FR2471787A1

FR2471787A1 - Cephalexin composition for filling capsules - contains colloidal silicon di:oxide flow agent and a lubricant pref. magnesium stearate

Info

Publication number: FR2471787A1
Application number: FR8027032A
Authority: FR
Inventors: Norman Richard Smith; Krishna Narayan Bhide
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1979-12-21
Filing date: 1980-12-19
Publication date: 1981-06-26
Also published as: IT8050416A0; FR2471787B1; BE886778A; IT1144023B; DE3048039A1; JPS5699415A

Abstract

Mixture comprises cephalexin, (I), a lubricant and 0.1-2.5 wt.% (based on the total wt. of the compsn.) of colloidal silicon dioxide. Pref. the silicon dioxide comprises 0.3-1.5 (0.5) wt.%, of the total composition and comprises particles of about 12 millimicrons and BET active surface of about 200 sq.m/g. Pref. 0.1-2 wt.% of lubricant is used based on the weight of (I), e.g. 1 wt.% of magnesium stearate based on the weight of (I). Prod. is used as a antibiotic (I) is obtd. with much improved flow properties and increased apparent specific density allowing packing into capsules to give high doses in a reasonably sized capsule and use of automatic capsule filling devices.

Description

Ces dernières années, l'emploi de gélules en vélar tine dure comme forme de médicament solide à administrer par la voie orale s'est constamment étendu en raison de la relative facilité de composition et de fabrication de ces préparations en comparaison des comprimés et des dragées. Les enveloppes des gélules sont constituées classiquement d'un corps et d'une coiffe. Au cours du remplissage de ces gélules, on introduit une poudre contenant l'ingrédient actif voulu, si on le souhaite en mélange à d'éventuels excipients, dans le corps de la gélule et on monte ensuite la coiffe sur le corps afin de fermer la gélule.Cette opération peut se réaliser de manière automatique (lorsque la poudre est d'abord mécaniquement comprimée en un tampon qui tombe ensuite automatiquement dans le corps) ou de maniere semiautomatique (c'est-à-dire avec recours à un remplissage manuel direct). In recent years, the use of hard gelatin capsules as a form of solid drug for oral administration has steadily increased due to the relative ease of composition and manufacture of these preparations compared to tablets and dragees. . The capsule envelopes conventionally consist of a body and a cap. During the filling of these capsules, a powder containing the desired active ingredient is introduced, if desired in a mixture with possible excipients, into the body of the capsule and then the cap is mounted on the body in order to close the This operation can be carried out automatically (when the powder is first mechanically compressed into a tampon which then falls automatically into the body) or semi-automatically (i.e. using direct manual filling). ).

Bien que le calibre de la gélule et le choix des excipients (lorsqu'on.les utilise) dépendent en grande partie de la dose thérapeutique de l'ingrédient actif, il est bien évidemment souhaitable que'la gélule possède un calibre qui convienne à sa manipulation et à son ingestion. Les enveloppes de gélules sont généralement disponibles en 8 calibres standards variant du calibre 000 (contenance 1,36 mi) au calibre 5 (contenance 0,13 ml). Although the size of the capsule and the choice of excipients (when used) depend largely on the therapeutic dose of the active ingredient, it is obviously desirable that the capsule has a size that suits its handling and ingestion. The capsule envelopes are generally available in 8 standard sizes varying from size 000 (capacity 1.36 mi) to size 5 (capacity 0.13 ml).

Les gélules de calibre 4 (contenance 0,20 ml) et de calibre 5, sont généralement considérées comme étant trop petites pour pouvoir être manipulées avec facilité par les personnes âgées et les infirmes, tandis que les gélules des calibres 00 (contenance 0,95 ml) et 000 sont plutôt difficiles à avaler en raison de leurs grandes dimensions.The 4-caliber (0.20 ml) and 5-caliber capsules are generally considered to be too small to be easily handled by the elderly and infirm, while the 00-caliber capsules (0.95 capacity) ml) and 000 are rather difficult to swallow due to their large dimensions.

