FR2585948A1 - Process for the manufacture of indomethacin tablets - Google Patents

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Abstract

The invention relates to a process for the manufacture of indomethacin tablets, of the type possessing a hydrophilic matrix, wherein, prior to granulation, a wetting of the indomethacin/densifying agent mixture is performed with an aqueous-alcoholic solution, and the hydrophilic excipients are added only after drying of the particles until a moisture content of 2 to 4% is obtained.

Description

La présente invention concerne un procédé de fabrication de comprimés d'indométacine, sécables de préférence, constitués par une matrice polymÈre hydrophile permettant une libération contrôlée et constante du principe actif selon un processus d'ordre zéro
L'indométacine appartient à la classe des antiinflammatoires non-stéroïdiens. C'est une molécule douée de propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires puissantes,mais dont les effets secondaires sont importants (ulcères gastro-duodenaux, vertiges, étourdissements, etc-. Ces effets secondaires sont bien connus et leur survene est liée à la présence d'un pic plasmatique d'indométacine ( > 2ng/ml) après absorption de formes orales à libération immédiate, à une posologie journalière classique de 50 à 150 mg.The present invention relates to a method of manufacturing indomethacin tablets, preferably breakable, consisting of a hydrophilic polymer matrix allowing a controlled and constant release of the active ingredient according to a zero order process
Indomethacin belongs to the class of non-steroidal anti-inflammatory drugs. It is a molecule endowed with powerful analgesic, antipyretic and anti-inflammatory properties, but whose side effects are important (peptic ulcers, vertigo, dizziness, etc.) These side effects are well known and their occurrence is related to the presence of a plasma peak of indomethacin (> 2 ng / ml) after absorption of oral immediate release forms, at a conventional daily dosage of 50 to 150 mg.

Les formes orales d'indométacine à libération prolongée actuellement disponibles ne permettent pas d'adaptation posologique par fractionnement,car elles sont présentées sous forme de microgranules. De plus la cinétique sanguine de ces formes met en évidence la présence d'un pic plasmatique autour de 2 ssg/ml.  The currently available oral indomethacin extended-release forms do not allow fractional dose adjustment because they are presented as microgranules. In addition, the blood kinetics of these forms demonstrate the presence of a peak plasma around 2 μg / ml.

Il devient donc intéressant de disposer d'une forme orale (compris) à libération contrôlée, dont la technologie mise en oeuvre pour la fabrication soit beaucoup moins longue que celles des microgranules, permettant un contrôle de la cinétique plasmatique avec des concentrations maximales en principe actif autour de 1 g/ml.It is therefore interesting to have an oral form (included) controlled release, whose technology used for manufacturing is much shorter than that of microgranules, allowing control of plasma kinetics with maximum concentrations of active ingredient around 1 g / ml.

L'indométacine se présente sous forme d'une poudre blanche à jaune, sensible à la lumière, insolu- ble dans l'eau. Trois formes polymorphes (alpha, beta, gamma)sont décrites dans la littérature, la forme gamma entant la forme la plus stable. La manipulation de la matière première est a de plus, rendue délicate de par les caractéristiques physiques de la poudre telles que taille tres fine des particules, cohésivité, adhérence sur les parois, électricité statique, coulabilité nulle, mauvaise compressibilité, etc. Indomethacin is a white to yellow, light-sensitive powder that is insoluble in water. Three polymorphic forms (alpha, beta, gamma) are described in the literature, the gamma form being the most stable form. The handling of the raw material is further complicated by the physical characteristics of the powder such as very fine particle size, cohesiveness, adhesion to the walls, static electricity, zero flowability, poor compressibility, and so on.

Le procédé de fabrication selon la présente invention tend à réduire ou à supprimer un certain nombre des problèmes liés aux caractéristiques de la poudre. De plus,ce procédé reste sans influence sur les caractéristiques biopharmaceutiques du produit terminé. The manufacturing method according to the present invention tends to reduce or eliminate a number of the problems related to the characteristics of the powder. In addition, this method remains without influence on the biopharmaceutical characteristics of the finished product.

