FR2461497A1

FR2461497A1 - NOVEL THERAPEUTIC COMPOSITIONS BASED ON CERTAIN ISOQUINOLINE DERIVATIVES

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Publication number: FR2461497A1
Application number: FR8015781A
Authority: FR
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1979-07-19
Filing date: 1980-07-17
Publication date: 1981-02-06
Also published as: BE884242A; IE801498L; FI77027B; IL60482A0; IT1237319B; MA18906A1; MX5962E; FR2461497B1; DE3027338C2; EG14616A; GR69195B; ATA371980A; NO802160L; ES493503A0; NO155883C; AT375649B; ZA803993B; IL60482A; DK152124B; NZ194280A

Abstract

The disclosure is made of 1-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-aminopropyl]-6,7-dimethoxyisoquinoline, corresponding to the general formula (I): in which - R1 represents a hydrogen atom or a methyl radical and - R2 represents an alkyl radical comprising 1 to 5 carbon atoms or a cycloalkyl radical comprising 5 to 7 carbon atoms, the alkyl or cycloalkyl radical being optionally substituted by a hydroxyl, phenyl or phenoxy radical and the cycloalkyl radical being optionally substituted by an alkyl radical comprising 1 to 5 carbon atoms, the therapeutically acceptable salts thereof and a process for the preparation thereof. The compounds can be used as active components in therapeutic compositions intended for the cardiovascular field.

Description

La présente invention concerne des nouvelles compositions thérapeutiques à base de certains dérivés de l'iso quinoleine. The present invention relates to novel therapeutic compositions based on certain derivatives of isoquinoline.

L'invention concerne plus particulièrement les compositions thérapeutiques contenant des dérivés de la B diméthoxy-3,4 phényl)-l amino-3 propyle7-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine, répondant à la formule générale

dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl et - R2 représente un radical alcoyl comprenant de 1 à 5 atomes
de carbone ou un radical cycloalcoyl comprenant de 5 à 7
atomes de carbone, le radical alcoyl ou cycloalcoyl étant
optionellement substitué par un radical hydroxy, phényl ou
phénoxy et le radical cycloalcoyl étant optionellement
substitué par un radical alcoyl comprenant de 1 à 5 atomes
de carbone, ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables.The invention relates more particularly to therapeutic compositions containing 3,4-dimethoxy-phenyl-1-amino-3-aminopropyl-1-dimethoxy-6,7-isoquinoline derivatives, corresponding to the general formula

in which: R1 represents a hydrogen atom or a methyl radical and - R2 represents an alkyl radical comprising from 1 to 5 atoms
of carbon or a cycloalkyl radical comprising from 5 to 7
carbon atoms, the alkyl or cycloalkyl radical being
optionally substituted with a hydroxy, phenyl or
phenoxy and the cycloalkyl radical being optionally
substituted with an alkyl radical having 1 to 5 atoms
of carbon, as well as their therapeutically acceptable salts.

Ces composés sont intéressants pour leurs propriétés thérapeutiques, en particulier dans les domaines cardiaque et vasculaire. These compounds are of interest for their therapeutic properties, particularly in the cardiac and vascular fields.

Ils peuvent être préparés par condensation, dans un solvant polaire, entre Q et 250C, de la [ diméthoxy-3,4 phényl)-l oxo"3 propylej-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine, répondant à la formule II ci-dessous

avec un composé de formule générale HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, et la réduction du composé qui en résulte par l'une des techniques habituelles, par exemple l'hydrogénation ou de préférence, l'action du borohydrure de sodium.They can be prepared by condensation, in a polar solvent, of [3,4-dimethoxy-phenyl] -1-oxo-3-propyl] -1,7-dimethoxy-6,7-isoquinoline, in a polar solvent, corresponding to formula II below.

with a compound of general formula HNR1R2 in which R1 and R2 are defined as above, and the reduction of the resulting compound by one of the usual techniques, for example hydrogenation or preferably the action of sodium borohydride.

Le solvant généralement utilisé est un acool, de préférence l'éthanol. Bien que le procédé selon l'invention soit applicable quand, à la fois, R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène et quand ni R1 ni R2 ne représente un atome d'hydrogène, il offre les meilleurs rendements dans la préparation des amines secondaires (c'est-à-dire quand R1 représente un atome d'hydrogène) etdes amines tertiaires dans lesquelles R1 représente un radical méthyl. Les dérivés tertiaires peuvent aussi être obtenus à partir des dérivés secondaires par les techniques bien connues de la substitution de l'azote telles que l'iodoalcoylation et la formylation réductive. The solvent generally used is an alcohol, preferably ethanol. Although the process according to the invention is applicable when both R1 and R2 represent hydrogen atoms and when neither R1 nor R2 represents a hydrogen atom, it offers the best yields in the preparation of secondary amines (i.e., when R.sub.1 represents a hydrogen atom) and tertiary amines in which R.sub.1 represents a methyl radical. Tertiary derivatives can also be obtained from secondary derivatives by well known nitrogen substitution techniques such as iodoalkylation and reductive formylation.

La (diméthoxy-3,4 phényl)- 1 oxo-3 propyleJ-l diméthoxy6,7 isoquinoléine II de départ peut etre préparée selon les méthodes décrites en détail en se référant aux exemples A, B et C ci-dessous. En ce qui concerne les données analytiques citées dans les exemples A, B et C, et dans les exemples 1 à 10 ensuite, ces derniers illustrant l'invention, les données de la chromatographie sur couche mince (CCM) ont été obtenues en utilisant des plaques Merck F 254 ; les spectres RMN ont été enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer R 24 (60 MHz) et les spectres IR ont été enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer 257. The starting 3,4-dimethoxyphenyl-1-oxo-3-propyl-dimethoxy-6,7-isoquinoline II can be prepared according to the methods described in detail with reference to Examples A, B and C below. With regard to the analytical data cited in Examples A, B and C, and in Examples 1 to 10 thereafter, the latter illustrating the invention, the TLC data were obtained using Merck plates F 254; the NMR spectra were recorded on a Perkin-Elmer R 24 (60 MHz) apparatus and the IR spectra were recorded on a Perkin-Elmer 257 apparatus.

Exemple A
Formation du carbanion de la iT(diméthoxy-3,4 phényl) méthyle7 diméthoxy-6,7 isoquinoléine a) méthode ammoniac liquide/amidure de sodium
Dans un tricol d'un litre muni de moyens d'agitation et d'un régrigérant à carboglace, on verse successivement 300 ml d'ammoniac liquide, 0,1 g de chlorure ferrique agissant comme catalyseur et 0,8 g (0,03 mole) de sodium (cf. Org Synthese
Coll., Vol. 5, p. 523). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure et demie et on y ajoute ensuite, par petites quantités, 10 g (0,0295 mole) de papavérine. Pour compléter la formation du carbanion, le mélange est agité 2 heures. On obtient une solution rouge, à utiliser comme telle dans les réactions de synthèse, par exemple celles décrites dans les exemples ci-dessous.Example A
Formation of carbanion of iT (3,4-dimethoxyphenyl) methyl7,7-dimethoxy-6,7-isoquinoline a) liquid ammonia / sodium amide
In a 1-liter one-necked flask equipped with stirring means and a dry ice regenerator, 300 ml of liquid ammonia, 0.1 g of ferric chloride acting as a catalyst and 0.8 g (0.03) are successively poured. mole) (see Org Synthese
Coll., Vol. 5, p. 523). The reaction mixture is stirred for 1.5 hours and then 10 g (0.0295 moles) of papaverine are added in small amounts. To complete the carbanion formation, the mixture is stirred for 2 hours. A red solution is obtained, to be used as such in the synthesis reactions, for example those described in the examples below.

b) méthode bMwUtl1ium/héxaméthlhoshotriamide
Dans un réacteur d'un litre, muni de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse 10 g (0,0295 mole) Xe papaverine et 100 inl d'héxaméthylphosphotriamide. En maintenant la température à environ 50C, on ajoute progressivement 18,5 ml
(0,03 mole) de butyl lithium commercial en solution dans l'hexane.b) bMwUtl1ium / hexamethlhoshotriamide method
In a 1-liter reactor equipped with heating, cooling and stirring means, 10 g (0.0295 mol) of papaverine and 100 μl of hexamethylphosphotriamide are added. By maintaining the temperature at approximately 50 ° C., 18.5 ml are gradually added.
(0.03 mole) commercial butyl lithium dissolved in hexane.

