FI95772B

FI95772B - Process for Preparation of a Transdermal Therapeutic System Containing Norpseudoephedrine as Active Ingredient

Info

Publication number: FI95772B
Application number: FI896097A
Authority: FI
Inventors: Thomas Hille
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-19
Publication date: 1995-12-15
Also published as: DE58905320D1; NO895173D0; FI896097A0; AU614208B2; PT92650A; DE3843237A1; DD290581A5; CA2006425A1; EP0374725A2; ZA899879B; YU47075B; YU240589A; MY105074A; DK651089A; HUT53517A; DK651089D0; CS275356B2; DE3843237C2; NO178784B; EP0374725B1

Abstract

The invention relates to a transdermal therapeutic system for applying an active substance to the skin and consisting of a backing layer impermeable to the active substance, a reservoir layer and, if appropriate, a detachable protective layer, the reservoir layer being adhesive and containing 10-90% by weight of polymer material, 0-30% by weight of softener and 0.1-20% by weight of a norpseudoephedrine.

Description

t 95772t 95772

Menetelmä aktiivisena aineosana norpseudoefedriiniä sisältävän transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää transdermaalisen tera peuttisen systeemin valmistamiseksi, joka sisältää norpseudoefedriiniä aktiivisena aineosana. Amfetamiinit, kemiallinen ryhmä, johon monet liikalihavuutta estävät aineet kuuluvat, keksittiin jo 20-luvulla, mutta näitä käy-10 tettiin aluksi väsymystä vastaan. Vasta myöhemmin ha vaittiin, että näillä lääkeaineilla on vielä toinen terapeuttisesti käyttökelpoinen vaikutus - ne vähentävät nälän tunnetta. Suunnitelluilla lääkeainesynteeseillä onnistuttiin kehittämään aineita, joilla nälän tunteen vähentämi-15 nen tuli etualalle, kun taas virkistävät komponentit siirtyivät taka-alalle. Tällaisten liikalihavuutta estävien aineiden käytössä on kuitenkin otettava huomioon seuraavat näkökohdat: - Niitä ei saa käyttää tiettyjen muiden lääkkeiden (eikä 20 alkoholin) kanssa.The invention relates to a process for the preparation of a transdermal therapeutic system containing norpseudoephedrine as an active ingredient. Amphetamines, a chemical group that includes many anti-obesity agents, were invented as early as the 20th century, but these were initially used against fatigue. It was only later that it was discovered that these drugs have yet another therapeutically useful effect - they reduce the feeling of hunger. The planned drug syntheses succeeded in developing substances that brought the reduction of hunger to the foreground, while the refreshing components moved to the background. However, the use of such anti-obesity substances must take into account the following considerations: - They must not be used with certain other medicines (nor with 20 alcohols).

- Tottumukseksi tuleminen ja riippuvuusvaara on otettava huomioon.- Getting used to the habit and the danger of addiction must be taken into account.

- Suonensisäisiä ruiskeita on vältettävä veren kuvaan in-duktoituvien huippujen vaaran vuoksi.- Intravenous injections should be avoided due to the risk of inducible peaks in the blood image.

