FI86891B - Foerfarande foer framstaellning av 4-(2-metoxietyl)-fenylglycidyleter och/eller metoprolol. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 4-(2-metoxietyl)-fenylglycidyleter och/eller metoprolol. Download PDF

Info

Publication number
FI86891B
FI86891B FI860599A FI860599A FI86891B FI 86891 B FI86891 B FI 86891B FI 860599 A FI860599 A FI 860599A FI 860599 A FI860599 A FI 860599A FI 86891 B FI86891 B FI 86891B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methoxyethyl
ether
metoprolol
genus
ncib
Prior art date
Application number
FI860599A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI860599A (fi
FI86891C (fi
FI860599A0 (fi
Inventor
Gareth Thomas Phillips
Brian William Robertson
Mauro Attilio Bertola
Hein Simon Koger
Arthur Friedrich Marx
Peter Douglas Watts
Original Assignee
Shell Int Research
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shell Int Research, Gist Brocades Nv filed Critical Shell Int Research
Publication of FI860599A0 publication Critical patent/FI860599A0/fi
Publication of FI860599A publication Critical patent/FI860599A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86891B publication Critical patent/FI86891B/fi
Publication of FI86891C publication Critical patent/FI86891C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)

Description

5 86891
Menetelmä 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetterin ja/tai metoprololin valmistamiseksi Tällä hakemuksella on rinnakkaishakemus n:o 86 0598, jonka nimitys on: Menetelmä aryyliglysidyylieettereiden ja 3-subs-tituoitujen l-alkyyliamino-2-propanolien valmistamiseksi 10 Tämä keksintö koskee menetelmää metoprololin valmistamiseksi stereospesifisessä muodossa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, kuten happoadditiosuolan valmistamiseksi ja/tai 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetterin stereo-spesifisen muodon valmistamiseksi, jossa menetelmässä 4-(2-15 metoksietyyli)-fenyyliallyylieetteri saatetaan kosketukseen bakteerin kanssa, jolla on kyky stereoselektiivisesti epok-soida 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyyli-eetteri 4-(2-metoksietyyli )-fenyyliglysidyylieetteriksi siten, että saadaan ainakin 80 % painosta S-konfiguraatiota, ja jossa menetelmässä 20 ainakin osaksi 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteri erotetaan ja/tai 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteri saatetaan reagoimaan isopropyyliamiinin kanssa ja ainakin osaksi metoprololi erotetaan ja/tai metoprololi muutetaan sen farmaseuttiseksi hyväksyttäväksi suolaksi.
25
On yleisesti tunnettua, että useat biologisesti aktiiviset yhdisteet ovat stereoisomeerien seoksena. Useimmiten näitä & seoksia käytetään sellaisinaan maanviljelyn ja farmasian sovellutuksissa. Pääsyynä on, että erottamiskustannukset yhä 30 ylittävät aktiivisuuden lisääntymisessä saavutettavan potentiaalisen edun. Tavallisesti haluttu biologinen aktiivisuus on yhdellä stereoisomeerilla niin, että parhaimmillaan seoksen teho on alentunut puoleen. Kuitenkin on selvää, että nykyiset farmakologistit enenevässä määrin tiedostavat seosten käytön 35 muut seuraukset, silloin kun seoksissa on epäpuhtautena yksi tai useampi stereoisomeeri, joilla ei ole toivottua terapeuttista vaikutusta, mutta joilla voi hyvin olla muita ei-toivot-tuja fysiologisia vaikutuksia, mm. toksisuus. Eräitä esimerk- 2 86891 kejä on esitetty kuvaamaan biologisen aktiivisuuden liittymistä yksittäiseen stereoisomeeriin.
Farmasian alalla useimmat beta-adrenergisesti salpaavat aineet on myyty seoksina, vaikka aktiivisuus on yhdellä stereo-5 isomeerillä. Eräänä esimerkkinä on lääkeaine, joka tunnetaan nimellä labetaloli. Sillä on yhdistynyt alfa-adrenergisesti salpaava ja beta-adrenergisesti salpaava vaikutus, jonka on osoitettu olevan peräisin kahdesta eri isomeeriparista, jotka saadaan neljän isomeerin seoksesta. N. Toda et ai. ovat esit-10 täneet julkaisussa J. Pharmacol. Exp. Ther. 207, (1978) 311, että (-)-metoprololi on 270 - 380 kertaa tehokkaampi kuin (+)-metoprololi vaimentaen isoprotenolilla (beta-adrenoresep-tori-stimulantti) aikaansaatua kaniinin sydämen ja henkitor-ven lihasten reaktiota.
15 Nykyisiä menetelmiä yksittäisten stereoisomeeristen beta-salpaajien valmistamiseksi ovat tavallisesti kemialliset erottamiset tai melko pitkät kemialliset synteesit, joissa lähdetään stereoisomeerisista prekursoreista, joita on kuvattu esimerkiksi US-patentissa 4,408,063 ja julkaisussa J. Org. 20 Chem. 4_1_, (1 976) 3121 , L. M. Weinstok et ai.. Siten nämä kuvatut menetelmät, joissa analogisesti valmistetaan metopro-lolin S-enantiomeeria (optisesti aktiivinen stereoisomeeri), eivät ole taloudellisesti käyttökelpoisia teollisissa sovellutuksissa. Sen tähden tämän keksinnön tarkoituksena on esit-25 tää tehokas menetelmä tällaisten stereoisomeerien valmistamiseksi, joka menetelmä voidaan suorittaa teollisessa mittakaavassa taloudellisesti kannattavalla tavalla.
