FI85648B - Foerfarande foer framstaellning av en bornerande, snabbt loeslig komposition som innehaoller ett terapeutiskt medel. - Google Patents

Description

8 5 6 48

Menetelmä terapeuttista ainetta sisältävän poreilevan, nopeasti liukenevan koostumuksen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää tablettien tai granuloiden muodossa olevien, poreilevien koostumuksien valmistamiseksi, jotka liukenevat nopeasti veteen muodostaen 10 poreilevan liuoksen, joka sisältää täysin liuenneen terapeuttisen aineen.

Erityisesti keksintö koskee uuden, analgeettista ainetta sisältävän poreilevan tablettin valmistamista, joka liu-15 kenee täydellisesti kylmään veteen noin 1 minuutissa sekoittamatta, jolloin saadaan analgeettisen aineen poreileva, miellyttävän makuinen liuos.

Poreilevien koostumusten käyttäminen liukenevien, tera-20 peuttisten aineiden annostuksessa on hyvin tunnettua. An-nostusmuodoilla, jotka sisältävät liukenevia, terapeuttisia aineita, on etuna nopeampi vaikutus, koska ne ovat valmiita absorptioon. Kun liukenematon, terapeuttinen aine joutuu mahaan, sen täytyy ensin dispergoitua, jonka 25 jälkeen se liukenee ennen kuin absorptio voi tapahtua. Kaikki tässä esitetyt viittaukset lääkeaineen tai terapeuttisen aineen liukoisuuteen tarkoittavat liukoisuutta vesipitoiseen aineeseen.

30 Poreilevat koostumukset liukeneville, terapeuttisille aineille valmistetaan siten, että ne sisältävät annostettavan lääkeaineen sekoitettuna poreilevan systeemin kanssa. Tällaiset systeemit sisältävät tavallisesti hapottavan aineen ja karbonaattia sisältävän yhdisteen. Kun ne saa-35 tetaan kosketukseen veden kanssa, karbonaattia sisältävä yhdiste reagoi hapottavan aineen kanssa aiheuttaen hiili-dioksidikaasun kehittymisen nopeasti. Tämä kaasun nopea muodostuminen sekoittaa liuosta, jolloin terapeuttinen 2 15648 aine dispergoituu. Sekoittamisen tarkoituksena on liuottaa terapeuttinen aine.

Se, että terapeuttinen aine pelkästään laitetaan poreile-5 vaan koostumukseen, ei kuitenkaan takaa liukenemista. Terapeuttinen aine voi olla vain vähäisessä määrin vesiliukoinen ja/tai poreileva liuos ei pysty kostuttamaan sitä. Vähäisessä määrin veteen liukeneva yhdiste on sellainen, jossa 1 osa yhdistettä liukenee 100 - 1000 osaan liuotin-10 ta. On välttämätöntä saada terapeuttinen aine liukenemaan täydellisesti, jotta samalla saavutetaan nopea terapeuttinen lievitys ja vältetään epämiellyttävä suutuntuma, joka liittyy jauhemaisina suspensioina otettaviin lääkeaineisiin. On nähty paljon vaivaa yritettäessä saada 15 terapeuttiset aineet liukenemaan käyttämällä poreilevia valmisteita.

US-patentti 3,882,228, Boncey et ai., käsittelee kostutettavien aspiriinihiukkasten valmistusta. Aspiriinihiuk-20 kaset päällystetään sumutuskuivausmenetelmässä vesiliukoisen päällysteaineen, kostuttavan aineen ja/tai vesiliukoisen, kalvon muodostavan aineen seoksella. Sen jälkeen päällystetyt aspiriinihiukkaset yhdistetään poreileviin tabletteihin.

25 GB-patentti 1,328,591, Bru, koskee liukenevaa, poreilevaa asetaminofeenikoostumusta. Saadakseen asetaminofeenin liukenemaan Bru sekoittaa asetaminofeenin ja karbonaat-tiosan poreilevasta karbonaatti- ja happoparista tahnaksi 30 sopivan liuottimen, kuten, etanolin avulla, sen jälkeen tahnaa kuivataan ja jauhetaan. Happo-osa poreilevasta parista sekoitetaan sen jälkeen jauhettuun tahnaan. Sitten sekoitetaan vitamiini C kuivatun asetaminofeenin, karbonaatin ja hapon sisältämien hiukkasten kanssa. Sen 35 jälkeen muodostunut seos valmistetaan poreileviksi tableteiksi.