Lorsque l'addition est terminée, on maintient l'agitation pendant 1 heure à température ambiante.When the addition is complete, the stirring is maintained for 1 hour at room temperature.

c) méthode amidure de sodium/héxaméthylphosphotriamide
Dans le même appareil que dans la méthode (b) ci-dessus, on verse 10 g (0,0295 mole) de papavérine et 30 ml d'héxaméthylphosphotriamide. 1,2 g (0,03 mole) d'amidure de sodium sont ajoutés doucement, sous agitation ; le mélange devient rouge mais il n'y a pas de dégagement gazeux. Le mélange est chauffé à 70-750C, provoquant un dégagement d'ammoniac ; on maintient l'agitation pendant 3 heures, jusqu'à la fin du dégagement gazeux.c) sodium amide / hexamethylphosphotriamide method
In the same apparatus as in method (b) above, 10 g (0.0295 mole) of papaverine and 30 ml of hexamethylphosphotriamide are added. 1.2 g (0.03 mole) of sodium amide are added slowly, with stirring; the mixture turns red but there is no gassing. The mixture is heated to 70-750C, causing evolution of ammonia; stirring is maintained for 3 hours until the end of the evolution of gas.

Le mélange réactionnel est alors refroidi pour être utilisé tel quel dans les réactions de synthèse.The reaction mixture is then cooled for use as such in the synthesis reactions.

d) méthode amidure de diisopropyl lithium/tétrahydrofurane
Dans le même appareil que dans la méthode (a) ci-dessus, refroidi par un bain d'éthanol/carboglace, on verse 400 ml de
tétrahydrofurane sec .L'amidure de diisopropyl lithium est préparé È:fl 4ttu en rajoutant, goutte à goutte, à -300C, 18,5 ml -de butyl lithium (0,03 molle) dissous dans l'hexane ; on ajoute
4,2 ml (0,03 mole) de diisopropylamine et on agite le mé-lange
pendant 15 mn à 100C ; après refroidissement à -400C, on ajoute
10 g (0,0295 mole) de papavérine en poudre et le mélange est
agité pendant 4 heures à -400C, puis laissé revenir à la
température ambiante avant d'être utilisé tel quel.d) diisopropyl lithium amide / tetrahydrofuran amide
In the same apparatus as in method (a) above, cooled with an ethanol / dry ice bath, 400 ml of
dry tetrahydrofuran. The diisopropyl lithium amide is prepared by adding, drop by drop, at -300C, 18.5 ml of butyl lithium (0.03 mol) dissolved in hexane; we add
4.2 ml (0.03 mol) of diisopropylamine and stir the mixture
for 15 minutes at 100C; after cooling down to -400C, add
10 g (0.0295 mol) of papaverine powder and the mixture is
stirred for 4 hours at -400C, then allowed to return to
room temperature before use as is.

e) méthode amidure -de potass-ium/dimé-thyle formamide
Dans le même appareil que dans exemple b) ci-dessus, on
verse 10 g (0,0295 mole) de papaverine et 35 ml de diméthyle
formamide. On ajoute doucement 1,7 g (0,03 mole) d'amidure de
potassium, sous agitation. A la fin de l'addition, on maintient
l'agitation en chauffant le mélange réactionnel à 700C pendant
3 heures et demie. Après refroidissement, le mélange réactionnel
est utilisé tel quel pour les autres synthèses.e) amide-potassium / dimethylformamide method
In the same device as in example b) above, one
poured 10 g (0.0295 mol) of papaverine and 35 ml of dimethyl
formamide. 1.7 g (0.03 mole) of
potassium, with stirring. At the end of the addition, we keep
stirring by heating the reaction mixture at 700C for
3 hours and a half. After cooling, the reaction mixture
is used as is for other syntheses.

Pour la caractérisation et l'identification du carbanion,
on utilise la réaction d'oxydation aboutissant à la (diméthoxy
3,4 benzoyl)-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine (papavéraldine).For characterization and identification of carbanion,
the oxidation reaction resulting in (dimethoxy
3,4 benzoyl) -1 dimethoxy-6,7 isoquinoline (papaveraldine).

Dans la solution du carbanion, on fait barboter un courant
d'oxygène sec pendant 2 heures et demie ; on y verse ensuite
200 ml de toluène sec et on laisse évaporer l'ammoniac. La
solution est traitée à température ambiante avec 200 ml d'eau
et séchée. Point de fusion : 2080C (littérature : 209-2100C). In the carbanion solution, a current is bubbled through
dry oxygen for 2.5 hours; we then pour
200 ml of dry toluene and allowed to evaporate the ammonia. The
solution is treated at room temperature with 200 ml of water
and dried. Melting point: 2080C (Literature: 209-2100C).

Exemple B
Formation de- La'acétal intermédiaire : (diméthoxy-3,4 phényl)-l
diéthoxy-3-, 3 propyle-l diméthoxy--6,7 isoquinoléine
A une solution contenant 0,016 mole du carbanion obtenu
selon l'une des méthodes décrites dans l'exemple A, on ajoute
doucement 5,3 g (0,025 mole) de bromure de diéthoxy-2,2 éthyle.Example B
Formation of Intermediate Acetate: (3,4-Dimethoxyphenyl) -1
diethoxy-3-, 3-propyl-1-dimethoxy-6,7-isoquinoline
To a solution containing 0.016 mole of the carbanion obtained
according to one of the methods described in Example A, one adds
slowly 5.3 g (0.025 mol) of 2,2-diethoxyethyl bromide.

Après- avoir agité 1 heure, on ajoute 200 ml de toluène sec et
on laisse évaporer l'ammoniac. A température ambiante, on ajoute
200 ml d'eau et on filtre le tout sur célite. La solution toluènique
est ensuite décantée, lavée, séchée sur sulfate de sodium anhydre
et concentrée. L'huile obtenue est hydrolysée directement ce qui
donne 9,6 g du produit. Rendement 97 %. After stirring for 1 hour, 200 ml of dry toluene are added and
the ammonia is allowed to evaporate. At room temperature, we add
200 ml of water and filtered all on celite. The toluene solution
is then decanted, washed, dried over anhydrous sodium sulphate
and concentrated. The oil obtained is hydrolyzed directly which
gives 9.6 g of the product. Yield 97%.

RMN (CCl4) #ppm : 8;20 (d, 1H, CH-N=) ; 7 (m, 6H, aromatiques)
4,25 (t, 1H, CH-CH2) ; 3,75 (m, 12H, OCH3) 3,3 (m, 4H,

2,4 (m, 3H,

1,1 (2t, 6H,

NMR (CCl4) δppm: δ (d, 1H, CH-N =); 7 (m, 6H, aromatics)
4.25 (t, 1H, CH-CH 2); 3.75 (m, 12H, OCH3) 3.3 (m, 4H,

2.4 (m, 3H,

1.1 (2t, 6H,

Exemple C
Formation de l'aldéhyde : [(diméthoxy-3,4 phényl)-1 oxo-3 propyle)-l diméthoxy-6,7 isoquinoleine
8,7 g (0,014 mole) du composé préparé dans l'exemple B ci-dessus sont hydrolysés pendant 2 heures à 500C dans 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 2 %. Après alcalinisation jusqu'à pH 12 avec du carbonate de soude, le mélange est extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. On obtient 7,25 g d'une huile. Rendement 95 %.Example C
Formation of the aldehyde: [(3,4-dimethoxyphenyl) -1-oxo-3-propyl) -1-dimethoxy-6,7-isoquinoline
8.7 g (0.014 mol) of the compound prepared in Example B above are hydrolysed for 2 hours at 500 ° C. in 200 ml of a 2% hydrochloric acid solution. After alkalinization to pH 12 with sodium carbonate, the mixture is extracted 3 times with 50 ml of dichloromethane. 7.25 g of an oil are obtained. Yield 95%.