Mikro-organismien kykyä muuttaa stereospesifisesti lyhytket-juiset alkeenit (C-^-C^) niitä vastaaviksi epoksialkaaneiksi 30 kaasu/kiinteä-faasissa tai kaksi nestefaasia käsittävässä bio-reaktorissa on kuvannut J. Trampes et ai (Bioteknologian 3.
: eurooppalainen kongressi, Munchen, 10-14. syyskuuta, 1984).
3 86891
Eräs toinen esimerkki epoksialkaanien mikrobiologisesta valmistuksesta on esitetty US-patentissa 4,106,986, jossa kuvataan suoraketjuisten 1-alkeenien (C1-C20) muuttamista 1,2-epoksialkaaneiksi. Eurooppalaisessa patenttihakemuk-5 sessa 0099609 on esitetty esimerkkejä propeenin 1-oktee-nin muuttamisesta niitä vastaaviksi epoksialkaaneiksi. Kuitenkaan substituoitujen alkeenien, kuten 4-(2-metok-sietyyli)-fenyyliallyylieetterin muuttamista ei voi millään tavoin johtaa näistä tunnetuista menetelmistä, joita 10 on sovellettu ainoastaan suoraketjuisiin tai jonkin kerran haarautuneisiin alkeeneihin.
Tuloksena laajasta tutkimuksesta ja kokeilusta on nyt yllättäen löydetty parannettu synteesi erityisesti meto-15 prololin S-enantiomeerin ja 4-(2-metoksietyyli)-fenyyli-glysidyylieetterin S-enantiomeerin valmistamiseksi, lähtemällä 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetteristä ja käyttämällä bakteereita, jotka ovat aktiivisia 4-(2-metoksietyyli )-fenyyliallyylieetterin epoksidoinnissa tuot-20 taen 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetterin, josta ainakin 80 % painosta on S-konfiguraatiota, jonka jälkeen ainakin osaksi 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieet-teri erotetaan ja/tai mainittu 4-(2-metoksietyyli)-fenyy-liglysidyylieetteri saatetaan reagoimaan isopropyyliamii-25 nin kanssa mainitun metoprololin valmistamiseksi.
Aivan erityisesti tämä keksintö koskee menetelmää metoprololin valmistamiseksi stereospesifisessä muodossa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, kuten happoad-30 ditiosuolan valmistamiseksi ja/tai 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetterin valmistamiseksi stereospesifi-sessä muodossa, jossa menetelmässä 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetteri saatetaan kosketukseen bakteerin kanssa, jolla on kyky stereoselektiivisesti epoksoida 4-35 (2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetteri 4-(2-metoksietyy li )-fenyyliglysidyylieetteriksi siten, että saadaan ainakin 80 % painosta S-konfiguraatiota, ja jossa menetelmäs- 4 86891 sä ainakin osaksi 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyyli-eetteri erotetaan ja/tai 4-(2-metoksietyyli)-fenyyli-glysidyylieetteri saatetaan reagoimaan isopropyyliamiinin kanssa ja ainakin osaksi metoprololi erotetaan ja/tai 5 metoprololi muutetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Mieluimmin menetelmä suoritetaan siten, että valitsemalla sopiva bakteeri, metoprololia muodostuu ainakin 90 % 10 painosta S-konfiguraatiossa.
Käsitteellä sopivat bakteerit tarkoitetaan esimerkiksi bakteereja, jotka kuuluvat sukuihin Rhodococcus. Mycobacterium. Nocardia ja Pseudomonas. Bakteerit on mahdolli-15 sesti immobilisoitu polymeerigeelillä. Bakteereihin, jotka epoksidoivat 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieet-terin, kuuluvat seuraavien lajien viljelmät Nocardia coralllna (esimerkki tästä lajista on tallennettu ATCCr-hen talletusnumerolla 31338), Rhodococcus sd. (esimerkki 20 tästä lajista on tallennettu NCIBrhen talletusnumerolla 11277), Mycobacterium rhodochrous (esimerkki tästä lajista on tallennettu NCIB:hen talletusnumerolla 9703, Rhodococcus eaul (esimerkki tästä lajista on tallennettu NCIB-:hen talletusnumerolla 12035), Pseudomonas aeruginosa 25 (esimerkki tästä lajista on tallennettu NCIBrhen talletusnumerolla 12036), Pseudomonas oleovorans (esimerkki tästä lajista on tallennettu ATCCrhen talletusnumerolla 29347), Pseudomonas putida (esimerkki tästä lajista on tallennettu NCIBrhen talletusnumerolla 9571) ja Pseudo-30 monas aeruginosa (esimerkki tästä lajista on tallennettu NCIBrhen talletusnumerolla 9704).
Käytännössä tämän keksinnön mukaisen menetelmän edullisessa suoritusmuodossa bakteeri, jolla on kyky muuttaa 4-35 (2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetteri 4-(2-metoksietyy li )-fenyyliglysidyylieetteriksi siten, että saadaan ainakin 90 % painosta S-konfiguraatiota, on valittava edellä 86891 5 mainituista bakteereista, sitä on viljeltävä 0,5 - 10 päivää, jonka jälkeen bakteerisolut kerätään viljely-liuoksesta, solut suspensoidaan nestemäiseen ravintoalustaan ja 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetteri saate-5 taan kosketukseen solujen kanssa.
