FI93642C - Process for Preparation of Optically Active -arylalkanecarboxylic Acids - Google Patents
Process for Preparation of Optically Active -arylalkanecarboxylic Acids Download PDFInfo
- Publication number
- FI93642C FI93642C FI933175A FI933175A FI93642C FI 93642 C FI93642 C FI 93642C FI 933175 A FI933175 A FI 933175A FI 933175 A FI933175 A FI 933175A FI 93642 C FI93642 C FI 93642C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- ketal
- group
- acid
- methoxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Ο 7 f. A O 7 -J 0 t L·Ο 7 f. A O 7 -J 0 t L ·
Menetelmä optisesti aktiivisten α-aryylialkaanikarboksyy-lihappojen valmistamiseksiProcess for the preparation of optically active α-arylalkanecarboxylic acids
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 911886 5 Tämä keksintö koskee optisesti aktiivisten a-aryy- lialkaanikarboksyylihappojen valmistusmenetelmää, jossa muodostetaan ensin optisesti aktiivinen ketaali ja tämä saatetaan toisiintumaan kahdessa vaiheessa mainituksi hapoksi .This invention relates to a process for the preparation of optically active α-arylalkanecarboxylic acids, in which an optically active ketal is first formed and this is converted in two steps to said acid.
10 On hyvin tunnettua, että a-aryylialkaanikarboksyy- lihapot muodostavat suuren ryhmän, joista monet ovat hyödyllisiä tulehduksia ehkäisevinä ja kipua poistavina lääkkeinä .It is well known that α-arylalkanecarboxylic acids form a large group, many of which are useful as anti-inflammatory and analgesic drugs.
Näiden joukosta voidaan mainita 2-(4-isobutyyli-15 fenyyli)-propionihappo, joka tunnetaan Ibuprofenin nimel lä, 2-(3-fenoksifenyyli)-propionihappo, joka tunnetaan Fenoprofenin nimellä, 2-(2-fluori-4-difenyyli)-propionihappo, joka tunnetaan Flurbiprofenin nimellä, 2—([4—(2— tienyylikarbonyyli)-fenyyli]propionihappo, joka tunnetaan 20 Suprofenin nimellä, 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihap po, jonka S(+)-isomeeri tunnetaan Naproxenin nimellä ym.Among these, 2- (4-isobutyl-phenyl) -propionic acid known as Ibuprofen, 2- (3-phenoxyphenyl) -propionic acid known as Phenoprofen, 2- (2-fluoro-4-diphenyl) - propionic acid, known as Flurbiprofen, 2 - ([4- (2-thienylcarbonyl) -phenyl] propionic acid, known as Suprofen, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid, having S (+) - the isomer is known as Naproxen et al.
Toinen ryhmä α-aryylialkaanikarboksyylihappoja on hyödyllisiä pyretroidi-insektisidien synteesin välituotteina, joiden joukosta voidaan mainita 2-(4-kloorifenyy-25 li)-3-metyylivoihappo ja 2-(4-difluorimetoksifenyyli)-3- metyy1ivoihappo.Another group of α-arylalkanecarboxylic acids are useful as intermediates in the synthesis of pyrethroid insecticides, including 2- (4-chlorophenyl-25) -3-methylbutyric acid and 2- (4-difluoromethoxyphenyl) -3-methylbutyric acid.
Monilla α-aryylialkaanikarboksyylihapoilla on ainakin yksi asymmetriakeskus karboksyyliin nähden a-asemassa olevassa hiiliatomissa ja sen vuoksi ne ovat stereoisomee-30 rien muodossa. Usein yhteen isomeeriin (enantiomeeriin) liittyy huomattavasti suurempi biologinen aktiivisuus.Many α-arylalkanecarboxylic acids have at least one center of asymmetry on the carbon atom in the α-position relative to the carboxyl and are therefore in the form of stereoisomers. Often, one isomer (enantiomer) is associated with significantly higher biological activity.
Erityisen selvä esimerkiksi on 2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)-propionihappo, jonka S(+)-enantiomeerillä (Naproxe-nilla) on selvästi voimakkaammat farmakologiset ominaisuu-35 det kuin R(-)-enantiomeerilla tai niiden raseemisella seoksella.Particularly clear is, for example, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, the S (+) enantiomer (Naproxen) of which has clearly stronger pharmacological properties than the R (-) enantiomer or their racemic mixture.
22
07 C A O07 C A O
Viime aikoina kuvattujen menetelmien joukosta α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi mielenkiintoisimpia ovat ne, joihin kuuluu ketaaliryhmien suhteen α-asemassa substituoitujen alkyyli-aryyliketaalien 5 toisiintuminen.Among the recently described methods for preparing α-arylalkanecarboxylic acids, the most interesting are those involving the rearrangement of alkyl-aryl ketals substituted at the α-position with respect to ketal groups.
Voidaan mainita menetelmät, jotka on kuvattu EP-hakemusjulkaisuissa 34871 (Blashim), 35305 (Blashim), no. 89711 (Blashim) ja 101124 (Zambon), IT-patenttihakemuk-sissa 21841 A/82 (Blashim ja CNR), 22760 A/82 (Zambon) ja 10 19438 A/83 (Zambon) ja julkaisussa Chem. Soc. Perkin I.Mention may be made of the methods described in EP-A-34871 (Blashim), 35305 (Blashim), no. 89711 (Blashim) and 101124 (Zambon), in IT Patent Applications 21841 A / 82 (Blashim and CNR), 22760 A / 82 (Zambon) and 10 19438 A / 83 (Zambon) and in Chem. Soc. Perkin I.
11, 2575 (1982).11, 2575 (1982).
Kaikissa näissä menetelmissä saadaan enemmän tai vähemmän tarkoituksenmukaisesti a-aryylialkaanikarboksyy-lihappoja raseemisina seoksina.In all these processes, more or less expediently obtain α-arylalkanecarboxylic acids as racemic mixtures.
15 Optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyyli- happojen valmistus voidaan suorittaa erottamalla näin saaduista raseemisista seoksista isomeerit toisistaan tavanomaisilla menetelmillä, so. optisesti aktiivisilla emäksillä, tai suorittamalla edellä mainittu toisiintumisreaktio 20 optisesti aktiivisilla ketaaleilla, joita on valmistettu EP-hakemusjulkaisuissa 67698 (Sagami) ja 81993 (Syntex) kuvatuilla menetelmillä.The preparation of optically active α-arylalkanecarboxylic acids can be carried out by separating the isomers from the racemic mixtures thus obtained by conventional methods, i. with optically active bases, or by carrying out the above-mentioned rearrangement reaction with optically active ketals prepared by the methods described in EP-A-67698 (Sagami) and 81993 (Syntex).
Kaikissa yllä mainituissa menetelmissä käytetään lähtöaineena α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmista-25 miseksi ketaaleja, joita on saatu saattamalla aryylialkyy-liketonit reagoimaan alifaattisten alkoholien tai glykolien kanssa.All of the above processes use as starting materials for the preparation of α-arylalkanecarboxylic acids ketals obtained by reacting arylalkyl ketones with aliphatic alcohols or glycols.
Nyt on keksitty optisesti aktiivisten a-aryylial-kaanikarboksyylihappojen valmistusmenetelmä, jossa käyte-30 tään välituotteina jäljempänä määriteltyjä kaavan I mukaisia kiraalisia, enantiomeerisesti puhtaita aryylialkyyli-ketonien ketaaleita, joiden ketaaliryhmässä on kaksi asymmetristä keskusta, jotka ovat kumpikin R- tai kumpikin S-konfiguraatiossa. Tällä menetelmällä saadaan a-aryylial-35 kaanikarboksyylihappoja, joilla on joko yhtä suuri tai 93642 3 suurempi optinen puhtaus välituotteina käytettyihin ketaa-leihin verrattuna.A process for the preparation of optically active α-arylalkanecarboxylic acids has now been invented using as intermediates chiral, enantiomerically pure ketals of arylalkyl ketones of formula I as defined below having two asymmetric centers in the ketal group, each of which is R, each By this method, α-arylal-35-cyanocarboxylic acids are obtained which have either equal or 93642 3 higher optical purity compared to the ketals used as intermediates.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä optisesti aktiivisten α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmista-5 miseksi, joilla on kaavaThe invention therefore relates to a process for the preparation of optically active α-arylalkanecarboxylic acids of the formula
Ar-CH-COOHAr-CH-COOH,
HB
jossa Ar on naftyyli, joka on substituoitu 6-asemassa CM-10 alkoksiryhmällä ja jonka 5-asemassa on vety tai halogeeni-atomi, tai Ar on fenyyli, joka on substituoitu 4-asemassa CM-alkyyliryhmällä tai halogeeniatomilla, ja R on CM-al-kyyli.wherein Ar is naphthyl substituted in the 6-position by a C 1-10 alkoxy group and has a hydrogen or halogen atom in the 5-position, or Ar is phenyl substituted in the 4-position by a C 1-4 alkyl group or a halogen atom, and R is a C 1-4 alkoxy group -kyyli.
Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisessä vai-15 heessa valmistetaan stereoselektiivisesti alkyyliaryylike- taali, jolla on kaava (I)In a first step of the process according to the invention, an alkylaryl ketal of formula (I) is prepared stereoselectively.