IR #cm- : 2730, 1715 (CH=O)
RMN (CDCl3) #ppm : 9,6 (s, 1H, CH=O) ; 8,35 (d, 1H, CH-N=) ; 7 (m, 6H,
aromatiques) ; 5,25 (t, 1H, CH) ; 3,8 (m, 12H, OCH3) ; 2,9 (m, 2H,

dans les exemples 1 à 10 qui suivent, ce composé est appelé -"l'aldéhyde".IR # cm-: 2730, 1715 (CH = O)
NMR (CDCl 3)? Ppm: 9.6 (s, 1H, CH = O); 8.35 (d, 1H, CH-N =); 7 (m, 6H,
aromatics); 5.25 (t, 1H, CH); 3.8 (m, 12H, OCH3); 2.9 (m, 2H,

in Examples 1 to 10 which follow, this compound is called "aldehyde".

Exemple i [(diméthoxy-3,4 phényl) -1 amino-3 propyle]-1 diméthoxy-6, 7 isoquinoleine
R1 = R2 =H
Ce composé peut être prépare à partir de l'aldéhyde selon trois voies différentes. Example 1 [(3,4-Dimethoxyphenyl) -1-amino-3-propyl] -1,6,7-dimethoxy-isoquinoline
R1 = R2 = H
This compound can be prepared from the aldehyde in three different ways.

a) voie directe par amination réductive
12 g de l'aldéhyde sont ajoutés à une solution refroidie de 100 ml d'éthanol saturé par de l'ammoniac et le mélange est placé dans un autoclave à hydrogéner avec 1 g de nickel de
Raney. On opère sous une pression de 90 atmosphères. La solution est filtrée et le solvant évacué par distillation. Le produit est obtenu avec un rendement médiocre car l'hydrogénation sous pression affecte également le noyau isoquinoléine. Les deux voies suivantes conduisent, par contre, à d'excellents résultats.a) direct pathway by reductive amination
12 g of the aldehyde are added to a cooled solution of 100 ml of ethanol saturated with ammonia and the mixture is placed in an autoclave to be hydrogenated with 1 g of nickel of
Raney. It operates under a pressure of 90 atmospheres. The solution is filtered and the solvent is distilled off. The product is obtained in poor yield because the hydrogenation under pressure also affects the isoquinoline ring. The two following routes, on the other hand, lead to excellent results.

b) voie à l'-oxime
7,6 g (0,02 mole) de l'aldéhyde, 60 ml d'eau et 60 ml d'éthanol sont portés au reflux pendant 1 heure et demie dans un ballon de 250 ml avec 2 g de soude et 4,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Les solvants sont ensuite évacués par distillation et le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé à l'eau. On obtient 6,4 g (rendement 80 %) de C(diméthoxy- 3,4 phényl)-l hydroxy-3 imino propyle7-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine.b) oxime route
7.6 g (0.02 mol) of the aldehyde, 60 ml of water and 60 ml of ethanol are refluxed for 1 hour and a half in a 250 ml flask with 2 g of sodium hydroxide and 4.2 g of hydroxylamine hydrochloride. The solvents are then removed by distillation and the residue is taken up in dichloromethane and washed with water. 6.4 g (80% yield) of C (3,4-dimethoxy-phenyl) -1-hydroxy-3-imino-propyl-1-dimethoxy-6,7-isoquinoline are obtained.

RMN (CDC13) dppm : 8,3 (d, 1H, CH-N=) ; 7,05 (m, 7H, aromatiques et C~=N)
4,9 (m, 1H, CH-CH2) ;- 3,8 (m, 13H, OCH3 et OH) ;
3,05 (m, 2H, CH2).NMR (CDCl3) δ ppm: 8.3 (d, 1H, CH-N =); 7.05 (m, 7H, aromatic and C ~ = N)
4.9 (m, 1H, CH-CH 2); 3.8 (m, 13H, OCH 3 and OH);
3.05 (m, 2H, CH 2).

La réduction de cet oxime par hydrure d'aluminium-lithium ou son hydrogénation catalytique ou sa réduction chimique conduit au composé désire avec de bons rendements (85 à 95 %).The reduction of this oxime by lithium aluminum hydride or its catalytic hydrogenation or chemical reduction leads to the desired compound with good yields (85 to 95%).

RMN (CDC13) dppm : 8,45 (d, 1H, -CH-N=) ; 7,1 (m, 6H, aromatiques) ,
4,8 (t, 1H, CH-CH2) ; 3,85 (m, 12H, OCH3) ; 2,45 (m, 4H,
CH2CH2-N) ; 1,5 (m, 2H, NH2). NMR (CDCl3) δppm: 8.45 (d, 1H, -CH-N =); 7.1 (m, 6H, aromatics),
4.8 (t, 1H, CH-CH 2); 3.85 (m, 12H, OCH 3); 2.45 (m, 4H,
CH2CH2-N); 1.5 (m, 2H, NH 2).

Le dimaléate est préparé dans l'éthanol. The dimaleate is prepared in ethanol.

Point de fusion : 1300C.Melting point: 1300C.

Dosage anhydrotitrimétrique : 98 %. Anhydrotetrimetric determination: 98%.

c) voie de la débenzylation
Le composé obtenu dans l'exemple 4 ci-dessous est traité comme suit
Dans une fiole à hydrogénation, on place 5,1 g (0,01 mole) du composé décrit dans l'exemple 4 dans 150 ml d'éthanol et 1 g de catalyseur au palladium, à 10 %, sur charbon. On hydrogène à 500C pendant 3 heures. On filtre le catalyseur et le solvant est évaporé sous pression réduite. Après alcalinisation, on extrait,au dichlorométhane, 3,75 g (rendement 90 %) d'une huile.c) debenzylation route
The compound obtained in Example 4 below is treated as follows
In a hydrogenation flask was placed 5.1 g (0.01 mol) of the compound described in Example 4 in 150 ml of ethanol and 1 g of palladium catalyst, 10%, on charcoal. Hydrogen is hydrogenated at 500C for 3 hours. The catalyst is filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure. After alkalinization, 3.75 g (90% yield) of an oil are extracted with dichloromethane.

Exemple 2 5(dimethoxy-3,4 phényl)-1 (méthyle-1 propylamiflo)-3 propyle] -1diméthoxy-6,7 isoquinoléine
R1 = H R2 = méthyle-l propyle
On agite 13 g de l'aldéhyde, 2,5 g de methyle-l propylamine et 120 ml d'-thanol pendant 30 minutes sur 1 g de tamis 7.imoleculalre à température ambiante. Le mélange est refrdidi à 0 C et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité toute la nuit à température ambiante et traité suivant la description donnée dans les exemples précédents. On isole Z1,2 g d'une huile jaune.On la dissout dans 100 ml d'isopropanoî- et on ajoute 25,4 ml d'acide chlorhydrique 1N (1 équivalent) pour former le chlorhydrate. La solution est concentrée jusqu a siccité et le résidu est repris dans le minimum d'isopropanol bouillant et recristallisé. On obtient 6,3 g du produit.Example 2 (3,4-dimethoxyphenyl) -1 (1-methyl-propylamino) -3-propyl] -1,7-isethoxy-6,7-imethoxy
R1 = H R2 = methyl-1 propyl
13 g of the aldehyde, 2.5 g of methyl-1-propylamine and 120 ml of ethanol are stirred for 30 minutes on 1 g of sieve 7.multideculair at room temperature. The mixture is cooled to 0 ° C. and 3 g of sodium borohydride are added. The mixture is stirred overnight at room temperature and treated according to the description given in the preceding examples. 1.2 g of a yellow oil are isolated. It is dissolved in 100 ml of isopropanol and 25.4 ml of 1N hydrochloric acid (1 equivalent) are added to form the hydrochloride salt. The solution is concentrated to dryness and the residue is taken up in the minimum boiling isopropanol and recrystallized. 6.3 g of the product are obtained.

