FI90776B - Parannettu menetelmä tiotepan valmistamiseksi - Google Patents
Parannettu menetelmä tiotepan valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90776B FI90776B FI890309A FI890309A FI90776B FI 90776 B FI90776 B FI 90776B FI 890309 A FI890309 A FI 890309A FI 890309 A FI890309 A FI 890309A FI 90776 B FI90776 B FI 90776B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- temperature
- thiotepa
- improved process
- making
- reaction
- Prior art date
Links
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- -1 thiophosphoryl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine Chemical compound NCCBr IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOZLZOUTWUWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanamine Chemical compound NCCI DIOZLZOUTWUWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000051 skin sensitiser Toxicity 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N thiophosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=S WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/564—Three-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
90776
Parannettu menetelmä tiotepan valmistamiseksi Tämä keksintö koskee parannusta menetelmään, jolla valmistetaan antineoplastista ainetta, tiotepaa; Ν,Ν',Ν"-5 trietyleenitiofosforamidia. Tähän asti tätä yhdistettä on valmistettu tiofosforyylihalogenidista ja etyleeni-imii-nistä seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: Y7 / 2 f /1
10 S=P(X)3 + 3H—N -> S = P-ΜΓ + 3HX
XcH2 A
jossa X on kloori tai bromi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, 15 dietyylieetterissä, dioksaanissa tai vastaavassa liuottimessa. Lisäksi on välttämätöntä, että mukana on hapon vastaanottava aine, jollainen voi olla tertiaarinen amiini, kuten trietyyliamiini, N-metyylimorfOliini tai pyridiini. Reaktio voidaan myös suorittaa vedessä tai liuoksessa, 20 joka on pääasiallisesti vesiliuos, jossa tapauksessa tarvitaan myös hapon vastaanottavia aineita muodostuneen hyd-rohalogenidihapon neutraloimiseksi. Tällaisissa tapauksissa hapon vastaanottava aine voi olla emäksinen aine, kuten alkalimetallikarbonaatti tai -bikarbonaatti. Tuotteen 25 eristäminen orgaanisesta liuottimesta voidaan suorittaa suodattamalla tertiaarinen amiinihydrohalogenidihappo ja sen jälkeen haihduttamalla orgaaninen liuotin suodoksesta.
Kun yhdiste valmistetaan vesipitoisessa väliaineessa, se voidaan uuttaa vesiliuoksesta orgaanisten liuottimien 30 avulla. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on 0 °C - noin 60 °C. Näissä lämpötilarajoissa reaktio päättyy yleensä 30 minuutissa - noin 5-6 tunnissa.
Etyleeni-imiini (atsiridiini) on voimakkaasti emäksinen neste, joka polymeroituu helposti ja siinä on voi-35 makas ammoniakin tuoksu. LD50-arvo, kun koeyhdistettä an- 2 netaan suun kautta rotille, on vain 15 mg/kg rumiinpainoa, FDA on ilmoittanut tämän aineen karsinogeeniksi. Se ärsyttää voimakkaasti silmiä, ihoa ja limakalvoja, ja se voi olla myös ihoa herkistävä. Tämän erittäin myrkyllisen ke-5 miallisen aineen käyttö vaatii erikoisvarotoimenpiteitä.
Nyt on keksitty, että etyleeni-imiini voidaan tuottaa in situ valmistettaessa tiotepaa, jolloin vältytään tämän vaarallisesti myrkyllisen kemikaalin käsittelyltä reaktioseoksen ulkopuolella ja mukaantuomiselta siihen. 10 Esillä olevan keksinnön mukainen uusi menetelmä suoritetaan siten, että ensin syklisoidaan β-halogeenietyyliamii-ni alkalimetallihydroksidilla vesipitoisessa väliaineessa. Sopivia lähtöaineita ovat 2-kloorietyyliamiini, 2-bromi-etyyliamiini ja 2-jodietyyliamiini, joko vapaina emäksinä 15 tai niiden happoadditiosuoloina kun taas sopivia emäksiä ovat NaOH ja KOH. Tämä syklisointi suoritetaan lisäämällä β-halogeenietyyliamiinin vesiliuos NaOH:n tai KOH:n vesi-liuokseen aikana, joka on noin 30 minuutista kahteen tuntiin, lämpötilassa, joka on noin -10 °C - +10 °C. Kun li-20 säys on suoritettu, seoksen lämpötila säädetään 30° - 60 °C:seen ja reaktioseosta sekoitetaan 30 - 90 minuuttia. Reaktioseoksen lämpötila lasketaan sitten -10 °C -+10 °C:seen ja lisätään sekoittaen stoikiometrinen ylimäärä alkalimetallikarbonaattia tai -bikarbonaattia. Tämän 25 jälkeen lisätään sekoittaen stoikiometrinen määrä tiofos-foryylihalogenidia. Sitten reaktioseosta sekoitetaan vielä 1 - 2 tuntia -10 - +10 °C:ssa, jotta muuttuminen tiote-paksi tapahtuisi täydellisesti, ja tämän jälkeen tuote uutetaan reaktioseoksesta orgaanisella liuottimena, kuten 30 bentseenillä, dietyylieetterillä, dioksaanilla tai vastaavalla liuottimella.
