevet européen n 22-578 au nom de la présente Demanderesse) et de 8,8 g d'anhydride de l'acide cyclohexane-carboxylique dans 50 ml de chloroforme, puis en évaporant le mélange sous vide on obtient une matière gommeuse que l'on met en agitation avec un excès d'hydroxyde de sodium aqueux binormal. On sépare la partie aqueuse par décantation et on reprend la matière gommeuse restante à l'éther, on lave la solution éthérée deux fois à l'eau puis deux fois avec de l'acide chlorhydrique 4N et de nouveau à l'eau, on la sèche ensuite sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore sous vide. On fait passer sur une colonne d'alumine une solution de la matière gommeuse restante dans un mélange 2:1 d'éther de pétrole (gamme d'ébullition 40-60 ) et d'acétate d'éthyle, et en évaporant la première fraction obtenue on obtient un produit solide cristallisé que l'on recristallise dans très peu d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, ce qui donne des plaquettes

incolores de 3-cyclohexane-carboxamido-1-(3-trifluorométhyl-

phényl)-2-pyrazoline fondant à 143-144 .

On ajoute lentement 2,5 g de cet amide à une sus-

pension agitée de 2 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 28 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à 0 et sous atmosphère d'azote, puis on chauffe progressivement le mélange au reflux que l'on maintient pendant 3 heures, après quoi on refroidit à 0 et on décompose très progressivement avec de l'eau de la manière habituelle. On isole avec de l'éther de la manière usuelle la cyclohexylméthylamino-l-(3-trifluorométhylphényl)-2pyrazoline

formée et on recristallise son chlorhydrate dans de l'isopro-

panol et de l'éther, P'F: 163-164 .

EXEMPLE 22:

Préparation de la 3-inméthylamino-l-(2-chlorophénvl)-

2-pyrazoline et de son chlorhydrate.

En faisant réagir à 60 la 3-amino-l-(2-chloro-

phényl)-2-pyrazoline (préparée selon l'exemple de référence 5 de la demande de brevet européen n 22-578) avec un mélange

d'acide formique et d'anhydride acétique, on obtient la 3-

formamido-l-(2-chlorophény])-2-pyrazoline qui fond à 124-126 .

Sa réduction par l'hydrure de lithium-aluminium dans de l'éther anhydre sous azote, de la manière habituelle, donne la 3-méthylamino-l-(2chlorophényl)-2pyrazoline à l'état

solide, fondant à 79-83 ; son chlorhydrate fond à 194-196 .

EXEMPLE 23:

Préparation de la 3-benzylamino-l-(4-méthoxy-

phényl)-2-pyrazoline.

On met 100 mg de la 3-benzylidène-amino-1-(4-méthoxyphényl)-

2-pyrazoline (préparée par une méthode analogue à celle de l'exem-

ple 5, F = 199-200 C, suivant l'exemple 19 de la demande de brevet N A631/A641 au nom de la présente Demanderesse) en suspension

dans 3 ml d'éthanol, tout en agitant et en ajoutant du borohy-

drure de sodium, au bout de 1 heure on ajoute encore 50 mrg de borohydrure de sodium et après 90 minutes environ on filtre la solution qui est alors à peu près incolore pour en séparer une trace de matière insoluble, puis on ajoute de l'eau au filtrat

avec précaution pour précipiter la 3-benzyl-amino-1-(4-méthoxy-

phényl)-2-pyrazoline, qui est pure et fond à 87,5-88 .

EXEMPLE 24:

Préparation de la 3-(4-chlorobenzylamino-l1-(4-

chlorophényl)-2-pyrazoline.

On met 100 mg de 3-(4-chlorobenzylidène-amino)-1-(4-chloro-

phényl)-2-pyrazoline (préparée par une méthode analogue à celle de l'exemple 5, F = 193-195 C, suivant l'exemple 10 de la demande de brevet N A631/A641 au nom de la Demanderesse) en suspension dans 2 ml d'éthanol et on ajoute 100 mg de borohydrure de sodium tout en agitant. La teinte orange foncé disparaît en 30 minutes,

et une addition d'eau donne alors la 3-(4-chlorobenzylamino)-1-

(4-chlorophényl)-2-pyrazoline sous la forme d'une matière hui-

leuse qui cristallise ensuite. PF: 1050.

34 2496100

EXEMPLE 25:

Préparation de la 1-(4-bromo-3-trifluorométhyl-

nhényl)-3-(4-méthoxybenzylamino)-2-pyrazoline et

de son chlorhydrate.

On ajoute 5 mg de borohydrure de sodium à une suspension agitée de 100 mg de 1-(4-bromo-3-trifluorométhylphényl)-3-(4- méthoxybenzylidène-amino)-3pyrazoline (préparée par une méthode

analogue à celle de l'exemple 5, F = 175-176 C, selon l'exem-

ple 12 de la demande de brevet N A631/A641 dans ml. d'isopropanol, et après 24 et 48 heures on ajoute chaque

fois une nouvelle quantité de 5 mg de borohydrure de sodium.