. 25 Lainsäätäjät ja lääketeollisuus täyttävät samassa määrin vaatimukset, joissa ollaan nestemäisen lääkemuodon reseptikehyksen alaisia, kun kiinteät lääkemuodot kuuluvat OTC-sektoriin, toiset kuitenkin laskevat liikalihavuutta estävien aineiden annostusta kehittämällä suun 30 kautta nautittavia lääkemuotoja, joilla verenkuva voidaan pitää kuitenkin vakiona. Koska lääkäreiden keskuudessa aiemmin oltiin sitä mieltä, että mahdolliseen riippuvuuteen tietyn aktiiviyhdisteen suhteen vaikuttaa vaikuttavan aineen lääkeainemuoto (tasaisena pysyvä verenkuva on 35 selvästi edullisempi kuin yliannostukseen ja aliannostuk- 2 95772 seen liittyvä verenkuvan huippujen nopea muutos), pyritään kehittämään sellaisia retardimuotoja, jotka saavat aikaan vakiopitoisuustason vielä paremmin, kuin suun kautta nautittavat lääkemuodot. Sillä vaikkakin nykyiset suun kaut-5 ta nautittavat lääkemuodot ovat galeenis-teknisiä mestari-saavutuksia, jotka saavat in-vitro -olosuhteissa eli keinotekoisessa maha- tai suolinesteessä aikaan optimaalisen vapautumisprofiilin, eivät ne kuitenkaan takaa mitään vakiona pysyvää verenkuvaa, koska lääkkeen imeytymiseen 10 mahasuolialueelta vaikuttaa merkittävästi ruoansulatus-aika, joka ravintoa nautittaessa hidastuu tilavuudesta ja ravinnon koostumuksesta riippuen. Lisäksi ravinnon nauttimisesta aiheutuu pH-arvon muutoksia vatsassa ja mahanesteiden sekoittumisesta ruokasulaan aiheutuu diffuusiolla 15 toimivien gradienttien väheneminen. Mahassa vallitsevien pH-olosuhteiden vaikutus ruoan imeytymiseen on vahvistettu myös tutkimuksilla, joissa mahaneste on alkalisoitu. Siten eläinkokeissa osoitettiin, että sen jälkeen, kun mahan sisältö on alkalisoitu NaHC03:lla pH-arvoon 8,0, heikot • 20 hapot vähentävät pK.-arvonsa mukaan imeytymistä mahasta ja heikot emäkset lisäävät sitä. Koska amfetamiinit ovat keskivahvoja emäksiä (pKa-arvo D-norpseudoefedriinillä 8,9), ei pH-arvosta riippuva imeytyminen ole tosin kovin selväpiirteistä, mutta ei kuitenkaan laiminlyötävissä.. 25 Legislators and the pharmaceutical industry are equally compliant with the liquid formulation prescription framework when solid formulations belong to the OTC sector, while others reduce the dosage of antiobesity agents by developing oral formulations that can still keep blood counts constant. Because physicians have previously believed that potential dependence on a particular active compound is influenced by the drug form of the active substance (steady-state hematology is clearly more beneficial than rapid change in hematopoietic peaks associated with overdose and underdose), efforts are being made to develop even better than oral dosage forms. For although oral current dosage forms are galenical masterpieces that provide an optimal release profile in vitro, i.e. in artificial gastric or intestinal fluid, they do not guarantee any constant hematopoiesis, as the absorption of the drug from the gastrointestinal tract is affected. significantly digestion time, which slows down when ingested depending on the volume and composition of the food. In addition, ingestion of food causes changes in pH in the stomach and mixing of gastric fluids with digestion results in a decrease in diffusion gradients. The effect of gastric pH conditions on food absorption has also been confirmed in studies in which gastric fluid is alkalized. Thus, animal experiments showed that after alkalizing the stomach contents with NaHCO 3 to pH 8.0, weak acids reduce their absorption from the stomach according to their pK and increased by weak bases. Since amphetamines are medium-strong bases (pKa value with D-norpseudoephedrine 8.9), although pH-dependent absorption is not very clear, it is not negligible.

25 Jotta saataisiin tulokseksi mahdollisimman tasai nen vaikuttavan aineen pitoisuus, on sellaisten terapeuttisten systeemien käyttö paikallaan, jotka määritellään lääkeainetta sisältäviksi valmisteiksi tai lääkeantomuo-doiksi, jotka vapauttavat lääkeainetta tai lääkeaineita 30 määrätyllä nopeudella jatkuvasti, määrätyn ajanjakson aikana, määrätylle käyttöalueelle (katso Heilmann, "Thera- • · peutische Systeme", 4. painos, Enke Verlag, Stuttgart 1984, s. 26). Suun kautta nautittava, terapeuttinen systeemi, kuten julkaisussa EP-0 237 159 on kuvattu, ei ole 35 kuitenkaan kuvattujen ongelmien ratkaisu, koska keskivah- 3 95772 vat emäkset liukenevat happamassa mahanesteessä paremmin kuin neutraalissa. Sen vuoksi vapautuminen on pH-arvosta riippuva.25 In order to achieve the most uniform concentration of active substance, the use of therapeutic systems, defined as drug-containing preparations or dosage forms, which release the drug or drugs continuously at a specified rate over a specified period of time, over a specified range of applications (see Heilmann, Ther - • · peutische Systeme ", 4th edition, Enke Verlag, Stuttgart 1984, p. 26). However, an oral therapeutic system, as described in EP-0 237 159, is not a solution to the problems described, since medium-strength bases are more soluble in acidic gastric fluid than in neutral. Therefore, the release is pH dependent.