Du point de vue de la fabrication, les gélules qui contiennent des médicamentsen faible dose thérapeutique, par exemple de 10 à 100 mg, sont généralement plus faciles à composer, étant donné qu'il est possible d'incorporer une forte proportion d'excipient, tout en conservant encore un calibre raisonnable-à la gélule.Une forte proportion d'excipient dans le mélange à introduire dans les gélules est fréquemment avantageuse, étant donné que plus grande est la proportion d'excipient que contient le mélange, plus les propriétés telles que le calibre moyen des particules, la surface active, la fluidité et ladensitéapparente du mélange, comme un tout,se se rapprocheront des propriétés des excipients eux-mêmes et on peut alors plus aisément choisir les excipients qui possèdent la combinaison de propriétés souhaitée. From the manufacturing point of view, capsules which contain drugs in low therapeutic doses, for example 10 to 100 mg, are generally easier to compose, since it is possible to incorporate a high proportion of excipient, while still retaining a reasonable size-per capsule. A high proportion of excipient in the mixture to be introduced into the capsules is frequently advantageous, since the greater the proportion of excipient that the mixture contains, the more the properties such that the average particle size, the active surface, the fluidity and the apparent density of the mixture, as a whole, will approach the properties of the excipients themselves and it is then easier to choose the excipients which have the desired combination of properties.

D'autre part, avec des médicaments tels que l'antibiotique connu qu'est la céphalexine, dans le cas desquels la dose thérapeutique est importante, par exemple de 200 à 600 mg, il ne subsiste que peu d'espace pour inclure des excipients dans le mélange à introduire dans la gélule si l'on veut conserver un calibre raisonnable à la gélule. Dans de tels cas, les propriétés physiques du médicament lui-même jouent un rôle décisif dans la facilité de mise en oeuvre du procédé de remplissage de la gélule. On the other hand, with drugs such as the known antibiotic, cephalexin, in which the therapeutic dose is large, for example from 200 to 600 mg, there is only little space left to include excipients. in the mixture to be introduced into the capsule if you want to maintain a reasonable size for the capsule. In such cases, the physical properties of the drug itself play a decisive role in the ease of carrying out the capsule filling process.

Parmi les propriétés d'une poudre, la masse spéfifique apparente, c > est-à-dire la masse par unité de volume, fournit une indication de la manière dont la poudre pourra se tasser ou se comprimer dans un espace confiné, tandis que la fluidité fournit fréquemment une bonne indication de la manière dont la poudre se comportera vraisemblablement lorsqu'elle est introduite dans des gélules en utilisant une machine de remplissage automatique de gélules. Des poudres qui ne coulent pas de manière satisfaisante tendent à donner lieu à des variations considérables des poids introduits dans les gélules, parce que la formation des tampons par de telles machines en vue de leur introduction dans le corps de la gélule, dépend habituellement de l'écoulement de la poudre au cours du processus de dosage.Au surplus, bien que la demanderesse ne désire en aucune façon se lier à des considérations théoriques, elle n'en suppose pas moins qu'en raison de l'existence de forces d'attraction de faible portée, les particules tendent à adhérer non seulement les unes aux autres, mais également aux parties métalliques de la machine de remplissage, en portant ainsi préjudice à la fluidité de la poudre. L'adhérence de particules de poudre aux organes fabriqués avec précision, qui sont présents dans ces machines, peut également gravement endommager la machine et interrompre la libération des tampons préformés dans les corps des gélules. Il est par conséquent habituellement souhaitable d'incorporer des substances appelées "lubrifiants " à la composition pharmaceutique.De tels lubrifiants comprennent, par exemple,l'acide stéarique, le stéarate de calcium? le stéarate de magnésium et le talc. Ces lubrifiants sont en général hydrophobes et on préférera par conséquent normalement éviter leur emploi en quantité excessive, étant donné que cela pourrait prolonger la durée nécessaire à la désintégration de la gélule dans les voies gastrointestinales d'un patient. Among the properties of a powder, the apparent specific mass, that is to say the mass per unit volume, provides an indication of how the powder will be able to settle or compress in a confined space, while the Fluidity frequently provides a good indication of how the powder will likely behave when introduced into capsules using an automatic capsule filling machine. Powders which do not flow satisfactorily tend to give rise to considerable variations in the weights introduced into the capsules, because the formation of buffers by such machines with a view to their introduction into the body of the capsule, usually depends on the flow of the powder during the dosing process. Furthermore, although the Applicant does not wish in any way to be bound by theoretical considerations, it nevertheless assumes that due to the existence of forces attraction of low range, the particles tend to adhere not only to each other, but also to the metal parts of the filling machine, thereby harming the fluidity of the powder. The adhesion of powder particles to the precision-made organs, which are present in these machines, can also seriously damage the machine and interrupt the release of the preformed buffers in the body of the capsules. It is therefore usually desirable to incorporate substances called "lubricants" into the pharmaceutical composition. Such lubricants include, for example, stearic acid, calcium stearate? magnesium stearate and talc. These lubricants are generally hydrophobic and therefore it would normally be preferable to avoid their excessive use, since this could prolong the time necessary for the disintegration of the capsule in the gastrointestinal tract of a patient.