R -CO HR -CO H
1 \ * */ < 20 H o i C0-R2 (T)1 \ * * / <20 H o i C0-R2 (T)
XX
kr CH-Rkr CH-R
XX
25 jossa Ar ja R ovat edellä määritellyt; R, ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta hydroksiryhmää tai ryhmää OR3 tai N(R3)2, joissa R3 on CM-alkyyliryhmä; ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi tai hydroksi-, CM-alkanoyylioksi-, CM-alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä; ja 30 tähdellä merkityt hiiliatomit ovat samanaikaisesti kumpikin R- tai kumpikin S-konfiguraatiossa, ja kaavan (I) mukainen ketaali on ryhmään X liittyneen hiiliatomin suhteen epimeerien muodossa, saattamalla L(+)- tai D(-)-viinihappo tai sen johdannainen, jolla on kaava 4 93642 * *Wherein Ar and R are as defined above; R 1 and R 2 independently represent a hydroxy group or a group OR 3 or N (R 3) 2, wherein R 3 is a C 1-4 alkyl group; and X is a chlorine, bromine or iodine atom or a hydroxy, C 1-4 alkanoyloxy, C 1-4 alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group; and the carbon atoms marked with an asterisk are both simultaneously in the R or both S configuration, and the ketal of formula (I) is in the form of epimers relative to the carbon atom attached to the group X by reacting L (+) - or D (-) - tartaric acid or a derivative thereof with is the formula 4 93642 * *
Ri-CO-CH-CH-CO-R,R-CO-CH-CH-CO-R
1 I I1 I I
_ OH OH_ OH OH
5 jossa R! ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan a) ketonin kanssa, jolla on kaava5 where R! and R 2 is as defined above to react a) with a ketone of formula
Ar-CO-CH-RAr-CO-CH-R
| (II)| (II)
10 X10 X
jossa Ar, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, happokata-lyytin ja ortoesterin läsnäollessa lämpötilassa 50 - 90 ° C, tai tislaamalla ketalisoinnissa muodostunut vesi pois atseotrooppisesti sopivan orgaanisen liuottimen läsnäol-15 lessa, tai b) ketaalin kanssa, jolla on kaava RO /OR6 5 \ / c 20 / \ (III)wherein Ar, R and X are as defined above, in the presence of an acid catalyst and an orthoester at a temperature of 50 to 90 ° C, or by azeotropically distilling off the water formed in the ketalization in the presence of a suitable organic solvent, or b) with a ketal of formula RO / OR6 5 \ / c 20 / \ (III)
Ar CH-RWith CH-R
x jossa Ar, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R5 ja R$ 25 merkitsevät CM-alkyyliryhmää, inerttikaasuatmosfäärissä happokatalyytin läsnäollessa vedettömissä olosuhteissa lämpötilassa 20 - 125 °C, ja haluttaessa muuttamalla kaavan (I) mukainen ketaali, jossa R, = R2 = 0R3, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on OH, 30 käsittelemällä sitä vahvalla emäksellä huoneenlämpötilassa vesipitoisessa väliaineessa ja säätämällä sen jälkeen pH arvoon 1, tai haluttaessa muuttamalla kaavan (I) mukainen ketaali, jossa R, = R2 = OR3, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on N(R3)2/ käsittele-35 mällä sitä kaavan R3NH mukaisella amiinilla vesipitoisessa ; väliaineessa huoneenlämpötilassa.x wherein Ar, R and X are as defined above and R 5 and R 8 represent a C 1-4 alkyl group, in an inert gas atmosphere in the presence of an acid catalyst under anhydrous conditions at a temperature of 20 to 125 ° C, and if desired by modifying a ketal of formula (I) wherein R 1 = R 2 = R 3, to the corresponding ketal of formula (I) wherein R 1 and / or R 2 is OH, by treating it with a strong base at room temperature in an aqueous medium and then adjusting the pH to 1, or if desired changing the ketal of formula (I) wherein R 1 = R 2 = OR 3, to the corresponding ketal of formula (I) wherein R 1 and / or R 2 is N (R 3) 2 / by treatment with an amine of formula R 3 NH in aqueous; in medium at room temperature.
„ 93642„93642
DD
Näin saatu kaavan I mukainen ketaali saatetaan keksinnön mukaisessa menetelmässä toisiintumaan edellä mainituksi α-aryylialkaanikarboksyylihapoksi kahdessa vaiheessa orgaanisessa väliaineessa, joka ei sisällä alkoho-5 leja eikä glykoleja, lievissä olosuhteissa, jolloin erotetaan välituote, jolla on kaava R CO-R, i i 1The ketal of formula I thus obtained is converted in the process according to the invention to the abovementioned α-arylalkanecarboxylic acid in two steps in an organic medium free of alcohols and glycols under mild conditions, whereby the intermediate of formula R CO-R is separated.
Ar-CH-COO-CH-CH-R1() (V) 10 co-r2Ar-CH-COO-CH-CH-R1 () (V) 10 co-r2
Kun X kaavassa I on C^-alkanoyylioksiryhmä, se voi olla esimerkiksi asetoksi. Aryylisulfonyylioksiryhmä X tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on -0-S02-R7 jossa R7 on 15 edullisesti C6-C20-alkyyliaryyliryhmä. Erityisiä esimerkkejä CM-alkyylisulfonyylioksi- ja aryylisulfonyylioksiryhmistä X ovat mesylaatti, bentseenisulfonaatti ja tosylaatti.When X in formula I is a C 1-4 alkanoyloxy group, it may be, for example, acetoxy. The arylsulfonyloxy group X represents a group of the formula -O-SO 2 -R 7 wherein R 7 is preferably a C 6 -C 20 alkylaryl group. Specific examples of C 1-4 alkylsulfonyloxy and arylsulfonyloxy groups X include mesylate, benzenesulfonate and tosylate.
Edellä mainittu menetelmävaihe (a), so. kaavan II mukaisen ketonin ketalisaatio L(+)- tai D(-)-viinihapolla 20 tai sen johdannaisella, suoritetaan kuumentamalla happo-katalyytin tai ortoesterin läsnäollessa; vaihtoehtoisesti ketaalinmuodostuksessa syntyvä vesi tislataan atseotroop-pisesti sopivan orgaanisen liuottimen kuten bentseenin, tolueenin, ksyleenin tai heptaanin läsnäollessa.The above-mentioned method step (a), i.e. ketalization of a ketone of formula II with L (+) - or D (-) - tartaric acid 20 or a derivative thereof, is carried out by heating in the presence of an acid catalyst or an orthoester; alternatively, the water formed in the ketal formation is distilled azeotropically in the presence of a suitable organic solvent such as benzene, toluene, xylene or heptane.
25 Tämä menetelmä on erityisen sopiva kaavan I mukais ten ketaalien valmistamiseksi, joissa Rj ja R2 ovat samoja tai erilaisia OR3-ryhmiä. Käyttämällä tällaisia ketaaleita lähtöaineina on mahdollista valmistaa kaikkia ketaaleita, joissa R, ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yh-, 30 teydessä on esitetty.This process is particularly suitable for the preparation of ketals of the formula I in which R1 and R2 are the same or different OR3 groups. By using such ketals as starting materials, it is possible to prepare all ketals in which R1 and R2 are as defined above in connection with formula I.
Esimerkiksi hydrolysoimalla kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa R, = R2 = OR3, yhdellä ekvivalentilla emästä (esim. alkalihydroksidia), saadaan vastaavia monosuolo-ja (esim. R! = 0H+, R2 = 0R3) ; näistä viimeksimainituista 35 valmistetaan vastaavia monohappoja (esim. R, = OH, R2 = 0R3) lisäämällä happoa.For example, hydrolysis of ketals of formula I wherein R 1 = R 2 = OR 3 with one equivalent of a base (e.g. alkali hydroxide) gives the corresponding mono-salts (e.g. R 1 = OH +, R 2 = OR 3); from the latter 35 the corresponding monoacids (e.g. R 1 = OH, R 2 = O 3 R 3) are prepared by adding acid.
6 g 7 c. a o ^ · J O H Z.6 g 7 c. a o ^ · J O H Z.
Hydrolysoimalla ketaaleita, joissa R! = R2 = 0R3, kahdella ekvivalentilla emästä (esim. alkalihydroksidia) saadaan vastaavia suoloja (esim. Ri = R2 = 0'M+) , joista saadaan happoa lisäämällä vastaavia dikarboksyylihappo-5 johdannaisia (R, = R2 = OH). Nämä viimeksimainitut voidaan helposti muuntaa muiksi johdannaisiksi kuten estereiksi (esim. R, ja/tai R2 = 0R3) tai amideiksi.By hydrolyzing ketals with R! = R 2 = R 3, two equivalents of base (e.g. alkali hydroxide) give the corresponding salts (e.g. R 1 = R 2 = O'M +), which are obtained by adding the corresponding dicarboxylic acid-5 derivatives (R 1 = R 2 = OH). The latter can be easily converted to other derivatives such as esters (e.g. R 1 and / or R 2 = OR 3) or amides.
Amidijohdannaisia voidaan valmistaa myös suoraan kaavan I mukaisista ketaaleista, joissa R, = R2 = 0R3/ saat-10 tamalla ne reagoimaan sopivan kaavan R,R5NH mukaisen amiinin kanssa.Amide derivatives can also be prepared directly from ketals of formula I wherein R 1 = R 2 = O 3 R 3 / by reacting them with a suitable amine of formula R 1, R 5 NH.
Vaihtoehtoisessa kaavan I mukaisen ketaalin valmistuksessa (b) eli kaavan III mukaisen ketaalin trans-ketalisaatioreaktiossa mainitun L(+)- tai D(-)-viinihapon 15 tai sen johdannaisen kanssa käytetään happokatalyyttiä.In an alternative preparation of the ketal of formula I (b), i.e. in the trans-ketalization reaction of the ketal of formula III with said L (+) - or D (-) - tartaric acid 15 or a derivative thereof, an acid catalyst is used.
Sopivia happokatalyyttejä ovat epäorgaaniset tai sulfoni-hapot. Tässäkin tapauksessa on mahdollista muunnella R,:n ja R2:n merkityksiä kuten edellä on esitetty. Sekä kaavan II mukainen ketoni että kaavan III mukainen ketaali ovat 20 tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan helposti valmistaa tunnetuilla menetelmillä. On huomionarvoista, että tähdellä merkityillä hiiliatomeilla kaavan I mukaisessa ketaa-lissa on valmistusmenetelmästä riippumatta sama konfiguraatio kuin lähtöaineena käytetyllä viinihapolla eli ne 25 ovat kumpikin R- tai kumpikin S-konfiguraatiossa.Suitable acid catalysts are inorganic or sulfonic acids. Again, it is possible to modify the meanings of R 1 and R 2 as described above. Both the ketone of formula II and the ketal of formula III are known compounds which can be readily prepared by known methods. It is noteworthy that the asterisked carbon atoms in the ketal of formula I have the same configuration as the starting tartaric acid, i.e. they are each in the R or both S configuration, regardless of the method of preparation.
On varsin yllättävästi havaittu, että reaktiot kaavan I mukaisten ketaalien valmistamiseksi edellä esitetyllä menetelmällä (a) sekä menetelmällä (b) ovat stereoiso-meerejä synnyttäviä ja reaktio-olosuhteista riippuen ne 30 voivat olla myös steroselektiivisiä siinä mielessä, että ne tuottavat kaavan I mukaisten ketaalien seoksen, jossa toinen kahdesta epimeeristä (X-ryhmään sitoutuneen hiili-atomin suhteen) on vallitseva tai voimakkaasti vallitseva. Valitsemalla sopiva kaavan II mukainen ketoni ja sopiva 35 viinihappojohdannainen on mahdollista valmistaa pääasiassa 7 93642 haluttua optisesti aktiivista epimeeriä. On selvää, että käyttämällä lähtöaineena kaavan II mukaista jo optisesti aktiivista ketonia on mahdollista valmistaa kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa näiden kahden epimeerin suhde on 5 korkeampi kuin alkuperäisten ketonien enantiomeerien suhde.It has quite surprisingly been found that the reactions for the preparation of ketals of formula I by process (a) and process (b) above are stereoisomeric and, depending on the reaction conditions, can also be steroselective in that they produce a mixture of ketals of formula I. , wherein one of the two epimers (relative to the carbon atom attached to the X group) is predominant or strongly predominant. By selecting a suitable ketone of formula II and a suitable tartaric acid derivative, it is possible to prepare mainly 7,93642 desired optically active epimers. It is clear that by using as starting material an already optically active ketone of the formula II, it is possible to prepare ketals of the formula I in which the ratio of the two epimers is higher than the ratio of the enantiomers of the original ketones.
