BE1010803A3 - Tablets pharmaceutical sustained release tramadol a basic and their preparation. - Google Patents

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BE1010803A3 BE9601044A BE9601044A BE1010803A3 BE 1010803 A3 BE1010803 A3 BE 1010803A3 BE 9601044 A BE9601044 A BE 9601044A BE 9601044 A BE9601044 A BE 9601044A BE 1010803 A3 BE1010803 A3 BE 1010803A3
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Abstract

Comprimé pharmaceutique à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramodol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et comprenant, en mélange avec l'ingrédient actif, au moins de l'huile de ricin hydrogénée connue sous la dénomination commerciale de Cutina (marque déposée) HR, et son procédé de préparation. A sustained release pharmaceutical tablet comprising as active ingredient in the Tramodol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and comprising, in admixture with the active ingredient, at least hydrogenated castor oil known under the trade name Cutina (trademark) HR, and its preparation process.

Description


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    "Comprimés pharmaceutiques à libération prolongée à base de tramadol et leur Preparation." "Pharmaceutical extended-release tablets tramadol and Preparation."
 La présente invention est relative à des comprimés pharmaceutiques à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celuici, ainsi qu'à leur préparation. The present invention relates to pharmaceutical extended-release tablets containing as active ingredient tramadol and / or a pharmaceutically acceptable salt of the latter, as well as their preparation. 



    Le tramadol, qui répond à la dénomination chimique de trans-2- [ (diméthylamino) méthyl]-1- (3-méthoxyphényl) cyclohexanol, est un analgésique oralement actif bien connu. Tramadol, which has the chemical name trans-2- [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, is an orally active analgesic well known.  La molécule de tramadol présente en fait deux centres chiraux, le principe actif utilisé étant la forme optiquement inactive. This tramadol molecule actually two chiral centers, the active ingredient used as the optically inactive form.  Un isomérisme cis-trans est cependant possible dans certaines formulations à base de tramadol. A cis-trans isomerism is possible, however in some tramadol formulations. 



    L'intérêt qui se manifeste actuellement en. The interest that currently manifests.  thérapeutique vis-à-vis des formes galéniques dites"à libération prolongée"provient des avantages qu'elles présentent par rapport aux formes conventionnelles, lesquelles libèrent leur principe actif de façon plus rapide ou plus brutale. treatment vis-à-vis the pharmaceutical forms known as "extended release" comes from the advantages they have over conventional forms, which release their active ingredient faster or more brutal. 



    Parmi ces avantages, on citera, notamment : - leur aptitude à produire dans l'organisme des concentrations en principe actif plus uniformes dans le temps en éliminant les effets"en dents de scie"caractérisés par des pics où la concentration en médicament excède le niveau thérapeutique et engendre des effets secondaires et des vallées où cette même concentration s'abaisse en dessous de la zone efficace ; These benefits may be mentioned, including: - their ability to produce the body of the active ingredient concentrations more consistent over time by eliminating the effects "sawtooth" characterized by peaks where the drug concentration exceeds the level therapeutic and generates side effects and valleys where this concentration is lowered below the effective area; 

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    - la possibilité qu'elles offrent d'assurer une imprégnation médica- menteuse suffisante de l'organisme pendant les périodes où les prises de médicament sont irrégulières voire absentes par exemple pendant les périodes nocturnes et pour des médicaments à courte durée d'action ; - the possibility they offer to ensure sufficient medication liar impregnation of the body during periods when the drug taken is irregular or absent for example during night and periods for drugs to short-acting;

      - la diminution des variations interindividuelles des taux sanguins en médicament, obtenue par la prolongation et la régularisation de la résorption ; - a decrease in inter-individual variation of blood levels of drug, obtained by the extension and adjustment of the resorption;  - la réduction du nombre de prises journalières, ce qui simplifie la posologie et entraîne une meilleure observance du patient vis-à-vis de cette posologie, - la possibilité d'utiliser des doses élevées de médicament tout en minimisant le risque d'atteindre les concentrations toxiques, particuliè- rement dans le cas de médicaments dont l'indice thérapeutique est peu élevé. - reducing the number of daily doses, simplifying the dosage and results in better patient compliance vis-à-vis the dosage, - the possibility of using high doses of medication while minimizing the risk of reaching the toxic concentrations, particu- surely in the case of medicines whose therapeutic index is low.   