Bakteereja, joita käytetään tässä keksinnössä ja joilla on epoksidointiaktiivisuus, on viljeltävä noin 0,5 - 10 päivää, jonka jälkeen solut suspendoidaan nestemäiseen 10 ravintoalustaan, mieluimmin nestemäiseen minimaaliravin-toalustaan ja 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetteri saatetaan kosketukseen solujen kanssa. Edellä mainitun noin 0,5 - 10 päivän viljelyn jälkeen solut voidaan eristää viljelyalustasta ennen kuin ne suspendoidaan neste-15 mäiseen minimaaliravintoalustaan. 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetterin stereoselektiiviseen epoksidoin-tiin käytettyjen bakteerien kasvattamiseen voidaan käyttää tavallisia viljelyalustoja, jotka sisältävät assimiloituvan hiililähteen (esimerkiksi glukoosin, laktaatin, 20 hiilihydraatteja, kuten tetradekaanin (C14), jne.), typpi-lähteen (esimerkiksi ammoniumsulfaatin, ammoniumnitraa-tin, ammoniumkloridin, jne.) ja lisäksi orgaanisen ravintolähteen sisältävän aineen esimerkiksi hiivauutteen, mallasuutteen, peptonin, lihauutteen, jne.) ja epäor-25 gaanisen ravintolähteen (esimerkiksi fosfaatin, magnesiumin, kaliumin, sinkin, raudan ja pieniä määriä muita metalleja). Mahdollisesti viljelyaineeseen lisätään indusoiva aine (esimerkiksi dietoksimetaani). Bakteerien kasvatuksen aikana lämpötila pidetään 0-45°C:ssa ja pH 30 välillä 3,5-9. Mieluimmin bakteerit kasvatetaan lämpötilassa, joka on 20-37°C ja pH on 5-8.
Aerobiset olosuhteet, joita tarvitaan bakteerien kasvun aikana, voidaan aikaansaada käyttäen mitä tahansa hyvin 35 tunnettua menetelmää edellyttäen, että hapen syöttö on riittävä bakteerien metabolisen tarpeen tyydyttämiseksi. Tämä voidaan tehdä kaikkein helpoimmin siten, että syöte- 6 86891 tään kaasumaista happea, mieluimmin ilman muodossa. Kun 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetteri muuttuu 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriksi, bakteerit voivat olla kasvuvaiheessa käytettäessä edellä mainittua 5 tavanomaista viljelyalustaa. Bakteereja voidaan täydentää lisäsubstraatilla.
Mieluimmin 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetterin muuttuessa 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetterik-10 si bakteerit voidaan pitää olennaisesti kasvamattomassa vaiheessa käyttämällä minimaali-viljelyalustaa. Minimaa-li-viljelyalustana voidaan käyttää tavallista viljely-alustaa, joka tarvittaessa sisältää assimiloituvan hiili-lähteen, (esimerkiksi glukoosia, laktaattia, hiilihyd-15 raatteja, kuten tetradekaania (C14), jne.), tarvittaessa typpilähteen (esimerkiksi ammoniumsulfaattia, anunonium-nitraattia, ammoniumkloridia, jne.), tarvittaessa aineen orgaanista ravintolähdettä varten (esimerkiksi hiivau-utetta, mallasuutetta, peptonia, lihauutetta, jne.) ja 20 tarvittaessa epäorgaanisen ravintolähteen (esimerkiksi fosfaattia, magnesiumia, kaliumia, sinkkiä, rautaa ja muita metalleja vähäisissä määrissä). Bakteerit voidaan pitää kasvamattomassa vaiheessa esimerkiksi poistamalla assimiloituva hiililähde tai typpilähde. Lämpötila pide-25 tään tässä vaiheessa välillä 0-45°C ja pH arvossa 3,5 - 9. Mieluimmin mikro-organismeja pidetään lämpötilassa, joka on 20-37°C ja pHrssa, joka on välillä 5-8. Aerobiset olosuhteet, jotka tässä vaiheessa tarvitaan, voidaan aikaansaada edellä mainituilla menetelmillä, edellyttäen, 30 että hapen syöttö on riittävä bakteerien metabolisen tarpeen tyydyttämiseksi ja myös 4-(2-metoksietyyli)-fe-nyyliallyylieetterin muuttamiseksi 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriksi. Edellä mainittujen bakteerien tuottama 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieette-35 ri voidaan ottaa talteen ja puhdistaa millä tahansa hyvin tunnetulla menetelmällä.
7 86891 (-)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteri, (+)-4-(2- metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteri tai näiden seokset, jotka valmistetaan tämän keksinnön mukaisesti, voidaan muuttaa (+)-metoprololiksi, (-)-metoprololiksi tai niiden seok-5 siksi kemiallisella reaktiolla isopropyyliamiinin kanssa. Esimerkki reaktiosta, jossa muodostetaan beta-adrenergista reseptoria salpaavat aineet, joilla on absoluuttinen (S)-konfiguraatio, lähtemällä aryyliglysidyylieettereistä, joilla on absoluuttinen (S)-konfiguraatio, kuvataan saksalaisessa 10 patenttihakemuksessa 2453324.