La céphalexine est un composé bien connu dans l'in- dustrie pharmaceutique en raison de son activité antibactérienne prononcée (voir, entre autres:t!Cephalosporins and Penicillins" Ed. E.H. Flynn, Academic Press Inc., 1972, p. 521-523).Dans le cas de la céphalexine telle que produite par certains procédés, le poids spécifique apparent peut être tel que, sans autre traitement, les calibres des gélules que l'on préfère du point de vue de la facilité de la manipulation et de l'ingestion, ne sont en général pas suffisamment grands pour s'adapter au poids de remplissage nécessaire, en particulier lorsque de fortes doses de substance active doivent être introduites dans les gélules. 3n plus, la fluidité de la céphalexine peut être médiocre et, par conséquent, il peut ne pas être possible d'introduire une plage acceptable de poids de céphalexine dans des capsules à l'aide d'une machine de remplissage automatique. Cephalexin is a compound well known in the pharmaceutical industry due to its pronounced antibacterial activity (see, inter alia: t! Cephalosporins and Penicillins "Ed. EH Flynn, Academic Press Inc., 1972, pp. 521-523 In the case of cephalexin as produced by certain processes, the apparent specific gravity may be such that, without further treatment, the sizes of the capsules which are preferred from the point of view of ease of handling and , in general, are not large enough to adapt to the necessary filling weight, in particular when large doses of active substance have to be introduced into the capsules. 3n more, the fluidity of cephalexin can be poor and, therefore, it may not be possible to introduce an acceptable range of cephalexin weights into capsules using an automatic filling machine.

Ces problèmes peuvent être résolus par mise en oeuvre d'un procédé appelé "boudinage" ou "tassement". These problems can be solved by implementing a process called "extrusion" or "compaction".

Conformément à ce procédé, la céphalexine est mélangée à un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium et le mélange est comprimé en grandes tablettes (boudins) à l'aide d'une presse de forte puissance. Les boudins sont ensuite granulés à travers un tamis, de façon à obtenir une poudre granulaire. Conformément à une variante de ce procédé, la poudre, au lieu d'être transformée en boudins, est amenée à passer entre des rouleaux de façon à engendrer des "paillettes", que l'on broie ensuite de façon à obtenir une matière granulaire. Cette conversion de la poudre de cephalexine en une matière granulaire, appelée densification , accroît non seulement le poids spécifique apparent, mais améliore également sa fluidité.In accordance with this process, the cephalexin is mixed with a lubricant such as magnesium stearate and the mixture is compressed into large tablets (rolls) using a high-power press. The strands are then granulated through a sieve, so as to obtain a granular powder. According to a variant of this process, the powder, instead of being transformed into rolls, is caused to pass between rollers so as to generate "flakes", which are then ground so as to obtain a granular material. This conversion of the cephalexin powder into a granular material, called densification, not only increases the apparent specific weight, but also improves its fluidity.

Cependant, l'étape de densification est désavantageuse par le fait qu'elle constitue une étape supplémentaire du processus de fabrication qui est, non seulement consommatrice de temps, mais également coûteuse. En outre, la mise en oeuvre de cette étape peut entraîner une certaine altération des propriétés physiques du médicament. However, the densification step is disadvantageous in that it constitutes an additional step in the manufacturing process which is not only time consuming, but also expensive. In addition, the implementation of this step may cause some alteration of the physical properties of the drug.