US-patentissa 4 292 301 on kuvattu jo efedriinin 5 transdermaali anto ei-liimautuvasta polymeerimatriisista, efedriinillä on kuitenkin vain heikko vaikutus liikalihavuutta estävänä aineena.U.S. Patent 4,292,301 already describes the transdermal administration of ephedrine 5 from a non-adhesive polymer matrix, however, ephedrine has only a weak effect as an antiobesity agent.

Keksinnön tehtävänä on sen vuoksi kehittää norpseu-doefedriiniä liikalihavuutta estävänä aineena sisältävä 10 valmistemuoto, jolla verrattuna suun kautta nautittaviin lääkemuotoihin saavutetaan laajasti parantunut, vakiona pysyvänä vaikuttavan aineen pitoisuus, ja siten voitetaan tekniikan tason mukaisiin antomuotoihin liittyvät haitat.It is therefore an object of the invention to provide a formulation containing norpseu-doephedrine as an anti-obesity agent which, compared to oral dosage forms, achieves a widely improved concentration of a constant active ingredient, and thus overcomes the disadvantages associated with prior art dosage forms.

Tämä tehtävä ratkaistaan keksinnön mukaisesti yl-15 lättävällä tavalla siten, että valmistetaan transdermaali-nen terapeuttinen systeemi liikalihavuutta estävän aineen annostelemiseksi iholle vaikuttavaa ainetta läpäisemättömästä tukikerroksesta, varastokerroksesta ja mahdollisesti uudelleen irrotettavissa olevasta suojakerroksesta, jolle * 20 systeemille on ominaista, että varastokerros on liimautuva ja sisältää 10 - 90 paino-% polymeerimateriaalia, 0-30 paino-% pehmitintä ja 0,1 - 20 paino-% norpseudoefedrii-niä.According to the invention, this object is achieved in a manner which provides a transdermal therapeutic system for administering an anti-obesity agent to the skin from an impermeable backing layer, a storage layer and possibly a removable protective layer, the system being characterized by a storage layer, 10 to 90% by weight of polymeric material, 0 to 30% by weight of plasticizer and 0.1 to 20% by weight of norpseudoephedrine.

Tämä ratkaisu on sitäkin yllättävämpi, koska nor-25 pseudoefedriiniä on käytettävä päiväannoksina, joita ei ihoa läpäisevillä systeemeillä tavallisesti saavutettaisi hyväksyttävissä määrin.This solution is all the more surprising since nor-25 pseudoephedrine must be used in daily doses that would not normally be achieved with transdermal systems to an acceptable extent.

Kyseisen keksinnön kohteena on menetelmä transder-maalisten terapeuttisten systeemien valmistamiseksi liika-30 lihavuutta estävän aineen luovuttamiseksi iholle vaikuttavana aineena, joka systeemi sisältää vaikuttavaa ainetta läpäisemättömän tukikerroksen, varastokerroksen ja mahdollisesti uudelleen irrotettavissa olevan suojakerroksen, jolle systeemille on ominaista, että liikalihavuutta estä-35 vä aine, norpseudoefedriini, yhdessä liimautuvan varasto- 4 95772 kerroksen aineosien kanssa sekoitetaan homogeeniseksi, mahdollisesti liuoksessa, ja seos levitetään vaikuttavaa ainetta läpäisemättömälle tukikerrokselle, liuotin mahdollisesti poistetaan ja liimautuva varastokerros peitetään 5 suojakerroksella, jolloin varastokerros sisältää 10 - 90 paino-% polymeerimateriaalia, 0-30 paino-% pehmitintä ja 0,1 - 20 paino-% norpseudoefedriiniä.The present invention relates to a process for the preparation of transdermal therapeutic systems for the delivery of an anti-obesity agent to the skin as an active ingredient, which system comprises an impermeable backing layer, a storage layer and a possibly removable protective layer, which system is characterized by obesity. , norpseudoephedrine, together with the ingredients of the adhesive storage layer 4 95772 are mixed homogeneously, optionally in solution, and the mixture is applied to an impermeable support layer, the solvent is optionally removed and the adhesive storage layer is covered with 5 protective layers, the storage layer contains 10-90% by weight of polymer. % by weight of plasticizer and 0.1 to 20% by weight of norpseudoephedrine.