Erityisesti seoksia, joissa on vallitseva määrä (-)-metopro-lolia, voidaan edullisesti käyttää farmaseuttisiin valmisteisiin. Mieluimmin voidaan farmaseuttisiin valmisteisiin käyttää sellaisia yhdisteitä, joissa ainakin 80 % ja vielä mie-15 luimmin ainakin 90 % painosta on (S)-konfiguraatiota.
Esimerkki farmaseuttisesti hyväksyttävästä metoprololin suolasta on: metoprololi-tartraatti, joka valmistetaan metopro-lolista ja L-viinihaposta. Optinen puhtaus, joka mainitaan selityksessä, on esitetty prosentuaalisena enantiomeeriyli-20 määrästä: S-R/S+R.
Tätä keksintöä kuvaavat edelleen seuraavat esimerkit yhdessä niihin liittyvien kuvioiden kanssa, tämän keksinnön piiri ei kuitenkaan rajoitu näihin esimerkkeihin.
Kuvioiden lyhyt selitys: 25 Kuvio 1 esittää (+)- ja (+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyligly- sidyylieetterin osittaista PMR-spektriä europium-siirtymärea-genssin läsnäollessa.
A. ( + )- tai (+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteri ilman siirtymäreagenssia . .30 b. (+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteri Eu(hfc)3:n läsnäollessa; suhde Eu(hfc)3/(+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyy- 86891 8 liglysidyylieetteri = 0,10.
C. (+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteri Eu(hfc)3:n läsnäollessa; suhde Eu(hfc)3 / (+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteri = 0,12.
5 Kuvio 2 esittää (-)-metoprololin PMR-spektriä.
Kuvio 3 esittää (-)-metoprololin massaspektriä, joka on määritetty C.1.(CH4):llä.
Esimerkki I
4-(2-metoksietyyli)—fenyyliallyylieetterin muuttaminen (+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriksi kannalla
Rhodococcus equi NCIB 12035
Noin puolet biomassasta, joka saatiin viljelemällä kantaa Rhodococcus equi NCIB 12035 72 tuntia 30°C:ssa tetradekaa-nilla (1 ml) ASM-mineraalisuolaalustassa (100 ml) , joka sisälsi hiivauutetta (0,02 %) , siirrettiin kartiomaiseen pulloon (tilavuus 250 ml) , joka sisälsi ASM:ää (50 ml) , hiiva-uutetta (0,02 %:iin), tetradekaania (0,15 ml), oktaania (1 ml), Tween 80:tä (0,05 ml) ja 4-(2-metoksietyyli)-fenyyli-allyylieetteriä (0,05 ml). Seosta inkuboitiin 30°C:ssa kehä-ravistelijassa ja näytteet uutettiin metyleenikloridiin ennen kaasukromatografista analysointia Varian 3700-laitteella. Alennu 3% VI WHP 100-120 :llä, 50 cm x 2 mm sisähalk., 100 C-200 c, 10 C/min, N2 30 ml/min). ASM sisältää NH^Cl (0,535 g/1), KH2P04 (0,531 g/1), Na2HP04 (0,866 g/1), K2S04 (0,174 g/1), MgS04 · 7H20 (0,037 g/1), CaCl2*2H20 (0,00735 g/1)r TK3-hivenaineita (1,0 ml/1) , ja FeS04*7H20 (1,0 ml 0,1 M liuosta/1). TK3 sisältää ZnS04*7H20 (0,288 g/1), MnS04*4H20 (0,224 g/1), H3B03 (0,0618 g/1), CuSO.· 5H,0 (0,1248 q/1), Na2Mo04.2H2o (0,0484 g/1), CoCl2 - 6η/ (0,0476 9/1) ,KI (0,083 g/!), 1 M H2S04 (1 ml/1), pH 7,0.
3 86891
Tuotetta, (+)-4- (2-metoksietyyli) -f enyyliglysidyylieetteriä, havaittiin 48 tunnin inkuboinnin jälkeen ja sen määrä lisääntyi kunnes 96 tunnin kuluttua epoksin määrä oli noin 15 % jäljellä olevasta 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetteristä.
Jotta saataisiin kerättyä riittävät määrät (+)-4-(2-metoksietyyli) -f enyyliglysidyylieetteriä, viljelyliemi 10 x 50 ml:n ja 5 x 500 ml:n inkuboinneista (olosuhteet edellä kuvatut) uutettiin metyleenikloridilla (350 ml). Uute kuivattiin NajSO^in päällä, liuotin haihdutettiin ja epoksidi puhdistettiin piihappogeelillä käyttäen heksaani/eetteri-gradient-tia (epoksidi eluoitui 30%:sella eetterillä), saatiin (+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriä (353 mg), jolla on (a)^ = +8,11° (c = 0,95, etanoli).
( + )-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetterin optinen puhtaus tutkittiin käyttäen PMR-spektriä (protonin magneettinen resonanssispektri) europium siirtymäreagenssin Eu(hfc)3 läsnäollessa (katso Kuvio 1). Lisäämällä siirtymäreagenssia, signaalivyöhykkeet kemiallisesti syntetisoidun (+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyyli-eetterin kustakin geminaali-sesta protonista (merkitty (a) ja (b)) (Kuvio 1A) siirtyvät alaspäin ja jokainen jakaantui kahteen signaalivyöhykkeeseen, joilla on sama intensiteetti (Kuvio 1B, (a)+(b))). Kuitenkin samoissa oloissa ainoastaan yksi signaalivyöhyke oli havaittavissa mikrobeilla tuotetun (+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetterin kustakin geminaalisesta protonista (Kuvio 1C, (a)+(b)). Näinollen (+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetterin, joka oli saatu mikrobiaalisella epoksidoinnil-la, optinen puhtaus määritettiin 100 %:ksi, PMR-mittausten kokeellinen virhe huomioiden.