Point de fusion : 2460C. Melting point: 2460C.

CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4).TLC (methanol / acetone / 90/10/4 concentrated hydrochloric acid).

Rf = 0,5 1 tache
RMN (base) (CDCl3) "ppm : 8,45 (d, 1H, =CH-N=) ; 7,3-7,5 (m, 2H, aromatiques) ;
6,15-7 (m, 4H, aromatiques) ; 4,85 (m, 1H,=CH-CH2) ;
3,95 (s, 6H, OCH3) ç 3,75 (s, 6H, OCH3) ; 2,1-3 (m, 5H) ;
1,1-1,6 (m, 3H dont 1H échangeable NH) ; 0,7-1 (m, 6H). Rf = 0.5 1 stain
NMR (base) (CDCl 3) δ ppm: 8.45 (d, 1H, = CH-N =), 7.3-7.5 (m, 2H, aromatics);
6.15-7 (m, 4H, aromatics); 4.85 (m, 1H, = CH-CH 2);
3.95 (s, 6H, OCH 3) δ 3.75 (s, 6H, OCH 3); 2.1-3 (m, 5H);
1.1-1.6 (m, 3H including 1H exchangeable NH); 0.7-1 (m, 6H).

Exempie 3 [(diméthoxy-3,4 Phe-nyl)-l cyclohéxyl-3 amino propyle]-1 dimethoxy-6,7 isoquinoleine
R1 = H R2 = cyclohéxyl
Suivant le mode opératoire de l'exemple 2 mais en utilisant la cyclohexylamine au lieu de la méthyle-l propylamine, on obtient 8,1 g du produit. Rendement 88 %.Example 3 [3,4-dimethoxy-Phe-nyl) -1-cyclohexyl-3-aminopropyl] -1-dimethoxy-6,7-isoquinoline
R1 = H R2 = cyclohexyl
Following the procedure of Example 2 but using cyclohexylamine instead of methyl-1-propylamine, 8.1 g of the product is obtained. Yield 88%.

Point de fusion : 1350C (éthanol).Melting point: 1350C (ethanol).

RMN (CDCl3) #ppm : 8,35 (d, 1H, CH-N=) ; 7,10 (m, 6H, aromatiques)
4,8 (t, 1H, CH) ; 3,85 (m, 12H, OCH3) ; 2,4 (m, 5H,

; 1,85 (1H, N-H) ; 1,4 (m, 10H,
CH2 cyclique).NMR (CDCl 3) δ ppm: 8.35 (d, 1H, CH-N =); 7.10 (m, 6H, aromatics)
4.8 (t, 1H, CH); 3.85 (m, 12H, OCH 3); 2.4 (m, 5H,

; 1.85 (1H, NH); 1.4 (m, 10H,
Cyclic CH2).

Chlorhydrate point de fusion > 2500C (éthanol)
Dosage anhydrotitrimétrique : 100 % (2 fonctions basiques)
Analyse élémentaire C28H36N2O4, HC1 (500,5)
Calc. C% 72,4 H% 7,76 N% 6,03
Trouvé 72,31 7,65 5,94
Exemple 4 (diméthoxy---3-,4- phényl) -1 (méthyle-cr-phénéthylamino) -3 propyle]-1 diméthoxy-6,7 isoquinoleine
R1 = H R2 = méthyle-a-phénéthyle
On agite 7,6 g (0,02 mole) de l'aldéhyde avec 2,7 g
(0,02 mole) de méthyle-a-phénéthylamine dans 80 ml d'éthanol absolu en présence de 500 mg de tamis moléculaire (3 ).Hydrochloride Melting Point> 2500C (Ethanol)
Anhydrotitrimetric determination: 100% (2 basic functions)
Elemental analysis C28H36N2O4, HCl (500.5)
Calc. C% 72.4 H% 7.76 N% 6.03
Found 72.31 7.65 5.94
Example 4 (dimethoxy-3-, 4- phenyl) -1 (methyl-cr-phenethylamino) -3 propyl] -1-dimethoxy-6,7-isoquinoline
R1 = H R2 = methyl-a-phenethyl
7.6 g (0.02 mol) of the aldehyde are stirred with 2.7 g
(0.02 mol) of methyl-α-phenethylamine in 80 ml of absolute ethanol in the presence of 500 mg of molecular sieve (3).

Après 1 heure d'agitation, on refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 2 g de borohydrure de sodium en petites quantités.After stirring for 1 hour, the mixture is cooled to 0 ° C. and 2 g of sodium borohydride are added in small quantities.

On agite, de nouveau, le mélange pendant 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, on ajoute de l'eau et on extrait le tout avec du dichlorométhane. Les extraits sont lavés à l'eau et séchés. Le dichlorométhane est évaporé, ce qui donne 8,5 g d'une huile. Rendement 85 %. Le chlorhydrate de cette huile est formé en utilisant 8,5 ml d'acide chlorhydrique 2N dans 100 ml d'éthanol. La solution est concentrée et le résidu repris dans 50 ml d'isopropanol bouillant.The mixture is stirred again for 2 hours at room temperature. The reaction medium is then concentrated under reduced pressure, water is added and the whole is extracted with dichloromethane. The extracts are washed with water and dried. The dichloromethane is evaporated to give 8.5 g of an oil. Yield 85%. The hydrochloride of this oil is formed using 8.5 ml of 2N hydrochloric acid in 100 ml of ethanol. The solution is concentrated and the residue taken up in 50 ml of boiling isopropanol.

Point de fusion : 2200C.Melting point: 2200C.

Dosage anhydrotitrimétrique : 100 % (2 fonctions basiques).Anhydrotetrimetric determination: 100% (2 basic functions).

RMN (CDCl3) #ppm : 8,30 (d, 1H, CH-N=) ; 7,05 (m,llH, aromatiques)

NMR (CDCl 3) δ ppm: 8.30 (d, 1H, CH-N =); 7.05 (m, 11H, aromatics)

1,0 (d, 3H, CH3-CH). 1.0 (d, 3H, CH3-CH).

Analyse élémentaire C31H36N204, HCl (536,5)
Calc. C% 69,3 H% 6,89 N% 5,22
Trouvé 69,1 6,75 5,31
Exemple 5 (diméthoxy-3,4 phényl)-l (méthyle-N méthyle-a- benzylamino)-3 propyle]-1 diméthoxy-6,7 isoguinoléine
R1 = CH3 R2 = méthyle-a benzyl a) mélange desdeux diastéréoisomères
11,5 g de l'aldéhyde sont agités avec 3,6 g de méthyle-a benzylamine dans 100 nil d'éthanol en présence d'l g de tamis moléculaire. Après agitation pendant 30 minutes, le mélange réactionnel est refroidi à 0-50C, et on ajoute progressivement 2 g de sodium. On traite comme dans l'exemple 2. On obtient 14 g d'une huile.Elemental analysis C31H36N2O4, HCl (536.5)
Calc. C% 69.3 H% 6.89 N% 5.22
Found 69.1 6.75 5.31
Example 5 (3,4-dimethoxyphenyl) -1 (methyl-N-methyl-a-benzylamino) -3-propyl] -1-dimethoxy-6,7-isoguinoline
R1 = CH3 R2 = methyl-a benzyl a) mixture of two diastereoisomers
11.5 g of the aldehyde are stirred with 3.6 g of methyl-benzylamine in 100 ml of ethanol in the presence of 1 g of molecular sieve. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture is cooled to 0-50C, and 2 g of sodium are gradually added. It is treated as in Example 2. 14 g of an oil are obtained.