    La réalisation de comprimés pharmaceutiques à libération prolongée à base de tramadol fait actuellement appel à plusieurs techniques galéniques et plus particulièrement à la réalisation de matrices lipidiques par un processus de granulation thermoplastique. The production of pharmaceutical tablets for sustained release tramadol currently uses several galenic techniques and more particularly to the production of lipid matrices by a thermoplastic granulation process.  Ce procédé, fréquemment utilisé pour la réalisation des matrices lipidiques, présente l'avantage qu'il est simple, rapide, peu onéreux et qu'il permet de réaliser le granulé en une seule étape tout en évitant l'utilisation de solvant. This process, frequently used for the production of lipid matrices, has the advantage that it is simple, fast, inexpensive and allows to achieve the granule in a single step while avoiding the use of solvent.

    Toutefois, les formulations pharmaceutiques à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci mélangé à un excipient lipidique réalisées sur la base du processus susmentionné ne se sont pas révélées très satisfaisantes, ayant soit donné lieu à des problèmes de collage aux poinçons lors de la compression du comprimé, soit des vitesses de libération du tramadol trop rapides ou encore un manque de contrôle sur la libération du tramadol. However, pharmaceutical sustained release formulations comprising as active ingredient tramadol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof mixed with a lipid excipient performed on the basis of the above processes have not been very satisfactory, having either resulted in bonding problems to the punches during compression of the tablet or release rates too fast tramadol or a lack of control over the release of tramadol.

    Un autre inconvénient extrême- Another extreme disadvantage 

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  ment important des formulations et plus particulièrement des comprimés de tramadol à libération prolongée usuels réalisés avec des matrices et/ou excipients lipidiques est qu'ils contiennent des quantités de l'impureté cis-tramadol, à la limite de l'autorisation acceptée, c'est-à-dire des quantités de l'ordre de 0,3 à 0,5 %. ment important formulations and more particularly tramadol tablets conventional sustained release matrices made with and / or lipid excipients is that they contain amounts of the cis-tramadol impurity at the boundary of the authorization accepted, c ' is to say, quantities of about 0.3 to 0.5%. 



    La présente invention a pour but de remédier aux inconvénients précités en prévoyant un comprimé pharmaceutique à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci permettant de moduler aisément le profil de libération du tramadol et/ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, ne donnant aucun problème d'ordre technologique et dans lequel la présence de l'impureté cis-tramadol ne dépasse pas un pourcentage extrêmement faible. The present invention aims to remedy the aforementioned drawbacks by providing a compressed pharmaceutical sustained release comprising as active ingredient tramadol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof to easily modulate the tramadol release profile and / or its pharmaceutically acceptable salt, giving no technological problem and in which the presence of cis-tramadol impurity does not exceed an extremely low percentage. 



    A cet effet, suivant l'invention, le comprimé comprend, en mélange avec l'ingrédient actif, au moins de l'huile de ricin hydrogénée connue sous la dénomination commerciale de Cutina (marque déposée) HR. To this end, according to the invention, the tablet comprises, in admixture with the active ingredient, at least hydrogenated castor oil known under the trade name Cutina (Trade Mark) HR. 



    Avantageusement, l'ingrédient actif est le chlorhydrate de tramadol. Advantageously, the active ingredient is tramadol hydrochloride. 