,0 86891
Esimerkki II
(+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetterin muuttaminen (-) -metoprololiksi__
Liuosta, jossa oli (+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyyli-eetteriä (290 mg, katso esimerkki I) kuivassa etanolissa (6,2 ml), joka sisälsi isopropyyliamiinia (1,84 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jonka jälkeen liuottimet poistettiin haihduttamalla. Muodostunut öljy liuotettiin mety-leenikloridiin (10 ml) ja uutettiin 0,2 N kloorivetyhappoon (10 ml), joka sen jälkeen pestiin metyleenikloridilla (2 x 10 ml) . Happokerros tehtiin emäksiseksi 2 N natriumhydroksidillä (3 ml) ja tuote uutettiin metyleenikloridiin (10 ml). Metylee-nikloridiuute kuivattiin Na2S0^:n päällä ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin tahmea kiinteä aine.
Tuote kiteytettiin uudestaan heksaanista, jolloin saatiin (-)-metoprololia (260 mg), jolla oli (a)D = -5,46 (c = 1,01, etanoli) ja sul.p. 42-45°C. Kemiallisesti valmistettu (+)-metoprololi (sul.p. 49-51°C) oli odotetusti optisesti inaktiivinen.
(-)-metoprololin PMR- ja massaspektrit (Kuviot 2-3) ja (+)-metoprololin PMR- ja massaspektrit (ei esitetty) olivat rakenteeltaan vaaditun kaltaisia eikä niitä voinut erottaa metoprololi-tartraatin kaupallisesta näytteestä uutetun .( + )-metoprololin (sul.p. 48,5-50,5°C) PMR-spektristä.
11 86891 (-)-metoprololin optinen puhtaus määritettiin erottamalla sen S-leusyyli-diastereomeeriset amidijohdannaiset käänteis-faasi-HPLC-kolonnissa (Lichrosorb RP8 (10 \im) , 25 cm x 1/4" ulkohalk., 4,9 mm sisähalk., liikkuva faasi: 40 % asetonit-riillä 0,1 M Na-fosfaattipuskurissa pH 3,0, 2,5 ml/min-, UV-detektio). Johdannaisesta valmistettiin saattamalla meto-prololi reagoimaan tert.-butoksikarbonyyli-S-leusiinin (BOC-S-leusiini) symmetrisen anhydridin kanssa, jonka jälkeen BOC-ryhmä poistettiin trifluorietikkahapolla, kuten on esittänyt J. Hermansson ja C. J. Von Bahr julkaisussa J. Chrom., 227, 113 (1982). (+)-metoprololista johdetun näytteen analyysissä saatiin tuloksena kaksi samankokoista piikkiä, kuten odotettiinkin rasemaatin ollessa kyseessä. (-)-metoprololista johdetun näytteen analyysissä saatiin kaksi piikkiä, joiden intensiteettisuhde oli 97,7 : 2,3, vastaten 95,4 %:ista optista puhtautta.
Esimerkki III
4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetterin muuttaminen ( + )- 4- (2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriksi kannalla Pseudomonas aeruginosa NCIB 12036, jonka jälkeen yhdiste muu-tetaan (-)-metoprololiksi_
Pseudomonas aeruginosa NCIB 12036-suspensio valmistettiin suspendoimalla uudestaan solut (jotka oli kasvatettu ASM-mineraalisuola-alustalla, joka sisälsi 0,75% Na-laktaattia ja 0,05 % dietoksimetaania, kasvatusaika oli 24 tuntia ja lämpötila 30°C). ASM-alustaan tilavuuteen, joka oli 1/10 alkuperäisestä viljelytilavuudesta.
86891
Solususpensiota (1100 ml) inkuboitiin 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetterin <3,3 g) kanssa 30°C:ssa, 220 kierr./ min. 24 tunnin kuluttua reaktioseos uutettiin metyleeniklo-ridilla <500 ml), uute kuivattiin Na2S04:llä ja liuotin 5 haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (2,67 g). Puhdistamalla piihappogeelillfi (kuten esimerkissä 1) saatiin (+)-(2-metok-sietyyli)-fenyyliglysidyyli-eetteriä (930 mg), jolla oli (a)p5 = +8,21° (c = 0,943, etanoli).
Optinen puhtaus, joka mitattiin PMRrllä europium-siirtymä-10 reagenssin £u(hfc)3 läsnäollessa (kuten esimerkissä I), määritettiin 100 %:ksi, PMR-mittausten kokeellinen virhe huomioiden.
(+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriä (694 mg) käytettiin (menetelmä kuten esimerkissä II) valmistettaessa 15 (-)-metoprololia (579 mg), sul.p. 44-46°C, (a)^ = -5,49° (=1,02, etanoli).
Optinen puhtaus määritettiin 98%:ksi (menetelmä kuten esimerkissä II). Emäliuos kiteytettiin, jolloin saatiin (-)-meto-prololia (113 mg), jonka optinen puhtaus oli 96%.