La présente invention concerne un procédé de fabrication de ins d'indométacine , du type présentant une matrice hydrophile,caractérisé en ce que qu'il comporte les éta- pes successives suivantes a) mélange d'indométacine et d'un agent de densification hydrophile dans un rapport agent de densification sur indométacine compris entre environ 0,5 et 3 b) humidification du produit issu de l'étape a), par une solution hydro-alcoolique dans des proportions permettant d'aboutir à un mélange apte à la granulation ; c) granulation du mélange humidifié issu de i'étape b) d) séchage des grains obtenus, pendant le temps nécessaire à l'obtention d'une teneur en humidité d'environ 2 à 4 % en poids ; e) calibrage des grains séchés pour supprimer d'éventuels amas dûs au cottage f) adjonction aux grains calibrés d'au moins un excipient hydrophile g) homogendisation de la poudre obtenue à l'issu de l'étape f,et h) compression de la poudre homogène ainsi obtenue. The present invention relates to a process for the manufacture of indomethacin ins, of the type having a hydrophilic matrix, characterized in that it comprises the following successive stages: a) mixture of indomethacin and a hydrophilic densifying agent in an indomethacin densification agent ratio of between approximately 0.5 and 3; b) wetting the product resulting from step a) with an aqueous-alcoholic solution in proportions which make it possible to obtain a mixture suitable for granulation; c) granulating the moistened mixture from step b) d) drying the grains obtained, for the time necessary to obtain a moisture content of about 2 to 4% by weight; e) calibration of the dried grains to eliminate any clusters due to the cottage; f) addition to the calibrated grains of at least one hydrophilic excipient; g) homogendisation of the powder obtained at the end of step f; and h) compression of the homogeneous powder thus obtained.

C'est en fait, la succession de ces étapes qui constitue l'essence de l'invention.  It is in fact, the succession of these stages which constitutes the essence of the invention.

En effet, le procédé de fabrication repose tout d'abord sur une densification contrôlée du principe actif au moyen d'un mouillage partiel d'un mélange indom6- tacine-agent de densification par une solution hydroalcoolique de titre compris de préférence entre 550 et 650. Indeed, the manufacturing method is based firstly on a controlled densification of the active ingredient by means of a partial wetting of an indole-tacin-densifying agent mixture with a hydroalcoholic solution of title preferably between 550 and 650. .

L'agent de densification est, de préférence, du lactose.The densifying agent is preferably lactose.

Dans le cadre de cette densification, les poudres d'indométacine et de lactose sont soumises à un prémélange, de préférence dans un mélangeur planétaire. As part of this densification, the indomethacin and lactose powders are premixed, preferably in a planetary mixer.

D'un point de vue quantitatif, le rapport agent de densification sur indométacine est compris entre environ 0,5 et 3.From a quantitative point of view, the ratio of densification agent to indomethacin is between about 0.5 and 3.

La solution hydro-alcoolique, permettant ensuite le mouillage partiel de ce mélange, est, de préférence, additionnée d'un agent d'enrobage tel que de la polyvinylpirrolidone (PVP) permettant d'améliprer grandement le procédé de fabrication selon l'invention, par une diminu- tion de l'électricité statique inhérente à la poudre prête à comprimer ; cet agent d'enrobage est ajouté dans la solution à une concentration de préférence comprise entre 0,25 et 1,25 % (poids/volume). La quantité de solution Ioalcoolique utilisée doit permettre d'aboutir à un produit apte à la granulation. L'agent alcoolique utilisé dans la solution mouillante est,de préférence, Je l'éthanol.  The hydroalcoholic solution, which then makes it possible to partially wetting this mixture, is preferably added with a coating agent such as polyvinylpyrrolidone (PVP) making it possible to greatly improve the manufacturing process according to the invention, by a decrease in the static electricity inherent in the powder ready to compress; this coating agent is added to the solution at a concentration preferably of between 0.25 and 1.25% (weight / volume). The amount of alcoholic solution used must make it possible to produce a product suitable for granulation. The alcoholic agent used in the wetting solution is preferably ethanol.

Cette densification est suivie par une granulation qui se fait, de préférence, sur un granulateur oscillant. Selon un mode particulier de mise en oeuvre dd procédé selon l'invention, ce granulateur oscillant est muni d'une grille dont l'ouverture de maille est d'environ 2 M(L. Les grains obtenus sont séchés, et cette étape de séchage est particulièrement importante pour l'obtention de comprimés ayant les propriétés requises de sécabilité et de libération contrôlée selon un processus d'ordre zéro.  This densification is followed by granulation which is preferably carried out on an oscillating granulator. According to a particular mode of implementation of the process according to the invention, this oscillating granulator is provided with a grid whose mesh opening is approximately 2 M (L. The grains obtained are dried, and this drying step is particularly important for obtaining tablets having the required properties of breakability and controlled release according to a zero order process.