3 E E 6 4 8 Näillä menetelmillä valmistetut poreilevat tuotteet ovat kalliita ja niiden valmistaminen on vaikeaa.

On yllättäen havaittu, että voidaan valmistaa poreileva 5 koostumus, joka voi sisältää jopa 30 % painosta terapeuttista ainetta ja joka laitettaessa kylmään veteen liukenee täydellisesti alle 1 minuutissa muodostaen kirkkaan, poreilevan liuoksen.

10 Erityisesti on havaittu, että terapeuttinen, poreileva koostumus, joka liukenee nopeasti kylmään veteen muodostaen kirkkaan liuoksen, valmistetaan seoksesta, jossa on (1) etukäteen valmistettu seos, joka sisältää (A) granuloidun, terapeuttisen aineen, jonka hiukkas- 15 koko on noin 100 - noin 600 mikronia, ja (B) poreilevan systeemin komponentin, jonka hiukkas-koko on noin 50 - noin 600 mikronia, ja (2) poreileva systeemi.

20 Vaikka keksintö ei rajoitukaan teoreettisiin arvailuihin, uskotaan, että terapeuttisen aineen nopea ja täydellinen liukeneminen saavutetaan useiden tekijöiden keskinäisellä vaikutuksella.

25 Uskotaan, että poreilevan systeemin komponentti, jonka hiukkaskoko on noin 50 - noin 600 mikronia, muodostaa kontrolloidun hiukkaskokonsa vuoksi yhtenäisen seoksen granuloidun, terapeuttisen aineen kanssa, jolla on suunnilleen sama hiukkaskoko. Uskotaan edelleen, että nämä 30 tietyt aineet tarttuvat toinen toisiinsa sen jälkeen kun poreilevan koostumuksen jäljellä olevat komponentit on sekoitettu ja että tämä ominaisuus johtaa äärimmäisen yhtenäisen, poreilevan koostumuksen muodostumiseen, joka ; nopeasti hajoaa kylmässä vedessä dispergoiden granu- 35 loidun, terapeuttisen aineen. Uskotaan, että granulointi estää terapeuttisen aineen eroamisen sekoituksen aikana muodostettaessa poreilevaa koostumusta ja että se estää 4 85648 agglomeroitumisen liuoksessa sen jälkeen kun se vapautuu koostumuksesta.

Terapeuttisen aineen hiukkasilla on tietty tilavuuspaino 5 liukenemisnopeuden optimoimiseksi. Hiukkaset, joilla on hyvin alhainen tilavuuspaino, eivät vety kunnolla vapau-tuessaan poreilevasta koostumuksesta ja muodostavat kelluvan kalvon liuoksen pinnalle. Hiukkaset, joilla on suuri tilavuuspaino, painuvat liuoksen pohjalle ja liu-10 kenevat hitaasti, ilmeisesti johtuen vähentyneestä sekoituksesta liuoksen pohjalla ja hiukkasten vähentyneestä pinta-alasta.

Uskotaan, että kaikki edellä esitetyt tekijät yhdessä 15 vaikuttavat muodostaen terapeuttisen aineen nopeasti liukenevan, poreilevan koostumuksen.

Keksinnön kohteena on siten menetelmä nopeasti liukenevan, poreilevan koostumuksen valmistamiseksi, jolle 20 on ominaista, että A) muodostetaan granulaatti liuottamalla granuloin tiaine liuottimeen liuoksen muodostamiseksi, joka sisältää noin 1 - noin 50 % painosta granulointi-25 ainetta, joka on vesi, alkoholi, polyvinyylipyrroli- doni, sakkaroosi, hydroksipropyyliselluloosa tai näiden seos, ja sekoitetaan terapeuttinen aine, joka on asetaminofeeni, aspiriini, ibuprofeeni tai näiden seos, tämän liuoksen kanssa, 30 (B) kuivataan granulaatti, (C) kuivan granulaatin hiukkaskoko säädetään jauhamalla ja seulomalla, jolloin saadaan hiukkaskooksi 35 noin 100 - noin 600 mikronia, (D) poreilevan systeemin komponentti, jonka hiukkas- 5 C £ ό 4 8 koko on noin 50 - noin 600 mikronia, sekoitetaan vaiheessa (C) säädetyn hiukkaskoon omaavan granulaa-tin kanssa seoksen muodostamiseksi, jolloin poreilevan systeemin komponentti on happo, joka on sit-5 ruunahappo, fumaarihappo, adipiinihappo, omenahappo, viinihappo tai näiden seos, (E) karbonaattia ja happoa sisältävä poreileva systeemi sekoitetaan vaiheessa (D) saadun seoksen kansio sa granulaattien yhtenäisen seoksen muodostamiseksi, jolloin karbonaatti on natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, natriumseskvikarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kaliumbikarbonaatti, litiumkarbonaatti, litiumbikarbonaatti, ammoniumkarbonaatti, ammonium-15 bikarbonaatti, ammoniumseskvikarbonaatti tai näiden seos ja happo on sitruunahappo, fumaarihappo, adipiinihappo, omenahappo, viinihappo tai näiden seos, jolloin vaiheessa (D) saatua seosta on läsnä n. 7 -n. 57,5 % painosta, ja poreilevaa systeemiä on läsnä 20 n. 42,5 - n. 90 % painosta, ja terapeuttista ainetta on n. 2 - n. 27% poreilevan koostumuksen painosta, ja tuote otetaan talteen.