Keksintöä selostetaan yksityiskohtaisemmin seuraa-van esimerkin yhteydessä.
Esimerkki 1 35 Reaktioastiaan laitetaan 7 700 - 8 300 osa vettä, 7 600 - 8 600 osaa vedetöntä kaliumhydroksidia lisätään ja
II
3 90776 liuosta sekoitetaan ja se jäähdytetään -10 “C -+10 °C:seen. Samalla kun sekoitetaan, reaktoriin lisätään 30 - 90 minuutin aikana liuos, jossa on 10 400 - 11 400 osaa 2-bromietyyliamiinihydrobromidia 5 200 - 5 700 osassa 5 vettä, ja lämpötila pidetään -10 °C - +10 °C:ssa. Kun lisäys on suoritettu, lämpötila säädetään 40 °C - 50 °C:seen ja seosta sekoitetaan 40 - 70 minuuttia. Sitten lämpötila lasketaan -10 °C - +10 °C:seen ja lisätään sekoittaen 5 000 - 5 700 osaa vedetöntä kaliumkarbonaattia. Näin in 10 situ tuotettu etyleeni-imiini saatetaan edelleen reagoimaan fosforisulfokloridin kanssa, jolloin muodostuu haluttu tiotepa.
Claims (1)
- 20 Patentkrav Förbättrat förfarande för framställning av tiotepa av en tiofosforylhalogenid och etylenimin, k ä n n e-t e c k n a t därav, att det omfattar följande steg: 25 (a) en vattenlösning av en B-halogenetylamin eller av ett sait därav blandas tili en vattenlösning av NaOH eller KOH under samtidig omrörning och vid en temperatur av ca -10 °C - ca +10 °C, (b) temperaturen i den bildade reaktionsblandningen 30 ställs sä, att den är ca 30 °C - ca 60 °C, och blandningen omrörs, (c) temperaturen i reaktionsblandningen sänks tili ca -10 °C - ca +10 eC och blandningen neutraliseras med ett alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat som är närva- 35 rande i ett stoikiometriskt överskott; och pä detta sätt bildas in situ etyleniminet som sedan omsätts med tiofos-forylhalogeniden för att erhälla tiotepan. li
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/146,511 US4918199A (en) | 1988-01-21 | 1988-01-21 | Process for producing thiotepa |
| US14651188 | 1988-01-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890309A0 FI890309A0 (fi) | 1989-01-20 |
| FI890309A FI890309A (fi) | 1989-07-22 |
| FI90776B true FI90776B (fi) | 1993-12-15 |
| FI90776C FI90776C (fi) | 1994-03-25 |
Family
ID=22517714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890309A FI90776C (fi) | 1988-01-21 | 1989-01-20 | Parannettu menetelmä tiotepan valmistamiseksi |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4918199A (fi) |
| EP (1) | EP0324920B1 (fi) |
| JP (1) | JPH021496A (fi) |
| KR (1) | KR0135608B1 (fi) |
| AT (1) | ATE111474T1 (fi) |
| CA (1) | CA1282073C (fi) |
| DE (1) | DE3851523T2 (fi) |
| ES (1) | ES2059474T3 (fi) |
| FI (1) | FI90776C (fi) |
| IL (1) | IL88453A (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5561121A (en) * | 1993-11-09 | 1996-10-01 | American Cyanamid Company | Stable lyophilized thiotepa composition |
| US7024367B2 (en) * | 2000-02-18 | 2006-04-04 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Biometric measuring system with detachable announcement device |
| CN108484669B (zh) * | 2018-06-01 | 2020-07-07 | 黑龙江福和制药集团股份有限公司 | 塞替派的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2212146A (en) * | 1939-03-10 | 1940-08-20 | Du Pont | Preparation of alpha-alkylenimines, e. g., ethylenimine |
| US2670347A (en) * | 1952-01-08 | 1954-02-23 | American Cyanamid Co | Thiophosphoric acid derivatives and method of preparing the same |
-
1988