On a proposé la mise en oeuvre de diverses variantes de ce procédé. Ainsi, un procédé reconnu de densification de poudres comprend une étape de granulation à l'état humide. Cependant, la granulation à l'état humide n'a pas donné de résultats satisfaisants avec la céphalexine. Des combinaisons de la céphalexine et de toute une série d'excipients bien connus des spécialistes de la technique, par exemple l'amidon, le lactose, l'Avicel et l'Blcema StaRx ont également été testées, mais on a constaté qu'elles donnaient encore des résultats insatisfaisants par le fait que la quantité d'excipient qui peut être incorporée à une gélule de calibre raisonnable ne suffit pas pour accroître de manière importante le poids spécifique apparent et la fluidité du mélange à introduire dans-la gélule, en manière telle que la nécessité de recourir à l'étape de densification puisse être évitée. Various variants of this process have been proposed for use. Thus, a recognized method of densification of powders comprises a step of granulation in the wet state. However, wet granulation did not give satisfactory results with cephalexin. Combinations of cephalexin and a variety of excipients well known to those skilled in the art, for example starch, lactose, Avicel and Blcema StaRx have also been tested, but have been found to be still gave unsatisfactory results in that the amount of excipient which can be incorporated into a capsule of reasonable size is not sufficient to significantly increase the apparent specific gravity and the fluidity of the mixture to be introduced into the capsule, so such that the need to resort to the densification step can be avoided.

La présente invention est basée sur la découverte que l'on peut obtenir un mélange contenant de la céphalexine satisfaisant pour le remplissage de gélules et, plus particulièrement, à l'aide d'une machine automatique, pour autant que l'on mélange la céphalexine à de 0,1 à 2,5 C,o/ en poids de bioxyde de silicium colloidal, sur base du poids total du mélange.La fluidité du mélange sgen trouve non seulement améliorée par comparaison à la céphalexine elle-même, facilitant ainsi la mise en oeuvre du procédé de remplissage des gélules, mais la masse spécifique apparente s'en trouve également augmentée, cette dernière caractéristique étant tout particulière- ment avantageuse lorsque de fortes doses de céphalexine doivent être administrées, étant donné que cela permet la mise en composition bien plus aisée de ces fortes doses. The present invention is based on the discovery that a mixture containing cephalexin can be obtained which is satisfactory for filling capsules and, more particularly, using an automatic machine, provided that the cephalexin is mixed. at from 0.1 to 2.5 C, o / by weight of colloidal silicon dioxide, based on the total weight of the mixture. The fluidity of the sgen mixture is not only improved compared to the cephalexin itself, thus facilitating the implementation of the capsule filling process, but the apparent specific mass is also increased, the latter characteristic being particularly advantageous when large doses of cephalexin must be administered, since this allows the composition much easier from these large doses.

Selon l'une de ses caractéristiques, la présente invention a donc pour objet un mélange convenant à l'introduction dans des gélules, caractérisé en ce qu'il se compose de céphalexine, d'un lubrifiant et de 0,1 à 2,5 O/o en poids, sur base du poids total du mélange, de bioxyde de silicium colloidal. According to one of its characteristics, the present invention therefore relates to a mixture suitable for introduction into capsules, characterized in that it consists of cephalexin, a lubricant and from 0.1 to 2.5 O / o by weight, based on the total weight of the mixture, of colloidal silicon dioxide.

Selon une autre de ses caractéristiques, la présente invention a également pour objet les gélules qui contiennent un mélange tel que décrit ci-dessus. La proportion de bioxyde de silicum colloidal utilisée est d'une importance particulière; on a constaté que des proportions de bioxyde de silicium colloldal supérieures à 2,5 % ou inférieures à 0,1 Vo, ces pourcentages étant dans chaque cas basés sur le poids total du mélange, ne donnaient pas le résultat souhaité. La proportion préférée de bioxyde de silicium colloidal varie de 0,3 à 1,5 5', et est, plus particulièrement, d'environ 0,5 % en poids, sur base du poids total du mélange. According to another of its characteristics, the present invention also relates to capsules which contain a mixture as described above. The proportion of colloidal silicon dioxide used is of particular importance; it has been found that proportions of colloldal silicon dioxide greater than 2.5% or less than 0.1 V, these percentages being in each case based on the total weight of the mixture, did not give the desired result. The preferred proportion of colloidal silicon dioxide ranges from 0.3 to 1.5 5 ', and is more particularly about 0.5% by weight, based on the total weight of the mixture.