25 Terapeuttista ainetta on koostumuksessa terapeuttisesti tehokkaana määränä, joka on noin 2 - noin 27 % poreilevan koostumuksen painosta. Edullisessa suoritusmuodossa terapeuttinen aine on asetaminofeeni, jonka tilavuuspaino on noin 0,2 - noin 0,6 g/ml. Asetaminofeenin tavallinen 30 annos on noin 325 - noin 1000 mg joka neljäs tunti. Tilavuuspaino, joka on alle noin 0,2 g/ml, jättää jauhemaisen massan kellumaan poreilevan liuoksen pinnalle. Tilavuus-paino, joka on suurempi kuin 0,6 g/ml, jättää liukenemattomia hiukkasia poreilevan liuoksen pohjalle. Edullisessa 35 suoritusmuodossa tilavuuspaino on noin 0,25 - 0,5 g/ml. Vielä edullisemmassa suoritusmuodossa tilavuuspaino on noin 0,35 - 0,47 g/ral. Edullisessa suoritusmuodossa terä- 6 ί 5 6 4 8 peuttista ainetta on noin 9 - 25 % painosta. Vielä edullisemmassa suoritusmuodossa terapeuttista ainetta on noin 12 % - noin 20 % painosta.

5 Tässä keksinnössä käytetty granulointiaine on edullisesti veteen liukeneva, farmaseuttisesti hyväksyttävä granulointiaine, jonka viskositeetti on alle 100 cps, 10 % painosta 25°C:ssa vedessä ja joka sopii yhteen terapeuttisen aineen kanssa. Edullinen granulointiaine käy-10 tettäväksi tässä keksinnössä on polyvinyylipyrrolidoni.

Granulointiainetta käytetään tässä keksinnössä noin 0,03 - noin 2,5 % painosta. Jos granulointiainetta on vähemmän kuin 0,03 %, se aikaansaa liukenemattoman terapeuttisen 15 aineen sisältävän pintakalvon jäännöksen muodostumisen.

Jos granulointiainetta on enemmän kuin noin 2,5 %, se hidastaa hajoamista. Edullisessa suoritusmuodossa granulointiainetta on noin 0,05 - noin 2,0 % ja vielä mieluimmin noin 0,08 - noin 0,23 %.

20

Granulaatti, joka muodostuu yhdistettäessä terapeuttinen aine granulointiaineeseen, jauhetaan ja seulotaan siten, että sen hiukkaskoko on noin 100 - noin 600 mikronia. Hiukkaskoko, joka on vähemmän kuin 100 mikronia, muodos-25 taa liitumaisen aineen, mistä seuraa ongelmia valmistuksessa, kuten huonot sekoittuvuus- ja puristetta-vuusominaisuudet. Hiukkaskoko, joka on suurempi kuin 600 mikronia, aikaansaa hitaan liukenemisnopeuden ja terapeuttista ainetta jää liukenemattomaksi poreilevan liuok-30 sen pohjalle, sen jälkeen kun poreileva koostumus on hajonnut.

Edullisessa suoritusmuodossa granulaatin hiukkaskoko on noin 100 - noin 400 mikronia ja vielä mieluimmin sen 35 hiukkaskoko on noin 125 - noin 225 mikronia. Edullisessa suoritusmuodossa granulaatin hiukkaskoko on noin 125 -noin 175 mikronia ja terapeuttinen aine on asetaminofee- 7 65648 ni.