24 heures après la seconde addition (durée totale de 72 heures), on filtre le mélange qui est alors incolore et on évapore le filtrat sous vide. On extrait la matière restante avec de l'éther et en évaporant la solution éthérée on obtient la

1-(4-bromo-3-trifluorométhylphényl)-3-(4-méthoxybenzylamino)-

2-pyrazoline que l'on purifie à l'état de chlorhydrate, PF:138 .

EXEMPLE 26:

Préparation dup-toluène-sulfonate de 3-méthylamino-

1-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline.

On fait réagir 243 mg de 3-méthylamino-l-(3-trifluo-

rométhylphényl)-2-pyrazoline (préparée selon l'exemple 1 ci-

dessus) avec 210 ml d'acide p-toluEne-sulfonique dans 5 ml d'isopropanol, sous une atmosphère d'azote, puis on évapore la solution sous vide et en broyant la matière restante avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (ébullition

-80 ), on obtient le p-toluène-sulfonate de 3-méthylamino-1-

(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline fondant à 155-]56 .

EXEMPLE 27:

On dissout dans 10 ml d'acide formique anhydre, à la température ordinaire et sous atmosphère d'azote, 1,8 g de 3-amino-1-(4-chlorophényl)2-pyrazoline (préparée selon l'exemple de référence 5 de la demande de brevet européen n 22-587), puis on ajoute en 5 minutes 2,66 mg d'anhydride acétique, goutte à goutte, et le mélange, toujours sous azote, est ensuite chauffé pendant 15 minutes à 60. On lui ajoute alors de l'eau aux environs de 20 jusqu'à ce qu'il se sépare

un produit solide cristallisé, on recueille la 3-formamido-1-

(4-chlorophényl)-2-pyrazoline ainsi formée et après recristal-

lisation dans du méthanol on obtient 1,425 g de cette substance

fondant à 154-155 .

Analyse: CloHloC1N30 Calculé: C 53,70; H 4,51; N 18,79

Trouvé: C 53,89; H 4,51; N 18,48.

On ajoute une solution de 1,425 g de cette forma-

mido-pyrazoline dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension agitée de 1,74 g d'hydrure de lithium-aluminium dans du tétrahydrofuranne anhydre, à 0 et sous atmosphère d'azote, puis on agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 heures et on le décompose ensuite avec précaution en lui ajoutant de l'eau de la manière habituelle,toujours sous azote. On sépare ensuite la couche organique et on extrait la boue aqueuse restante deux fois à l'éther, on sèche les couches organiques réunies sur du carbonate de potassium et on évapore, on fait réagir la matière restante avec un léger excès d'acide chlorhydrique concentré dans du méthanol, et

l'évaporation laisse le chlorhydrate de 3-méthylamino-l1-(4-

chlorophényl)-2-pyrazoline que l'on recristallise dans de l'isopropanol, ce qui donne 1,187 g de ce chlorhydrate fondant

- à 168-169 .

Analyse: CloH12ClN3HCl Calculé: C 48,8; H 5,32; N 17,07

Trouvé: C 48,15; H 5,41; N 17,10.

EXEMPLE 28:

On ajoute 1,5 g de 3-amino-1-(2-pyridyl)-2-pyrazoline (préparée selon l'exemple 25 de la demande de brevet européen n 22-578) à 22 ml d'acide formique, à la température de 60 et sous atmosphère d'azote, puis on agite le mélange tout en lui ajoutant goutte à goutte 2,3 ml d'anhydride acétique, on chauffe ensuite à 100 pendant 1 heure et on l'évapore sous vide, ce qui donne la 3-formamido-l1-(2-pyridyl)-2-pyrazoline que l'on recristallise dans de l'isopropanol. On obtient

ainsi 1,17 g de cette substance fondant à 182-183 .

On ajoute goutte à goutte une solution de 1,15 g de cette formamidopyrazoline dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension agitée de 1,65 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 16,5 ml de tétrahydrofuranne anhydre, sous atmosphère d'azote, et après avoir agité pendant 1 heure à la température ordinaire on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures puis on le décompose avec de l'eau de la manière habituelle. On sépare ensuite la couche organique, on la lave deux fois avec de l'éther frais, on sèche les couches organiques réunies sur du carbonate de potassium puis on filtre et on évapore. On reprend la base brute restante dans du méthanol et on ajoute un léger excès (3,1 ml) d'acide chlorhydrique binormal. L'évaporation du liquide laisse un produit assez collant qui se solidifie par trituration avec

de l'isopropanol. Le chlorhydrate de 3-méthylamino-1-(2-

pyridyl)-2-pyrazoline ainsi formé est obtenu sous la forme

d'une substance solide jaune (200 mg) qui fond à 263 .