Keksinnön kohteena on lisäksi kantaja liikalihavuutta estävän aineen annostelemiseksi transdermaalisti, 10 joka kantaja koostuu vaikuttavaa ainetta läpäisemättömästä tukikerroksesta, liimautuvasta kerroksesta, joka soveltuu vaikuttavan aineen vastaanottamiseen, sekä mahdollisesti uudelleen irrotettavissa olevasta suojakerroksesta, jolle kantajalle on ominaista, että varastokerros on lii-15 mautuva ja sisältää 50 - 100 paino-% polymeerimateriaalia sekä 0-50 paino-% pehmitintä.The invention further relates to a carrier for the transdermal administration of an anti-obesity agent, which carrier consists of an active substance-impermeable backing layer, an adhesive layer suitable for receiving the active substance and optionally a removable protective layer, the carrier being characterized by a storage layer. 50 to 100% by weight of polymeric material and 0 to 50% by weight of plasticizer.

Vaikuttavaa ainetta läpäisemätön tukikerros voi täten koostua taipuisasta tai ei-taipuisasta materiaalista. Aineet, joita voidaan käyttää niiden valmistamis-' 20 een, ovat polymeerikalvoja tai metallikalvoja kuten alu miinifolioita, joita käytetään yksinään tai polymeeri-substraatilla päällystettynä. Voidaan käyttää myös teks-tiilipintakudoksia, kun varaston aineosat eivät fysikaalisista ominaisuuksistaan johtuen pysty tunkeutumaan nii-25 den läpi. Edullisessa toteutusmuodossa tukikerros on alu-miinilla höyrystetty foliosta muodostuva yhdistelmä.The active substance-impermeable support layer can thus consist of a flexible or non-flexible material. Materials that can be used to make them include polymeric films or metal films such as aluminum foils used alone or coated with a polymeric substrate. Textile-surface fabrics can also be used when the components of the stock are unable to penetrate through them due to their physical properties. In a preferred embodiment, the support layer is a combination of foil vaporized with aluminum.

Varastokerros koostuu polymeerimatriisista ja vaikuttavasta aineesta, jolloin polymeerimatriisilla on se ominaisuus, että se varmistaa systeemin koossapysymisen.The storage layer consists of a polymer matrix and an active substance, the polymer matrix having the property of ensuring the cohesiveness of the system.

30 Se koostuu peruspolymeeristä ja mahdollisesti muista lisäaineista. Peruspolymeerin valinta riippuu käytettävän vaikuttavan aineen fysikaalisista ja kemiallisista ominaisuuksista. Esimerkkipolymeereinä ovat kautsu, kautsun-kaltaiset polymeerit, synteettiset homo-, ko- tai lohkopo-35 lymeerit, polyakryylihappoesterit ja niiden kopolymeerit, il : Hill l'im < I j 5 95772 polyuretaani ja silikoni. Periaatteessa tulevat kysymykseen kaikki polymeerit, joita käytetään kontaktiliimojen valmistuksessa, jotka ovat fysiologisesti vaarattomia. Erityisen edullisia ovat ne, jotka koostuvat lohkokopoly-5 meereistä, jotka perustuvat styreeniin ja 1,3-dieeniin, polyisobuteenista tai akrylaatti- ja/tai metakrylaattipo-lymeereistä. Lohkokopolymeereistä, jotka perustuvat styreeniin ja 1,3-dieeniin, käytetään aivan erityisesti lineaarisia styreeni-i sopreeni-lohkokopolymeerej ä.30 It consists of a base polymer and possibly other additives. The choice of base polymer depends on the physical and chemical properties of the active ingredient used. Examples of polymers are rubber, rubber-like polymers, synthetic homo-, co- or block copolymers, polyacrylic acid esters and copolymers thereof, Hill l'im <I j 5 95772 polyurethane and silicone. In principle, all polymers used in the manufacture of contact adhesives which are physiologically harmless are suitable. Particularly preferred are those consisting of block copolymers based on styrene and 1,3-diene, polyisobutylene or acrylate and / or methacrylate polymers. Of the block copolymers based on styrene and 1,3-diene, linear styrene-soprene block copolymers are used in particular.