De preférence, le bioxyde de silicium possède un calibre des particulesquise situe dans la région des 12 millimicrons et une surface spécifique BET d'entrai 200 m2/g. Le bioxyde de silicium colloidal convenable est vendu sous les marques de fabrique de silice:Aérosil,
Cab-O-Sil, Wacker HDK N20 et QUSO, le produit tout par- ticulièrement préferé étant le bioxyde de silicium col loRdal vendu sous la marque de fabrique Aérosil 200.Preferably, the silicon dioxide has a particle size which lies in the region of 12 millimicrons and a BET specific surface area of between 200 m2 / g. Suitable colloidal silicon dioxide is sold under the silica trademarks: Aerosil,
Cab-O-Sil, Wacker HDK N20 and QUSO, the most preferred product being silicon dioxide neck loRdal sold under the trademark Aérosil 200.

Bien que la demanderesse ne désire nullement se limiter à de quelconques considérations théoriques, elle n'en suppose pas moins que la masse spécifique apparente accrue et la meilleure fluidité du mélange sont dues à la présence des particules de bioxyde de silicium extrêmement fines qui agissent comme un agent de glissement. Although the applicant does not wish to limit itself to any theoretical considerations, it nevertheless assumes that the increased apparent specific gravity and the better fluidity of the mixture are due to the presence of the extremely fine particles of silicon dioxide which act as a slip agent.

Ainsi, le bioxyde de silicium agit comme un agent de glissement entre les particules de cephalexine et/ou provoque une légère séparation entre les particules de céphalexine individuele de façon à considérablement réduire ou à surmonter les effets des forces de faible portée entre les particules de céphalexine.Thus, the silicon dioxide acts as a slip agent between the cephalexin particles and / or causes a slight separation between the individual cephalexin particles so as to considerably reduce or overcome the effects of the weak range forces between the cephalexin particles .

Le lubrifiant présent dans le mélange peut être n'importe lequel de ceux que l'on utilise classiquement dans le domaine pharmaceutique, tel que, par exemple ceux cités plus haut. Dans l'ensemble, le lubrifiant sera de préférence présent en une quantité qui fluctue de 0,1 à 2 % en poids, sur base du poids total de la céphalexine dans le mélange. On recourt tout particulièrement avantageusement à l'emploi de stéarate de magnésium à titre de lubrifiant, de préférence en une quantité d'environ 7 % en poids sur base du poids de la céphalexine. The lubricant present in the mixture can be any of those conventionally used in the pharmaceutical field, such as, for example those mentioned above. Overall, the lubricant will preferably be present in an amount which fluctuates from 0.1 to 2% by weight, based on the total weight of the cephalexin in the mixture. The use of magnesium stearate is particularly advantageously used as a lubricant, preferably in an amount of approximately 7% by weight based on the weight of the cephalexin.

Le mélange contenant la céphalexine conforme à la présente invention peut être préparé par mise en oeuvre de techniques classiques bien connues des spécialistes de l'industrie pharmaceutique. Ainsi, par exemple, on peut mélanger mutuellement la céphalexine et le bioxyde de silicium colloïdal au lubrifiant de façon à obtenir une quantité finale de 0,1 à 2,5 % en poids de bioxyde de silicium colloïdal, sur base du poids total du mélange. The mixture containing the cephalexin according to the present invention can be prepared by implementing conventional techniques well known to specialists in the pharmaceutical industry. Thus, for example, the cephalexin and the colloidal silicon dioxide can be mixed together with the lubricant so as to obtain a final amount of 0.1 to 2.5% by weight of colloidal silicon dioxide, based on the total weight of the mixture. .