Analyse: C9H13C1N4 Calculé: C 50,82; H 6,16; N 26,34; Cl 16,67

Trouvé: C 50,36; H 6,29; N 25,87; C1 16,25.

EXEMPLE 29:

On ajoute 5 ml d'anhydride isobutyrique à une

solution de 5 g de 3-amino-l1-(3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline (préparée selon l'exemple de référence 1 de la

demande de brevet européen n 22-578) dans 30 ml de chloro-

forme et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure,

puis on décompose l'excès d'anhydride en ajoutant 5 ml d'étha-

nol et on continue à chauffer au reflux pendant encore 30 mi-

nutes. On extrait alors le mélange refroidi avec de l'hydroxyde de sodium binormal, on sèche sur du carbonate de potassium et en évaporant on obtient une matière gommeuse brun foncé qui cristallise en quelques jours. Une trituration avec de l'éther donne une matière solide foncée (2,265 g) qui fond à 164 equi, après recristallisation dans de l'éther de

pétrole (ébullition 80-100 ), donne 1,77 g de 3-isobutyramido-

1-(3-trifluorométhylphényl-2-pyrazoline fondant à 167-168 .

On ajoute goutte à goutte une solutionde 1,72 g

de cette isobutyramido-pyrazoline dans 15 ml de tétrahydro-

furanne anhydre à une suspension-de 1,5 g d'hydrure de lithiym-aluminiumdans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à 0 et sous une atmosphère d'azote, et après avoir agité à la température ordinaire pendant 2 heures on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit et on décompose avec de l'eau de la manière habituelle. On sépare la couche organique, on lave labooe restante deux fois

avec de l'éther et on sèche les extraits réunis sur du carbo-

nate de potassium, on filtre et on évapore puis, en faisant

* réagir la matière restante avec un léger excès d'acide chlorhy-

drique binormal on obtient 1 g du chlorhydrate de 3-(3-méthylpropylamino)-1-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline fondant

à 143-144 .

Analyse: C14H18F3N3 Calculé: C 50,26; H 5,95; N 13,06

Trouvé: C 52,53; H 6,04; N 13,00.

EXEMPLE 30:

Preparation de la matière de départ de l'exemple 9A.

On chauffe pendant 5 heures à 130-135 sur un bain d'huile un mélange de 36,2 mg de 2-bromo-6-méthyl-pyridine,

36 ml de butanol et 110 ml d'hydrate d'hydrazine, puis l'éva-

poration sous vide laisse une matière donnant une huile par

traitement avec un excès (50 ml) d'hydroxyde de sodium 10-N.

En isolant cette matière huileuse de la manière usuelle on obtient la 6méthyl-2-pyridyl-hydrazine que l'on purifie par distillation (ébullition 90-100O sous 0,5 mm Hg) et qui

cristallise ensuite, PF: 51,2 .

On ajoute 13,06 g de cette 6-méthyl-2-pyridyl-

hydrazine à une solution agitée de 1,28 g de sodium dans 120 ml

d'éthanol, sous une atmosphère d'azote, puis on laisse le mé-

lange revenir à la température ordinaire et après encore 30 mi-

nutes on le chauffe à 80 pendant 5 heures. On lui ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique concentré alors qu'il est encore chaud, on sépare par filtration le chlorure de sodium précipité et en ajoutant de l'éther au filtrat refroidi on

obtient 8,2 g du chlorhydrate de 3-amino-l-(6-méthyl-2-

pyridyl)-2-pyrazoline qui, après séchage à 100 sous vide,

fond à 261-263 .

EXEMPLE A: Comprimés Par comprimé Ingrédient actif Lactose Amidon Povidone Stéarate de magnésium ,0 mg 82,0 mg ,0 mg 2,0 mg

1,0 mg.

On mélange l'ingrédiE-t actif avec le lactose et l'amidon, on granule le mélange avec une solution de la povidone dans de l'eau purifiée, on sèche les granules et on leur ajoute le stearate de magnésium puis on comprime pour obtenir les comprimés de 100 mg. EXEMPLE B: Pommade Ingrédient actif 1,0 g Paraffine molle blanche pour 100,0 g On commence par disperser l'ingrédient actif dans un petit volume du véhicule puis on l'incorpore peu à peu dans toute la masse, ce qui donne un produit homogène et lisse dont on garnit des tubes en métal pouvant s'écraser

sous la pression du dDigt.

EXEMPLE C: Crème pour applications locales Ingrédient actif 1,0 g Polawax GP 200 20,0 g Lanoline anhydre 2,0 g Cire d'abeille blanche 2,5 g Hydroxybenzoate de méthyle O,1 g Eau distillée pour 100,O g On chauffe à 60 le Polawax avec la cire d'abeille

et la lanoline puis on ajoute une solution de l'hydroxy-

benzoate de méthyle et on hcegénëise le mélange par agitation à grande vitesse. Apres l'avoir laissé revenir à 50 on

ajoute et on disperse l'ingrédient actif et on laisse re-

froidir tout en agitant lentement.