On porte doucement au reflux 7 g de cette huile pendant 2 heures et demie dans une solution de 18 nil d'acide formique et 5 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 30 t. Le mélange réactionnel est refroidi et versé dans une solution saturée de carbonate de soude. On l'extrait avec du chloroforme et les extraits sont laves à à l' eau et séchés. Les extraits sont ensuite concentrés pour donner 7,5 g d'une huile qui est eprise dans l'isopropanol ; on laisse cristalliser.Les cristaux sont rassemblés et séchés pour donner 4,3 g du produit point de fusion : 1300C
IR :--2790cm N-CH3 J RMN (CDC13)
"ppm : 8,35 (d, 1H, CH-N=) ; 6,7-7,35 (m, 11H, aromatiques)

7 g of this oil are slowly refluxed for 2.5 hours in a solution of 18 ml of formic acid and 5 ml of a 30% aqueous solution of formaldehyde. The reaction mixture is cooled and poured into a saturated solution of sodium carbonate. It is extracted with chloroform and the extracts are washed with water and dried. The extracts are then concentrated to give 7.5 g of an oil which is taken up in isopropanol; The crystals are collected and dried to give 4.3 g of the product melting point: 1300C
IR: - 2790cm N-CH3 J NMR (CDCl3)
"ppm: 8.35 (d, 1H, CH-N =); 6.7-7.35 (m, 11H, aromatics)

3,75 (d, 6H, OCH3) t 3,65 (q, 1H, CH-CH3) ; 3-2 (m, 4H,
CH2-CH2) ; 2,2 (s, 3H, N-CH3) ; 1,25 (d, 3H, CH-CH3).3.75 (d, 6H, OCH 3); 3.65 (q, 1H, CH-CH 3); 3-2 (m, 4H,
CH2-CH2); 2.2 (s, 3H, N-CH3); 1.25 (d, 3H, CH-CH 3).

CCM : 2 taches (dichlorométhane/méthanol 80/20).TLC: 2 spots (80/20 dichloromethane / methanol).

Rf#0,7
Le chlorhydrate est formé dans l'alcool. Cet alcool est évaporé et on sèche la meringue.Rf # 0.7
The hydrochloride is formed in alcohol. This alcohol is evaporated and the meringue is dried.

b) sparation des diastéréoisomères
Les 7 g restants de l'huile obtenue à la première étape de a) ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de silice (90 g, éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). On obtient d'abord 2,8 g d'un produit blanc qui est N-méthylé comme dans l'exemple a) ci-dessus. On isole donc 2,3 g d'une nouvelle huile qui cristallise dans l'isopropanol. Point de fusion : 1l50C. b) separation of diastereoisomers
The remaining 7 g of the oil obtained in the first step of a) above are chromatographed on a silica column (90 g, eluent dichloromethane / methanol 98/2). First, 2.8 g of a white product is obtained which is N-methylated as in Example a) above. 2.3 g of a new oil which crystallizes in isopropanol is thus isolated. Melting point: 1150C.

CCM : 1 tache (dichlorométhane/méthanol 80/20) Rf#0,7
Le chlorhydrate est préparé comme dans l'exemple (a) ci-dessus.TLC: 1 stain (80/20 dichloromethane / methanol) Rf # 0.7
The hydrochloride is prepared as in Example (a) above.

Exemple 6 i(diméthoxy--3, 4 phenyl)-l~ (methyle-N méthyle-l phénoxy-2 éthylamino-) -3 propylq7---I dimetho-xy-6, 7 isoquinoléine
R1 = CH3 R2 = méthyle-1 phenoxy-2 éthyle
On agite 12 g de l'aldéhyde, 4,75 g de méthyle-l phénoxy-2 éthylamine et 125 ml d'éthanol distillé sur 1 g de tamis moléculaire pendant 30 minutes. Le mélange est refroidi à 0 C et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium en petites quantités. Le mélange réactionnel est agité toute la nuit et traité comme dans les exemples précédents pour donner 13 g d'une huile. Ces 13 g d'huile sont N-méthylés selon la méthode décrite dans l'exemple 5.Après séchage et évaporation, on obtient 13,5 g d'une nouvelle huile à partir de laquelle on forme le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique 1N dans l'isopropanol. La solution est évaporée jusqu'à siccité et le sel est chromatographié sur colonne de silice (260 g, éluant dichlorométhane/méthanol 95/5) et donne 8 g de monochlorhydrate isolé sous la forme d'une meringue.Example 6 1- (3,4-dimethoxy-phenyl) -1- (1-methyl-1-methyl-2-phenoxyethylamino) -propyl] -7-dimethoxy-6,7-isoquinoline
R1 = CH3 R2 = 1-methyl-2-phenoxyethyl
12 g of the aldehyde, 4.75 g of methyl-1-phenoxy-2-ethylamine and 125 ml of ethanol distilled on 1 g of molecular sieve are stirred for 30 minutes. The mixture is cooled to 0 ° C. and 3 g of sodium borohydride are added in small quantities. The reaction mixture is stirred overnight and treated as in the previous examples to give 13 g of an oil. These 13 g of oil are N-methylated according to the method described in Example 5. After drying and evaporation, 13.5 g of a new oil is obtained from which the hydrochloride is formed with hydrochloric acid. 1N in isopropanol. The solution is evaporated to dryness and the salt is chromatographed on a silica column (260 g, eluent dichloromethane / methanol 95/5) and gives 8 g of monohydrochloride isolated in the form of a meringue.

CCM : 1 tache (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré
90/10/4).TLC: 1 stain (methanol / acetone / concentrated hydrochloric acid
90/10/4).

Rf = 0,5.Rf = 0.5.

IR (base film : 2800 cm- N-CH3)
RMN (base) (CDCl3) #ppm : 8,4 (d, 1H, CH=N) ; 6,6-7,5 (m, 11H, aromatiques) ;

; 3,75-3,95 (m, 12H, OCH3)
2,35 (d, 3H, N-CH3) ; 1,05 (d, 3H, CH-CH3). IR (base film: 2800 cm- N-CH3)
NMR (base) (CDCl3) # ppm: 8.4 (d, 1H, CH = N); 6.6-7.5 (m, 11H, aromatics);

; 3.75-3.95 (m, 12H, OCH3)
2.35 (d, 3H, N-CH3); 1.05 (d, 3H, CH-CH3).

Exemple 7 (diméthoxy-3, 4 phényl-) -l benzylamino-3 propylej-1- -diméthoxy-
6,7 isoquinoléine
R1 = H R2 = benzyl
Suivant la même méthode que dans l'exemple 2 mais en
utilisant de la benzylamine au lieu de la méthyle-l propylamine,
on obtient le composé ci-dessus avec un rendement de 80 %.Example 7 (3,4-Dimethoxy-phenyl) -1-benzylamino-3-propyl-1-dimethoxy
6.7 isoquinoline
R1 = H R2 = benzyl
Following the same method as in Example 2 but in
using benzylamine instead of methyl-1 propylamine,
the above compound is obtained with a yield of 80%.

Chlorhydrate point de fusion : 2230C (isopropanol)
Dosage anhydrotitrimétrique : 99 % (2 fonctions basiques)
Analyse élémentaire C29H32N204, HC1 (508,5)
Calc. C% 68,5 H% 6,50 Nt 5,50
Trouvé 68,65 6,32 5,25
RMN (CDCl3)
#ppm : 8,3 (d, 1H, CH-N=) ; 7,1 (m, 11H, aromatiques) ; 4,8 (t, 1H, CH-CH2) ; 3,9 (m, 14H, OCH3 and 2,7 (m, 4H, CH2--CH2-N) ; 2,3 (s, 1H, N-H).