Riippumatta siitä, mitä edellä on kerrottu, on myös tärkeätä, että kaavan I mukaiset ketaalit ovat epimeerei-nä, joita voidaan helposti rikastaa tai jotka voidaan 10 erottaa tunnetulla menetelmällä, esimerkiksi kiteyttämällä.Notwithstanding the foregoing, it is also important that the ketals of formula I be in the form of epimers which can be readily enriched or which can be separated by known methods, for example by crystallization.
On siten mahdollista erottaa kaavan I mukaisen ke-taalin haluttu epimeeri ja suorittaa toisiintuminen, jolloin saadaan vastaava optisesti aktiivinen a-aryylialkaa-15 nikarboksyylihappo lähes puhtaana. Isomeerin erottaminen, joka suoritetaan prekursorille eli välituotteelle, on usein sopivampi kuin isomeerien erottaminen lopputuotteesta (resoluutio), koska välituotteen erottaminen on halvempaa .It is thus possible to separate the desired epimer of the ketal of formula I and carry out the rearrangement to give the corresponding optically active α-arylalkane-nicarboxylic acid in almost pure form. Separation of the isomer performed on the precursor is often more suitable than separation of the isomers from the final product (resolution) because the separation of the intermediate is cheaper.
20 Mahdollisuus valmistaa kaavan I mukaisia ketaalei ta, joissa voi olla R,- ja R2-substituentteina paljon erilaisia ryhmiä, antaa tilaisuuden muunnella mainittujen ketaaleitten hydrofiilistä ja lipofiilistä luonnetta laajalla alueella: yhdisteistä, joilla on voimakkaasti polaa-25 risia ryhmiä (alkalisuolat, amidit), lipoiiilisiin yhdisteisiin, (pitkäketjuisten alkoholien esterit).The possibility of preparing ketals of the formula I, which may have many different groups as R 1 and R 2 substituents, makes it possible to vary the hydrophilic and lipophilic nature of said ketals over a wide range: from compounds having strongly polar groups (alkali salts, amides) , lipolylic compounds, (esters of long chain alcohols).
Tämä laaja valikoima mahdollistaa sopivimpien kaavan I mukaisten ketaalien valitsemisen niihin käytännön olosuhteisiin, joita käytetään erilaisissa menetelmissä a-30 aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi toisiin- tumisreaktiolla.This wide range makes it possible to select the most suitable ketals of the formula I for the practical conditions used in the various processes for the preparation of α-30 arylalkanecarboxylic acids by the repetition reaction.
On huomionarvoista, että viinihappojohdannaisten ja erityisesti L(+)-viinihapon markkinahinta on kilpailukel-poinen glykolien hinnan kanssa, joita tähän asti on käy-35 tetty ketalisaatiossa edellä mainittujen tunnettujen toi- siintumismenetelmien mukaisesti.It is noteworthy that the market price of tartaric acid derivatives, and in particular L (+) - tartaric acid, is competitive with the price of glycols which have hitherto been used in ketalization according to the known reproduction methods mentioned above.
» 93642 8 α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistus kaavan I mukaisten kataalien toisiintumisreaktiolla voidaan suorittaa käyttämällä muille erilaisille ketaaleille tunnettuja kokeellisia menetelmiä yhdessä tai kahdessa vaihees-5 sa. On havaittu, että sellaiset menetelmät, joita sovelletaan kaavan I mukaisiin ketaaleihin (joissa X on muu kuin hydroksidi) , tuottavat a-aryylialkaanikarboksyylihapppoja, joissa enantiomeerien suhde heijastaa lähtöaineina käytettyjen ketaaleitten epimeerisuhdetta.»93642 8 The preparation of α-arylalkanecarboxylic acids by the rearrangement reaction of the catalytes of the formula I can be carried out using experimental methods known for other different ketals in one or two steps. It has been found that methods applied to ketals of formula I (wherein X is other than hydroxide) produce α-arylalkanecarboxylic acids in which the ratio of enantiomers reflects the epimeric ratio of the ketals used as starting materials.
10 Kaavan I mukaisten ketaalien saattaminen toisiintu- maan α-aryylialkaanikarboksyylihapoiksi on siten menetelmä, joka ei johda merkittävään lopputuotteiden rasemisoi-tumiseen ja se tuottaa selektiivisesti haluttuja optisesti aktiivisia ct-aryylialkaanikarboksyylihappoja.The conversion of the ketals of formula I to α-arylalkanecarboxylic acids is thus a process which does not lead to significant racemization of the final products and selectively produces the desired optically active α-arylalkanecarboxylic acids.
15 Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan I mukais ten yhdisteiden toisiintumisreaktio suoritetaan kahdessa vaiheessa. Tällöin ensimmäisessä vaiheessa, so. lievissä olosuhteissa orgaanisessa liuottimessa ilman alkoholia tai glykoleita, muodostuu edellä mainittuja kaavan V mukaisia 20 välituote-estereitä, jotka ovat uusia yhdisteitä.In the process according to the invention, the rearrangement reaction of the compounds of the formula I is carried out in two steps. Then in the first stage, i.e. under mild conditions in an organic solvent without alcohol or glycols, the above-mentioned intermediate esters of formula V are formed, which are new compounds.
Kaavan V mukaisen yhdisteen hydrolyysi, joka suoritetaan mieluiten happamissa olosuhteissa, tuottaa vastaavia vapaita happoja.Hydrolysis of the compound of formula V, preferably under acidic conditions, affords the corresponding free acids.
Kuten edellä mainittiin, kaavan I mukaisista ketaa-25 leista voidaan valmistaa a-aryylialkaanikarboksyylihappoja myös muilla toisiintumisreaktioilla, joita on esitetty muille erilaisille ketaaleille. Toisiintumismenetelmän valinta riippuu lähtöaineina käytettyjen ketaaleitten luonteesta ja erityisesti itse ketaalissa olevasta tietystä 30 substituentista X.As mentioned above, α-arylalkanecarboxylic acids can also be prepared from the ketals of formula I by other transformation reactions shown for other various ketals. The choice of the method of reproduction depends on the nature of the ketals used as starting materials and in particular on the particular substituent X in the ketal itself.
Esimerkiksi kaavan I mukaiset ketaalit, joissa X on jodiatomi, kun Ar on 6-metoksi-2-naftyyliryhmä ja R on CH3, voidaan saada helposti toisiintumaan käyttämällä EP-hake-musjulkaisussa 89711 tai II-patenttihakemuksessa 21841 35 A/82 kuvattuja menetelmiä.For example, ketals of formula I wherein X is an iodine atom when Ar is a 6-methoxy-2-naphthyl group and R is CH 3 can be readily reproduced using the methods described in EP-A-89711 or II-Patent Application 21841 35 A / 82.
93642 993642 9
Ketaalit, joissa X on halogeeniatomi ja Ar on mikä tahansa kaavan I yhteydessä mainittu ryhmä, voidaan muuntaa toisiintumisreaktiolla tiettyjen metallisuolojen ollessa katalysaattoreina EP-hakemusjulkaisussa 34871 tai 5 35305 ja julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin I, 11, 2575 (1982) kuvatuilla menetelmillä; vaihtoehtoisesti niiden toisiintuminen voidaan suorittaa polaarisessa oroottisessa ympäristössä neutraaleissa tai lievästi aikalisissä olosuhteissa, mahdollisesti inertissä liuottimessa IT-patent-10 tihakemuksessa 22760 A/82 (tai EP-hakemusjulkaisussa 101124 kuvatun menetelmän mukaisesti.Ketals in which X is a halogen atom and Ar is any of the groups mentioned in connection with formula I can be converted by a rearrangement reaction with certain metal salts as catalysts in EP-A-34871 or 35305 and J. Chem. Soc. By the methods described in Perkin I, 11, 2575 (1982); alternatively, their rearrangement can be performed in a polar aerotic environment under neutral or slightly temporal conditions, optionally in an inert solvent according to the method described in IT Patent Application No. 10,760 A / 82 (or EP-A-101124).
Mainittujen menetelmien joukosta viimeksimainittu on parempi, koska se on helpompi suorittaa ja koska se ei vaadi metallisuoja katalysaattoreiksi.Of the latter methods, the latter is preferable because it is easier to perform and because it does not require metal protection as catalysts.
15 Kaavan I mukaiset ketaalit, joissa X on helposti irtoava ryhmä kuten asyylioksi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyylioksi, voidaan muuttaa a-aryylialkaanikar-boksyylihappojohdannaisiksi EP-hakemusjulkaisussa 48136 kuvatulla menetelmällä.Ketals of formula I wherein X is a readily leaving group such as acyloxy, alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy can be converted to α-arylalkanecarboxylic acid derivatives by the method described in EP-A-48136.
2 0 Kaikissa edellä mainituissa toisiintumisreaktioissa saadaan yleensä α-aryylialkaanikarboksyylihappoja niiden johdannaisina, erityisesti estereinä. Sitten nämä hydrolysoidaan vastaaviksi hapoiksi tunnetuilla menetelmillä.20 0 In all the above-mentioned transformation reactions, α-arylalkanecarboxylic acids are generally obtained in the form of their derivatives, in particular esters. These are then hydrolyzed to the corresponding acids by known methods.
Kaavan I mukaisista alkyyliaryyliketaaleista voi-25 daan valmistaa optisesti aktiivisia a-aryylialkaanikarbok- syylihappoja myös yksivaiheisella toisiintumismenetelmäl-lä, jota on kuvattu tämän hakemuksen kantahakemuksessa 911886 ja joka johtaa aaryylialkaanikarboksyylihappoihin, joiden enentiomeerien suhde on suurempi kuin lähtöaineina 30 käytettyjen ketaalien epimeerisuhde.The alkylaryl ketals of the formula I can also be prepared from optically active α-arylalkanecarboxylic acids by the one-step rearrangement process described in basic application 911886 of this application, which results in an arylalkanecarboxylic acid having a higher enantiomeric ratio than the starting enantiomers.
Optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyyli-happojen joukosta farmaseuttiselta kannalta tärkein on 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo, jonka S(+)-enantio-meeri tunnetaan yleisesti Naproxenin nimellä.Among the optically active α-arylalkanecarboxylic acids, the most pharmaceutically important is 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, the S (+) enantiomer of which is commonly known as Naproxen.
93642 10 Tämän keksinnön erityisessä toteutusmuodossa valmistetaan ketaali, jolla on kaava (IV)In a particular embodiment of the present invention, a ketal of formula (IV) is prepared
R -CO HR -CO H
1 \ * -/1 \ * - /
5 /c-cC5 / c-cC
H i A C0-R2 (IV)H i A C0-R2 (IV)
z Pz P
10 z"° I10 ° C
jossa R,, R2 ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa I, Y on vety-, kloori tai bromiatomi ja Z on metyyli.wherein R 1, R 2 and X are as defined in formula I, Y is a hydrogen, chlorine or bromine atom and Z is methyl.
Kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa Y on vety, 15 voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä Naprox-enin valmistamiseksi toisiintumisreaktiolla. Jotta voitaisiin valmistaa Naproxenia on tarpeen korvata substituentti Y (kun tämä on kloori- tai bromiatomi) vetyatomilla. Se suoritetaan hydraamalla vastaava 2-(5-kloori- tai 5-bromi-20 6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo tai sen esteri.A compound of formula IV wherein Y is hydrogen can be used in the process of the invention for the preparation of Naproxen by a rearrangement reaction. In order to prepare Naproxen, it is necessary to replace the substituent Y (when it is a chlorine or bromine atom) with a hydrogen atom. It is carried out by hydrogenation of the corresponding 2- (5-chloro or 5-bromo-20 6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid or its ester.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden toisiintuminen, joka suoritetaan keksinnön mukaisesti lievissä olosuhteissa orgaanisessa liuottimessa ilman alkoholia tai glykolei-ta, johtaa uusien estereiden muodostumiseen, joiden kaava 25 onThe rearrangement of the compounds of formula IV carried out according to the invention under mild conditions in an organic solvent without alcohol or glycols leads to the formation of new esters of formula 25
CH CO-RCH CO-R
P^^Y^^^V-CH-COO-CH-CH-R λ o ! 10 CO-R^ (VI) Ϋ 30 jossa Y, Z, Ri, R2 ja R10 merkitsevät samaa kuin edellä.P ^^ Y ^^^ V-CH-COO-CH-CH-R λ o! CO-R 2 (VI) Ϋ 30 wherein Y, Z, R 1, R 2 and R 10 are as defined above.
Kaavan VI mukaisten estereiden hydrolyysi, joka suoritetaan mieluiten mukaisesti happamissa olosuhteissa, tuottaa Naproxenia tai sen prekursoria.Hydrolysis of the esters of formula VI, preferably carried out under acidic conditions, yields Naproxen or a precursor thereof.
3 5 Tässäkään tapauksessa, jossa a-aryylialkaanikarbok- 93642 11 syylihappojen valmistus suoritetaan kahdessa vaiheessa kaavan V tai VI mukaisten välituote-estereiden kautta, ei tapahdu merkittävää rasemisoitumista ja saadut a-aryylial-kaanikarboksyylihapot ovat muodostuneet seoksesta, jossa 5 toinen enantiomeeri on vallitseva.Even in this case, where the preparation of α-arylalkanecarboxylic acids is carried out in two steps via intermediate esters of formula V or VI, no significant racemization occurs and the resulting α-arylalkanecarboxylic acids are formed from a mixture in which the second enantiomer predominates.
Keksinnön valaisemiseksi annetaan seuraavat esimerkit.The following examples are provided to illustrate the invention.
Esimerkki 1 2-bromi-l-f 6-metoksi-2-naftvyli)propan-l-oninketa-10 lisointi 2 (R) . 3 (R) -dihvdroksimeripihkahapon dimetvvlieste-rillä iLf+)-dimetvvlitartraatillalExample 1 2-Bromo-1- (6-methoxy-2-naphthyl) propan-1-one ketalation 10 (R). 3 (R) -dihydroxysuccinic acid dimethyl ester with IL + + dimethyl tartrate
Seosta, jossa on 2-bromi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-propan-l-onia (1,465 g, 0,005 moolia), L(+)-dimetyylitart-raattia (7,5 g), trimetyyliortoformiaattia (2,5 g, 0,0236 15 moolia) ja trifluorimetaanisulfonihappoa (0,075 g, 0,0005 moolia), pidettiin 50 °C:ssa 60 tuntia sekoittaen ja typ-piatmosfäärissä. Reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaa-nilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin nat-20 riumsulfaatilla. Liuottimen haihduttaminen alennetussa paineessa tuotti raakatuotteen, joka puhdistettiin pylväs-kromatografiällä (silikageeli; eluentti heksaani:dietyyli-eetteri 8:2).A mixture of 2-bromo-1- (6-methoxy-2-naphthyl) -propan-1-one (1.465 g, 0.005 mol), L (+) - dimethyl tartrate (7.5 g), trimethyl orthoformate ( 2.5 g, 0.0236 moles) and trifluoromethanesulfonic acid (0.075 g, 0.0005 moles) were maintained at 50 ° C for 60 hours with stirring under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into 10% aqueous sodium carbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with water and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent under reduced pressure gave a crude product which was purified by column chromatography (silica gel; eluent hexane: diethyl ether 8: 2).
Saatiin2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-25 1,3-dioksolaani-4(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 1 ja 2 seos (0,9 g, 0,002 moolia) suhteessa 1:2=1:1 (joka on määritetty jH-NMR^lä taajuudella 200 MHz).A mixture of diastereoisomers 1 and 2 (0.9 g, 0.002 moles) of 2- (1-bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -25 1,3-dioxolane-4 (R) -dicarboxylic acid dimethyl ester was obtained in a ratio of 1 : 2 = 1: 1 (determined by 1 H-NMR at 200 MHz).
Diastereoisomeeri 1 (RRS) 30 'H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS) , S (ppm) : 1,68 (d, 3H, J=7,5Diastereoisomer 1 (RRS) 30 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 -TMS), δ (ppm): 1.68 (d, 3H, J = 7.5
Hz); 3,54 (S, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,08 (s, 3H), 4,48 (q, 1H, J=7,5 Hz); 4,94 (2H, ABq, Δι/=26,8, J=7,2 Hz); 7,1-8,0 (6H, aromaattiset protonit).Hz); 3.54 (s. 3H); 3.90 (s. 3H); 4.08 (s, 3 H), 4.48 (q, 1 H, J = 7.5 Hz); 4.94 (2H, ABq, Δι / = 26.8, J = 7.2 Hz); 7.1-8.0 (6H, aromatic protons).
Diastereoisomeeri 2 (RRR) 35 'H-NMR (200 MHZ, CDC13-TMS) , δ (ppm): 1,64 (d, 3H, J=7,5 93642 12Diastereoisomer 2 (RRR) 35 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 -TMS), δ (ppm): 1.64 (d, 3H, J = 7.5 93642 12
Hz); 3,58 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,08 (s, 3H) ; 4,50 (q, 1H, J=7,5 HZ); 4,89 (2H, ABq, Au=36,3, J=6,3 Hz); 7,1-8,0 (6H, aromaattiset protonit).Hz); 3.58 (s. 3H); 3.89 (s. 3H); 4.08 (s. 3H); 4.50 (q, 1 H, J = 7.5 Hz); 4.89 (2H, ABq, Au = 36.3, J = 6.3 Hz); 7.1-8.0 (6H, aromatic protons).
Esimerkki 2 5 2- (l-bromietvvlil 2- (6-metoksi-2-naftvvli) -1.3-di- oksolaani-4(R).5 fR)-dikarboksyvlihapondiastereoisomeerien seoksen valmistus suhteessa 1:1.Example 2 Preparation of a 1: 1 mixture of 2- (1-bromoethyl) 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R) -5 (dR) -dicarboxylic acid pond diastereoisomers.
HOOC HHOOC H
V—sV p
10 ^J^COOH10 ^ J ^ COOH
(oXnf ^T"ch3 15 Seosta, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2- naftyyli)-1,3-dioksolaani-4-(R),5(R)-dikarboksyylihapon dietyyliesterin kahta diastereoisomeeriä 3 ja 4 (valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 1) (21,18 g, 0,044 moolia) suhteessa (isomeeri 3:isomeeri 4) 1:1, natrium- 20 hydroksidia (3,52 g, 0,088 moolia), dimetoksietaania (35 ml) ja vettä (35 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin dietyylieetterillä. Vesifaasi tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieette-25 rillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin nat-riumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon kahta diastereoisomeeriä 5 ja 6 (16 g, 0,0367 moolia, 30 saanto 85,5%) suhteessa (5:6) 1:1 (määritetty 200 MHz:n *H-NMR:llä). Näytteestä,joka oli valmistettu esteröiroällä dietyylieetterissä diatsometaanilla, saatiin 2-(l-bromi-etyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaani-4(R), 5 (R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin kahden diastereo-35 isomeerin 1 ja 2 seosta suhteessa (1:2) 1:1 (määritetty HPLC:llä ja 200 MHz:n ‘H-NMR:llä).(oXnf ^ T "ch3 15 A mixture of 2- (1-bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4- (R), 5 (R) -dicarboxylic acid diethyl ester two diastereoisomers 3 and 4 (prepared in the same manner as in Example 1) (21.18 g, 0.044 mol) in a ratio of (isomer 3: isomer 4) 1: 1, sodium hydroxide (3.52 g, 0.088 mol), dimethoxyethane ( 35 ml) and water (35 ml) were stirred at room temperature for 2 hours The reaction mixture was diluted with water and extracted with diethyl ether The aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 1 and extracted with diethyl ether The organic phase was washed with water and dried over sodium sulphate. under reduced pressure to give 2- (1-bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R), 5 (R) -dicarboxylic acid, two diastereoisomers 5 and 6 (16 g , 0.0367 mol, yield 85.5%) in a ratio (5: 6) of 1: 1 (determined by 200 MHz * 1 H-NMR). in diethyl ether with diazomethane, two diastereo-35 isomers of 2- (1-bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R), 5 (R) -dicarboxylic acid dimethyl ester were obtained. and 2 mixtures in a ratio of (1: 2) to 1: 1 (determined by HPLC and 200 MHz 1 H-NMR).