Poreilevan systeemin komponentti, joka sekoitetaan granuloidun, terapeuttisen aineen kanssa, on mikrohiuk-5 kasmuodossa oleva happo, sen hiukkaskoon ollessa noin 50 - noin 600 mikronia. Hiukkaskoko, joka on alle 50 mikronia, edistää ylenmääräistä staattista varausta ja aiheuttaa ongelmia tuotannossa, siten että happo ei tahdo sekoittua tasaisesti granulaatin kanssa eikä seos valu 10 yhtenäisesti. Hiukkaskoko, joka on suurempi kuin 600 mikronia, aiheuttaa hitaan hajoamisen. Edullisessa suoritusmuodossa mikrohiukkasmuodossa olevan hapon hiukkaskoko on noin 50 - noin 275 mikronia ja mieluimmin sen hiukkaskoko on noin 75 - noin 175 mikronia. Mikrohiukkasmuodossa 15 olevaa happoa on edullisesti noin 5 - noin 30 % siten, että poreilevan koostumuksen kokonaishappopitoisuus on noin 22 - noin 46 % painosta. Jos mikrohiukkasmuodossa olevaa happoa on vähemmän kuin 5 %, aiheutuu hidastumista hajoamisessa ja terapeuttisen aineen liukenemisnopeudes-20 sa. Mikrohiukkasmuodossa olevan hapon pitoisuuden ollessa suurempi kuin noin 30 % aiheutuu vaikeuksia tuotannossa, kuten huono juoksevuus ja sekoittuminen sekä päällysty-vyys tabletinvalmistuksessa. Edullisessa suoritusmuodossa mikrohiukkasmuodossa olevaa happoa on noin 7,5 - noin 25 22,5 % painosta. Edullisemmassa suoritusmuodossa mikro hiukkasmuodossa olevaa happoa on noin 10 - noin 17 %.

Edullinen happo on sitruunahappo. Edullisessa suoritusmuodossa ei-mikrohiukkasmuodossa olevan hapon hiukkaskoko 30 on suurempi kuin 600 mikronia. Tämä suurempi hiukkaskoko on tarpeen estämään tuotanto-ongelmia, sellaisia kuten päällystettävyydessä esiintyviä.

Tässä keksinnössä käytetään tavallisesti samaa happoa 35 esisekoitetussa seoskomponentissa ja poreilevassa systeemissä, kuitenkin tämän keksinnön mukaisia ovat myös kaksi eri happoja tai happojen erilaisia seoksia sisältävää 8 S o 4 8 komponenttia.

Granuloitu terapeuttinen aine ja mikrohiukkasmuodossa oleva happo sekoitetaan esisekoitetun seoksen muodostami-5 seksi. Esisekoitettua seosta on tässä keksinnössä noin 7 - noin 57,5 % painosta. Edullisessa suoritusmuodossa esisekoitettua seoskomponenttia on noin 20 - noin 35 % painosta ja vielä mieluimmin noin 25 - noin 30 % painosta.

10

Poreileva systeemi sisältää kaikki nopeasti liukenevan, poreilevan koostumuksen aineosat paitsi ne, jotka sisältyvät esisekoitettuun seokseen. Poreilevaa systeemiä on noin 42,5 - noin 90 % painosta.

15

Karbonaattia sisältävät aineet, joita voidaan käyttää tämän keksinnön toteutuksessa, ovat yhdisteitä, jotka kykenevät reagoimaan happamien yhdisteiden kanssa vapauttaen samalla hiilidioksidia joutuessaan kosketukseen riittävän 20 määrän kanssa vettä. Erityisesti voidaan käyttää epäorgaanisia karbonaatteja ja vielä erityisesti alkalimetal-li- ja ammoniumkarbonaattiyhdisteitä. Kuvaavia yhdisteitä ovat natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, natrium-seskvikarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kaliumbikarbonaat-25 ti, litiumkarbonaatti, litiumbikarbonaatti, ammoniumkar-bonaatti, ammoniumbikarbonaatti, ammoniumseskvikarbonaat-ti ja vastaavat, mukaan luettuna näiden seokset.

Karbonaattia sisältävää ainetta, sitä käytettäessä, on 30 läsnä noin 40 - noin 60 % poreilevan terapeuttisen koostumuksen kokonaispainosta.

Poreileva terapeuttinen koostumus voi lisäksi sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten voiteluaineita, vaah-35 donestoaineita, aromiaineita, väriaineita, makeutusainei-ta ja liukastusaineita.

9 f ζ ' '· ft C ^ o *r 0

Voiteluaine, jota käytetään tässä keksinnössä, voi olla mikä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävä voiteluaine, joita ovat metallistearaatit, steariinihappo, hydratut kasviöljyt, polyetyleeniglykolit, maissitärkkelys, nat-5 riumbentsoaatti, natriumasetaatti ja vastaavat tai näiden seokset. Tässä keksinnössä edullinen voiteluaine on nat-riumbentsoaatti. Voiteluainetta on noin 1,7 - noin 10 % painosta.