20 Esimerkki IV
4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetterin muuttaminen ( + )- 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriksi kannalla Pseudomonas aeruginosa NCIB 8704, jonka jälkeen yhdiste muu-tetaan (-)-metoprololiksi_ 25 Pseudomonas aeruginosa NCIB 8704-solususpensiota (valmistus esimerkissä III kuvatulla tavalla) inkuboitiin 4-(2-metoksietyyli) -fenyyliallyylieetterin (2 g) kanssa 30°C:ssa 24 tuntia, jonka jälkeen suspensio uutettiin ja puhdistettiin (esimerkissä III esitetyllä tavalla), saatiin ( + )-4-30 (2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriä (91 mg). Epok-sidin optinen puhtaus, joka mitattiin PMRtllä europium- 13 86891 siirtymäreagenssin Eu(hfc)3 läsnäollessa (kuten esimerkissä I), määritettiin 100%:ksi, PMR-mittausten virheet huomioiden.
( + )-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriä (76 mg) käytettiin (menetelmä kuten esimerkissä II) valmistettaessa 5 (-)-metoprololia (55 mg), sul.p. 42-45°C, (a)p5 = -4,93° (c = 0,944, etanoli), optinen puhtaus oli 98,8 % kun se määritettiin yhdisteen S-leusyyli-diastereomeeri-johdannaisten HPLC-analyysillä (kuten esimerkissä II). Haihduttamalla emä-liuos saatiin (-)-metoprololia (17 mg), jonka optinen puh-10 taus oli 95,2 %.
Esimerkki V
4- (2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetterin muuttaminen ( + )-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyyli-eetteriksi kannalla Pseudomonas putida NCIB 9571, jonka jälkeen yhdiste rauute-15 taan (-)-metoprololiksi_
Pseudomonas putida NCIB 9571-solususpensiota 1200 ml) (valmistus) kuten esimerkissä III) inkuboitiin 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetterin (1 g) kanssa 30°C:ssa 24 tuntia, jonka jälkeen seos uutettiin metyleenikloridiin ja puhdistettiin 20 (kuten esimerkissä III), saatiin (+)-4-(2-metoksietyyli)- 23 o fenyyliglysidyylieetteriä (324 mg), jolla oli (a)D = +6,42 (c = 0,88, etanoli). Optinen puhtaus, joka mitattiin PMR:llä europium-siirtymäreagenssin Eu(hfc)3 läsnäollessa (kuten esimerkissä I), oli 100%, PMR-mittausten kokeelliset virheet 25 huomioiden.
(+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteri (214 mg) kondensoitiin isopropyyliamiinin kanssa (kuten esimerkissä II), jolloin saatiin (-)-metoprololia (146 mg), sul.p. 44-46°C (α)ρ'* = -5,00° (c = 1,01, etanoli). Optinen .puhtaus (menetelmä 30 kuten esimerkissä II) määritettiin 98%:ksi. Haihduttamalla emMliuos saatiin (-)-metoprololia (9 mg), jonka optinen puhtaus oli 97,5 *· 86891
Esimerkki VI
4-(2-metokBietyyli)-£enyyliallyylieetterin muuttaminen (+)- 4- (2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriksi kannalla Pseudomonas oleovorans ATCC 29347, jonka jälkeen yhdiste muu-5 tetaan (-)-metoprolollksl_
Pseudomonas oleovorans ATCC 29347-solususpensiota (200 ml) (valmistus kuten esimerkissä III) inkuboitiln 4-(2-metoksietyyli) -f enyyliallyylieetter in (2 g) kanssa 30°C:ssa 5 tuntia. Uuttamalla metyleenikloridiin ja puhdistamalla piihappogee-10 Iillä (kuten esimerkissä I) saatiin (+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriä (289 mg) jonka (u)p5 = +8,02° (c = 1,16, etanoli). Optinen puhtaus, joka mitattiin PMR:llä europium-siirtymäreagenssin Eu(hfc)3 läsnäollessa (kuten esimerkissä I), määritettiin 100 %:ksi, PMR-mittausten kokeelli-15 set virheet huomioiden.
( + )-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyyli-eetteri (171 mg) saatettiin reagoimaan isopropyyliamiinin kanssa (menetelmä kuten esimerkissä II), jolloin saatiin (-)-metoprololia (154 mg), sul.p. 44-45°C ja - -5,27° (c = 0,967, etanoli). Opti- 20 nen puhtaus määritettiin 98,4 %:ksi S-leusyyli-diastereomee-risten johdannaisten HPLC-analyysin perusteella (kuten esimerkissä II). Haihduttamalla emäliuos saatiin (-)-metoprololia (6 mg), jonka optinen puhtaus oli 92,2 %.
Esimerkki VII
25 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetterin mikrobinen muutta- minen (+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriksi
Mineraalisuola- kasvualusta (50 ml), joka sisälsi Tween 80:tä (0,05 ml), tetradekaania (0,05 ml) ja 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyy1ieetteriä (0,05 ml), ympättiin joko kannalla 30 Nocardia corallina ATCC 31338, kannalla Rhodococcus sp.