93642 1393642 13
Esimerkki 3 2-(1-kloorietvvli)-2-(6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-dioksolaani-4(R).5(R)-dikarboksvvlihapon dimetvvliesterin valmistus 5 Seos, jossa oli 2-kloori-l-(6-metoksi-2-naftyyli)- propan-l-onia (12,4 g 0,05 moolia), 2(R),3(R)-dihydroksi-butaanikarboksyylihapon dimetyyliesteriä (75 g) ja trime-tyyliortoformiaattia (25 g, 0,236 moolia), kuumennettiin vähitellen 50 °C:seen.Example 3 Preparation of 2- (1-chloroethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R) .5 (R) -dicarboxylic acid dimethyl ester 5 Mixture of 2-chloro-1- (6-Methoxy-2-naphthyl) -propan-1-one (12.4 g, 0.05 mol), 2 (R), 3 (R) -dihydroxybutanecarboxylic acid dimethyl ester (75 g) and trimethyl orthoformate (25 g). g, 0.236 moles) was gradually heated to 50 ° C.
10 Trifluorimetaanisulfonihappoa (2,4 g, 0,016 moolia) lisättiin liuokseen. Reaktioseosta pidettiin typpiatmos-fäärissä 50 °C:ssa 45 tuntia; sitten siitä jatkettiin kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Näin saadun raakatuotteen (19,2 g) puhdistaminen pylväskromatografiällä (silikagee-15 li); eluentti heksaaniidietyylieetteri 6:4) tuotti haluttujen diastereoisomeerien 7 ja 8 seoksen suhteessa (7:8) 52:48 (määritetty HPLC:llä) ‘H-NMR (200 MHz, CDCI3-TMS) :Trifluoromethanesulfonic acid (2.4 g, 0.016 mol) was added to the solution. The reaction mixture was kept under a nitrogen atmosphere at 50 ° C for 45 hours; then it was continued as described in Example 1. Purification of the crude product thus obtained (19.2 g) by column chromatography (silica gel-15 L); eluent hexane diethyl ether 6: 4) afforded a mixture of the desired diastereoisomers 7 and 8 (7: 8) 52:48 (determined by HPLC). 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 -TMS):
Diasterooisomeeri 7 (RRS) δ (ppm): 1,49 (d, 3H, J=6,6 Hz); 20 3,48 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,41 (q, 1H, J=6,65 Hz); 4,95 (ABq, 2H, J=6 Hz); 7,1-8,0 (6H, aromaattiset protonit).Diasterooisomer 7 (RRS) δ (ppm): 1.49 (d, 3H, J = 6.6 Hz); Δ 3.48 (s, 3 H); 3.85 (s. 3H); 3.89 (s. 3H); 4.41 (q, 1H, J = 6.65 Hz); 4.95 (ABq, 2H, J = 6Hz); 7.1-8.0 (6H, aromatic protons).
Diastereoisomeeri 8 (RRR) δ (ppm): 1,47 (d, 3H, J=6,65Diastereoisomer 8 (RRR) δ (ppm): 1.47 (d, 3H, J = 6.65
Hz); 3,53 (S, 3H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,89 (S, 3H) ; 4,44 (q, 25 1H, J=6,65 Hz); 4,92 (ABq, 2H, J=6 Hz); 7,1-8,0 (6H, aro maattiset protonit).Hz); 3.53 (s. 3H); 3.83 (s. 3H); 3.89 (s, 3 H); 4.44 (q, 25 1H, J = 6.65 Hz); 4.92 (ABq, 2H, J = 6 Hz); 7.1-8.0 (6H, aromatic protons).
HPLC-analyysit suoritettiin Hewlett Packardin laitteella (malli 1084/B säädettävä aallonpituus UV-detekto-rissa).HPLC analyzes were performed on a Hewlett Packard instrument (model 1084 / B adjustable wavelength in a UV detector).
30 Pylväs: Brownlee Labs RPB (5 mikronia) koko 250 mm x 4,6 mm30 Column: Brownlee Labs RPB (5 microns) size 250 mm x 4.6 mm
Liuotin A: vesi, nopeus 0,96 ml/min Liuotin B: metanoli, nopeus 1,04 ml/min Liuottimen A lämpötila: 40 °C 35 Pylvään lämpötila: 50 °CSolvent A: water, rate 0.96 ml / min Solvent B: methanol, rate 1.04 ml / min Solvent A temperature: 40 ° C 35 Column temperature: 50 ° C
93642 1493642 14
Aallonpituus: 254 nmWavelength: 254 nm
Injektio: 10 μΐ liuosta, jonka konsentraatio on 3 mg/ml asetonitriilissäInjection: 10 μΐ of a 3 mg / ml solution in acetonitrile
Retentioajat: 5 diastereoisomeeri 7: 12,46 min diastereisomeeri 8: 13,21 min Esimerkki 4 2 fR) -hvdroksi-3 (R) - Γ2- (6-metoksi-2-naftvvli) -pro-pionvvlilbutaanidikarboksvvlihapon dimetvvliesterin val-10 mistus CH, C00CH, __ | j I jRetention times: 5 diastereoisomer 7: 12.46 min diastereoisomer 8: 13.21 min Example 4 Preparation of 2 (R) -hydroxy-3 (R) -β- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionylbutanedicarboxylic acid dimethyl ester CH, C00CH, __ | j I j
^^Xj/^YCH-COO-CH-CH-OHX i ^^ / ^ YCH-COO-CH-CH-OH
O O C00CHO O C00CH
a/sysy 3 15 3a / sysy 3 15 3
Liuos, jossa oli hopeatetrafluoriboraattia (2,4 g, 0,0123 moolia) 1,2-dikloorietaanissa (8 ml), lisättiin inertissä atmosfäärissä 15 minuutin aikana liuokseen, jossa oli kahta diastereoisomeeriä 7 ja 8 (4,09 g 0,01 moo- 20 lia) suhteessa (7:8) 52:48 ja jota sekoitettiin 15 °C:ssa.A solution of silver tetrafluoroborate (2.4 g, 0.0123 mol) in 1,2-dichloroethane (8 ml) was added under inert atmosphere over 15 minutes to a solution of the two diastereoisomers 7 and 8 (4.09 g of 0.01 mol). - 20 lia) in a ratio of (7: 8) 52:48 and stirred at 15 ° C.
Reaktioseos kuumennettiin 50 °C:seen, pidettiin 50 °C:ssa 16 tuntia, jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja suodatettiin.The reaction mixture was heated to 50 ° C, kept at 50 ° C for 16 hours, then cooled to room temperature and filtered.
Liuos laimennettiin dikloorimetaanilla (60 ml) , 25 pestiin vedellä, (2 x 100 ml) ja kuivattiin natriumsulfaa-tilla. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin raakatuote, josta pylväskroma-tografiällä suoritetun puhdistuksen jälkeen (silikageeli; eluentti: n-heptaani:dietyylieetteri 2:8) saatiin kahden 30 diastereoisomeerin A ja B seos (2,9 g, 0,0074 moolia; saanto 74%) suhteessa (A:B) 52:48 (määritetty 200 MHz:n *H-NMR) .The solution was diluted with dichloromethane (60 mL), washed with water, (2 x 100 mL) and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent under reduced pressure gave a crude product which, after purification by column chromatography (silica gel; eluent: n-heptane: diethyl ether 2: 8), gave a mixture of two diastereoisomers A and B (2.9 g, 0.0074 mol; yield). 74%) in the ratio (A: B) 52:48 (determined at 200 MHz 1 H-NMR).
'H-NMR (200 MHz, CDClj-TMS) , δ (ppm):1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 -TMS), δ (ppm):
Diastereosimeeri A (RRS) : 1,62 (d, 3H, J-8 Hz); 3,22 (s, 35 3H); 3,83 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,21 (d, 1H, J=7,2 Hz); 93642 15 3,95 (q, 1H, J=8 Hz) ; 4,68 (dd, 1H, J=ch-oh=7 /2 Hz' Jch-ch= 2,47 Hz); 5,37 (d, 1H, J=2,47 Hz); 7,1-7,8 (6H, aromaattiset protonit)Diastereosimer A (RRS): 1.62 (d, 3H, J-8 Hz); 3.22 (s, 3H); 3.83 (s. 3H); 3.92 (s. 3H); 3.21 (d, 1H, J = 7.2 Hz); 93642 3.95 (q, 1H, J = 8Hz); 4.68 (dd, 1H, J = ch-oh = 7/2 Hz 'Jch-ch = 2.47 Hz); 5.37 (d, 1H, J = 2.47 Hz); 7.1-7.8 (6H, aromatic protons)
Diastereosimeeri B (RRR): 1,66 (d, 3H, J=8 Hz); 3,58 (s, 5 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,92 (S, 3H) ; 3,24 (d, 1H, J=7,6 Hz) ; 3,97 (q, 1H, J=8 Hz); 4,78 (dd, 1H, JCH-oh=7 / 6 Hz, JCh-ch=2,47 Hz); 5,45 (d, 1H, J=2,47 Hz); 7,1-7,8 (6H, aromaattiset protonit).Diastereosimer B (RRR): 1.66 (d, 3H, J = 8 Hz); 3.58 (s, 3H); 3.72 (s. 3H); 3.92 (s, 3 H); 3.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz); 3.97 (q, 1 H, J = 8Hz); 4.78 (dd, 1H, JCH-oh = 7/6 Hz, JCh-ch = 2.47 Hz); 5.45 (d, 1H, J = 2.47 Hz); 7.1-7.8 (6H, aromatic protons).