    Suivant une forme de réalisation avantageuse de l'invention, le mélange susdit comprend de 55 à 65 parties en poids d'ingrédient actif et de 45 à 35 parties en poids de Cutina HR. According to an advantageous embodiment of the invention, the said mixture comprises from 55 to 65 parts by weight of active ingredient and 45 to 35 parts by weight of Cutina HR. 



    Suivant une forme de réalisation particulièrement avantageuse de l'invention, ledit mélange comprend 61 parties en poids de chlorhydrate de tramadol et 39 parties en poids de Cutina HR et il comprend du stéarate de magnésium, la quantité de stéarate de magnésium étant de l'ordre de 0,5 % en poids du mélange de chlorhydrate de tramadol et de Cutina HR. According to a particularly advantageous embodiment of the invention, said mixture comprises 61 parts by weight tramadol hydrochloride and 39 parts by weight of Cutina HR and includes magnesium stearate, the amount of magnesium stearate being of the order 0.5% by weight tramadol hydrochloride mixing and Cutina HR. 



    L'invention se rapporte également à la préparation de ces comprimés pharmaceutiques du type à libération prolongée, qui consiste The invention also relates to the preparation of these pharmaceutical tablets of sustained release type, which is 

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  à mélanger l'ingrédient actif et le Cutina HR sous forme de poudres de manière à obtenir un granulé, à laisser reposer à température ambiante le granulé ainsi obtenu, à calibrer celui-ci à la gamme granulométrique appropriée, à mélanger le granulé calibré avec le stéarate de magnésium et à le comprimer pour obtenir un comprimé de poids et de dureté voulus. mixing the active ingredient and the Cutina HR in powder form so as to obtain granules, to let stand at room temperature the granulate so obtained to calibrate the latter to the appropriate particle size range, mixing the calibrated granulate with magnesium stearate and compressing the tablet to obtain a desired weight and hardness. 



    Suivant un mode de réalisation avantageux de l'invention, on mélange les poudres d'ingrédient actif et de Cutina HR en partant progressivement d'une gamme de vitesses de 180 à 200 tours/minute pour arriver à une gamme de vitesses de 270 à 440 tours/minute, la durée de mélange s'étalant sur une période de temps totale de 15 à 29 minutes, préférentiellement de 19 minutes. According to an advantageous embodiment of the invention, the mixture of active ingredient powders and Cutina HR gradually starting from a speed range of 180 to 200 revolutions / minute to achieve a speed range of 270-440 revolutions / minute, the mixing time extending over a total period of time from 15 to 29 minutes, preferably 19 minutes. 



    Comme on vient de le préciser, le comprimé pharmaceutique à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadol eVou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comprend en mélange avec l'ingrédient actif, de l'huile de ricin hydrogénée de la dénomination commerciale Cutina (marque déposée) HR. As just to say, the sustained release pharmaceutical tablet comprising as active ingredient tramadol Evou a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises in admixture with the active ingredient, hydrogenated castor oil, trade name Cutina (trademark) HR. 



    Le Cutina (marque déposée) HR est une poudre d'huile de ricin hydrogénée durcie, blanche à légèrement jaune, de bonne coulabilité. Cutina (trademark) HR is a hydrogenated castor oil hardened powder, white to slightly yellow, free-flowing.  Les caractéristiques techniques du Cutina HR sont les suivantes : substance active 99-100 % plage de fusion 80-88 C densité 350-410 Og/t indice d'acide maximum 4 indice de saponification 175-180 indice d'iode maximum 5 indice d'hydroxyle 150-160 The technical characteristics of the Cutina HR are as follows: 99-100% active substance melting range 80-88 C density 350-410 Og / t maximum acid value 4 saponification number 175-180 maximum iodine value 5 index hydroxyl 150-160 

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  dimension des particules en micromètres < 10 = 30 % particle size in microns <10 = 30%  
 10-40 = 60 % > 40 =10% 10-40 = 60%> = 40 10%
 Le tramadol est utilisé dans le comprimé pharmaceutique tel quel ou sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable tel que le chlorhydrate de tramadol. Tramadol is used in the pharmaceutical tablet as such or in the form of a pharmaceutically acceptable salt such as tramadol hydrochloride.