Hydrochloride Melting Point: 2230C (Isopropanol)
Anhydrotetrimetric determination: 99% (2 basic functions)
Elemental Analysis C29H32N2O4, HCl (508.5)
Calc. C% 68.5 H% 6.50 Nt 5.50
Found 68.65 6.32 5.25
NMR (CDCl3)
# ppm: 8.3 (d, 1H, CH-N =); 7.1 (m, 11H, aromatics); 4.8 (t, 1H, CH-CH 2); 3.9 (m, 14H, OCH3 and 2.7 (m, 4H, CH2-CH2-N), 2.3 (s, 1H, NH).

Exemple 8
[(diméthoxy-3,4 phényl)-l (méthyle-N t.butyl-4 cyclohéxylamino)-
3 propyle]-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine
R1 = CH3 R2 = t.butyl-4 cyclohéxyl
12 g de l'aldéhyde, 4,9 g de t.butyl-4 cyclohexylamine
et 120 ml d'éthanol distillé sont agités pendant 30 minutes
sur un tamis moléculaire. Le traitement est décrit dans les
précédents exemples. On obtient 13,8 g d'une huile. Cette
huile est ensuite N-méthylée comme dans l'exemple 5. Après
traitement, on obtient 14 g d'un composé qui est repris et
cristallisé dans l'éther éthylique bouillant. On obtient 6,5 g
de produit recristallisé, point de fusion : 1260C. Example 8
[(3,4-Dimethoxyphenyl) -1 (methyl-N-butyl-4-cyclohexylamino) -
3 propyl] -1-dimethoxy-6,7 isoquinoline
R1 = CH3 R2 = 4-tert-butylcyclohexyl
12 g of the aldehyde, 4.9 g of 4-tert-butylcyclohexylamine
and 120 ml of distilled ethanol are stirred for 30 minutes
on a molecular sieve. The treatment is described in
previous examples. 13.8 g of an oil are obtained. This
The oil is then N-methylated as in Example 5. After
treatment, 14 g of a compound which is taken up and
crystallized in boiling ethyl ether. We obtain 6.5 g
of recrystallized product, m.p .: 1260C.

CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4). 0/4). TLC (methanol / acetone / 90/10/4 concentrated hydrochloric acid). 0/4).

1 tache Rf = 0,6
RMN (CDC13)
#ppm : 8,4 (d, 1H, =CH-N=) ; 7,2-7,5 (m, 2H, aromatiques)
6,4-7 (m, 4H, aromatiques) ; 4,8 (m, lH,CH-CH2)
4,9 (s, 6H-, OCH3) ; 4,75 (s, 6H, OCH3) ; 2,2 (s, 3H,
N-CH3) ; 0,8 (s, 9H, tBu).1 spot Rf = 0.6
NMR (CDCl3)
# ppm: 8.4 (d, 1H, = CH-N =); 7.2-7.5 (m, 2H, aromatics)
6.4-7 (m, 4H, aromatics); 4.8 (m, 1H, CH-CH 2)
4.9 (s, 6H-, OCH 3); 4.75 (s, 6H, OCH3); 2.2 (s, 3H,
N-CH3); 0.8 (s, 9H, tBu).

Le monochlorhydrate est formé et isolé sous forme d'une meringue. The monohydrochloride is formed and isolated in the form of a meringue.

Exemple 9
diméthoxy-3,-4 phényl)~ (phényl-4 cyclohexylamino)-3 propyli7
-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine
R1 = H R2 = phényl-4 cyclohexyl
12 g de l'aldéhyde, 5,5 g de phényl-4 cyclohexylamine,
120 ml d'éthanol absolu et 1 g de tamis moléculaire sont
agités pendant 30 minutes. Le mélange est refroidi et on
ajoute 3 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité
toute la nuit et traité comme dans les exemples précédents.Example 9
3-dimethoxy-4-phenyl) - (4-phenylcyclohexylamino) -3-propyl]
-1 dimethoxy-6,7 isoquinoline
R1 = H R2 = 4-phenylcyclohexyl
12 g of the aldehyde, 5.5 g of 4-phenylcyclohexylamine,
120 ml of absolute ethanol and 1 g of molecular sieve are
stirred for 30 minutes. The mixture is cooled and
add 3 g of sodium borohydride. The mixture is agitated
all night and treated as in the previous examples.

On obtient 15,6 g d'une huile. On prépare le monochlorhydrate
dans l'isopropanol avec 1 équivalent d'acide chlorhydrique N.15.6 g of an oil are obtained. The monohydrochloride is prepared
in isopropanol with 1 equivalent of N hydrochloric acid

- La solution du monochlorhydrate est concentrée jusqu'à siccité,
reprise dans le minimum d'isopropanol bouillant et évaporée.- The monohydrochloride solution is concentrated to dryness,
recovery in the minimum of boiling isopropanol and evaporated.

On obtient 8 g du produit - point de fusion i 1600C (HC1)--
CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4) 1 tache Rf = 0,6
Analyse élémentaire C34H40N204, HC1
Calc. C% 70,70 H% 7,11 N% 4,85
Trouvé 69,75 7,22 4,68
RMN (base) (CDCl3) #ppm : 8,4 (d, 1H, =CH-N=) ; 6,6-7,5 (m, 11H, aromatiques)

; 3,9 (s, 6H, OCH3) ; 3,75 (s, 6H,
OCH3) ; 1-3 (m, 15H dont 1H échangeable).8 g of the product are obtained - melting point 1600C (HCl) -
TLC (methanol / acetone / concentrated hydrochloric acid 90/10/4) 1 stain Rf = 0.6
Elemental analysis C34H40N204, HC1
Calc. C% 70.70 H% 7.11 N% 4.85
Found 69.75 7.22 4.68
NMR (base) (CDCl3) # ppm: 8.4 (d, 1H, = CH-N =); 6.6-7.5 (m, 11H, aromatics)

; 3.9 (s, 6H, OCH3); 3.75 (s, 6H,
OCH3); 1-3 (m, 15H including 1H exchangeable).

Exemple -10 [(diméthioxy-3,4 ph-é-nyl) --i (méthyl-1 hydr-oxy-4 butylamino)-3 propyle]-1 -diméthoxy-6,7 isoquinoleine
R1 =H R2 = méthyl-l hydroxy-4 butyl
11,7 g de l'aldéhyde, 3,2 g de méthyl-l hydroxy-4 butylamine, 120 ml d'éthanol et 1 g de tamis moléculaire sont agités pendant 30 minutes à température ambiante. Le mélange est refroidi et on ajoute, par petites quantités, 3 g de borohydrure de sodium. On traite comme dans les exemples précédents. On obtient 12,3 g d'une huile. On prépare le monochlorhydrate avec 1 équivalent d'acide chlorhydrique 1N dans l'isopropanol. a solution du monochlorhydrate est concentrée à sec, reprise dans le minimum d'isopropanol bouillant et recristallisée en deux jours.On obtient 7,6 g du produit, point de fusion : 1660C.EXAMPLE 10 [(3,4-Dimethoxy-phen-n-yl) -1- (1-methyl-4-hydroxy-4-butylamino) -propyl] -1-dimethoxy-6,7-isoquinoline
R1 = H R2 = 1-methyl-4-hydroxy-butyl
11.7 g of the aldehyde, 3.2 g of methyl-1-hydroxy-4-butylamine, 120 ml of ethanol and 1 g of molecular sieve are stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is cooled and 3 g of sodium borohydride are added in small quantities. It is treated as in the previous examples. 12.3 g of an oil are obtained. The monohydrochloride is prepared with 1 equivalent of 1N hydrochloric acid in isopropanol. The solution of the monohydrochloride is concentrated to dryness, taken up in the minimum boiling isopropanol and recrystallized in two days. 7.6 g of the product is obtained, mp 1660 ° C.