Esimerkki 5 10 2-(6-metoksi-2-naftvvlil-propionihapon valmistusExample 5 Preparation of 2- (6-methoxy-2-naphthylpropionic acid)
Seosta, jossa on kahta esteridiastereoisomeeriä A ja B (2,2 g, 5,64 mmol; suhteessa A:B 52:48, jota on valmistettu kuten esimerkissä 4), 1,2-dimetoksietaania (22 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa (22 ml) , pidettiin 95° 15 C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanil-la. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja uutettiin 10 %-:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Emäksinen faasi tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyapolla ja 20 uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa raakatuottee-na. Analyyttisesti puhdas näyte saatiin puhdistamalla pyl-25 väskromatografiällä (silikageeli; eluentti heksaani:di-etyylieetteri 7:3). [α]ρ° = + 2,2° (c= 1%, kloroformi) Esimerkki 6 2-(1-kloorietvvli)-2-(6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-dioksolaani-4(Rl.5(R)-dikarboksvvlihapon valmistus 30 Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttä mällä lähtöaineena 2-(1-kloorietyyli)-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dime-tyyliesterin kahden diastereoisomeerin seosta (38,4 g, 0,094 moolia; suhteessa 7:8=1;1, määritetty HPlCtllä) saa-35 tiin halutun yhdisteen kahden diastereoisomeerin 9 ja 10 93642 16 seos (32,5 g, 0,085 moolia, 90,0 %:n saanto) suhteessa (9:10) 1:1.A mixture of the two ester diastereoisomers A and B (2.2 g, 5.64 mmol; A: B 52:48 prepared as in Example 4), 1,2-dimethoxyethane (22 mL) and concentrated hydrochloric acid (22 mL) was added. ml) was maintained at 95 ° C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with water and extracted with 10% aqueous sodium bicarbonate solution. The basic phase was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent under reduced pressure, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was obtained as a crude product. An analytically pure sample was obtained by purification by column chromatography (silica gel; eluent hexane: diethyl ether 7: 3). [α] D = = 2.2 ° (c = 1%, chloroform) Example 6 2- (1-chloroethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R15) Preparation of (R) -dicarboxylic acid According to the procedure described in Example 2, starting from 2- (1-chloroethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) 1,3-dioxolane-4 (R), 5 (R ) A mixture of the two diastereoisomers of the dimethyl ester of dicarboxylic acid (38.4 g, 0.094 mol; ratio 7: 8 = 1; 1, determined by HPCl)) gave a mixture of the two diastereoisomers 9 and 1093642 16 of the desired compound (32.5 g, 0.085 mol, 90.0% yield) in a ratio (9:10) of 1: 1.
Diastereoisomeerien suhde määritettiin HPLC analyysillä joka oli saatu esteröimällä diatsometaanilla.The ratio of diastereoisomers was determined by HPLC analysis obtained by esterification with diazomethane.
5 ‘H-NMR (CDClj-TMS) , S (ppm) , merkittävät tulokset:5 '1 H-NMR (CDCl 3 -TMS), δ (ppm), significant results:
Diastereoisomeeri 9 1,44 (d, 3H, J=6,85 Hz); 4,42 (q, 1H, J=6,85 Hz); 4,88 (Abq, 2H, J=6Hz); 7,0-8,0 (6H, aromaattiset protonit); 9,0 (s, 2H).Diastereoisomer δ 1.44 (d, 3H, J = 6.85 Hz); 4.42 (q, 1H, J = 6.85 Hz); 4.88 (Abq, 2H, J = 6Hz); 7.0-8.0 (6H, aromatic protons); 9.0 (s. 2H).
Diastereoisomeeri 10: 1,44 (d, 3H, J=6,85 Hz); 4,42 (q, 10 1H, J=6,85 Hz); 4,82 (ABq, 2H, J=6,7 Hz); 7,0-8,0 (6H, aromaattiset protonit 9,0 (s, 2H).Diastereoisomer 10: 1.44 (d, 3H, J = 6.85 Hz); 4.42 (q, 10 1H, J = 6.85 Hz); 4.82 (ABq, 2H, J = 6.7 Hz); 7.0-8.0 (6H, aromatic protons 9.0 (s, 2H)).
Esimerkki 7 2- (1-bromietvvli) -2- (5-bromi-6-metoksi-2-naftwli) -1.3-dioksolaani-4 fR).5 (R)-dikarboksvvlihapondietvvlieste-15 rin valmistusExample 7 Preparation of 2- (1-bromoethyl) -2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4R, 5 (R) -dicarboxylic acid polyethyl ester 15
Lisättiin 1 tunnin aikana tipoittain bromin (13,42 g, 0,084 moolia) liuosta hiilitetrakloridissa (30 ml) liuokseen, jossa on 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapondietyy-20 liesterin 3 ja 4 kahta diastereoisomeeriä suhteessa (3:4) 1:1 (38,48 g, 0,082 moolia) hiilitetrakloridissa (457 ml), liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa inertissä atmosfäärissä. Reaktioseosta pidettiin 0 °C:ssa 1 tunti; sitten se kaadettiin hyvin sekoitettuun 10-%:iseen natriumbikarbonaatin 25 vesiliuokseen (500 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä (2 x 500 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilia. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2-(l-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-me-toksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyyli-30 hapon dietyyliesterin diastereoisomeerien 11 ja 12 seosta (43,6 g; puhtaus 98 % ja suhde 1:1, määritetty HPLC:llä).A solution of bromine (13.42 g, 0.084 mol) in carbon tetrachloride (30 ml) was added dropwise over 1 hour to a solution of 2- (1-bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) 1,3- two diastereoisomers of dioxolane-4 (R), 5 (R) -dicarboxylic acid diethyl-20 ester 3 and 4 in a ratio of (3: 4) 1: 1 (38.48 g, 0.082 mol) in carbon tetrachloride (457 ml), the solution was stirred at 0 ° C in an inert atmosphere. The reaction mixture was kept at 0 ° C for 1 hour; then it was poured into a well-stirred 10% aqueous sodium bicarbonate solution (500 ml). The organic phase was separated, washed with water (2 x 500 mL) and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent under reduced pressure gave 2- (1-bromoethyl) -2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R), 5 (R) -dicarboxyl. A mixture of diastereoisomers 11-12 of diethyl ester of -30 acid (43.6 g; purity 98% and 1: 1 ratio, determined by HPLC).
93642 1793642 17
Esimerkki 8 2-(1-bromietvvli)-2-(6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-di-oksolaani-4(Rl.5(R)-dikarboksvylihapon N,N.N'.N'-tetra- etvvliamidin diastereoisomeerisen seoksen valmistus 5Example 8 2- (1-Bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R, 1,5 (R) -dicarboxylic acid N, N.N'.N'-tetra- preparation of diastereoisomeric mixture of ethylamide 5
(CH-CH-)_NCO v H(CH-CH-) _ NCO v H
3 1 1 \ *_ / 1^cON(ch2ch3)2 Ί: "*3 1 1 \ * _ / 1 ^ cON (ch2ch3) 2 Ί: "*
Seosta, jossa oli 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-15 naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin kahden diastereoisomeerin 1 ja 2 seosta suhteessa 1:1 (12,5 moolia; valmistettu kuten esimerkissä 1 on kuvattu), dietyyliamiinia (27,5 ml) ja vettä (20 ml), pidettiin sekoittaen huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Liuot-20 timet poistettiin huoneenlämpötilassa alennetussa painees sa ja jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä (50 ml). Sakka suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4- (R),5(R)-dikarboksyylihapon N,N,N',N'-tetraetyyliamidin 25 diastereoisomeerien 13 ja 14 seosta (11 mmol; saanto 88 %) suhteessa 1:1 (määritetty 200 MH:in ’H-NMRtllä).A mixture of 2 and 2 diastereoisomers of 2- (1-bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-15 naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R), 5 (R) -dicarboxylic acid dimethyl ester in a ratio of 1: 1 (12.5 moles; prepared as described in Example 1), diethylamine (27.5 ml) and water (20 ml) were kept under stirring at room temperature for 15 hours. The solvents were removed at room temperature under reduced pressure, and diethyl ether (50 ml) was added to the residue. The precipitate was filtered off and dried in vacuo. Diastereoisomers of 2- (1-bromoethyl) -2- (6-methoxy-naphthyl) -1,3-dioxolane-4- (R), 5 (R) -dicarboxylic acid N, N, N ', N'-tetraethylamide were obtained. Mixtures of 13 and 14 (11 mmol; 88% yield) in a ratio of 1: 1 (determined by 1 H NMR).
Esimerkki 9 2- (1-asetoksietvvli^ -2- (5-bromi-6-metoksi-2-naftw-li) -1.3-dioksolaani-4 fR) . 5 fR) -dikarboksyylihapontrimetvv-30 liesterin diastereosiomeerien seoksen valmistusExample 9 2- (1-Acetoxyethyl) -2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4R). Preparation of a mixture of diastereoisomers of 5 (R) -dicarboxylic acid trimethyl-30 ester
Lisätään argonatmosfäärissä 2-asetoksi-l,1-dimetok-si-1-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propaania (1,22 g, 3,46 moolia) liuokseen, joka on saatu kuumentamalla 65 °C:ssa seosta, jossa on 2(R),3(R)-dihydroksimeripihkahapon dime-35 tyyliesteriä (20 g), tionyylikloridia (1 ml) ja metaani- 93642 18 sulfonihappoa (0,03 g) . Reaktioseosta kuumennettiin 95° C:ssa 30 minuuttia; sitten se kaadettiin 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorime-taanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, 5 kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Pylväskromatografiällä suoritetun puhdistuksen jälkeen saatiin 2-(1-asetoksietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyy-lihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 15 ja 16 seo-10 sta suhteessa (15:16) 65:35 (määritetty ‘H-NMR:llä ja HPLC-:llä). Metanolista kiteyttämällä saatiin diastereoisomeerien seos suhteessa (15:16) 95:5.Add 2-acetoxy-1,1-dimethoxy-1- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propane (1.22 g, 3.46 moles) under argon to a solution obtained by heating at 65 ° C. in a mixture of 2 (R), 3 (R) -dihydroxysuccinic acid dime-35 style ester (20 g), thionyl chloride (1 ml) and methane-93642 18 sulfonic acid (0.03 g). The reaction mixture was heated at 95 ° C for 30 minutes; then it was poured into 10% aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The combined organic extracts were washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography gave diastereoisomers of 2- (1-acetoxyethyl) -2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R), 5 (R) -dicarboxylic acid dimethyl ester. 15 and 16 seo-10 in a ratio (15:16) of 65:35 (determined by 1 H-NMR and HPLC). Crystallization from methanol gave a mixture of diastereoisomers (15:16) 95: 5.
'H-NMR (90 MHz, CDClj-TMS) , δ (ppm):1 H-NMR (90 MHz, CDCl 3 -TMS), δ (ppm):
Diastereoisomeeri 15 (pääkomponentti): 1,28 (3H, d, J=6 15 Hz); 1,93 (3H, s); 3,47 (3H, s); 3,87 (3H, s), 4,00 (3H, s); 4,96 (2H, ABq, Δ»=12,35, J=5,4 Hz); 5,38 (1H, q, J=6Diastereoisomer 15 (major component): 1.28 (3H, d, J = 6 15 Hz); 1.93 (3 H, s); 3.47 (3 H, s); 3.87 (3H, s); 4.00 (3H, s); 4.96 (2H, ABq, Δ »= 12.35, J = 5.4 Hz); 5.38 (1H, q, J = 6
Hz); 7,23-8,30 (5H, aromaattiset protonit). Diastereoisomeeri 16 (vähäisempi komponentti); 1,23 (3H, d, J=6 Hz); 2,05 (3H, s); 3,60 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,00 20 (3H, S), 4,90 (2H, ABq, Av=22,95, J=7 Hz); 5,38 (1H, q, J=6 Hz); 7,23-8,30 (5H, aromaattiset protonit).Hz); 7.23-8.30 (5H, aromatic protons). Diastereoisomer 16 (minor component); 1.23 (3H, d, J = 6Hz); 2.05 (3 H, s); 3.60 (3 H, s); 3.87 (3 H, s); 4.00 (3H, S), 4.90 (2H, ABq, Av = 22.95, J = 7 Hz); 5.38 (1H, q, J = 6Hz); 7.23-8.30 (5H, aromatic protons).