    On a obtenu une cinétique de libération du tramadol particulièrement intéressante en mélangeant 55 à 65 parties en poids de tramadol ou de son sel pharmaceutiquement acceptable avec de 45 à 35 parties en poids de Cutina HR, le mélange le plus approprié étant constitué de 61 parties en poids de chlorhydrate de tramadol et de 39 parties en poids de Cutina HR. particularly interesting was obtained tramadol release kinetics by mixing 55-65 parts by weight of tramadol or a pharmaceutically acceptable salt with 45 to 35 parts by weight of Cutina HR, the most suitable mixture consisting of 61 parts by weight tramadol hydrochloride and 39 parts by weight of Cutina HR.  Le comprimé pharmaceutique de l'invention contiendra également une petite quantité de stéarate de magnésium comme excipient supplémentaire, d'une manière générale à raison de 0,5 % en poids par rapport au mélange d'ingrédient actif, plus particulièrement de chlorhydrate de tramadol et de Cutina HR. The pharmaceutical tablet of the invention will also contain a small amount of magnesium stearate as an additional excipient, generally in an amount of 0.5% by weight relative to the mixture of active ingredient, particularly tramadol hydrochloride and Cutina HR. 



    Pour montrer le caractère particulièrement surprenant et inattendu du comprimé pharmaceutique de la présente invention, on a fabriqué des comprimés contenant du chlorhydrate de tramadol avec d'autres excipients lipidiques que le Cutina HR. To show the particularly surprising and unexpected nature of the pharmaceutical tablet of the present invention, were manufactured tablets containing tramadol hydrochloride with other lipid excipients as Cutina HR.  Les excipients essayés étaient respectivement l'alcool cétostéarylique, le monostéarate de glycéryle et le Cutina HR, les comprimés contenant 40 % de chlorhydrate de tramadol et 60 % d'excipient lipidique. The tested excipients were cetostearyl alcohol respectively, glyceryl monostearate and the Cutina HR, tablets containing 40% of tramadol hydrochloride and 60% lipid excipient.  C'est ainsi que lors de la compression, l'utilisation de l'alcool cétostéarylique a donné de gros problèmes de collage aux poinçons. Thus during compression, use of cetostearyl alcohol gave big problems of sticking to the punches.  Les résultats de dissolution in vitro sont illustrés à la figure 1. En fait, seul le Cutina HR a permis d'obtenir la vitesse de libération lente souhaitée. The in vitro dissolution results are illustrated in Figure 1. In fact, only the Cutina HR afforded the desired rate of slow release. 



    D'autres études ont été réalisées avec le monostéarate de glycéryle et celles-ci ont montré que le pourcentage de monostéarate de glycéryle n'avait en fait pas d'influence sur la vitesse de libération du Other studies were performed with glyceryl monostearate and these have shown that the percentage of glyceryl monostearate actually had no influence on the release rate of 

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  chlorhydrate de tramadol. tramadol hydrochloride.  Par contre, la figure 2 montre qu'il est possible de moduler très facilement la vitesse de libération du chlorhydrate de tramadol en fonction de la quantité de Cutina HR utilisée. For against, Figure 2 shows that it is possible to adjust easily the tramadol hydrochloride release rate depending on the amount of Cutina HR used.  Les différentes courbes de la figure 2 ont en fait été obtenues avec des formulations répondant à 40 % de chlorhydrate de tramadol, respectivement 15, 30, 45 ou 60 % de Cutina HR et le pourcentage restant étant constitué d'Emcompress (marque déposée), un diluant soluble. The various curves of Figure 2 have in fact been obtained with formulations having 40% of tramadol hydrochloride, respectively 15, 30, 45 or 60% Cutina HR and the remaining percentage consisting of Emcompress (registered trademark) a soluble diluent. 