Rf : 0,6 1 tache
Analyse élémentaire C27H36N205, HC1
Calc. C% 64,22 HZ 7,33 N% 5,55
Trouvé 64,00 7,33 5,48
RMN (base) (CDC13) #ppm : 8,45 (d, 1H) ; 6,5-7,6 (m, 6H) ; 4,95 (m, 1H) ;
4 (d, 6H) ; 3,8 (s, 6H) ; 3,6 (m, 4H) ; 2,6 (m, 5H) ;
1,6 (m, 4H) ; 1 (d, 3H).Rf: 0.6 1 stain
Elemental analysis C27H36N205, HC1
Calc. C% 64.22 HZ 7.33 N% 5.55
Found 64.00 7.33 5.48
NMR (base) (CDCl3)? Ppm: 8.45 (d, 1H); 6.5-7.6 (m, 6H); 4.95 (m, 1H);
4 (d, 6H); 3.8 (s, 6H); 3.6 (m, 4H); 2.6 (m, 5H);
1.6 (m, 4H); 1 (d, 3H).

TOXICITE
La toxicité des composés de la présente invention a été déterminée par les méthodes habituelles sur des souris (p.o et i.p.). Les valeurs DL 50 correspondantes sont reportées dans le tableau suivant avec les données de la papavérine et de la-prénylamine -composés de référence- (chiffres en mg/kg).

TOXICITY
The toxicity of the compounds of the present invention was determined by the usual methods on mice (po and ip). The corresponding LD 50 values are reported in the following table together with the data of papaverine and la-prenylamine - reference compounds - (figures in mg / kg).

N <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> p.o. <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> i.p.
<tb>N <SEP> of <SEP> Example <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> in <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> ip
<Tb>

papaverine <SEP> 290 <SEP> 98
<tb> prénylamine <SEP> 225
<tb> <SEP> 2 <SEP> * <SEP> 500 <SEP> # <SEP> 120
<tb> <SEP> 3 <SEP> # <SEP> 450
<tb> <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 900
<tb> <SEP> 5 <SEP> jt <SEP> 400 <SEP> # <SEP> 140
<tb> <SEP> 6 <SEP> g <SEP> <SEP> 450 <SEP> #150 <SEP>
<tb> <SEP> 7 <SEP> * <SEP> 450 <SEP> * <SEP> 150
<tb> <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 900 <SEP> #160# <SEP> <SEP> * <SEP>
<tb> <SEP> 9 <SEP> # <SEP> <SEP> 1000 <SEP> & um;<SEP> 150
<tb> <SEP> 10 <SEP> 4t <SEP> <SEP> 900 <SEP> * <SEP> 150 <SEP>
<tb> solubilisé avec de l'acide ascorbique.papaverine <SEP> 290 <SEP> 98
<tb> prenylamine <SEP> 225
<tb><SEP> 2 <SEP> * <SEP> 500 <SEP>#<SEP> 120
<tb><SEP> 3 <SEP>#<SEP> 450
<tb><SEP> 4 <SEP>#<SEP> 900
<tb><SEP> 5 <SEP><SEP> 400 <SEP>#<SEP> 140
<tb><SEP> 6 <SEP> g <SEP><SEP> 450 <SEP># 150 <SEP>
<tb><SEP> 7 <SEP> * <SEP> 450 <SEP> * <SEP> 150
<tb><SEP> 8 <SEP>#<SEP> 900 <SEP># 160 # <SEP><SEP> * <SEP>
<tb><SEP> 9 <SEP>#<SEP><SEP> 1000 <SEP>&um;<SEP> 150
<tb><SEP> 10 <SEP> 4t <SEP><SEP> 900 <SEP> * <SEP> 150 <SEP>
<tb> solubilized with ascorbic acid.

PHARMACOLOGIE
Les composés de la présente invention présentent une activité très favorable dans le domaine cardiovasculaire.PHARMACOLOGY
The compounds of the present invention exhibit a very favorable activity in the cardiovascular field.

Pour évaluer l'intérêt des composés de l'invention, des comparaisons ont été faites avec la papavérine, efficace dans le même domaine d'action, et avec la prénylamine (diphényl-3,3propyle)N methyle-a phénéthylamine), dont la structure chimique est voisine. In order to evaluate the interest of the compounds of the invention, comparisons were made with papaverine, effective in the same field of action, and with prenylamine (3,3-diphenylpropyl) -N-methyl phenethylamine, the chemical structure is nearby.

1/ Etudes cardiaques (3 à 5 chiens pour chaque essai)
La papavérine est connue pour élever, à la fois, le rythme et le travail cardiaque. Pour cette expérience, chaque lot de 3-5 chiens a été traité par voie intraveineuse par 3 mg/kg pour la prénylamine ou par l'équivalent moléculaire pour la papavérine et pour les composés des exemples 2 à 10.1 / Cardiac studies (3 to 5 dogs for each trial)
Papaverine is known to elevate both rhythm and cardiac work. For this experiment, each lot of 3-5 dogs was treated intravenously with 3 mg / kg for prenylamine or with the molecular equivalent for papaverine and the compounds of Examples 2 to 10.

Aucune augmentation du rythme cardiaque n'a été notée soit pour la prénylamine soit pour les composés des exemples 2 à 10.No increase in heart rate was noted for either prenylamine or the compounds of Examples 2 to 10.

Quant au travail cardiaque, il a été déterminé sur les 11 mêmes composés en calculant la dérivée première de la pression du ventricule gauche (dp/dt). La prénylamine et les composés des exemples 2, 4, 6, 8 et 10 diminuent la dp/dt ou ne présentent aucune activité dans ce domaine ; les composes des exemples 3, 5, 7 et 9 provoquent une augmentation de la dp/dt comprise entre 11 % et 26 % du chiffre obtenu pour la papavérine, ce qui est très avantageux pour les composés de 1 invention. Cardiac work was determined on the same 11 compounds by calculating the first derivative of left ventricular pressure (dp / dt). The prenylamine and the compounds of Examples 2, 4, 6, 8 and 10 decrease the dp / dt or show no activity in this area; the compounds of Examples 3, 5, 7 and 9 cause an increase in the dp / dt of between 11% and 26% of the figure obtained for papaverine, which is very advantageous for the compounds of the invention.

2/ Effet antiarythmique (test de Lawson sur -les souris)
Pour cette expérience, chaque lot de 20 souris femelles
(20-22 g) a été traité par voie orale à des doses correspondant à 20 % de la DL 50. L'opération consiste en une inhalation de chloroforme jusqu'S l'apnée, 45 mn après l'administration'de la dose, suivie d'une thoracotomie et de la mesure du temps (en secondes) entre l'apnée et la fibrillation.2 / Antiarrhythmic effect (Lawson's test on mice)
For this experiment, each batch of 20 female mice
(20-22 g) was treated orally at doses corresponding to 20% of the LD 50. The operation consists of an inhalation of chloroform until apnea, 45 minutes after the administration of the dose, followed thoracotomy and measurement of time (in seconds) between apnea and fibrillation.

Si l'on affecte la valeur 100 à l'activité de la prénylamine prise comme référence, les composés des exemples 2-10 ont une activité comprise entre 100 et 187. On a aussi remarqué une activité appréciable à la dose de 10 % de la DL 50 pour les composés des exemples 2, 4, 6 et 8 tandis que la prénylamine n'avait aucune action à cette dose. If the value of 100 is assigned to the activity of prenylamine taken as a reference, the compounds of Examples 2-10 have an activity of between 100 and 187. It has also been noted that an appreciable activity is observed at the dose of 10% of the LD 50 for the compounds of Examples 2, 4, 6 and 8 whereas prenylamine had no action at this dose.