EXEMPLE D: Lotion pour applications locales Ingrédient actif 1,0 g Monolaurate de sorbitanne 0,6 g Polysorbate 20 0,6 g Alcool cétostéarylique 1,2 g Glycérol 6,0 g Hydroxybenzoate de méthyle 0,2 g Eau purifiée B.P. pour 100,O ml On dissout l'hydroxybenzoate de méthyle et le glycérol dans 70 ml de l'eau à 75 . On fond par ailleurs à 75 le monolaurate de sorbitanne avec le polysorbate 20 et l'alcool cétostéarylique et on ajoute le mélange à la solution aqueuse ci-dessus. On homogénéise l'émulsion ainsi formée,

39 -

on la laisse refroidir tout en agitant continuellement puis on lui ajoute l'ingrédient actif en suspension dans le reste de

l'eau et on agite le tout jusqu'à homogénéité.

EXEMPLE E: Collyre (gouttesophtalmiques) Ingrédient actif 0,5 g Hydroxybenzoate de méthyle 0,01 g Hydroxybenzoate de propyle 0,04 g Eau purifiée B.P. pour 100,oo ml On dissout les hydroxybenzoates de méthyle et de o10 propyle dans 70 ml de l'eau purifiée à 75 et on laisse refroidir la solution à laquelle on ajoute alors l'ingrédient actif, puis on complète à 100 ml avec l'eau purifiée. On stérilise la solution par filtration à travers une membrane filtrante à pores de 0,22 micron et on la met dans des conditions

aseptiques dans des récipients stériles appropriés.

EXEMPLE F: Solution injectable Ingrédient actif 10,O mg Eau pour injections B.P. pour 1,O ml On dissout l'ingrédient actif dans la moitié de l'eau

puis on complète au volume voulu et on stérilise par filtration.

La solution est mise en ampoules dans des conditions aseptiques.

EXEMPLE I: Inhibition de la lipoxygénase et de la cyclo-

oxygénase. Dans un essai enzymatique selon la méthode G. Blackwell

et R.J. Flower (Br. J. Pharmac., 63: 360P (1978)), on a trou-

vé pour les composés selon cette invention les concentrations

inhibitrices ( CI50 en FM), pour l'inhibition de la lipoxy-

génase et de la cyclo-oxygénase, qui sont indiquées au tableau

I ci-après.

(voir tableau 1 page suivante) V

TABLEAU I

Composé de c5 (iM)

l'exemple

Cyclo-oxygénase Lipoxygénase

1 1,7 0,4

2 0,8 0,7

3 0,1 0,1

4 0,3 0,3

0,3 0,3

7 > 10 3

8 40 5

9 5 > 10

)10 > 10

11 20,2 " 0,1

12 0,3 0,6

13 5 10

14.; 1 < 1

>10 > 10

16 2 2

17 0,1 0,025

18 r1 < 1 >oO 100 40 21,r 1 < 1

22 > 10 9

23 "-10 "10

24 0,3 < 0,1

< 1 <1

EXEMPLE II: Activité in vivo.

Le composé de l'exemple 1 a été essayé comme suit,

tous les résultats étant donnés en DE50 mg/kg après adminis-

tration par la voie orale: (voir tableau II page suivante) Ip

TABLEAU II

Essai Composé de l'exemple 1 Production de prostaglandines chez le rat 20, 0 Migration des leucocytes chez le rat 20,0 Oedème provoqué par la carraghénine chez le rat 26,0 Essai de crispation de douleur PBQ chez la souris 20,0

EXEMPLE III: Activité ophtalmique locale.

L'action anti-inflammatoire du composé de l'exem-

ple 1 sur l'oeil du rat est comparée ici avec les produits dexaméthasone, flurbiprofen, indométhacine et oxyphenbutazone, la réponse inflammatoire apparaissant dans cet essai après l'injection d'endotoxine bactérienne gram-nagative dans la

patte du rat (Rosenbaum et al, Nature, 286, 611-613 (1980)).

Les rats sont traités par application locale trois fois par jour, et on détermine le degré de vasodilatation à 24 et 48 heures avec une lampe à fente. Les rats sont ensuite sacrifiés et on aspire l'humeur aqueuse pour déterminer les concentrations en protéines et les nombres de leucocytes totaux. Les résultats obtenus sont donnés au tableau III

en DE50 (pg/oeil).

(voir tableau III page suivante)

TABLEAU III

Inhibition de la Inhibition de Composé vasodilatation l'administration de leucocytes de l'exemple 1 5,5 2,6* Dexaméthasone 0,42 0,17 Flurbiprofen > 10,0 2,1* Indométhacine > 10,0 > 10,0 Oxyphenbutazone > 25,0 12,0 X à des doses élevées de flurbiprofen, cet effet est inversé * à des doses élevées (par exemple 10 (ag/oeil) du composé

de l'exemple 1, cet effet se maintient.