    La préparation du comprimé pharmaceutique suivant l'invention est très spécifique et consiste d'une manière générale à mélanger le tramadol ou son sel et le Cutina HR sous forme de poudres de manière à obtenir un granulé, à laisser reposer à température ambiante le granulé obtenu, à calibrer celui-ci à la gamme granulométrique appropriée, à mélanger le granulé calibré avec la quantité de stéarate de magnésium voulue et à comprimer le granulé calibré ainsi obtenu pour obtenir un comprimé de poids et de dureté voulus. The preparation of the pharmaceutical tablet according to the invention is very specific and is generally mixing tramadol or its salt and the Cutina HR in powder form so as to obtain granules, to let stand at room temperature the obtained granulate to calibrate the latter to the appropriate particle size range, mixing the granulate calibrated with the desired amount of magnesium stearate and compressing the calibrated granulate thus obtained to obtain a tablet weight and hardness desired.  On donne ci-après un exemple non limitatif de fabrication de comprimés à libération prolongée suivant l'invention. The following provides a non-limiting example of sustained release tablets of manufacture according to the invention. 



    Exemple Example
 Préparation de comprimés de 100 mg de la formulation : tramadol HCI 61 % en poids Preparation of 100 mg tablets of the formulation: Tramadol HCl 61% by weight
 Cutina HR 39 % en poids stéarate de magnésium 0,5 % en poids par rapport au mélange tramadol HCI-Cutina Cutina HR 39% by weight Magnesium Stearate 0.5% by weight relative to tramadol HCl-mixture Cutina
 HR. RH. 



    On a utilisé une cuve de mélange de 65 litres à double paroi thermorégulable et un mélangeur GP 65 à moteur électrique équipé de l'option micro-ondes. Was used a 65 liter mixing tank and a double wall thermorégulable GP mixer 65 to electric motor equipped with microwave option.  On a fabriqué cinq lots de 15 à 18 kg en adoptant le mode opératoire suivant : - peser le Cutina HR et le chlorhydrate de tramadol et les introduire dans la cuve ; from 15 to 18 kg was produced five lots by adopting the following procedure: - weighing the Cutina HR and tramadol hydrochloride and introducing them into the vessel;

   

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    mélanger à la vitesse de 180 à 200 tours par minute et préféren- tellement de 200 tours pendant 5 à 10 minutes et de préférence 7 minutes, puis passer à la vitesse de 270 à 330 tours par minute et préférentiellement de 300 tours pendant 1 à 4 minutes et préféren- tellement 3 minutes et ensuite passer à la vitesse de 360 à 440 tours par minute et préférentiellement de 400 tours pendant 9 à 15 minutes et de préférence 9 minutes, ce mélange progressif permettant en fait d'éviter le collage de la poudre aux parois de la cuve par électricité statique. mixing at a speed of 180 to 200 revolutions per minute and 200 revolutions preferential so for 5 to 10 minutes, preferably 7 minutes, then go to the speed of 270-330 rpm and preferably 300 rpm for 1-4 minutes and so preferential 3 minutes and then move at a speed of 360-440 rpm and preferably 400 rpm for 9 to 15 minutes, preferably 9 minutes, this mixture makes progressive to avoid sticking of the powder the walls of the tank by static electricity.