10 Akrylaattipohjaisina polymeereinä ovat edullisia 2- etyyliheksyyliakrylaatin, vinyyliasetaatin ja akryylihapon akrylaattikopolymeerit titaanikelaattiesterin kanssa tai ilman sitä. Metakrylaatteina ovat edullisia kopolymeerit, jotka perustuvat dimetyyliaminoetyylimetakrylaattiin ja 15 neutraaliin metakryylihappoesteriin. Hydratun kolofoni- hartsin esterinä käytetään edullisesti erityisesti sen metyyli- ja glyseriiniesteriä.Preferred acrylate-based polymers are acrylate copolymers of 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate and acrylic acid with or without titanium chelate ester. Preferred methacrylates are copolymers based on dimethylaminoethyl methacrylate and a neutral methacrylic acid ester. As the ester of the hydrogenated rosin resin, its methyl and glycerol ester are particularly preferably used.

Mahdollisten lisäaineiden luonne riippuu käytetystä polymeeristä ja vaikuttavasta aineesta: toimintansa mukaan 20 lisäaineet voidaan luokitella pehmittimiin, tahmeutusai- neisiin, stabilisaattoreihin, kantaja-aineisiin, diffuusiota ja läpäisevyyttä sääteleviin lisäaineisiin tai täyteaineisiin. Tässä yhteydessä kysymykseen tulevat, fysiologisesti vaarattomat aineet ovat ammatti-ihmiselle tun-25 nettuja. Varastokerroksella on sellainen ominaistarttu- vuus, että varmistetaan kestävä kontakti ihoon.The nature of the possible additives depends on the polymer and the active substance used: depending on their function, the additives can be classified into plasticizers, tackifiers, stabilizers, carriers, diffusion and permeation control additives or fillers. Suitable physiologically innocuous substances in this connection are known to the person skilled in the art. The storage layer has such a specific adhesion that ensures lasting contact with the skin.

Esimerkkeinä sopivista pehmittimistä on mainittavissa dikarboksyylihappojen diesterit, esim. di-n-butyy-liadipaatti sekä triglyseridit, erityisesti keskipituisen 30 ketjun omaavien kookosöljyn kapryyli/kapriinihappojen tri glyseridit .Examples of suitable plasticizers are diesters of dicarboxylic acids, e.g. di-n-butyl adipate and triglycerides, in particular triglycerides of medium-chain coconut oil caprylic / capric acids.

Irtoava suojakerros, joka on kosketuksessa varas-tokerrokseen, ja joka poistetaan ennen käyttöä, koostuu esimerkiksi samasta materiaalista, jota käytetään tukiker-35 roksen valmistamiseen, sillä edellytyksellä, että se voi- 6 95772 daan tehdä irtoavaksi, kuten esim. silikonikäsittelyllä.The release liner in contact with the storage layer, which is removed before use, consists, for example, of the same material used to make the backing layer, provided that it can be made release, such as by silicone treatment.

Muita irtoavia suojakerroksia ovat esim. polytetra-fluorieteeni, käsitelty paperi, sellofaani, polyvinyyli-kloridi. Jos keksinnön mukainen laminaatti jaetaan ennen 5 suojakerroksen lisäämistä käyttövalmiiseen muotoon (laastareiksi), niin voi tällöin lisättävillä suojakerrosfor-maateilla olla ulkonevat päät, joiden avulla ne voidaan helpommin irrottaa laastarista.Other release liners include e.g. polytetrafluoroethylene, treated paper, cellophane, polyvinyl chloride. If the laminate according to the invention is divided before the protective layer 5 is added to the ready-to-use form (patches), then the protective layer formats to be added can have protruding ends, by means of which they can be more easily removed from the patch.

Liikalihavuutta estävänä aineena käytetään keksin-10 nön mukaisesti norpseudoefedriiniä, koska sillä on kaikista liikalihavuutta estävistä aineista vähäisin taipumus aikaansaada riippuvuutta.Norpseudoephedrine is used as an antiobesity agent according to the invention because it has the lowest tendency to be addictive of all antiobesity agents.

Keksinnön mukainen transdermaalinen systeemi valmistetaan sekoittamalla vaikuttava aine homogeenisesti 15 liimautuvan varastokerroksen aineosien kanssa, mahdollisesti liuoksessa, ja levittämällä tämä vaikuttavaa ainetta läpäisemättömälle tukikerrokselle, minkä jälkeen mahdollisesti liuotin tai liuottimet poistetaan. Lopuksi varustetaan liimakerros vastaavalla suojakerroksella.The transdermal system according to the invention is prepared by mixing the active substance homogeneously with the components of the adhesive storage layer, optionally in solution, and applying this active substance to the impermeable support layer, after which the solvent or solvents are optionally removed. Finally, the adhesive layer is provided with a corresponding protective layer.