10 Tässä keksinnössä käytetty vaahdonestoaine voi olla mikä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävä vaahdonestoaine, joita ovat simetikoni ja vastaavat tai näiden seokset. Tässä keksinnössä edullinen vaahdonestoaine on simetikoni. Vaahdonestoainetta käytetään määriä, jotka ovat noin 15 0,05 - noin 0,22 % painosta.

Sopivia aromiaineita ovat sekä luontaiset että keinotekoiset aromiaineet ja mintut, kuten piparminttu, mentoli, keinotekoinen vanilliini, kaneli, erilaiset hedelmäaro-20 mit, sekä yksittäiset että seoksissa olevat ja vastaavat. Aromiaineita käytetään tavallisesti määrin, jotka vaihte-levat riippuen yksittäisestä aromiaineesta, ja niitä voidaan käyttää esimerkiksi määrinä, jotka ovat noin 0,5 - noin 3 % lopullisen koostumuksen painosta.

25 Käytettäessä makeutusaineita, keksinnössä käytetään niitä makeutusaineita, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja, mukaan luettuna sekä luonnolliset että keinotekoiset makeu-tusaineet. Näin ollen lisämakeutusaineet voidaan valita 30 seuraavasta, ei-rajoittavasta luettelosta: sokerit, kuten sakkaroosi, glukoosi (maissisiirappi), inverttisokeri, fruktoosi ja näiden seokset; sakkariini ja sen erilaiset suolat, kuten natrium- tai kalsiumsuola; syklaamihappo ja ; sen erilaiset suolat, kuten natriumsuola; dipeptidimakeu- 35 tusaineet, kuten aspartaami, dihydrokalkonit; glysyrrit-siini; Stevia rebaudiana (steviosidi); ja sokerialkoho-' lit, kuten sorbitoli, sorbitolisiirappi, mannitoli, ksy- 10 L. 5 ϋ 4 8 litoli ja vastaavat. Lisämakeutusaineena mahdollinen on myös sokerisubstituutit, joka ei kykene käymään (hydrattu tärkkelyshydrolysaatti), joka kuvataan US-patenttijulkaisussa 26,959. Käyttökelpoinen on myös synteettinen 5 makeutusaine. 3,6-dihydro-6-metyyli-l,l,2,3-oksatiat- sin-4-oni-2,2-dioksidi, erityisesti sen kaliumsuola (ace-sulfaami-K), natrium- ja kalsiumsuolat, kuten esitetään saksalaisessa patentissa nro 2,001,017.7. Makeutusaineita käytetään määrinä, jotka ovat korkeintaan noin 5 % pai-10 nosta. Yleensä makeutusaineen määrä vaihtelee riippuen makeutusainetyypistä ja lopullisen tuotteen toivotusta mausta. Luonnollisia makeutusaineita käytetään yleensä määrinä, jotka ovat korkeintaan noin 5 % painosta. Sitä vastoin keinotekoisia makeutusaineita käytetään määrissä, 15 jotka ovat korkeintaan noin 1 % painosta.

Väriaineita, jotka ovat käyttökelpoisia tässä keksinnössä, ovat pigmentit, kuten titaanidioksidi, jota voidaan lisätä määrinä, jotka ovat korkeintaan noin 1 % painosta, 20 ja mieluimmin korkeintaan noin 0,6 % painosta. Väriaineet voivat sisältää myös muita värejä, jotka soveltuvat käytettäväksi ravinto-, lääke- ja kosmetiikkasovellutuksissa ja jotka tunnetaan F.D. & C.-väreinä ja vastaavina. Aineet, jotka ovat hyväksyttäviä edellä esitetyillä käyttö-25 alueilla, ovat mieluimmin vesiliukoisia. Kuvaavia esimerkkejä ovat indigovärit, tunnetaan F.D. & C. Blue No.

2, joka on 5,5'-indigotiini-disulfonihapon dinatrium-suola. Samoin väri, joka tunnetaan nimellä F.D. & C.

Green No. 1, sisältää trifenyylimetaani-värin ja on 4-[4-30 N-etyyli-p-sulfobentsyyliamino)difenyylimetyleeni][l-(N-etyyli-N-p-sulfoniumbentsyyli)-2,5-sykloheksadieeniamii-nin] mononatriumsuola. Täydellinen luettelo kaikista F.D. & C. ja D. & C. väreistä ja niiden vastaavista, kemialli-- sista rakenteista on esitetty julkaisussa Kirk-Othmer 35 Encyclopedia of Chemical Technology, Volume 5, sivut 857-884, jotka värit ovat sopivia käytettäväksi tässä : keksinnössä.

n 85648

Kun käytetään liukastusaineita, tulevat tämän keksinnön yhteydessä kysymykseen sellaiset liukastusaineet kuin mikrohienot piihapot, maissitärkkelys, mikrokiteinen selluloosaa, metallistearaatit ja vastaavat, mukaanluet-5 tuna näiden seokset, joita voidaan lisätä määrinä, jotka ovat korkeintaan noin 2 %.