NCIB 11277 tai kannalla Mycobacterium rhodochrous NCIB 9703 15 86391 (kaikkia esikasvatettu 72 tuntia 0,05 %:isella tetradekaa-nilla), sen jälkeen inkuboitiin 30°C:ssa. Näytteet otettiin 24 tunnin ja 96 tunnin kuluttua uuttamalla metyleenikloridiin ja analysoimalla kaasukromatografisesti (GC).
Jokaisessa tapauksessa piikit, jotka vastasivat 4-(2-metoksi-etyyli)-fenyyliglysidyylieetteriä, havaittiin seuraavin muutoksin: Mycobacterium rhodochrous 2 % 24 tunnin kuluttua; Rhodococcus ερ. 1 % 96 tunnin kuluttua ja Nocardla coralIina 5 S 96 tunnin kuluttua. Lisävahvistus rakenteesta saatiin, kun suuremmassa mittakaavassa tehdyn.kokeen, jossa käytettiin kantaa Nocardia corallina, (500 ml:n viljelmä, olosuhteet kuten edellä), sisältö uutettiin metyleenikloridiin, jonka jälkeen puhdistettiin piihappogeelillä ja suoritettiin PMR-analyysi. 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetterin PMR-europium-siirtymä-spektrin perusteella optinen puhtaus oli 100 % ja spektri oli identtinen Rhodococcus ec[ui-kannalla saadun (+)-4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetterin euro-pium-PMR-spektrin kanssa.
Esimerkki VIII
4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetterin muuttaminen 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriksi kannalla Pseudomonas oleovorans ATCC 29347_.
Pseudomonas oleovorans ATCC 29347-suspensio valmistettiin suspendoimalla uudestaan solut (jotka oli kasvatettu statio-näärifaasiin PSX-mineraalisuola-alustassa, pH 7, joka sisälsi 0,75 % glyserolia ja 0,05 S dietoksimetaania, 30°C:ssa) PSXs ään, pH 7,5 tilavuuteen, joka oli 1/10 alkuperäisestä vilje-lytilavuudesta.
Solususpensiota (10 ml, kuivapaino 12,6 g/1, 250 ml:n kartio-pullossa) inkuboitiin 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetterin (250 yl) ja glukoosin (50 mg) kanssa 37°C:ssa kehära-vistelijassa. 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetterin muodostumista seurattiin kaasukromatografisesti metyleeni-kloridiuutteista (olosuhteet kuten edellä kuvatuissa esimerkeissä) . 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyyli-eetterin pitoisuus inkubointiseoksessa oli 6 tunnin jälkeen 7,30 g/1.

Claims (9)

16 86891
1. Menetelmä metoprololin valmistamiseksi stereospesifi-sessä muodossa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän 5 suolan, kuten happoadditiosuolan valmistamiseksi ja/tai 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetterin valmistamiseksi stereospesifisessä muodossa, tunnettu siitä, että 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetteri saatetaan sellaisen bakteerin vaikutuksen alaiseksi, jolla 10 sopivassa kasvualustassa on kyky stereoselektiivisesti epoksoida 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetteri 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriksi siten, että saadaan ainakin 80 % painosta S-konfiguraatiota, ja jossa menetelmässä ainakin osaksi 4-(2-metoksietyyli)-fenyyli-15 glysidyylieetteri erotetaan ja/tai 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteri saatetaan tunnetulla tavalla reagoimaan isopropyyliamiinin kanssa ja ainakin osaksi metoprololi erotetaan ja/tai metoprololi muutetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 20
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu bakteeri kykenee muuttamaan 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliallyylieetterin 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliglysidyylieetteriksi siten, että 25 saadaan ainakin 90 % painosta S-konfiguraatiota.
3. Patenttivaatimusten 1-2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu bakteeri kuuluu sukuun Rhodococcus. sukuun Mycobacterium. sukuun Nocardia tai 30 sukuun Pseudomonas.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty bakteeri kuuluu sukuun Rhodococcus ja on edullisesti Rhodococcus sp. (NCIB 35 11277) tai Rhodococcus equi (NCIB 12035). i7 86891
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty bakteeri kuuluu sukuun Mycobacterium ja on edullisesti Mycobacterium rhodochrous 5 (NCIB 9703).
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty bakteeri kuuluu sukuun Nocardla ja on edullisesti Nocardia corallina (ATCC 10 31338).
7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty bakteeri kuuluu sukuun Pseudomonas ja on edullisesti Pseudomonas aeruginosa 15 (NCIB 12036), Pseudomonas aeruginosa (NCIB 8704), Pseudomonas oleovorans (ATCC 29347) tai Pseudomonas putida (NCIB 9571).