En effet, lorsque l'humidité de la poudre preste & comprimer est inférieure à 2 t en poids, la dureté des comprimés obtenus ne permet pas d'assurer une bonne tenue de la matrice libérant le principe actif selon un processus d'ordre zéro. Indeed, when the moisture of the pressed powder is less than 2 t by weight, the hardness of the tablets obtained does not ensure a good performance of the matrix releasing the active ingredient in a zero order process.

C'est de façon fortuite qu'il a été trouvé qu'un temps de séchage, laissant subsister une humidité plus importante du grain indométacine-agent de densifiction, permettait d'assurer une libération du principe actif selon un ordre zéro plutôt que d'avoir recours à d'autres procédés galéniques. C'est ainsi qu'une fourchette de teneur en humidité de 2 à 4 % en poids a été ensuite déterminée comme permettant la réalisation de matrices hydrophiles à base d'indométacine assurant les deux qualités selon la présente invention. It was fortuitous that it was found that a drying time, allowing a greater humidity of the grain indomethacin-densifying agent, to ensure a release of the active ingredient in a zero order rather than use other galenic methods. Thus, a range of moisture content of 2 to 4% by weight was then determined as allowing the production of hydrophilic matrices based on indomethacin ensuring the two qualities according to the present invention.

Le temps de séchage,doit donc permettre d'aboutir à une teneur-en humidité de 2 à 4 % en poids; ce séchage est suivi par un calibrage des grains, permettant d'éliminer les éventuels amas dds au croûtage. The drying time must therefore lead to a moisture content of 2 to 4% by weight; this drying is followed by a calibration of the grains, to eliminate any clumps dds crusting.

Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, le calibrage est effectué sur des grilles dont l'ouverture de maille est d'environ 1 mm;
Et, c'est seulement alors, que les grains sont mélangés à au moins un excipient hydrophile par exemple dans un mélangeur planétaire ; ce ou ces excipient(s) hydrophile(s) sont des polymères et, de préférence, de l'hydroxypropylméthylcellulose(HPMC) ou encore un mélange de plusieurs HPMC de viscosités différentes.According to one embodiment of the method according to the invention, the calibration is performed on grids whose mesh opening is about 1 mm;
And, only then, the grains are mixed with at least one hydrophilic excipient for example in a planetary mixer; this or these hydrophilic excipient (s) are polymers and, preferably, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) or a mixture of several HPMC of different viscosities.

Selon une des caractéristiques avantageuses de la présente invention la ou les HPMC présente(nt) une viscosité à 2 * poids/poids à 200 C comprise entre environ 10-1 Pa.s et environ 15 Pa.s.  According to one of the advantageous features of the present invention, the HPMC (s) has (s) a viscosity at 2 wt / wt at 200 ° C of between about 10-1 Pa.s and about 15 Pa.s.

Au cours de l'étape d'aâditicn et du mélange du ou des excipient hydrophiles, on peut améliorer grandement le procédé selon l'invention, en ajoutant un agent fluidifiant permettant une diminution de la densité apparente du produit final. I1 peut s'agir de préférence de silice colloïdale préalablement tamisée. During the acidification step and the mixture of the hydrophilic excipient or excipients, the process according to the invention can be greatly improved by adding a fluidizing agent allowing a reduction in the bulk density of the final product. It may be preferably colloidal silica previously sieved.

Les granulés sont ensuite mélangés en présence d'un agent lubrifiant L'agent lubrifiant est, de préférence, du stéarate de magnésium, Une fois lubrifiés, les granulés sont comprimés1 de préférence sur une machine rotative
Toutes les étapes (mélange, mouillage, séchage, compression, etc. se sont révélées, au moyen de la diffraction par les rayons X, n'avoir aucune influence sur le polymorphisme de l'indométacine.The granules are then mixed in the presence of a lubricating agent. The lubricating agent is preferably magnesium stearate. Once lubricated, the granules are compressed preferably on a rotary machine.
All the steps (mixing, wetting, drying, squeezing, etc.) proved, by means of X-ray diffraction, to have no influence on the polymorphism of indomethacin.

La forme de la matrices et les quantités respectives de chaque constituant, ont également été soigneusement déterminés, afin d'obtenir un pourcentage d'indométacine liSéré in-vitro à la première heure, contrôlé au moyen de la méthode à la palette tournante, qui soit inférieur à 20 % et de préférence entre 5 et 15 %. The form of the matrices and the respective amounts of each component were also carefully determined in order to obtain a percentage of indomethacin in vitro in the first hour, controlled by the rotating paddle method, less than 20% and preferably between 5 and 15%.