    La durée de mélange totale s'étale par conséquent sur une période de temps pouvant aller de 15 à 29 minutes, préférentiellement de 19 minutes ; The total mixing time spreads therefore over a time period ranging from 15 to 29 minutes, preferably 19 minutes;  - apporter de l'énergie supplémentaire au mélange de poudres par l'utilisation des micro-ondes (2 kW) ; - providing additional energy to the mixture of powders by using microwaves (2 kW);  - abaisser la pression dans la cuve de mélange d'environ 250 à - lower the pressure in the mixing tank of about 250 to
 350 mbars et de préférence d'environ 300 mbars par rapport à la pression atmosphérique pour éviter la perte de rayonnements ; 350 mbar and preferably 300 mbar with respect to atmospheric pressure to avoid loss of radiation;  - ajuster la température de la double paroi de la cuve à 55OC-65OC, préférentiellement à 600C dans un premier temps, puis l'abaisser de façon progressive de manière à ce qu'elle soit inférieure de 1 à 2 C à la température du produit ; - adjusting the temperature of the double wall of the tank at 55OC-65oC, preferably at 600C at first and then lower it gradually so that it is less than 1 to 2 C at the product temperature ;

    lorsque la température du produit atteint 60 C, ajuster la vitesse du mélangeur à 1300-1600 tours par minute, préférentiellement à 1500 tours par minute ; when the product temperature reached 60 C, adjusting the mixer speed to 1300 to 1600 rpm, preferably at 1500 revolutions per minute;  - lorsque l'on observe un pic d'augmentation de puissance consom- mée par le moteur électrique, on arrête le procédé ; - when there is a consumed power peak increase firmed by the electric motor is stopped the process;  laisser reposer le granulé pendant 2 à 10 minutes, de préférence pendant 3 à 4 minutes ; allow to stand the granules for 2 to 10 minutes, preferably for 3 to 4 minutes;  à la vidange de la cuve, on fait passer le granulé dans un granulateur oscillant muni d'un tamis de 1, 5 mm de manière à détruire les agglomérats éventuels et on calibre le granulé à la to drain the tank, passing the granulate in an oscillating granulator provided with a screen of 1, 5 mm so as to destroy any agglomerates and the granulate is calibrated to 

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  gamme granulométrique de 400 à 600 micromètres et de préférence à 500 micromètres. particle size range of 400 to 600 micrometers and preferably to 500 micrometers. 



    Des comprimés de 7 mm ont été réalisés à l'aide d'une presse alternative à la pression de 6800 kg/cm2. 7 mm tablets were made using a reciprocating press pressure of 6800 kg / cm2. 



    L'évolution de la température du produit et de la puissance consommée par le moteur électrique ont été enregistrés parallèlement. The evolution of the product temperature and the power consumed by the electric motor has been made parallel. 



   Les enregistrements obtenus ont permis de définir notamment le point final du procédé. The resulting recordings have helped in particular set the end point of the process.  En effet, après une diminution de l'amplitude de la variation de puissance (signe d'un meilleur glissement des particules les unes sur les autres), on enregistre une augmentation de la puissance consommée par le moteur (étape de granulation). Indeed, after a decrease in the amplitude of the power variation (indicating a better sliding of particles on top of each other), there has been an increase in the power consumed by the motor (granulation step).  Cette puissance chute rapidement et finit par varier de façon importante (formation d'agrégats). This power drops rapidly and finally vary significantly (aggregate formation). 



   Il est donc impératif d'arrêter les opérations de mélange et de chauffage avant cette diminution de puissance. It is imperative to stop the mixing and heating operations before the power decrease. 



    Le chauffage de la double paroi thermorégulable de la cuve aux alentours de 600C permet en fait d'accélérer l'augmentation de la température du produit sans modifier les phénomènes de collage observés localement aux alentours de l'hélice du mélangeur. Heating the double thermorégulable wall of the vessel around 600C in fact allows to accelerate the increase in product temperature without changing the sticking phenomena observed locally around the helix of the mixer.  L'utilisation des micro-ondes permet d'augmenter la quantité d'énergie apportée au mélange. The use of microwaves makes it possible to increase the amount of energy supplied to the mixture.  On a également vérifié que les micro-ondes n'induisaient pas de transformation isomérique du tramadol (dosage HPLC de l'isomère cis : 0, 045 %). It was also verified that the microwaves did not induce tramadol isomeric transformation (HPLC assay of the cis isomer: 0, 045%). 