Erityisesti menetelmässä granulointiaine liuotetaan määränä, joka on noin 0,03 - noin 2,5 % painosta, liuotti-10 meen liuoksen muodostamiseksi, joka sisältää noin 1 - noin 50 % painosta granulointiainetta, terapeuttinen aine sekoitetaan granulointiaineen liuoksen ja liuottimen kanssa granulaatin muodostamiseksi, granulaatti kuivataan noin 50 - noin 70°C:ssa, kuivatun granulaatin hiukkaskoko 15 säädetään jauhamalla ja seulomalla siten, että hiukkas-kooksi tulee noin 100 - noin 600 mikronia, mikrohiukkas-muodossa oleva happo sekoitetaan säädetyn hiukkaskoon omaavan granulaatin kanssa; sekoitetaan vaahdonestoaine, karbonaattia sisältävä aine, happo, voiteluaine, makeu-20 tusaine ja aromiaineet poreilevan, yhtenäisen systeemin muodostamiseksi, tämä poreilevan systeemin sisältävä seos sekoitetaan granulaatin ja mikrohiukkasmuodossa olevan hapon seoksen kanssa, ja tuote otetaan talteen. Lopullis-. ta tuotetta voidaan käyttää sellaisenaan tai se voidaan 25 valmistaa mihinkä tahansa haluttuun muotoon, kuten tabletiksi, jolloin se on sopiva tuote, josta saadaan tarvittava määrä terapeuttista ainetta.

Tätä keksintöä kuvaavat edelleen seuraavat esimerkit.

30 Kaikki osat ja prosentit esimerkeissä ja kautta koko selityksen ja vaatimusten ovat poreilevan koostumuksen kokonaispainosta.

• · · ♦ · • « · • · • Λ • « · • « i2 8 5 648

Esimerkki I

Keksinnön mukainen tuote 1 5 Tämä esimerkki kuvaa keksinnön mukaisen tuotteen muodostamista.

Seuraavat aineosat sekoitettiin alla esitetyn luettelon mukaisesti.

10

Paino-% lopullisen

Aineosa tuotteen painosta

Terapeuttisesti aktiivinen 15 komponentti_ asetaminofeenia 14,05 polyvinyylipyrrolidonia 0,17 tislattua vettä (80 ml) 20 sitruunahappo, mikrokiteinen 14,05

Poreileva komponentti natriumbikarbonaattia 47,77 25 simetikonia 0,14 tislattua vettä sitruunahappoa 14,05 natriumkarbonaattia 4,78 sokeria 1,69 30 natriumbentsoaattia 3,30

Polyvinyylipyrrolidoni liuotettiin tislattuun veteen (80 ml). Lisättiin hitaasti polyvinyylipyrrolidoniliuos asetaminofeeniin, samalla sekoittaen. Muodostunut granu-35 laatti kuivattiin 60oC:ssa, kunnes se oli kuiva. Kuivattu granulaatti seulottiin oskilloivan granulaattorin läpi, joka on varustettu seulalla, jonka koko on 60 mesh (USA- i3 6 5 6 48 standardi ). Mikrohiukkasmuodossa oleva sitruunahappo (50 - 600 mikronia) sekoitettiin seulotun granulaatin kanssa.

Simetikoni dispergoitiin 100 g:aan natriumbikarbonaattia. 5

Lisättiin tislattu vesi (5 ml) jäljellä olevaan natriumbikarbonaattiin, samalla hämmentäen, sen jälkeen lisättiin, samalla jatkuvasti sekoittaen, sitruunahappo, natriumkarbonaatti, aktiivinen granulaatti-sitruunahappo— 10 seos, sokeri, simetikoni-natriumbikarbonaatti-seos ja natriumbentsoaatti ja sekoitettiin kunnes saatiin yhtenäinen seos. Puristettiin tableteiksi, käyttäen litteää, tasaista kartiopäistä puristinta, tablettien paino 3,56 g ja läpimitta 2,38 cm (15/16 tuumaa) ja kovuus 7-9 Cobb-15 kovuusyksikköä.

Tabletit, jotka on valmistettu keksinnön mukaisella menetelmällä ja sisältävät edellä kuvatun, keksinnön mukaisen koostumuksen, hajoavat nopeasti 55 sekunnissa siten, että 20 lääkeaineesta ei jää mitään liukenematta, laitettaessa tabletit 200 ml:aan vettä, jonka lämpötila on 22°C.