Du fait de la grande variabilité inter indiviw duelle, il est toutefois nécessaire de pouvoir adapter la posologie. Pour faciliter cette adaptation, il est avantageux de concevoir une forme sécable. La caractéristique de sécabilité constitue l'une des originalités de la matrice hydrophile obtenue par le procédé selon l'invention; en ifet, le temps de séchage des grains préalablement à leur compression, déterminé par la présente invention,permet d'assurer une bonne sécabilité du comprimé. Due to the large interindividual variability, however, it is necessary to be able to adjust the dosage. To facilitate this adaptation, it is advantageous to design a breakable form. The breakability characteristic is one of the original features of the hydrophilic matrix obtained by the process according to the invention; in ifet, the drying time of the grains prior to their compression, determined by the present invention, makes it possible to ensure good breakability of the tablet.

Possédant une bonne maîtrise de la fabrication de cette forme pharmaceutique, il s'est avéré judicieux de panser d'une forme de comprimé ronde classique à une forme oblongue avec barre de cassure sur la face supérieure.  Possessing a good mastery of the manufacture of this pharmaceutical form, it has been judicious to dress from a conventional round tablet shape to an oblong shape with a break bar on the upper face.

Cette forme particulière s'est avérée très intéressante sur deux points particuliers : - la dureté est plus facilement obtenue avec,comme
conséquence, une diminution des pressions excercées - la sécabilité est plus aisée qu'avec une forme ronde
classique.This particular shape has proved very interesting on two particular points: - the hardness is more easily obtained with, as
Consequently, a decrease in the pressures exerted - the breakability is easier than with a round shape
classic.

Dans ce but, la machine à comprimer rotative utilisée lors de la compression possède donc des poinçons oblongs, de préférence de 12 mm x 6 mm.  For this purpose, the rotary compression machine used during the compression therefore has oblong punches, preferably 12 mm x 6 mm.

A titre d'exemple de réalisation en milieu industriel de ce procédé de fabrication, deux lots de comprimés ont été réalisés conformément au protocole décrit plus haut. 5es résultats obtenus sur ces deux lots pour des duretés voisines sont les suivants :
(quantité libérée (constante
(N = newton) à l'instant de vitesse
t = 1 h) de libération)
DURETE (N) q1 (%) Kr (%.h-1) LOT A 142,18 12,35 9,26 2,15 6,45 LOT B 143,07 7,55 6,02 0,64 6,25
Le fait remarquable selon la présente invention est que la libération de l'indométacine à partir de deux demimatrices est rigoureusement identique au profil de la cinétique du comprimé entier, comme en témoignent les tests de dissolution réalisés in-vitro :
q q q q4 q5 q6 q7 q8 Kr comprimé 6,73 15,6 24,22 34,56 43,6 52,39 60,58 68,24 8,81 entier
Deux de- 9,16 16,2 23,77 32,85 41,5 51,89 60,88 68,72 8,73 mis comprimés qn - quantité libérée à l'instant t , t = n heures
La cinétique de libération des comprimés coupés en deux reflète parfaitement la cinétique de libération du comprimé entier. Il est donc possible d'envisager une adaptation posologique à partir de la dame forme pharmaceutique.As an example of industrial realization of this manufacturing process, two batches of tablets were made in accordance with the protocol described above. The results obtained on these two batches for similar hardnesses are as follows:
(quantity released (constant
(N = newton) at the instant of speed
t = 1 hr) of release)
HARDNESS (N) q1 (%) Kr (% .h-1) LOT A 142.18 12.35 9.26 2.15 6.45 LOT B 143.07 7.55 6.02 0.64 6.25
The remarkable fact according to the present invention is that the release of indomethacin from two demimatrices is strictly identical to the profile of the kinetics of the whole tablet, as evidenced by the dissolution tests carried out in-vitro:
qqq q4 q5 q6 q7 q8 Kr tablet 6.73 15.6 24.22 34.56 43.6 52.39 60.58 68.24 8.81 integer
Two de 9.16 16.2 23.77 32.85 41.5 51.89 60.88 68.72 8.73 put tablets qn - quantity released at time t, t = n hours
The release kinetics of the tablets cut in half perfectly reflect the kinetics of release of the entire tablet. It is therefore possible to consider dosage adjustment from the pharmaceutical form lady.