EXEMPLE IV: Action spasmolytique.

En présence de 2,8 (moles d'indométhacine, 3 à (moles d'acide arachidonique produisent in vitro une concentration des anneaux trachéals du cobaye qui dépend de la concentration. La concentrationducomposé de l'exemple 1 qui donne une inhibition de 50 % de la réponse de contraction à 1OO moles d'acide arachidonique dans les conditions ci-dessus,

est d'environ 8 tmoles.

EXEMPLE V: Toxicité.

A. On a établi que la DL50 du composé de l'exemple 1 chez le rat est de 500 mg/kg, et chez la souris également de 500 mg/kg, c'est-à-dire au moins 25 fois supérieure à sa dose

thérapeutique, aussi bien chez le rat que chez la souris.

B. Le composé de l'exemple 1 n'inhibe pas la for-

mation de prostaglandines dans l'estomac, et à des doses s'éle-

vant jusqu'à 100 mg/kg, ce composé n'est pas ulcérogêne chez

le rat.

C. L'administration orale répétée du composé de l'exemple 1 à des lapins, à la dose quotidienne de 125 mg/kg,

n'entraîne aucune modification hématologique notable.

R E V E N D I CATION S

=========================-

1.- Formule pharmaceutique comprenant un

ingrédient actif associé avec un véhicule pharmaceutique-

ment acceptable, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est un composé de formule I ci-après:

N R\

Ar -NN X _ NI-,

NR (I)

R R

(dans laquelle Ar est un radical aromatique monocyclique ou bicyclique pouvant avoir 5 à 10 atomes dans le cycle, choisis

parmi le carbone et l'azote, et pouvant avoir éventuel-

lement un ou plusieurs substituants à des positions quelconques du cycle;

R est choisi parmi l'hydrogène, un alkyle (éventuelle-

ment substitué par un phényle pouvant être lui-même

substitué en une position quelconque du cycle par un substi-

tuant approprié,ou par un cyclo-alkyle en C3-C6) un alcényle et un alcynyle; R1 est choisi parmi un alkyle (éventuellement substitué par un phényle pouvant être lui-même substitué en

une position quelconque du cycle par un substituant appro-

prië, ou par un cyclo-alkyle en C3-C6), un alcényle et un alcynyle; et R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent chacun l'hydrogène ou un

alkylel, ou un sel d'addition d'acide de ce composé.

2.- Formule selon la revendication 1, carac-

térisée en ce que dans le composé de formule I, R est l'hydrogène, un alkyle (éventuellement substitué par un phényle ou un cyclo-alkyle en C3C6), un alcényle ou un alcynyle; et R est un alkyle (éventuellement substitué par un phényleou un cyclo-alkyle en C3-C6), un alcényle ou

un alcynyle.

3.- Formule selon la revendication 2, ca-

ractérisée en ce que dans le composé de formule I, Ar est un radical phényle, quinoléyle, naphtyle ou pyridyle,

chacun facultativement substitué en des positions quelcon-

ques du cycle par un ou plusieurs substituants. 4.- Formule selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que dans le composé de formule I, Ar est un radical aromatique monocyclique ou bicyclique avec à 10 atomes dans le cycle, choisis parmi le carbone et l'azote, radical qui porte enune position quelconque du

cycle un substituant choisi parmi les halogènes, des al-

kyles éventuellement halogénés, un groupe carboxy, alcoxy, un groupe amino éventuellement mono-alkylé ou di-alkylé, le groupe hydroxy et un groupe alkyl-sulfonyle dont la

partie alkylique peut être facultativement halogénée.

5.- Formule selon l'une quelconque des

revendications 2 à 4, caractérisée en ce que dans le com-

posé de formule I, R est l'hydrogène ou un groupe alkyle

ou benzyle, et R1 un groupe alkyle ou benzyle.

6.- Formule selon la revendication 1, ca-

ractérisée en ce que l'ingrédient actif est choisi parmi les suivants: 3méthylamino-1-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline; 3-éthylamino-1-(3trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline; 3-propylamino-1-(3trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline; 3-butylamino-1-(3trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline;

chlorhydrate de 3-benzylamino-1-(3-trifluorométhylphényl)-

2-pyrazoline;

3-(N,N-diméthylamlno)-1-(4-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-(N-méthyl-N-éthylamino)-1-(4-chlorophényl)-2-pyrazoline; 3(méthylamino)-1-(4-fluorophényl)-5-méthyl-2-pyrazoline; 3-(benzylamino)-1(4-bromophényl)-4-méthyl-2-pyrazoline;

3-(éthylamino)-1-(3-trifluorométhyl -4-fluorophényl)-2-

pyrazoline;