20 Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä:The invention is illustrated by the following examples:

Esimerkki 1 4,3 g n-heptaania ja 15,7 g butanonia sekoitetaan. Seokseen liuotetaan 4,0 g norpseudoefedriiniä vapaana emäksenä. Vaikuttavan aineen täydellisen liukenemisen jäl-25 keen lisätään annoksittain 23,5 g täydellisesti hydratun kolofonin glyseriiniesteriä, 15,5 g lineaarista styreeni-isopreeni-styroli-lohkokopolymeeriä sekä 3,9 g kookosöl-jyn kapryyli/kapriinihappojen triglyseridiä ("keskipitui-sen ketjun omaava triglyseridi", DAB 8). Valolta suljet-30 tuna sekoitetaan huoneen lämpötilassa 8 tuntia, kunnes saavutetaan täydellinen liukeneminen, ja levitetään saatu liuos 250 pm:n levitysterällä alumiinilla ja silikonilla käsitellylle polyeteenikalvolle.Example 1 4.3 g of n-heptane and 15.7 g of butanone are mixed. 4.0 g of norpseudoephedrine as a free base are dissolved in the mixture. After complete dissolution of the active substance, 23.5 g of glycerol ester of fully hydrogenated rosin, 15.5 g of a linear styrene-isoprene-styrene block copolymer and 3.9 g of cocrylic oil caprylic / capric acid triglyceride are added portionwise. triglycerides ", DAB 8). The light-sealed-tuna is stirred at room temperature for 8 hours until complete dissolution is achieved, and the resulting solution is applied with a 250-μm applicator blade to an aluminum- and silicone-treated polyethylene film.

Sen jälkeen kun liuotin on poistettu kuivaamalla 25 35 minuutin ajan 50 °C:ssa kuivauskanavassa, peitetään lii- 7 95772 mautuva kalvo 15 pm:n polyesterikalvolla. Sopivalla leik-kaustyökalulla lävistetään 16 cm2:n ja 50 cm2:n suuruinen , alue ja reunat poistetaan leikkaamalla. Vapautuminen on esitetty graafisesti kuviossa 1. Graafinen esitys osoit-5 taa vaikuttavien aineiden kontrolloidun vapautumisen 16 cm2:n suuruisesta laastarista fysikaalisessa keittosuola-liuoksessa. Sen lisäksi terveen vapaaehtoisen annettiin pitää 50 cm2:n laastaria 12 tuntia, joka laastari sisälsi 130 g/m2:n pintapainona n. 52 mg norpseudoefedriiniä vapaa-10 na emäksenä. Systeemin poistamisen jälkeen jäännösmääräksi määritettiin n. 17 mg, joten 12 tunnin ajassa n. 35 mg/50 cm2 diffundoitui ihmisihon läpi.After the solvent is removed by drying for 25 minutes at 50 ° C in a drying channel, the film is covered with a 15 μm polyester film. Using a suitable cutting tool, 16 cm2 and 50 cm2 are punched, the area and edges are removed by cutting. The release is shown graphically in Figure 1. The graph shows the controlled release of the active ingredients from a 16 cm 2 patch in physical saline. In addition, a healthy volunteer was allowed to maintain a 50 cm 2 patch for 12 hours, which contained approximately 52 mg of norpseudoephedrine as a free base at a basis weight of 130 g / m 2. After removal of the system, the residual amount was determined to be about 17 mg, so that over a period of 12 hours, about 35 mg / 50 cm 2 diffused through human skin.

Siten terapeuttisesti tarvittava arvo jopa ylitetään.Thus, the therapeutically necessary value is even exceeded.