Conformément à la présente invention, le comprimé contient de préférence - une quantité thérapeutique d'indométacine d'environ
12,5 à 42,5 % en poids par rapport au poids d'un
comprimé terminé ; - une quantité d'environ 20 à 55 % d'au moins une
hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) à titre de polymère
hydrophile par rapport au poids total du comprimé ; - une quantité d'environ 12,5 d 50 % de lactose ou de
tout autre agent hydrophile susceptible de satisfaire à la
densification, par rapport au poids total du comprimé ; - une quantité d'environ 0,5 à 1,5 % d'un agent lubrifiant
par rapport au poids du comprimé terminé.In accordance with the present invention, the tablet preferably contains a therapeutic amount of indomethacin of about
12.5 to 42.5% by weight relative to the weight of a
tablet finished; an amount of about 20 to 55% of at least one
hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) as a polymer
hydrophilic relative to the total weight of the tablet; - about 12.5% to 50% lactose or
any other hydrophilic agent capable of satisfying the
densification, relative to the total weight of the tablet; a quantity of approximately 0.5 to 1.5% of a lubricating agent
compared to the weight of the finished tablet.

Selon une autre caractéristique de l'invention, le rapport pondéral du polymère hydrophile par rapport à l'indométacine est avantageusement compris entre environ 0,5 et 4. According to another characteristic of the invention, the weight ratio of the hydrophilic polymer to indomethacin is advantageously between about 0.5 and 4.

A titre d'exemples particuliers de comprimés pharmaceutiques obtenus par un procédé conforme à la présente invention, on mentionnera les compositions suivantes
Indométacine 75 mg
Lactose 181 mg
HPMC 100 cP 140 mg
Stéarate de magnésium 4 mg
Indométacine 75 mg
Lactose 170 mg
HPMC 15000 cP 250 mg
Stéarate de magnésium 5 mg
Indométacine 75 mg
Lactose 150 mg
HPMC 15000 cP 72 mg
Stéarate de magnésium 3 mg
Indometacine 75 mg
Lactose 75 mg
HPMC 100 cP 34 mg
HPMC 15000 cP 33 mg
Silice colloidale 1 mg
Stéarate de magnésium 2 mg
Indométacine 80 mg
Lactose 80 mg
HPMC 100 cP 93,5 mg
HPMC 15000 cP 13,5 mg
Silice colloïdale 1 mg
Stéarate de magnésium 2 mg
Cette liste d'exemple n'est d'ailleurs pas exhaustive, mais indique que le procédé décrit permet la réalisation d'un très grand nombre de formulations.As particular examples of pharmaceutical tablets obtained by a process according to the present invention, mention will be made of the following compositions
Indomethacin 75 mg
Lactose 181 mg
HPMC 100 cP 140 mg
Magnesium stearate 4 mg
Indomethacin 75 mg
Lactose 170 mg
HPMC 15000 cP 250 mg
Magnesium stearate 5 mg
Indomethacin 75 mg
Lactose 150 mg
HPMC 15000 cP 72 mg
Magnesium stearate 3 mg
Indometacin 75 mg
Lactose 75 mg
HPMC 100 cP 34 mg
HPMC 15000 cP 33 mg
Colloidal silica 1 mg
Magnesium stearate 2 mg
Indomethacin 80 mg
Lactose 80 mg
HPMC 100 cP 93.5 mg
HPMC 15000 cP 13.5 mg
Colloidal silica 1 mg
Magnesium stearate 2 mg
This list of examples is not exhaustive, but indicates that the method described allows the realization of a very large number of formulations.

D'autres résultats concernant la cinétique d'ordre 0, la sécabilité de la matrice hydrophile et l'étude in-vivo de comprimés comprenant 80 mg d'indométacine, appara4tront'8 la lecture des essais suivants
ESSAI 1
Validation de la cinétique d'ordre zéro.Other results concerning the kinetics of order 0, the breakability of the hydrophilic matrix and the in-vivo study of tablets comprising 80 mg of indomethacin, will appear in the following tests.
TEST 1
Validation of zero order kinetics.