3-(tert-butylamino)-1-(3-trifluorométhyl-4-bromophényl)-

2-pyrazoline; 3-(isopropylamino)-1-(5-chloro-2-pyridyl)-2-pyrazoline; 3(méthylamino)-1-(5-bromo-2-pyridyl)-2-pyrazoline; 3-(benzylamino)-1-(5iodo-2-pyridyl)-2-pyrazoline; 3-(allylamino)-1-(3-trifluorométhylphényl)2-pyrazoline;

3-(cyclohexylméthylamino)-1-(3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-(méthylamino-1-(5-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline; 3méthylamino-1-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline; 3-éthylamino-1-(6-méthyl2-pyridyl)-2-pyrazoline; 3-méthylamino-1-(3-quinoléyl)-2-pyrazoline;

3-méthylamino-1-(4-chloro-3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-méthylamino-1-(5-bromo-6-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline;

3-(N,N-diméthylamino) -i-(3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-éthylamino-5-méthyl-l-phényl-2-pyrazoline; 3-butylamino-5méthyl-1-phényl-2-pyrazoline;

3-(1-phényléthylamino)-1-(3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-(2-buténylamino)-1-(2-naphtyl)-2-pyrazoline;

3-éthylamino-4-méthyl-1-(3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-benzylamino-l-(3-t-butylphényl)-2-pyrazoline; 3benzylamino1--(3-carboxyphényl)-2-pyrazoline; 3-méthylamino-1-(2chlorophényl)-2-pyrazoline; 3-benzylamino-1-(4-méthoxyphényl)-2pyrazoline; 3-(4-chlorobenzylamino)-1-(4-chlorophényl)-2-pyrazoline; et

3-(4-méthoxybenzylamino)-1-(4-bromo-3-trifluorométhylphényl)-

2-pyrazoline. 7.- Formule pharmaceutique comprenant un ingrédient actif associé avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est la 3-(méthylamino)-1-(3-trifluorométhylphnyl)-2-pyrazoline ou un sel de cette pyrazoline acceptable du point de vue pharmaceutique.

8.- Formule selon l'une quelconque des re-

vendications 1 a 7, sous forme de capsules, comprimés, suppositoires, liniments, lotions, crèmes, pommades ou

onguents,gouttes ou aérosols.

9.- Formule selon l'une quelconque des re-

vendications 1 à 7, sous une forme propre à une administra-

tion ophtalmique.

10.- Formule selon l'une quelconque des

revendications 1 à 9, sous la forme d'un collyre ou gouttes

ophtalmiques. 11.- Formule selon l'une quelconque des

revendications 1 à 10, dans laquelle l'ingrédient actif

est en outre associé avec un autre ingrédient thérapeuti-

que choisi parmi des antibiotiques, des agents anti-

fongiques et anti-viraux.

12.- Les composés de formule générale I Ar -N _N < 1

R (I)

R R5

(dans laquelle Ar est un radical aromatique monocyclique ou bicyclique pouvant avoir de 5 à 10 atomes dans le cycle, choisis

parmi le carbone et l'azote, et pouvant avoir éven-

tuellement un ou plusieurs substituants à des posi-

tions quelconques du cycle;

R est choisi parmi l'hydrogène, un alkyle (éventuelle-

ment substitué par un phényle pouvant être lui-même substitué en une position quelconque du cycle par un substituant approprié, ou par un cyclo-alkyle en C3-C6), un alcényle et un alcynyle; R est choisi parmi un alkyle (éventuellement substitué par un phényle pouvant être lui-même substitué en une position quelconque du cycle par un substituant approprié, ou.parun cyclo-alkyle e C3-C6), un alcényle et un alcynyle; et R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent chacun l'hydrogène ou un alkyle), ainsi que leurs sels d'addition d'acides, avec la condition que si Ar est un radical phényle sans substituants et (a) si R est un méthyle, R n'est pas un méthyle, ou bien (b) si R est un éthyle, R1 n'est ni l'hydrogène

ni le groupe éthyle.

13.- Composés selon la revendication 12, de formule IA

N R

1_ -N-

Ar

R4 R5 (IA)

dans laquelle ! Ar est un radical aromatique monocyclique (autre que le radical phényle) ou un radical aromatique bicyclique, ayant de 5 à 10 atomes dans le cycle,choisis parmi

le carbone et l'azote, radical qui peut avoir facul-

tativement en des positions quelconques du cycle 1 ou plusieurs substituants; R est l'hydrogène, un alkyle (éventuellement substitué par un phényle pouvant avoir lui-même les substituants qui ont été indiqués dans la définition de la formule I, ou par un cyclo-alkyle en C3-C6), un alcényle ou un alcynyle; i R est un alkyle (éventuellement substitué par un phényle pouvant lui-même avoir les substituants indiqués

dans la définition de la formule I, ou par un cyclo-

alkyle en C3-C6), un alcényle ou un alcynyle; et

4 5

R et R, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, sont chacun l'hydrogène ou un alkyle,

ainsi que leurs sels d'addition d'acides.