Conformément à une méthode préférée, on mélange le bioxyde de silicium colloïdal et le lubrifiant à un volume égal de céphalexine et on fait passer le mélange à travers un tamis convenable de façon à garantir l'uniformité du mélange obtenu. On mélange ensuite le produit tamisé au resta de la céphalexine. On peut remplir des gélules de quantité précises du mélange au poids requis en se servant d'un équipement classique du type automatique ou du type semi-automatiques sans aucune nécessité de devoir soumettre la céphalexine à une étape de densification, ce qui réduit ainsi le temps et le coût de fabrication, tout en donnant un produit final amélioré.According to a preferred method, the colloidal silicon dioxide and the lubricant are mixed with an equal volume of cephalexin and the mixture is passed through a suitable sieve so as to guarantee the uniformity of the mixture obtained. The sieved product is then mixed with the rest of the cephalexin. Capsules of precise quantity of the mixture can be filled to the required weight using conventional equipment of the automatic or semi-automatic type without any need to subject the cephalexin to a densification step, thereby reducing the time. and manufacturing cost, while providing an improved end product.

Les exemples non limitatifs qui suivent illustrent la présente invention. The following nonlimiting examples illustrate the present invention.

EEMLE 1
Composition pour
pour Fonction 250 g 500 mg
Céphalexine Ingrédient 279,21 mg 558,42 mg
actif
Stéarate de magnésium (1 o,o' en poids sur base du poids de la cépha- Lubrifiant 2,79 mg 5,58 mg lexine)
Bioxyde de silicium Agent de colloïdal (approxima glissement 1,40 mg 2,80 mg tivement 0,5 % en poids sur base du poids total du mélange, Aérosil 200)
Charge de remplissage - 283,4 mg 566,8 mg
Calibre de la gélule NO 2 NO '0'
(contenance (contenance
0,37 ml) 0,67 ml)
Procédé
1. On mélange le stéarate de magnésium et l'Aérosil 200 à un égal volume de céphalexine dans un mélangeur convenable.On fait ensuite passer le mélange à travers un tamis convenable (30 ou 40 mesh).EEMLE 1
Composition for
for Function 250 g 500 mg
Cephalexin Ingredient 279.21 mg 558.42 mg
active
Magnesium stearate (1 o, o 'by weight based on the weight of the cepha- Lubricant 2.79 mg 5.58 mg lexin)
Silicon dioxide Colloidal agent (approximation slip 1.40 mg 2.80 mg tively 0.5% by weight based on the total weight of the mixture, Aerosil 200)
Filling charge - 283.4 mg 566.8 mg
Capsule size NO 2 NO '0'
(capacity (capacity
0.37 ml) 0.67 ml)
Process
1. The magnesium stearate and Aerosil 200 are mixed with an equal volume of cephalexin in a suitable mixer. The mixture is then passed through a suitable sieve (30 or 40 mesh).

2. On mélange le pré-mélange (1) susmentionné au reste de la céphalexine en se servant d'un équipement approprie. 2. The above-mentioned premix (1) is mixed with the rest of the cephalexin using suitable equipment.

3. On introduit la charge de remplissage indiquée du mélange (2) dans des gélules de calibre NO 2 ou NO O à l'aide d'une machine-de remplissage automatique ou semiautomatique. 3. The indicated filling charge of the mixture (2) is introduced into capsules of caliber NO 2 or NO O using an automatic or semi-automatic filling machine.

EXEMPLE 2
Comnosition pour
pour
250 mg 500 mg
Céphalexine 279,21 mg 558,42 mg
Stéarate de magnésium 2,79 mg 5,58 mg
Aérosil 200 approximativement 1 5' en poids, sur base du poids 2,79 mg 5,58 mg total du mélange)
Charge de remplissage 284,79 mg 569,58 mg
Calibre de la gélule NO 2 NO 'O'
Procédé
Les mélanges sont composés et introduits dans les gélules de la manière décrite à l'exemple 1.EXAMPLE 2
Composition for
for
250 mg 500 mg
Cephalexin 279.21 mg 558.42 mg
Magnesium stearate 2.79 mg 5.58 mg
Aerosil 200 approximately 1 5 'by weight, based on weight 2.79 mg 5.58 mg total mixture)
Filling load 284.79 mg 569.58 mg
Capsule size NO 2 NO 'O'
Process
The mixtures are composed and introduced into the capsules as described in Example 1.