Sur les deux lots réalisés en conditions industrielles, les valeurs moyennes des pourcentages dissous cumulés temps par temps sont mentionnés ci-dessous
si q2 q3 q4 q5 q6 q7 q8 LOT A 9,26 14,92 20,93 2686 33,57 40,67 47,58 53,96
LOT B 6,02 11,35 16,04 23,52 30,18 36,73 41,25 49,89
La linéarisation des cinétiques selon liquation q = Kr x t + b laisse apparaître pour le LOT A q = 6 ,45 x t + 1,93 r = 0,998 n=6 pour le LOT B q = 6,25 x t - 1,27 r = 0,996
La faible variabilité des paramètres de dissolution entre les différents lots permet d'apprécier la fiabilité et la reproductibilité de la technique de fabrication.Of the two lots produced under industrial conditions, the average values of the cumulative dissolved percentages time by time are mentioned below.
if q2 q3 q4 q5 q6 q7 q8 BATCH A 9.26 14.92 20.93 2686 33.57 40.67 47.58 53.96
LOT B 6.02 11.35 16.04 23.52 30.18 36.73 41.25 49.89
The linearization of the kinetics according to the liquification q = Kr xt + b shows for LOT A q = 6, 45 xt + 1.93 r = 0.998 n = 6 for LOT B q = 6.25 xt - 1.27 r = 0.996
The low variability of the dissolution parameters between the different batches makes it possible to assess the reliability and the reproducibility of the manufacturing technique.

La libération de l'indométacine hors de la matrice hydrophile est optimisée par un modèle mathématique linéaire de type y - a. x + b, traduisant ainsi une cinétique d'ordre zéro.The release of indomethacin from the hydrophilic matrix is optimized by a linear mathematical model of type y - a. x + b, thus translating zero-order kinetics.

ESSAI 2 Sécabilité de la matrice hydrophile. Validation par pesée unitaire.TEST 2 Sécabilité of the hydrophilic matrix. Validation by unit weighing.

L'expérience a porté sur des comprimés d'un poids théorique de 271 mg. 20 comprimés pris au hasard, répertoriés de pl à p20 sont fractionnés en deux. Les demi- comprimés provenant d'un même comprimé sont indiqués p1a, p2b, à p20a, P20b et pesés. The experiment concerned tablets with a theoretical weight of 271 mg. 20 tablets taken at random, listed from p1 to p20 are split in two. The half tablets from the same tablet are indicated p1a, p2b, p20a, p20b and weighed.

beur polars respectif (en mg) est répertorié dans le tableau suivant

Figure img00100001
respective bulls (in mg) is listed in the following table
Figure img00100001

<tb> <SEP> pa <SEP> pb <SEP> pa <SEP> pb
<tb> n <SEP> 1 <SEP> 145,5 <SEP> 128,8 <SEP> n 11 <SEP> 126,4 <SEP> 143,6
<tb> n <SEP> 2 <SEP> 144,2 <SEP> 130 <SEP> n 12 <SEP> 149,8 <SEP> 118,7
<tb> n <SEP> 3 <SEP> 141 <SEP> 131,5 <SEP> n 13 <SEP> 134 <SEP> 140,7 <SEP>
<tb> n <SEP> 4 <SEP> 134,5 <SEP> 133,2 <SEP> n 14 <SEP> 139,4 <SEP> 131,5
<tb> n <SEP> 5 <SEP> 121,4 <SEP> 143,1 <SEP> n 15 <SEP> 142,2 <SEP> 128,3
<tb> n <SEP> 6 <SEP> 147,9 <SEP> 125,1 <SEP> n 16 <SEP> 138 <SEP> 128
<tb> n <SEP> 7 <SEP> 143,9 <SEP> 129,9 <SEP> n 17 <SEP> 146,9 <SEP> 124,8 <SEP>
<tb> n <SEP> 8 <SEP> 137, <SEP> 2 <SEP> 138,6 <SEP> n 18 <SEP> 143,7 <SEP> 123,3 <SEP>
<tb> n <SEP> 9 <SEP> 134,7 <SEP> 141,1 <SEP> n 19 <SEP> 143,6 <SEP> 126,4 <SEP>
<tb> n <SEP> 10 <SEP> 144,6 <SEP> 125,4 <SEP> n 20 <SEP> 120,1 <SEP> 149,3 <SEP>
<tb>
Moyenne p = 138,95 8,38 E.T. pb = 132,06 8,06
Un test de t en séries appariées ( t=1,91), indique qu'il nty a pas de différence statistiquement significative au risque de 5 % (ddl = 19). Ceci confirme la possibilité d'administrer des demi-comprimés pour satisfaire à une adaptation posologique.<tb><SEP> pa <SEP> pb <SEP> pa <SEP> pb
<tb> n <SEP> 1 <SEP> 145.5 <SEP> 128.8 <SEP> n 11 <SEP> 126.4 <SE> 143.6
<tb> n <SEP> 2 <SEP> 144.2 <SEP> 130 <SEP> n 12 <SEP> 149.8 <SE> 118.7
<tb> n <SEP> 3 <SEP> 141 <SEP> 131.5 <SEP> n 13 <SEP> 134 <SEP> 140.7 <SEP>
<tb> n <SEP> 4 <SEP> 134.5 <SEP> 133.2 <SEP> n 14 <SEP> 139.4 <SEP> 131.5
<tb> n <SEP> 5 <SEP> 121.4 <SEP> 143.1 <SEP> No. 15 <SEP> 142.2 <SEP> 128.3
<tb> n <SEP> 6 <SEP> 147.9 <SEP> 125.1 <SEP> n 16 <SEP> 138 <SEP> 128
<tb> n <SEP> 7 <SEP> 143.9 <SEP> 129.9 <SEP> n 17 <SEP> 146.9 <SE> 124.8 <SEP>
<tb> n <SEP> 8 <SEP> 137, <SEP> 2 <SEP> 138.6 <SEP> n 18 <SEP> 143.7 <SE> 123.3 <SEP>
<tb> n <SEP> 9 <SEP> 134.7 <SEP> 141.1 <SEP> n 19 <SEP> 143.6 <SE> 126.4 <SEP>
<tb> n <SEP> 10 <SEP> 144.6 <SEP> 125.4 <SEP> n 20 <SEP> 120.1 <SE> 149.3 <SEP>
<Tb>
Mean p = 138.95 8.38 AND bp = 132.06 8.06
A paired t-test (t = 1.91) indicates that there is no statistically significant difference at the risk of 5% (dof = 19). This confirms the possibility of administering half-tablets to meet a dosage adjustment.