Esimerkki 10 2-(1-asetoksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftvvlil-1.3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksvvlihapon dimetvvliesterin 25 diastereoisomeerien seoksen valmistusExample 10 Preparation of a mixture of diastereoisomers of 2- (1-acetoxyethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl-1,3-dioxolane-4 (R), 5 (R) -dicarboxylic acid dimethyl ester 25
Lisättiin argonatmosfäärissä 2-asetoksi-l,1-dime-toksi-1-(6-metoksi-2-naftyyli)-propaania (23,5 g, 73,8 mmol) liuokseen, joka oli saatu kuumentamalla 65 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydroksimeripihkahapon di-30 metyyliesteriä (150 g), tionyylikloridia (15,6 ml) ja me-taanisulfonihappoa (0,7 g, 7,4 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 95 °C:ssa 30 minuuttia; sitten se kaadettiin 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin 35 vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa.2-Acetoxy-1,1-dimethoxy-1- (6-methoxy-2-naphthyl) -propane (23.5 g, 73.8 mmol) was added under argon to a solution obtained by heating the mixture at 65 ° C. with 2 (R), 3 (R) -dihydroxysuccinic acid di-30 methyl ester (150 g), thionyl chloride (15.6 mL) and methanesulfonic acid (0.7 g, 7.4 mmol). The reaction mixture was heated at 95 ° C for 30 minutes; then it was poured into 10% aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The combined organic extracts were washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
1β 936421β 93642
Puhdistamalla jäännös pylväskromatofragialla (sili-kageeli, eluentti dikloorimetaani:heksaani 7:3) saatiin 2-(1-asetoksietyyli )-2-( 6-metoksi-2-naf tyyli )-l, 3-dioksolaa-ni-4(R), 5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastere-5 oisomeerien 17 ja 18 seos (15 g, 34,7 mmol; saanto 47 %) suhteessa (17:18) 64:36 (määritetty 1H-NMR:llä ja HPLC:llä) 1H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS), δ (ppm);Purification of the residue by column chromatography (silica gel, eluent dichloromethane: hexane 7: 3) gave 2- (1-acetoxyethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolan-4 (R) A mixture of diastere-5 isomers 17 and 18 of 15 (R) -dicarboxylic acid dimethyl ester (15 g, 34.7 mmol; 47% yield) in a ratio of (17:18) to 64:36 (determined by 1 H-NMR and HPLC) 1 H-NMR (90 MHz, CDCl 3 -TMS), δ (ppm);
Diastereoisomeeri 17 (pääkomponentti): 1,23 (3H, d, J=6Diastereoisomer 17 (major component): 1.23 (3H, d, J = 6
Hz); 1,95 (3H, s); 3,45 (3H, s); 3,83 (3H, s); 3,88 (3H, 10 s); 4,90 (2H, ABq, Δν=6,82, J=5,4 Hz); 5,33 (1H, q, J=6Hz); 1.95 (3 H, s); 3.45 (3 H, s); 3.83 (3 H, s); 3.88 (3 H, 10 s); 4.90 (2H, ABq, Δν = 6.82, J = 5.4 Hz); 5.33 (1H, q, J = 6
Hz); 7,06-8,00 (6H, aromaattiset protonit). Diastereoisomeeri 18 (vähäisempi komponentti): 1,20 (3H, d, J=6 Hz); 2,00 (3H, s); 3,57 (3H, S); 3,81 (3H, s); 3,88 (3H, s); 4,80 (2H, ABq, Δν=15,54, J=6,6 Hz); 5,33 (1H, q, 15 J=6 Hz); 7,06-8,00 (6H, aromaattiset protonit).Hz); 7.06-8.00 (6H, aromatic protons). Diastereoisomer 18 (minor component): 1.20 (3H, d, J = 6 Hz); 2.00 (3 H, s); 3.57 (3 H, S); 3.81 (3 H, s); 3.88 (3 H, s); 4.80 (2H, ABq, Δν = 15.54, J = 6.6 Hz); 5.33 (1H, q, 15 J = 6 Hz); 7.06-8.00 (6H, aromatic protons).
Esimerkki 11 2-(1-hvdroksietwli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-l.3-dioksolaani-4(R).5(R)-dikarbokswlihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien seoksen valmistus 20 Huoneenlämpötilassa lisättiin tipoittain 2-(l-ase- toksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 17 ja 18 seosta suhteessa 1:1 (4,33 g 10 mmol) liuotettuna metanolin (20 ml) liuokseen, jossa oli nat-25 riumhydroksidia (4 g 100 mmol) vedessä (40 ml). Reaktio-seosta pidettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia, sitten se tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja suoda-30 tettiin. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2-(1-hydroksietyyli)-2-(6-me-toksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon diastereoisomeerinen seos (3,26 g) raakatuotteena.Example 11 Preparation of a mixture of diastereoisomers of 2- (1-hydroxyethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R) .5 (R) -dicarboxylic acid dimethyl ester At room temperature was added dropwise 2- ( A 1: 1 mixture of diastereoisomers 17 and 18 of 1-acetoxyethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R), 5 (R) -dicarboxylic acid dimethyl ester (4.33 g 10 mmol) dissolved in a solution of methanol (20 ml) in sodium hydroxide (4 g 100 mmol) in water (40 ml). The reaction mixture was kept at room temperature for 24 hours, then acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The combined organic extracts were washed with water, dried over sodium sulfate, and filtered. Evaporation of the solvent under reduced pressure gave a diastereoisomeric mixture of 2- (1-hydroxyethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R), 5 (R) -dicarboxylic acid (3 , 26 g) as a crude product.
Näin saatu raakatuote lisättiin liuokseen, jossa 35 oli metaanisulfonihappoa (0,086 g, 0,9 mmol) metanolissa 93642 20 (300 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin di-kloorimetaanilla (300 ml) ja kaadettiin veteen (100 ml) . Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja 2-%:isella 5 natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla ja suodatettiin. Alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu reaktion raa-katuote kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2-(l-hydroksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-10 4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereois- omeerien 19 ja 20 seos (3 g, 7,7 mmol; saanto 77 %) suhteessa 56:44 (määritetty ’H-NMR:llä ja HPLCillä).The crude product thus obtained was added to a solution of methanesulfonic acid (0.086 g, 0.9 mmol) in methanol 93642 20 (300 mL). The solution was heated at reflux for 2 hours, cooled to room temperature, diluted with dichloromethane (300 ml) and poured into water (100 ml). The organic phase was separated, washed with water and 2% aqueous sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and filtered. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the crude reaction product was crystallized from methanol to give 2- (1-hydroxyethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-10 4 (R), 5 ( A mixture of diastereoisomers 19 and 20 of R) -dicarboxylic acid dimethyl ester (3 g, 7.7 mmol; 77% yield) in a ratio of 56:44 (determined by 1 H-NMR and HPLC).
‘H-NMR (90 MHz, CDC1-TMS) δ (ppm):1 H-NMR (90 MHz, CDCl 3-TMS) δ (ppm):
Diastereoisomeeri 19 (pääkomponentti): 1,06 (3H, d, J=6 15 HZ); 3,13 (1H, d, J=7,5 Hz); 3,30 (3H, s); 3,83 (3H, s); 3,90 (3H, s) ; 4,16 (1H, dq, JCH-ch=6 Hz), JCH.OH=7,5 Hz); 5,06 (2H, ABq, Δ)/=11,77, J=4,2 Hz); 7,13-8,00 (6H, aromaattiset protonit).Diastereoisomer 19 (major component): 1.06 (3H, d, J = 6 Hz); 3.13 (1H, d, J = 7.5 Hz); 3.30 (3 H, s); 3.83 (3 H, s); 3.90 (3 H, s); 4.16 (1H, dq, JCH-ch = 6 Hz), JCH.OH = 7.5 Hz); 5.06 (2H, ABq, Δ) / = 11.77, J = 4.2 Hz); 7.13-8.00 (6H, aromatic protons).
Diastereoisomeeri 20 (vähäisempi komponentti); 1,13 (3H, 20 d, J=6 Hz); 3,13 (1H, d, J=7,5 Hz); 3,56 (3H, s); 3,82 (3H, s); 3,90 (3H, s) ; 4,16 (1H, dq, Jch-cit® Hz, J ch-oh="^ , 5 Hz); 4,97 (2H, ABq, Δί>=2,94, J=l,5 Hz) ; 7,13-8,00 (6H, aromaatiset protonit).Diastereoisomer 20 (minor component); 1.13 (3H, 20 d, J = 6Hz); 3.13 (1H, d, J = 7.5 Hz); 3.56 (3 H, s); 3.82 (3 H, s); 3.90 (3 H, s); 4.16 (1H, dq, Jch-cit® Hz, J ch-oh = "^, 5 Hz); 4.97 (2H, ABq, Δί> = 2.94, J = 1.5 Hz); , 13-8.00 (6H, aromatic protons).
Esimerkki 12 25 2-Γ1-(4-metvvlifenvvlisulfonvvlioksi)etvvlil-2-(6- metoksi-2-naftwli) -1.3-dioksolaani-4 (R) . 5 fR) -dikarboksvv-lihapon dimetvvliesterin diastereoisomeerien seoksen valmistusExample 12 2- [1- (4-Methylphenylsulfonyl) ethyl] -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R). Preparation of a mixture of diastereoisomers of dimethyl (5R) -dicarboxylic acid dimethyl ester
Lisättiin tipoittain argonatmosfäärissä liuos, jos-30 sa oli 1,l-dimetoksi-2-(4-metyylifenyylisulfonyylioksi)-1-(6-metoksi-2-naftyyli)-propaania (15 g, 34,8 mmol) 1,2-dikloorietaanissa (100 ml), liuokseen, joka oli saatu kuumentamalla 95 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydrok-simeripihkahapon dimetyyliesteriä (75 g) , tionyylikloridia 35 (7,5 ml) ja metaanisulfonihappoa (0,37 g 3,8 mmol). Reak- 2i 93642 tioseosta kuumennettiin 125 °C:ssa 1 tunti ja tänä aikana 1,2-dikloorietaani tislattiin pois.A solution of 1,1-dimethoxy-2- (4-methylphenylsulfonyloxy) -1- (6-methoxy-2-naphthyl) propane (15 g, 34.8 mmol) was added dropwise under argon under argon. in dichloroethane (100 ml), to a solution obtained by heating at 95 ° C a mixture of 2 (R), 3 (R) -dihydroxysuccinic acid dimethyl ester (75 g), thionyl chloride 35 (7.5 ml) and methanesulphonic acid (0.37 g, 3.8 mmol). The reaction mixture was heated at 125 ° C for 1 hour, during which time 1,2-dichloroethane was distilled off.