EXEMPLE 3
Pour 500 mg
Céphalexine 558,42 mg
Stéarate de magnésium 5,58 mg Aérosil 200 (approximativement 2 % en poids, sur base du poids 11,16 mg total du mélange)
Chars de remplissage 575,15 mg
Calibre des gélules NO 'O'
Procédé
1. On tamise et mélange la céphalexine, le stéarate de magnésium et l'Aérosil 200 à travers un tamis de 30 mesh.EXAMPLE 3
For 500 mg
Cephalexin 558.42 mg
Magnesium stearate 5.58 mg Aerosil 200 (approximately 2% by weight, based on the total weight 11.16 mg of the mixture)
Filling tanks 575.15 mg
Size of capsules NO 'O'
Process
1. The cephalexin, magnesium stearate and Aerosil 200 are sieved and mixed through a 30 mesh sieve.

2. On remplit des gélules du calibre 'O' de la charge de remplissage indiquée du mélange susmentionné (1) à l'aide d'une machine de remplissage automatique ou semi-automatique. 2. Capsules of caliber 'O' are filled with the indicated filling charge of the above-mentioned mixture (1) using an automatic or semi-automatic filling machine.

EXEMPLE 4 Comnosition pour
500 mg 500 mg
Céphalexine 558,42 mg 558,42 mg
Stéarate de magnésium 5,58 mg 5,58 mg
Cab-o-sil MS (approximativement 0,5 % en poids, sur base du 2,8 mg poids total du mélange)
Wacker HDK N20 (approximativement 0,5 0/o en poids, sur base du poids - 2,8 mg total du mélange)
Charge de remplissage 566,8 mg 566,8 mg
Procédé
1. On mélange manuellement la céphalexine, le stéarate de magnésium et le bioxyde de silicium colloïdal de façon à augmenter la masse spécifique apparente.EXAMPLE 4 Composition for
500 mg 500 mg
Cephalexin 558.42 mg 558.42 mg
Magnesium stearate 5.58 mg 5.58 mg
Cab-o-sil MS (approximately 0.5% by weight, based on 2.8 mg total weight of the mixture)
Wacker HDK N20 (approximately 0.5 0 / o by weight, based on weight - 2.8 mg total of the mixture)
Filling load 566.8 mg 566.8 mg
Process
1. Cephalexin, magnesium stearate and colloidal silicon dioxide are mixed manually so as to increase the apparent specific mass.

2. On remplit des gélules de calibre '0' prévues pour 500 mq, a l'aide du poids de remplissage indiqué du mélange (1). 2. Fill with capsules of caliber '0' intended for 500 mq, using the indicated filling weight of the mixture (1).

Claims

tMixture suitable for filling capsules characterized in that it consists of cephalexin, a lubricant and 0.1 to 2.5% by weight, based on the total weight of the mixture, of colloidal silicon dioxide.

2. Mixture according to claim i, characterized in that it contains from 0.3 to 1.5% by weight, based on the total weight of the mixture, of colloidal silicon dioxide.

3. Mixture according to claim 2, characterized in that it contains approximately 0.5 46 by weight, based on the total weight of the mixture of colloidal silicon dioxide.

4. Mixture according to any one of the preceding claims, characterized in that the colloidal silicon dioxide has a particle size which is in the region of 12 millimicrons and a specific surface -BET of about 230 m Xg--

5. Mixture according to any one of the preceding claims, characterized in that the lubricant is present therein in an amount which fluctuates from 0.1 to 2% by weight, based on the weight of the cephalexin in the mixture.

6. Mixture according to any one of the preceding claims, characterized in that the lubricant is magnesium stearate.

7. Mixture according to claim 6, characterized in that the magnesium stearate is present therein in an amount of approximately 1% by weight, based on the weight of the cephalexin in the mixture.

8. A method of preparing a mixture as defined in any one of the preceding claims, characterized in that the cephalexin, the colloidal silicon dioxide and a lubricant are mixed, so as to obtain a final quantity of dioxide colloidal silicon which fluctuates from 0.1 to 2.5% by weight, based on the total weight of the mixture.

9. Gelule which contains a mixture according to any one of claims 1 to 7 or obtained by carrying out the process according to claim 8.