- 1988-01-21 US US07/146,511 patent/US4918199A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 IL IL88453A patent/IL88453A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 ES ES88119469T patent/ES2059474T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 DE DE3851523T patent/DE3851523T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-23 AT AT88119469T patent/ATE111474T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 EP EP88119469A patent/EP0324920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-26 KR KR1019880017532A patent/KR0135608B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-18 JP JP1007904A patent/JPH021496A/ja active Granted
- 1989-01-19 CA CA000588625A patent/CA1282073C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 FI FI890309A patent/FI90776C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI90776C (fi) | 1994-03-25 |
| DE3851523D1 (de) | 1994-10-20 |
| IL88453A (en) | 1993-01-14 |
| CA1282073C (en) | 1991-03-26 |
| US4918199A (en) | 1990-04-17 |
| DE3851523T2 (de) | 1995-03-16 |
| ES2059474T3 (es) | 1994-11-16 |
| EP0324920A2 (en) | 1989-07-26 |
| IL88453A0 (en) | 1989-06-30 |
| JPH0579075B2 (fi) | 1993-11-01 |
| KR0135608B1 (ko) | 1998-04-23 |
| JPH021496A (ja) | 1990-01-05 |
| KR890011898A (ko) | 1989-08-23 |
| ATE111474T1 (de) | 1994-09-15 |
| EP0324920A3 (en) | 1990-10-31 |
| FI890309A0 (fi) | 1989-01-20 |
| FI890309A (fi) | 1989-07-22 |
| EP0324920B1 (en) | 1994-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Greck et al. | Electrophilic amination: New synthetic applications | |
| DE3567209D1 (en) | Optically active ketals, processes for their preparation and their use in the synthesis of apha-arylakanoic acids | |
| FI90776B (fi) | Parannettu menetelmä tiotepan valmistamiseksi | |
| Qian et al. | Synthesis of selectively protected polyaza macrocycles | |
| CS239903B2 (en) | Processing of aminomethyl phosphoric acid derivatives | |
| Chanet-Ray et al. | Synthesis and Reactions of β-Sultams. A Review | |
| Brink et al. | Carbamoyl and alkoxycarbonyl complexes of manganese and rhenium | |
| US3845176A (en) | Process for making phosphonothioureides | |
| EP0876381A1 (en) | Ifosfamide, analogues thereof and their preparation | |
| US3600398A (en) | Amine derivatives of mercaptobenzothiazole | |
| US3833521A (en) | Process for the partial deacylation of poly(n-acyl-alkylenimines) | |
| US3090800A (en) | Phosphorus containing bifunctional isothiocyanates and process therefor | |
| US3697524A (en) | Process for preparing 1,4-disubstituted piperazines | |
| US2755291A (en) | Certain quaternary ammonium azides | |
| US3923826A (en) | Synthesis of 5-(beta-methylmercaptoethyl)-hydantoin | |
| US3932439A (en) | N-substituted cycloserine compounds, salts thereof, and processes for preparing them | |
| Watanabe et al. | The synthesis and decomposition of calcium bis (hydrogenphosphoramidate). | |
| US5744616A (en) | Process for the production of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives | |
| Ibata et al. | Formation and reaction of oxazoles. Synthesis of N-substituted 2-(aminomethyl) oxazoles. | |
| GB1515991A (en) | Process for the production of arylene-bis-sulphonyl urea salts | |
| PL91649B1 (fi) | ||
| ES423366A1 (es) | Procedimiento para la preparacion de n, n'-dicloro-amida de acido tereftalico y de n, n'-dicloro-amida de acido isoftali | |
| KR860002109B1 (ko) | N-포스포노 메틸 글리신염의 제조방법 | |
| US3573300A (en) | Onium salt adducts of reactive halo-triazines | |
| KR800001420B1 (ko) | 0. 0-디알킬-s-벤질티오포스 페이트의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: WYETH HOLDINGS CORPORATION |
|
| MA | Patent expired |