Sitten reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla.The reaction mixture was then poured into 10% aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane.
5 Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa.The combined organic extracts were washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
Puhdistamalla jäännös pylväskromatografiällä (sili-kageeli; eluentti dikloorimetaani:heksaani 8:2) saatiin 2-10 [1-(4-metyylifenyylisulfonyylioksi)-etyyli]-2-(6-metoksi- 2-naftyyli) -1,3-dioksilaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin siastereoisomeerien 21 ja 22 seos (10,8 g, 19,81 mmol; saanto 57 %) suhteessa (21:22) 40:60 (määritetty ^-NMR:llä ja HPLC:llä).Purification of the residue by column chromatography (silica gel; eluent dichloromethane: hexane 8: 2) gave 2-10 [1- (4-methylphenylsulfonyloxy) ethyl] -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxilane- A mixture of siastereoisomers 21 and 22 of 4 (R), 5 (R) -dicarboxylic acid dimethyl ester (10.8 g, 19.81 mmol; 57% yield) in a ratio of (21:22) 40:60 (determined by 1 H-NMR and HPLC :with).
15 ‘H-NMR (200 MHz, CDCl3-TMS) , δ (ppm):1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 -TMS), δ (ppm):
Diastereoisomeeri 22 (pääkomponentti): 1,40 (3H, d, J=6Diastereoisomer 22 (major component): 1.40 (3H, d, J = 6
Hz); 2,30 (3H, s); 3,43 (3H, s); 3,81 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,80 (2H, s); 4,90 (1H, q, J=6 Hz); 6,90-7,80 (10H, aromaattiset protonit).Hz); 2.30 (3 H, s); 3.43 (3 H, s); 3.81 (3 H, s); 3.90 (3 H, s); 4.80 (2 H, s); 4.90 (1H, q, J = 6Hz); 6.90-7.80 (10H, aromatic protons).
20 Diastereoisomeeri 21 (vähäisempi komponentti): 1,37 (3H, d, J=6 Hz); 2,26 (3H, s); 3,43 (3H, s); 3,83 (3H, s); 4,76 (2H, s); 4,90 (1H, q, J=6 Hz); 6,90-7,80 (10 H, aromaattiset protonit).Diastereoisomer 21 (minor component): 1.37 (3H, d, J = 6 Hz); 2.26 (3 H, s); 3.43 (3 H, s); 3.83 (3 H, s); 4.76 (2 H, s); 4.90 (1H, q, J = 6Hz); 6.90-7.80 (10 H, aromatic protons).
Uudella pylväskromatografiapuhdistuksella (silika-25 geeli, eluentti dikloorimetaani: heksaani=l:1) päästiin puhtaaseen päädiastereoisomeeriin 22.A new purification by column chromatography (silica gel, eluent dichloromethane: hexane = 1: 1) gave the pure major diastereoisomer 22.
Esimerkki 13 2- (1-metaanisulfonvvlietvvli) -2- (6-metoksi-2-naf-tvvli)-1.3-dioksolaani-4(R).5(R)-dikarboksyylihapon dime-30 tvvliesterin diasetereoisomeerisen seoksen valmistusExample 13 Preparation of a Diacetereoisomeric Mixture of 2- (1-Methanesulfonyl Fluoro) -2- (6-Methoxy-2-Naphthyl) -1,3-Dioxolane-4 (R) .5 (R) -dicarboxylic Acid Dimethyl 30-Ester
Lisättiin argonatmosfäärissä tipoittain liuos, jossa oli 1,l-dimetoksi-2-metaanisulfonyylioksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-propaania (24 g, 68 mmol) 1,2-dikloorietaanis-sa (140 ml), liuokseen joka oli valmistettu kuumentamalla 35 95 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydroksimeripihka- 93642 22 hapon dimetyyliesteriä (120 g), tionyylikloridia (12 ml) ja metaanisulfonihappoa (0,6 g, 7,4 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 125 °C:ssa 1 tunti ja tänä aikana 1,2-di-kloorietaani tislattiin pois.A solution of 1,1-dimethoxy-2-methanesulfonyloxy-1- (6-methoxy-2-naphthyl) -propane (24 g, 68 mmol) in 1,2-dichloroethane (140 mL) was added dropwise under argon to a solution of prepared by heating at 95 ° C a mixture of dimethyl ester of 2 (R), 3 (R) -dihydroxysuccinic acid (120 g), thionyl chloride (12 ml) and methanesulfonic acid (0.6 g, 7, 4 mmol). The reaction mixture was heated at 125 ° C for 1 hour, during which time 1,2-dichloroethane was distilled off.
5 Sitten reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen natriumbi karbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuu-missa.The reaction mixture was then poured into 10% aqueous sodium carbonate solution and extracted with dichloromethane. The combined organic solutions were washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
10 Puhdistamalla jäännös pylväskromatografiällä (sili- kageeli; eluentti dikloorimetaani:heksaani 8:2) saatiin 2-(l-metaanisulfonyylioksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4-(R),5(R)-dikarboksyylihapondimetyylies-terin diastereoisomeerien 23 ja 24 seosta (20 g, 42,7 15 mmol; saanto 63 %) suhteessa (23:24) 63:37 (määritetty 'H-NMR:llä ja HPLC:llä). Metanolista kiteyttämisen jälkeen saatiin diastereoisomeerinen seos suhteessa [23(RRS):24(R-RR)] 80:20.Purification of the residue by column chromatography (silica gel; eluent dichloromethane: hexane 8: 2) gave 2- (1-methanesulfonyloxyethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4- (R), A mixture of diastereoisomers 23 and 24 of 5 (R) -dicarboxylic acid dimethyl ester (20 g, 42.7 mmol; 63% yield) in a ratio of (23:24) to 63:37 (determined by 1 H-NMR and HPLC). After crystallization from methanol, a diastereoisomeric mixture was obtained in a ratio of [23 (RRS): 24 (R-RR)] 80:20.
*H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS) , S (ppm) : 20 Diastereoisomeeri 23 (RRS): 1,38 (3H, d, J=6 Hz); 2,93 (3H, s); 3,37 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,80 (1H, q, J-6 Hz); 5,03 (2H, ABq, Δρ=5,09, J=4,2 Hz); 7,06-8,00 (6H, aromaattiset protonit).1 H-NMR (90 MHz, CDCl 3 -TMS), δ (ppm): Diastereoisomer 23 (RRS): 1.38 (3H, d, J = 6 Hz); 2.93 (3 H, s); 3.37 (3 H, s); 3.90 (3 H, s); 4.80 (1H, q, J = 6 Hz); 5.03 (2H, ABq, Δρ = 5.09, J = 4.2 Hz); 7.06-8.00 (6H, aromatic protons).
Diastereoisomeer 24 (RRR); 1,38 (3H, d, J=6 Hz); 2,93 (3H, 25 s); 3,53 (3H, s); 3,80 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,80 (1H, q, J=6 Hz); 4,97 (2H, ABq, Δ»>=11,94, J=6,3 Hz) ; 7,06-8,00 (6H, aromaattiset protonit).Diastereoisomer 24 (RRR); 1.38 (3H, d, J = 6Hz); 2.93 (3 H, 25 s); 3.53 (3 H, s); 3.80 (3 H, s); 3.90 (3 H, s); 4.80 (1H, q, J = 6Hz); 4.97 (2H, ABq, Δ »> = 11.94, J = 6.3 Hz); 7.06-8.00 (6H, aromatic protons).
Claims (3)
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8407204A IT1214809B (en) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | USEFUL INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF CARBOXYLIC ACIDS. |
IT720484 | 1984-04-06 | ||
IT720784 | 1984-08-06 | ||
IT07206/84A IT1199447B (en) | 1984-08-06 | 1984-08-06 | New alkyl aryl ketal derivs. |
IT720684 | 1984-08-06 | ||
IT8407207A IT1207420B (en) | 1984-08-06 | 1984-08-06 | CARBOXYLIC ACIDS. PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF |
FI911886 | 1991-04-18 | ||
FI911886A FI92688C (en) | 1984-04-06 | 1991-04-18 | Process for the preparation of optically active arylalkanecarboxylic acids |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI933175A FI933175A (en) | 1993-07-12 |
FI933175A0 FI933175A0 (en) | 1993-07-12 |
FI93642B FI93642B (en) | 1995-01-31 |
FI93642C true FI93642C (en) | 1995-05-10 |
Family
ID=27444193
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI933175A FI93642C (en) | 1984-04-06 | 1993-07-12 | Process for Preparation of Optically Active -arylalkanecarboxylic Acids |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI93642C (en) |
-
1993
- 1993-07-12 FI FI933175A patent/FI93642C/en active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI93642B (en) | 1995-01-31 |
FI933175A (en) | 1993-07-12 |
FI933175A0 (en) | 1993-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI91528B (en) | Optically active alkylaryl ketals and process for their preparation | |
HU191621B (en) | Process for preparing alpha-phenyl- or -naphthyl-alkane-acid derivatives | |
EP0214426B1 (en) | Intermediates in the synthesis of carboxylic acids | |
FI93642C (en) | Process for Preparation of Optically Active -arylalkanecarboxylic Acids | |
WO2007054105A2 (en) | Method for the preparation of escitalopram | |
JP2617960B2 (en) | Stereoisomerization method for producing optically active carboxylic acids | |
US4810819A (en) | Process for the preparation of optically active alpha-acrylalkanoic acids and novel intermediates thereof | |
FI92688C (en) | Process for the preparation of optically active arylalkanecarboxylic acids | |
FI92823B (en) | Optically active arylalkyl ketals | |
NO173055B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ALFA-ARYLALIC ACIDS | |
NO178335B (en) | Optically active r when producing optically active |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application |