14.- Composés selon la revendication 12, de formule IB

2 R

Ar -N C --N R (IB)

R4 (TBR

4 R5

- 8 2496100

dans laquelle

Ar2 est un radical phényle avec 1 ou plusieurs substi-

tuants à des positions quelconques; R est l'hydrogène, un alkyle (éventuellement substitué par un phényle pouvant lui-même avoir les substituants qui ont été indiqués dans la définition de la formule I, ou par un cyclo-alkyle en C3-C6), un alcényle ou un alcynyle; R est un alkyle (éventuellement substitué par un phényle pouvant lui-même avoir les substituants indiqués dans la définition de la formule I, ou par un cyclo-alkyle en C3-C6), un alcényle ou un alcynyle; et R4 et R, identiques ou différents l'un de l'autre, sont chacun l'hydrogène ou un alkyle,

ainsi que leurs sels d'addition d'acides.

15.- Composés selon la revendication 12, de formule IC

N R

3 N (IC)

Ar _N C R

R R

dans laquelle A3 Ar est un phényle sans substituants;

R est un alkyle (substitué par un phényle pouvant lui-

même avoir les substituants indiqués dans la défini-

tion de la formule I, ou par un cyclo-alkyle en C3-C6), un alcényle ou un alcynyle;

R est un alkyle (substitué par un phényle pouvant lui-

même avoir les substituants indiqués dans la défini-

tion de la formule I, ou par un cyclo-alkyle en C3-C6), un alcényle ou un alcynyle; et 4 5 R et R,identiques ou différents, sont chacun l'hydrogène ou un alkyle,

ainsi que leurs sels d'addition d'acides.

16.- Composés selon l'une quelconque des

revendications 12 à 15, dans lesquelles R est l'hydrogène,

un alkyle (éventuellement substitué par un phényle ou un cyclo-alkyle en C3-C6), un alcényle ou un alcynyle; et R est un alkyle (éventuellement substitué par un phényle ou

un cyclo-alkyle en C3-C6), un alcényle ou un alcynyle.

17.- Composés selon la revendication 12, de formule ID

N R

Ar4 -N / - N -R' Ar -N (ID) 4 R5

R R

dans laquelle R est un radical pyridyle pouvant avoir facultativement

1 ou plusieurs substituants en des positions quelcon-

ques du cycle; ou bien un phényle pouvant également avoir un ou plusieurs substituants en des positions quelconques du cycle; R est l'hydrogène ou un alkyle éventuellement substitué par un phényle; R' un alkyle éventuellement substitué par un phényle; et R et R5, identiques ou différents l'un de l'autre, sont chacun l'hydrogène ou un alkyle,

ainsi que leurs sels d'addition d'acides.

18.- Composés selon la revendication 12, dans lesquels Ar est un radical naphtyle, quinoléyle ou pyridyle, chacun pouvant être facultativement substitué en des positions quelconques du cycle par 1 ou plusieurs substituants. 19.- Composés selon l'une quelconque des

revendications 12 à 17, dans lesquels le radical aroma-

tique porte en une position quelconque du cycle un substi-

tuant choisi parmi les halogènes, desalkyles éventuellement halogénés, le groupe carboxy, un groupe alcoxy, un groupe amino éventuellement substitué par un ou deux alkyles, le groupe hydroxyle et un groupe alkylsulfonyle dont la

partie alkylique peut être facultativement halogénée.

20.- Composés selon la revendication 19, dans lesquels R est l'hydrogène, un groupe alkyle ou le

groupe benzyle, et R un alkyle ou un benzyle.

2].- Composé selon la revendication 12, choisi parmi les suivants: 3méthylamino-1-(3-trifluorom thylphényl) -2-pyrazoline; 3-éthylamino-1-(3trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline; 3-propylamino-1-(3trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline; 3-butylamino-1-(3trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline;

chlorhydrate de 3-benzylamino-1-(3-trifluorométhylphényl) -

2-pyrazoline;

3-(N,N-diméthylamino)-1- (4-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-(N-méthyl-N-éthylamino)-1-(4-chlorophényi) -2-pyrazoline; 3(méthylamino)-1-(4-fluoroph6nyl)-5--méthyl-2-pyrazoline; 3-(benzylamino)1-(4-bromoph&nyl)-4-méthyl-2-pyrazoline;

3-(éthylamino)-1-(3-trifluorométhyl -4-fluorophinyl)-2-

pyrazoline;

3-(tert-butylamino)-1-(3-trifluorométhyl-4-bromophényl)-

2-pyrazoline; 3-(isopropylamino)-1-(5-chloro-2-pyridyl)-2-pyrazoline; 3(méthylamino)-1-(5-bromo-2-pyridyl) -2-pyrazoline; 3-(benzylamino)-1-(5iodo-2-pyridyl)-2-pyrazoline; 3-(allylamino)-1- ( 3-trifluorométhylphényl) -2-pyrazoline;