Esimerkki II 25

Keksinnön mukainen tuote B ja vertailutuotteet A ja C

Tässä esimerkissä esitetään mikä merkitys on terapeuttisen aineen tilavuuspainolla esimerkin I mukaisella mene-30 telmällä ja koostumuksella valmistetun tuotteen liukenemiseen. Käytettiin samaa määrää asetaminofeenia kuin esimerkissä I jokaisessa seuraavassa taulukossa esitetyssä tuotteessa. Asetaminofeenin tilavuuspaino vaihteli.

14 L 5 648

Koostumus

Vertailu Keksinnön Vertailu mukainen

Ominaisuus_A_B_C_ 5 Asetaminofeenin 0,144 - 0,353 - 0,674 - tilavuuspaino 0,176 g/ml 0,465 g/ml 0,802 g/ml

Hajoaminen 50 s 55 s 55 s 10 pH 6,15 6,15 6,15

Ulkonäkö Kirkas Ei jauhetta Kirkas liuos, pinnalla, kir- liuos, jauhetta kas liuos, ei hiukan 15 nesteen liukenematonta liukenema- pinnalla lääkeainetta tonta lää keainetta pohjalla 20 Jäännös 5 Vähän Kirkas, ei Kirkas minuutin jäännöstä liukenematonta liuos, kuluttua pinnalla lääkeainetta vähän lää keaineen jäännöstä 25 pohjalla

Tulokset osoittavat, että keksinnön mukainen koostumus B, jossa asetaminofeenin tilavuuspaino on välillä 0,353 -0,465 g/ml, on ainoa tuote, jossa tabletin hajoamisen jäl-30 keen ei ole liukenematonta lääkeainetta jäljellä, eikä myöskään 5 minuutin kuluttua siitä, kun tabletti on laitettu veteen.

Tuote A oli valmistettu asetaminofeenista, jonka tilavuus-35 paino oli vähemmän kuin 0,2 g/ml. Tästä oli seurauksena liukenematonta lääkeainetta, joka kellui liuoksen pinnal-V * la.

is G 5 ό 4 8

Tuote C valmistettiin asetaminofeenista, jonka tilavuus-paino oli suurempi kuin 0,6 g/ml. Tästä johtui, että liukenematonta lääkeainetta jäi liuoksen pohjalle.

5 Hajoamistesti suoritetaan asettamalla 1 tabletti 200 ml:aan vettä, jonka lämpötila on 22oC. Havainnot tehdään silloin kun tabletti on täysin hajonnut ja 5 minuutin kuluttua testin aloittamisesta.

10 Esimerkki III

Keksinnön mukainen tuote 1 ja vertailutuotteet D, E, F, G, ja H.

15 Tässä esimerkissä kuvataan vertailutuloksia, jotka saadaan keksinnön mukaisella koostumuksella ja 5 samanlaisella, kaupallisella tuotteella hajoamisen jälkeen 200 ml:ssa 22°C vettä.

i6 8 5ό48

Ulkonäkö hajoamisen jälkeen

Tuote Hajoamis- pH Alussa 5 minuutin kuluttua _aika_

Kek- 55 s 6,15 Kirkas, ei Kirkas, ei liukene- 5 sinn. liukenema- matonta lääkeainetta 1 tonta lääke ainetta

Vert. 5 min 5,90 Pintakalvo Pintakalvo, liuke- 10 D samea liuos nematonta tabletti- sedimenttiä ja lääkeainetta E 75 s 6,10 Pintakalvo, Huomattavasti liu- 15 liukenematonta kenematonta lääke- lääkeainetta ainetta F 75 s 6,15 Pintakalvo, Huomattavasti liu- liukenematonta kenematonta lääke-20 lääkeainetta ainetta G 90 s 5,30 Vaahtoinen, Samea liuos, ei vaahtoava, hiukkasmaista samea liuos ainetta 25 H 120 s 6,05 Kirkas liuos, Kirkas liuos, liu- liukenematonta kenematonta lääke-lääkeainetta ainetta pinnalla pinnalla 30

Tulokset osoittavat selvästi, että ainoastaan keksinnön mukainen koostumus 1, valmistettu esimerkissä 1 esitetyn koostumuksen ja menetelmän mukaisesti, antaa tulokseksi kirkkaan, miellyttävän makuisen, poreilevan liuoksen hajo-35 amisen päätyttyä ja 5 minuuttia hajoamisen jälkeen. Tuotteet D - H ovat kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita.