20 Patentkrav:
FI860599A 1985-02-13 1986-02-10 Foerfarande foer framstaellning av 4-(2-metoxietyl)-fenylglycidyleter och/eller metoprolol FI86891C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8503666 1985-02-13
GB858503666A GB8503666D0 (en) 1985-02-13 1985-02-13 Producing 4-(2-methoxyethyl)-phenylglycidyl ether

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI860599A0 FI860599A0 (fi) 1986-02-10
FI860599A FI860599A (fi) 1986-08-14
FI86891B true FI86891B (fi) 1992-07-15
FI86891C FI86891C (fi) 1992-10-26

Family

ID=10574403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI860599A FI86891C (fi) 1985-02-13 1986-02-10 Foerfarande foer framstaellning av 4-(2-metoxietyl)-fenylglycidyleter och/eller metoprolol

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0193228B1 (fi)
JP (1) JPS61254194A (fi)
CN (1) CN86100965A (fi)
AT (1) ATE47713T1 (fi)
AU (1) AU593232B2 (fi)
DE (1) DE3666694D1 (fi)
DK (1) DK67886A (fi)
ES (1) ES8706204A1 (fi)
FI (1) FI86891C (fi)
GB (1) GB8503666D0 (fi)
GR (1) GR860401B (fi)
HU (1) HU201117B (fi)
NO (1) NO860508L (fi)
NZ (1) NZ215066A (fi)
PT (1) PT82020B (fi)
ZA (1) ZA86740B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1240942A (en) * 1984-05-28 1988-08-23 Keizo Furuhashi Process for the preparation of epoxides by means of microorganisms
DE3778662D1 (de) * 1986-11-14 1992-06-04 Ciba Geigy Ag Orales osmotisches system fuer metoprolol mit verbesserten formulierungseigenschaften.
GB8917496D0 (en) * 1989-07-31 1989-09-13 Ici Plc Microbiological production of 2,3-epoxypropyl ethers
FR2760747B1 (fr) * 1997-03-12 1999-06-04 Organisation Nationale Interpr Procede de fabrication de glycidol ou d'un compose glycidyle
EP1002121A1 (de) * 1997-08-08 2000-05-24 Lonza A.G. VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON L-ALANINOL UND $g(g)GLUTAMYLISOPROPYLAMID UND MIKROORGANISMUSSTAMM DES GENUS PRESENDOMONAS

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1458392A (en) * 1973-11-09 1976-12-15 Ici Ltd Optically-active 1-aryloxy-2,3-epoxypropane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI860599A (fi) 1986-08-14
NZ215066A (en) 1988-02-29
HUT40169A (en) 1986-11-28
GR860401B (en) 1986-06-12
FI86891C (fi) 1992-10-26
ES8706204A1 (es) 1987-06-01
CN86100965A (zh) 1986-10-01
PT82020B (pt) 1987-12-30
AU593232B2 (en) 1990-02-08
EP0193228B1 (en) 1989-11-02
HU201117B (en) 1990-09-28
DK67886D0 (da) 1986-02-12
DK67886A (da) 1986-08-14
PT82020A (en) 1986-03-01
AU5326986A (en) 1986-08-21
EP0193228A1 (en) 1986-09-03
JPS61254194A (ja) 1986-11-11
ZA86740B (en) 1986-10-29
ATE47713T1 (de) 1989-11-15
GB8503666D0 (en) 1985-03-13
DE3666694D1 (en) 1989-12-07
ES551926A0 (es) 1987-06-01
NO860508L (no) 1986-08-14
FI860599A0 (fi) 1986-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0424064B1 (en) Chiral azabicyloheptanone and a process for their preparation
US6001615A (en) Enzymatic reduction of ketone groups in 6-cyano-3,5-dihydroxy-hexanoic alkyl ester
FI86891B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-(2-metoxietyl)-fenylglycidyleter och/eller metoprolol.
FI86890B (fi) Foerfarande foer framstaellning av arylglycidyletrar och 3-substituerade 1-alkylamino-2-propanoler.
US5858737A (en) Conversion of indene to (1S)-amino-(2R)-indanol free of any stereoisomer, by combination of dioxygenase bioconversion and chemical steps
EP0244912B1 (en) A process for the preparation of r and s-2,2-r1,r2-1,3-dioxolane-4-methanol
US4956284A (en) Process for producing 4-(2-methoxyethyl)-phenyl-glycidyl ether and/or metoprolol
US5849568A (en) Resolution of racemic indene oxide to yield (1S,2R)-indene oxide using Diplodia gossipina
US5037759A (en) Process for the preparation of substituted phenoxy propanoic acids
EP0399589A1 (en) Preparation of N-acyl alkylamines
US4582804A (en) Microbiological synthesis of hydroxy-fatty acids and keto-fatty acids
EP0256586B1 (en) Process for the preparation of esters of 4-(2,3-epoxypropoxy)phenylacetic acid and 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)phenylacetic acid and/or atenolol in stereospecific form
US5871981A (en) Conversion of indene to (1S)-amino-(2R)-indanol free of any steroisomer by combination of fermentation of Rhodococcus sp. ATCC 55805 and chemical steps
EP0233740B1 (en) Aerocavin and aerocyanidin - antibiotics
US5190867A (en) Process for the preparation of R-2,2-R1,R2 -1,3-dioxolane-4-methanol
US6171832B1 (en) Process for the preparation cis-(1S,2R)-indanediol by direduction of 1,2-indanedione using trichosporon cutaneum
Yamazaki et al. Synthesis of optically active 2-hydroxy and 2-oxo bicyclo [2.2. 1] heptanecarboxylic acids using microorganisms
WO2000023608A1 (en) Preparation of amino alcohols
JPS63181998A (ja) 新規物質ａｇ５５
JP2003093046A (ja) 有用変換微生物
JPS6362505B2 (fi)
JPS61257195A (ja) アリ−ルグリシジルエ−テル及び３−置換１−アルキルアミノ−２−プロパノ−ルの製造法
JPH0130819B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: GIST-BROCADES N.V.

Owner name: SHELL INTERNATIONALE RESEARCH MAATSCHAPPIJ B.V.