    Le test de dissolution (figure 3) in vitro réalisé sur ces comprimés montre un profil de dissolution montrant une libération du chlorhydrate de tramadol sur une période de plus ou moins 16 heures. The dissolution test (Figure 3) in vitro carried out on these tablets showed a dissolution profile showing a release of tramadol hydrochloride for a period of roughly 16 hours. 



    Suivant l'invention, on a également constaté que l'utilisation du Cutina HR comme excipient lipidique pour la fabrication de comprimés de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée aboutit à des comprimés contenant sensiblement moins d'impureté cis-tramadol que les comprimés du même type utilisés jusqu'à présent. According to the invention, it was also found that the use of the Cutina HR as lipid excipient for the manufacture of sustained release tramadol hydrochloride tablets lead to tablets containing significantly less impurity than cis-tramadol tablets of the same type used until now.  C'est ainsi This is how 

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  que dans les comprimés ne contenant pas de Cutina HR, cette impureté est présente dans des quantités de l'ordre de 0,3 à 0,5 %, la limite autorisée étant de 0,5 %. that in the tablets containing no Cutina HR, this impurity is present in amounts of about 0.3 to 0.5%, the limit is 0.5%.  Dans les comprimés de l'invention contenant du Cutina HR, la présence de cette impureté cis-tramadol n'a jamais dépassé 0,05 %, soit dix fois moins que les comprimés usuels. In the tablets of the invention containing Cutina HR, the presence of the cis-tramadol impurity did not exceed 0.05%, ten times less than conventional tablets.

    La figure 4 donne à cet effet la courbe du chromatogramme établie sur un comprimé de l'invention et montre que la quantité de cis par rapport au trans-tramadol est de 0,038 %. Figure 4 provides for this purpose the curve of the chromatogram made on a tablet of the invention and shows that the amount of cis to trans-tramadol is 0.038%. 

Claims (13)