15 Esimerkki 2 25 g butanonia ja 15 g etyyliasetaattia sekoitetaan. Seokseen liuotetaan 10,0 g norpseudoefedriiniä vapaana emäksenä. Vaikuttavan aineen täydellisen liukenemisen jälkeen lisätään annoksittain 17,5 g täydellisesti 20 hydratun kolofonin glyseriiniesteriä ja 22,5 g lineaarista s tyreeni-butadieeni-styreeni-lohkokopolymeeriä. Valolta suljettuna sekoitetaan täydelliseen liukenemiseen asti (n. kahdeksan tuntia ja levitetään saatu liuos 350 pm:n levi-tysterällä alumiinilla ja silikonilla käsitellylle poly-25 eteenikalvolle (paksuus: 100 pm).Example 2 25 g of butanone and 15 g of ethyl acetate are mixed. 10.0 g of norpseudoephedrine as a free base are dissolved in the mixture. After complete dissolution of the active substance, 17.5 g of glycerol ester of completely hydrogenated rosin and 22.5 g of a linear s-styrene-butadiene-styrene block copolymer are added portionwise. When closed under light, stir until completely dissolved (about eight hours) and apply the resulting solution to a 350-μm spreading blade on an aluminum- and silicone-treated polyethylene film (thickness: 100 μm).

Sen jälkeen kun liuotin on poistettu kuivaamalla 25 minuuttia 50 °C:ssa kuivauskanavassa, peitetään liimakalvo polyeteenikalvolla (paksuus: 15 pm). Sopivalla lävistys-työkalulla lävistetään 16 cm2:n suuruinen alue ja reunat 30 poistetaan leikkaamalla. In-vitro -vapautumiskäyrä on esitetty kuviossa 2. Se esittää vaikuttavan aineen säädellyn vapautumisen 16 cm2:n laastarilta keittosuolaliuoksessa.After the solvent is removed by drying for 25 minutes at 50 ° C in a drying channel, the adhesive film is covered with a polyethylene film (thickness: 15 μm). With a suitable punching tool, an area of 16 cm 2 is punched and the edges 30 are removed by cutting. The in vitro release curve is shown in Figure 2. It shows the controlled release of the active substance from a 16 cm 2 patch in saline.

Sen lisäksi määritettiin in-vitro -läpäisy hiiren ihonäyt-teellä. Tulokseksi saatiin 9,8 mg/16 cmz/24 h, mikä vastaa 35 ilman pehmitinlisäystä esimerkin 1 suuruusluokkaa.In addition, in vitro permeability was determined on a mouse skin sample. The result was 9.8 mg / 16 cm 2/24 h, which corresponds to the order of magnitude of Example 1 without the addition of plasticizer.

Claims

A process for preparing a therapeutic system comprising an antiobesity agent which achieves an improved steady state concentration of the active compound in the blood relative to the orally administrable form, characterized in that a transdermal therapeutic system is prepared in which the antiobesity agent is a polymeric material containing 10 to 90% by weight of a polymeric material selected from block copolymers of styrene and 1,3-dienes, polyisobutylene, acrylate and / or methacrylate-based polymers, and an esterified hydrogenated rosin resin, 0 to 30% by weight of a softener and 0.1 to 20% by weight of norpseudoephedrine, the active ingredient being mixed with the ingredients of the storage layer into a homogeneous mixture, optionally in solution, the mixture being applied to the active substance-impermeable cover layer, the solvent removed and the adhesive layer 20 coated. with a protective layer.

Process according to Claim 1, characterized in that the polymeric material contains a linear styrene-isoprene block copolymer.

A method according to claim 1,. 25 characterized in that the polymeric material contains a linear styrene-butadiene block copolymer.

Process according to Claim 1, characterized in that the polymeric material comprises a self-crosslinking acrylate copolymer of 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, acrylic acid and titanium chelate ester.

A method according to claim 1, characterized in that the polymeric material comprises a self-crosslinking copolymer of 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate and acrylic acid. 9 95772

Process according to Claim 1, characterized in that the polymeric material contains, as the methacrylate-based polymer, a copolymer of dimethylaminoethyl methacrylate and a neutral methacrylic acid ester.

Process according to Claim 1, characterized in that the polymeric material contains, as ester of hydrogenated rosin, its methyl ester.

Process according to Claim 1, characterized in that the polymeric material contains, as ester of the hydrogenated rosin resin, its glycerol ester.

The method of claim 1, wherein the plasticizer is selected from the group consisting of vicinal alcohols and esters.

Process according to Claim 9, characterized in that it contains 1,2-propanediol as plasticizer.

Process according to Claim 9, characterized in that it contains di-n-butyl adipate as plasticizer.

Process according to Claim 9, characterized in that it contains triglyceride as plasticizer.

The method of claim 9, applied to the skin; 25 permeable system, characterized in that it contains glycerin as a plasticizer. 1 «95772