ESSAI 3
Etude in-vivo
A des fins d'expérimentation de la présente invention, des comprimés à matrice hydrophile contenant 80 mg d'indomé- tacine ont été administrés à des volontaires sains (n=4). La courbe moyenne présentée en annexe fait état d'un abaissement du pic plasmatique autour ae 1 g/ml avec un étalement dans le temps des concentrations plasmatiques, ce qui permet d'envisager une réduction des effets secondaires et une meilleure tolérance de l'indométacine présentée sous cette forme. TEST 3
In-vivo study
For the purposes of the experiment of the present invention, hydrophilic matrix tablets containing 80 mg of indomethacin were administered to healthy volunteers (n = 4). The average curve presented in the appendix shows a fall of the plasma peak around 1 g / ml with a spread over time of the plasma concentrations, which makes it possible to envisage a reduction of the side effects and a better tolerance of indomethacin. presented in this form.

Claims (19)

REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication de comprimés d'indométacine, du type présentant une matrice hydrophile, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes successives suivantes a) mélange d'indométacine et d'un agent de densification 1. A method of manufacturing indomethacin tablets, of the type having a hydrophilic matrix, characterized in that it comprises the following successive steps a) mixture of indomethacin and a densifying agent hydrophile dans un rapport agent de densification sur hydrophilic in a ratio densification agent on indométacine compris entre environ 0,5 et 3 b) humidification du produit issu de l'étape a), par une indomethacin between about 0.5 and 3 b) wetting the product from step a), by a solution hydro-alcoolique dans des proportions permet hydro-alcoholic solution in proportions allows tant d'aboutir à un mélange apte à la granulation ; c) granulation du mélange humidifié issu both to result in a mixture suitable for granulation; c) granulation of the humidified mixture de l'étape b) ; d) séchage des grains obtenus, pendant le temps nécessaire of step b); d) drying the grains obtained for the necessary time à l'obtention d'une teneur en humidité d'environ 2 à to obtain a moisture content of about 2 to 4 % en poids e) calibrage des grains séchés pour supprimer 4% by weight e) calibration of the dried grains to remove d'éventuels amas dûs au cottage f) adjonction aux grains calibrés d'au moins un excipient possible clusters due to the cottage f) addition to calibrated grains of at least one excipient hydrophile ; g) homogénéisation de la poudre à l'issu de l'étape f), et h) compression de la poudre homogène ainsi obtenue. hydrophilic; g) homogenization of the powder at the end of step f), and h) compression of the homogeneous powder thus obtained. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de densification utilisé est du lactose. 2. Method according to claim 1, characterized in that the densifying agent used is lactose. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la quantité de lactose utilisée est d'environ 12,5 à 50 % en poids par rapport au poids d'un comprimé terminé. 3. Method according to claim 2, characterized in that the amount of lactose used is about 12.5 to 50% by weight relative to the weight of a finished tablet. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la quantité thérapeutique d'indométacine utilisée est d'environ 12,5 à 42,5 % en poids par rapport au poids d'un comprimé terminé.  4. Method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the therapeutic amount of indomethacin used is about 12.5 to 42.5% by weight relative to the weight of a finished tablet. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le rapport agent de densification sur indométacine est compris entre environ 0,5 et 3 5. Method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the ratio densifying agent on indomethacin is between about 0.5 and 3 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la solution hydroalcoolique humidifiante a un titre compris entre 550 et 650. 6. Method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the wetting hydroalcoholic solution has a titer of between 550 and 650. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on ajoute à la solution hydro-alcoolique un agent d'enrobage. 7. Process according to any one of Claims 1 to 6, characterized in that a coating agent is added to the aqueous-alcoholic solution. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent d'enrobage est de la PVP à une concentration de l'ordre de 0,25 à 1,25 % (poids/volume). 8. The method of claim 7, characterized in that the coating agent is PVP at a concentration of the order of 0.25 to 1.25% (weight / volume). 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la granulation conduit à des grains dont la dimension est inférieure environ à 2 min.  9. Method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the granulation leads to grains whose size is less than about 2 min. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le calibrage conduit à des grains dont la dimension est inférieure environ à 1 min. 10. Method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the calibration leads to grains whose size is less than about 1 min. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'excipient hydrophile utilisé au cours de l'étape f) comprend une 11. Method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the hydrophilic excipient used in step f) comprises a HPMC ou un mélange de plusieurs HPliC. HPMC or a mixture of several HPliC. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que les viscosités des HPî4C sont sensiblement comprises entre 10-1 Pa.s et 15 Pa.s. 12. The method of claim 11, characterized in that the viscosities of HPI4C are substantially between 10-1 Pa.s and 15 Pa.s. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'on ajoute au cours de la phase f) un agent de fluidification préalablement tamisé, tel que de la silice colloldale.  13. Method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that during phase f) is added a previously screened fluidizing agent, such as colloldal silica. 14 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 & 13, caractérisc en ce qu'au cours du mélange selon la phase g), on ajoute un lubrifiant interne,tel que le stéarate de magnésium. Process according to any of claims 1 & 13, characterized in that during mixing according to step g), an internal lubricant, such as magnesium stearate, is added. 15. Comprimés d'indométacine,du type présentant une matrice hydrophile, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus selon l'une des revendications 1 à 14.  15. Indomethacin tablets, of the type having a hydrophilic matrix, characterized in that they are obtained according to one of claims 1 to 14. 16. Comprimés selon la revendication 15, caractérisés en ce qu'ils sont sécables. Tablets according to claim 15, characterized in that they are scored. 17. Comprimés selon la revendication 16, caractérisés en ce qu'ils ont une forme oblongue avec barre de cassure. Tablets according to claim 16, characterized in that they have an oblong shape with a breakline. 18. Comprimés selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisés en ce que le rapport pondéral du polymère hydrophile par rapport à l'indométacine est compris entre 0,5 et 4. 18. Tablets according to any one of claims 15 to 17, characterized in that the weight ratio of the hydrophilic polymer relative to indomethacin is between 0.5 and 4. 19. Comprimés selon l'une quelconque des revendications 15 à 18, caractérisés en ce qu ils contiennent, en poids par rapport au poids d'un comprimé terminé - une quantité thérapeutique d'indométacine d'environ 19. Tablets according to any one of claims 15 to 18, characterized in that they contain, by weight relative to the weight of a finished tablet - a therapeutic amount of indomethacin of about 12,5 à 42,5 z - une quantité d'environ 12,5 à 50 % d'un agent de 12.5 to 42.5% - an amount of about 12.5 to 50% of a densification hydrophile,tel que du lactose, - une quantité d'environ 20 à 55 % d'un polymère hydrophile hydrophilic densification, such as lactose, - an amount of about 20 to 55% of a hydrophilic polymer tel que de l'HPMC ; - une quantité environ 0,5 à 1,5 % d'un agent lubrifiant such as HPMC; approximately 0.5 to 1.5% of a lubricating agent tel que du stearate de magnésium.  such as magnesium stearate.
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