3/ Activité adrénalytique sur le rat
L'activité adrémalytique a ete determinee sur des lots de 5-6 rats recevant par voie orale 10 % de la DL 50 de chaque composé. Après administration, on a injecté aux rats de la norepinéphrine ou de l'épinéphrine. Si l'on affecte la valeur 100 à l'activité de la' prénylamine prise comme référence, les résultats ont donné des valeurs allant de 60 à 132 (norépinéphrine) -meilleurs composés : exemples 2, 4, 6 et 8- ou de 48 à 111 (épinéphrine) -meilleur composé : exemple 9. Les valeurs trouvées pour la papaverine au cours de cette expérience étaient de 44 pour la norépinéphrine et de 93 pour l'épinéphrine. 3 / Adrenalysis activity on the rat
The adrémalytique activity was determined on batches of 5-6 rats receiving orally 10% of the LD 50 of each compound. After administration, the rats were injected with norepinephrine or epinephrine. If the value of 100 is used for the prenylamine activity taken as a reference, the results gave values ranging from 60 to 132 (norepinephrine) -better compounds: Examples 2, 4, 6 and 8- or 48. at 111 (epinephrine) -best compound: Example 9. The values found for papaverine in this experiment were 44 for norepinephrine and 93 for epinephrine.

4/ étude -des facteur-s hémodynamiques (chiens anesthésiés)
Après injection I.V. de 3 mg/kg de prénylamine ou de l'équivalent moléculaire de papavérine ou des composés 2 à 10, les facteurs hémodynamiques suivants ont été mesurés ou calculés
- pression sanguine (P.S.)
- résistance périphérique totale calculée à partir de
la pression sanguine et du débit aortique (R.P.T.)
- débit fémoral (D.F.)
- débit coronaire (D.C.)
Les résultats correspondants sont reportés dans le tableau suivant par comparaison avec l'activite de la papavérine sur le débit coronaire prise conventionellement égale à 100.

4 / study - hemodynamic factors (anesthetized dogs)
After IV injection of 3 mg / kg of prenylamine or the molecular equivalent of papaverine or compounds 2 to 10, the following hemodynamic factors were measured or calculated
- blood pressure (PS)
- total peripheral resistance calculated from
blood pressure and aortic flow (RPT)
- Femoral flow (DF)
- coronary flow (DC)
The corresponding results are reported in the following table in comparison with the activity of papaverine on the coronary flow rate conventionally taken to be 100.

COMPOSE <SEP> P <SEP> S <SEP> R <SEP> P <SEP> T <SEP> D <SEP> F <SEP> D <SEP> C
<tb> PRENY. <SEP> - <SEP> 48 <SEP> % <SEP> - <SEP> 54 <SEP> % <SEP> + <SEP> 25 <SEP> % <SEP> + <SEP> 50 <SEP> <SEP> % <SEP>
<tb> PAPAV. <SEP> - <SEP> 23 <SEP> - <SEP> 67 <SEP> + <SEP> 70 <SEP> +100
<tb> <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 33 <SEP> - <SEP> <SEP> + <SEP> 88
<tb> <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 22 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> + <SEP> 69 <SEP> + <SEP> 58
<tb> <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 36 <SEP> - <SEP> 65 <SEP> - <SEP> 33 <SEP> +118
<tb> <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 33 <SEP> - <SEP> 65 <SEP> + <SEP> 82 <SEP> +104
<tb> <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 40 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 86
<tb> <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> +113 <SEP> 0
<tb> <SEP> 8 <SEP> - <SEP> <SEP> 46 <SEP> - <SEP> 56 <SEP> - <SEP> <SEP> + <SEP> 98
<tb> <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> + <SEP> 54 <SEP> + <SEP> 66
<tb> <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 31 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> + <SEP> 96
<tb>
Tous les composés présentent une activité sur la résistance périphérque totale et/ou sur le débit coronaire ; cette action est d'autant plus intéressante que les composés selon l'invention ne présentent pas l'effet secondaire indésirable de la papavérine comme cela est mis en évidence au paragraphe 1/ ci-dessus.COMPOUND <SEP> P <SEP> S <SEP> R <SEP> P <SEP> T <SEP> D <SEP> F <SEP> D <SEP> C
<tb> PRENY. <SEP> - <SEP> 48 <SEP>% <SEP> - <SEP> 54 <SEP>% <SEP> + <SEP> 25 <SEP>% <SEP> + <SEP> 50 <SEP><SEP> % <SEP>
<tb> PAPAV. <SEP> - <SEP> 23 <SEP> - <SEP> 67 <SEP> + <SEP> 70 <SEP> +100
<tb><SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 33 <SEP> - <SEP><SEP> + <SEP> 88
<tb><SEP> 4 <SEP> - <SEP> 22 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> + <SEP> 69 <SEP> + <SEP> 58
<tb><SEP> 7 <SEP> - <SEP> 36 <SEP> - <SEP> 65 <SEP> - <SEP> 33 <SEP> +118
<tb><SEP> 5 <SEP> - <SEP> 33 <SEP> - <SEP> 65 <SEP> + <SEP> 82 <SEP> +104
<tb><SEP> 6 <SEP> - <SEP> 40 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 86
<tb><SEP> 2 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> +113 <SEP> 0
<tb><SEP> 8 <SEP> - <SEP><SEP> 46 <SEP> - <SEP> 56 <SEP> - <SEP><SEP> + <SEP> 98
<tb><SEP> 9 <SEP> - <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> + <SEP> 54 <SEP> + <SEP> 66
<tb><SEP> 10 <SEP> - <SEP> 31 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> + <SEP> 96
<Tb>
All compounds exhibit activity on total peripheral resistance and / or coronary flow; this action is all the more interesting that the compounds according to the invention do not have the undesirable side effect of papaverine as is evidenced in paragraph 1 / above.

Dans l'expérience précédente, on a ajouté aux différents composés devant être utilisés sous forme dissoute, un montant moléculaire d'acide ascorbique lorsqu'ils étaient insolubles dans l'eau. In the previous experiment, a molecular amount of ascorbic acid was added to the various compounds to be used in dissolved form when they were insoluble in water.

PRESENTATION - POSOLOGIE
Les composés selon la présente invention peuvent être administrés par voie orale sous toute forme thérapeutique appropriée, par exemple, comprimés ou gélules comprenant de 20 à 100 mg de produit actif par unité de dosage avec un excipient convenable tel que, par exemple, le lactose.PRESENTATION - DOSAGE
The compounds according to the present invention may be administered orally in any suitable therapeutic form, for example, tablets or capsules comprising from 20 to 100 mg of active ingredient per dosage unit with a suitable excipient such as, for example, lactose.

Les formes injectables comprennent des ampoules contenant 10 à 50 mg de produit actif, si besoin est solubilisé dans l'eau par addition d'un acide thérapeutiquement acceptable, tel que, par exemple, 1'acide ascorbique, comme précisé plus haut. Injectable forms comprise ampoules containing 10 to 50 mg of active product, if necessary solubilized in water by addition of a therapeutically acceptable acid, such as, for example, ascorbic acid, as specified above.

La posologie en thérapie humaine est de 20 à 200 mg/our par voie orale et de 10 à 100 mg/jour par voie injectable (I.V.). The dosage in human therapy is 20 to 200 mg / day orally and 10 to 100 mg / day for injection (IV).

Les composés de la présente invention sont antiarythmiques et des vasodilateurs coronariens ou périphériques. The compounds of the present invention are antiarrhythmic and coronary or peripheral vasodilators.

Ils ont une action très favorable dans la protection des cellules du myocarde contre l'anoxie et empêchent la perte calcique dans le myocarde. They have a very favorable action in the protection of myocardial cells against anoxia and prevent calcium loss in the myocardium.

Claims

Wherein the cycloalkyl radical is optionally substituted by a hydroxy radical, carbon atoms, the alcohol or cycloalkyl radical of carbon or a cycloalkyl radical comprising from 5 to 7 wherein: R1 represents a hydrogen atom or a methyl radical; and R2 represents an alkyl radical comprising from 1 to 5 atoms. Therapeutic compositions active in the field. cardiovascular, comprising, per unit of dosage, - combined with a suitable excipient - from 10 to 100 mg of a new (3,4-dimethoxyphenyl) -1-amino-3-propyl-1-dimethoxy-6,7,7-isoquinoline, corresponding to the general formula I

1 to 5 carbon atoms, or a therapeutically acceptable salt thereof.