3-(cyclohexylméthylamino)-1-(3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-(méthylamino-1-(5-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline; 3méthylamino-1-(6-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline; 3-éthylaminc-1-(6-méthyl2-pyridy1) -2-pyrazoline; 3-méthylamino-1-(3-quinoléyl)-2-pyrazoline;

3-méthylamino-1-(4-chloro-3-trifluorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-méthylamino-1-(5-bromo-6-méthyl-2-pyridyl)-2-pyrazoline;

* 3-(N,N-dim&thylamino)-1-(3-trifluorométhylphénvl)-2-

pyrazoline; 3-éthylamino-5-méthyl - 1-phényl-2-pyrazoline; 3-butylamino-5méthyl-1-phényl-2-pyrazoline;

3-(1-phényl thylamino)-1-(3-trif]uorométhylphényl)-2-

pyrazoline; 3-(2-buténylamino)-1-(2-naphtyl)-2-pyrazoline;

3-êthylamino-4-méthyl-1-(3-trif1uoronliethylphényl)-2-

pyrazoline; 3-benzylamino-1-(3-t-butylphényl)-2-pyrazoline; 3-benzylamino1-(3-carboxyphliényl)-2-pyrazoline; 3-méthylamino-]-(2-chlorophényl)-2pyrazoline; 3-benzylamino-1-- (4-mêthoxyphiényl)-2-pyrazoline; 3-(4chlorobenzylamino)-1-(4-chlorophényl)-2-pyrazoline; et

3-(4-méthoxybenzylamino)-1-(4-bromo-3-trifluorométhylphényl)-

2-pyrazoline.

22.- Un sel d'addition d'acide de la 3-

(méthylamino)-1-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline.

ou de la 3-(méthylamino)-1-(3-trifluoro-

méthylphényl)-2-pyrazoline.

23- L'utilisation d'un composé de formule

I, selon l'une quelconque des revendications 12 à 22,

dans la prophylaxie ou le traitement d'une affection liée

à un état inflammatoire.

24.- L'utilisation d'un composé de formule

I, selon l'une quelconque des revendications 12 à 22 dans

la prophylaxie ou le traitement d'états arthritique, d'in-

flammatiorscutanées, d'inflammations de l'oeil, de nécroses de tissus, du rejet de tissus à la suite d'opérations de

greffe, de douleurs, de la fièvre et de l'asthme.

25.- L'utilisation médicale d'un composé

de formule I, selon l'une quelconque des revendications 12

à 22, pour inhiber les processus du métabolisme de l'acide

arachidonique par la lipoxygénase ou la cyclo-oxygénase.

26.- L'utilisation de la 3-(méthylamino)-

1-(3-trifluoromêthylphényl)-2-pyrazoline dans la prophylaxie

ou le traitement d'états inflammatoires de l'oeil.

27.- Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 12, selon lequel on cyclise, avec élimination d'une molécule d'eau, un composé de formule Il /NH2 Ar _ N CONRR1 (II)

R4 R5

R RS et le cas échéant on transforme un composé de formule I ainsi obtenu en un autre composé de formule I. 28.- Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 12, selon lequel on fait réagir un composé de formule VII avec un composé R Y: Ar -N C - N=CR6P? (VII)

\ /

R4 R5

Y désignant un halogènure de métal alcalin ou alcalino-

terreux et -CR R R étant le radical R défini pour la for-

mule I, et le cas échéant on transforme un composé de formule I ainsi obtenu en un autre composé de formule I. 29.- Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 12, selon lequel on réduit un composé de formule VII selon la revendication 28, et le cas échéant on transforme un composé de formule I ainsi obtenu en un autre composé de formule I. 30.- Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 12, selon lequel on réduit un composé de formule X Ar N NH-COR (X)

9 R R5

-CH2R étant le radical R1 défini à propos de la formule I,

21 9

ou bien, si R est un méthyle, R pouvant être un groupe alcoxy, et le cas échéant on transforme un composé I ainsi obtenu en un autre composé I. 31. - Procédé selon la revendication 30

dans lequel le composé de formule X est réduit par l'hy-

drure de lithium-aluminium.

32.- Procédé selon la revendication 30 ou 31, dans lequel on réduit la 3formamido-1-(3-trifluoro-

méthylphényl)-2-pyrazoline pour obtenir la 3-méthylamino-

1-(3-trifluorométhylphényl)-2-pyrazoline. 33.- Les composés de formule II

NII

Ar _ N N2 ONRR1 (II)

R R

dans laquelle les divers symboles ont les mêmes significa-

tions que pour la formule I de la revendication I. 34.- Procédé de préparation des composés de formule II selon la revendication 33, selon lequel on fait réagir le composé correspondant de formule III avec le composé correspondant de formule IV: ArNH-NH2 (III) CH=C-CONRR1 (IV) 14 15 R R