  1. REVENDICATIONS 1. Comprimé pharmaceutique à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend, en mélange avec l'ingrédient actif, au moins de l'huile de ricin hydrogénée connue sous la dénomination commerciale de Cutina (marque déposée) HR. CLAIMS 1. A pharmaceutical sustained release tablet containing tramadol as the active ingredient and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it comprises, in admixture with the active ingredient, at least a castor oil hydrogenated known under the trade name Cutina (trademark) HR.
  2. 2. Comprimé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est le chlorhydrate de tramadol. 2. A tablet according to claim 1, characterized in that the active ingredient is tramadol hydrochloride.
  3. 3. Comprimé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le mélange susdit comprend de 55 à 65 parties en poids d'ingrédient actif et de 45 à 35 parties en poids de Cutina HR. 3. A tablet according to either of Claims 1 and 2, characterized in that the said mixture comprises from 55 to 65 parts by weight of active ingredient and 45 to 35 parts by weight of Cutina HR.
  4. 4. Comprimé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que ledit mélange comprend 61 parties en poids de chlorhydrate de tramadol et 39 parties en poids de Cutina HR. 4. A tablet according to claim 3, characterized in that said mixture comprises 61 parts by weight tramadol hydrochloride and 39 parts by weight of Cutina HR.
  5. 5. Comprimé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend du stéarate de magnésium. 5. A tablet according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it comprises magnesium stearate.
  6. 6. Comprimé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la quantité de stéarate de magnésium est de l'ordre de 0,5 % en poids du mélange de chlorhydrate de tramadol et de Cutina HR. 6. A tablet according to claim 5, characterized in that the amount of magnesium stearate is about 0.5% by weight tramadol hydrochloride mixing and Cutina HR.
  7. 7. Procédé de préparation du comprimé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on mélange l'ingrédient actif et le Cutina HR sous forme de poudres de manière à obtenir un granulé, laisse reposer à température ambiante le granulé ainsi obtenu, calibre celui-ci à la gamme granulométrique appropriée, mélange le granulé calibré avec le stéarate de magnésium et le comprime pour obtenir un comprimé de poids et de dureté voulus. 7. Process for preparing the tablet according to any one of claims 1 to 6, characterized by mixing the active ingredient and the Cutina HR in powder form so as to obtain a granulate, allowed to stand at room temperature the granules thus obtained, template thereof to the appropriate size range, mixing the granulate calibrated with the magnesium stearate and compressed to obtain a tablet weight and hardness desired.
  8. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le mélange des poudres d'ingrédient actif et de Cutina HR se fait progressivement en partant d'une gamme de vitesses de 180 à 200 <Desc/Clms Page number 11> tours/minute pour arriver à une gamme de vitesses de 270 à 440 tours/minute, la durée de mélange s'étalant sur une période de temps totale de 15 à 29 minutes, préférentiellement de 19 minutes. 8. A method according to claim 7, characterized in that the mixture of active ingredient powders and Cutina HR is gradually starting from a range of speeds from 180 to 200 <Desc / CLMS Page number 11> revolutions / minute to arrive at a speed range of 270-440 revolutions / minute, the mixing time extending over a total period of time from 15 to 29 minutes, preferably 19 minutes.
  9. 9. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 et 8, caractérisé en ce qu'on utilise une cuve à double paroi thermorégulable pour mélanger les poudres d'ingrédient actif et de Cutina HR, ajuste d'abord la température de la double paroi à 600C et, lorsque le mélange de poudres vient à dépasser 60 C, abaisse ensuite progressivement la température de la double paroi mais de manière à ce qu'elle soit inférieure de 1 à 20C à la température dudit mélange. 9. A process according to either of Claims 7 and 8, characterized in that a tank with double wall thermorégulable to mix the active ingredient powders and Cutina HR, first adjusts the temperature the double wall to 600C and, when the powder mixture has to exceed 60 C, then gradually lowers the temperature of the jacket but so that it is less than 1 to 20C than the temperature of said mixture.
  10. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que lorsque la température du mélange de poudres a atteint 60 C, on agite celui-ci à une vitesse de 1300 à 1600 tours/minute, préférentellement de 1500 tours/minute. 10. A method according to claim 9, characterized in that when the temperature of the powder mixture reached 60 C, it was stirred at a speed of 1300 to 1600 revolutions / minute, préférentellement 1500 revolutions / minute.
  11. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on utilise un mélangeur entraîné par un moteur électrique pour effectuer lesdites opérations de mélange, enregistre la puissance consommée par le moteur pendant le mélange et, lors de l'observation d'un pic d'augmentation de puissance consommée par le moteur, arrête les opérations de mélange et de chauffage précitées. 11. A method according to claim 10, characterized in that a mixer driven by an electric motor to perform said mixing operations, saves the power consumed by the motor during mixing and, when observing a peak to increase power consumed by the motor, stop the mixing and heating to above.
  12. 12. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 11, caractérisé en ce que pendant une partie au moins des opérations de mélange et de chauffage précitées, on confère au mélange un apport d'énergie thermique supplémentaire par l'utilisation de micro-ondes et on le soumet éventuellement simultanément à une diminution de pression par rapport à la pression atmosphérique. 12. A process according to any of claims 7 to 11, characterized in that during at least part of the mixing and heating to above, it confers to the mixture a contribution of additional thermal energy by the use of micro- waves and optionally subjected simultaneously to a pressure reduction relative to atmospheric pressure.
  13. 13. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 12, caractérisé en ce qu'on calibre le granulé obtenu à une gamme granulométrique de 400 à 600 micromètres, de préférence de 500 micromètres. 13. A process according to any of claims 7 to 12, characterized in that calibrates the granulate obtained to a particle size range of 400 to 600 micrometers, preferably 500 micrometers.
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