17 £5048

Jos liukenematonta lääkeainetta esiintyy nesteen pinnalla tai tabletin hajoamisen jälkeen liuos on kauttaaltaan sus-pendoitunut, on oletettavaa että tuote on epämiellyttävän makuinen. Kaikki kuusi, testattua tuotetta sisälsi aktii-5 viaineena 500 mg asetaminofeenia. Hajoaminen tapahtui 200 ml:ssa vettä, 22°C:ssa.

Esimerkki IV

10 Keksinnön mukaiset tuotteet 2, 3 ja 4 ja vertailutuotteet I, J ja K.

Tässä esimerkissä esitetään asetaminofeeni/polyvinyyli-pyrrolidoni-granulaatin hiukkaskoon vaikutus tuotteen, jo-15 ka valmistetaan esimerkin I mukaisella menetelmällä ja koostumuksella, hajoamiseen. Asetaminofeeni/polyvinyyli-pyrrolidoni-granulaatin hiukkaskoko säädettiin seulomalla USA-standardi mesh-seulojen läpi, jolloin granulaateille saatiin erilaiset hiukkaskoot.

20 18 b 5 ό 4 8

Tuote USA standardi Tyypillinen Liuottamistestin _me sh koko_hiukkaskoko_tulokset_

Vertailu 51 10 850 mikronia Huono liukoisuus, liukenematonta lääkeainetta läsnä J 20 650 mikronia Huono liukoisuus, 10 liukenematonta lääkeainetta läsnä K 40 275 mikronia Liukenematonta lääkeainetta läsnä 15

Keksinnön mukaiset 2 60 175 mikronia Ei liukenematonta lääkeainetta, hyvä liukoisuus 20 3 80 125 mikronia Ei liukenematonta lääkeainetta, hyvä liukoisuus 25 4 100 100 mikronia Ei liukenematonta lääkeainetta, hyvä Huokoisuus

Tulokset osoittavat, että tuote, joka oli valmistettu 30 käyttäen asetaminofeenia/polyvinyylipyrrolidonia, jonka hiukkaskoko vastasi 40 mesh USA-standardi-seulaa (400 mikronia) tai jonka hiukkaskoko oli suurempi, ei ole hyväksyttävissä, koska se muodostaa tuotteen, joka ei täysin liukene.

Granulaatti, jonka hiukkaskoko on vähemmän kuin 400 mikronia, muodostaa tuotteen, joka ei sisällä liukenematonta lääkeainetta.

35 19 C 5ό48

Liuottaminen suoritettiin asettamalla 1 tabletti 200 ml:aan vettä 22°C:ssa.

Esimerkki V 5

Keksinnön mukaiset tuotteet 5 - 19 ja vertailutuote L

Tämä esimerkki kuvaa polyvinyylipyrrolidonipitoisuuden vaikutusta esimerkin I mukaisella menetelmällä ja koostu-10 muksella valmistetun tuotteen hajoamiseen.

Tuote Polyvinyyli- Liukoisuustestin tulokset _pyrrolidonia (%)_

Vertailu 15 L 0 Liukenemattomia hiukkasia pin nalla, huono lääkeaineen dis-pergoituminen

Keksinnön mukaiset 5 0,028 Hyväksyttävissä oleva liukoi- 20 suus, ei liukenematonta lääkeainetta 6 0,056 Hyvä liukoisuus, ei liukene matonta lääkeainetta 7 0,084 - " - 25 8 0,113 - " - 9 0,141 - " - 10 0,169 - ” - 11 0,197 - " - 12 0,225 - " - 30 13 0,253 - " - 14 0,281 - " - 15 0,309 - " - 16 0,337 - " - 17 0,671 - " - 35 18 1,319 - " - 19 2,068 Hajoamisaika > 1,5 min.

Ei liukenematonta lääkeainetta C 5 i 4 8 20

Tulokset osoittavat, että tuote joka oli valmistettu ilman polyvinyylipyrrolidonia, vertailutuote L, ei liukene täydellisesti ja liuoksen pinnalle jää liukoisuustestin jälkeen liukenemattomia hiukkasia. Tulokset osoittivat edel-5 leen, että kun polyvinyylipyrrolidonipitoisuus on yli 2,068 %, se aiheuttaa hajoamisajan pidentymisen yli 1,5 minuuttia.

Liuottaminen suoritettiin asettamalla 1 tabletti 200 10 ml:aan vettä, 22°C:ssa.

Claims (10)

2i C 5548

1. Menetelmä terapeuttista ainetta sisältävän poreilevan, 5 nopeasti liukenevan koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (A) muodostetaan granulaatti liuottamalla granuloin-tiaine liuottimeen liuoksen muodostamiseksi, joka si- 10 sältää noin 1 - noin 50 % painosta granulointiainetta, joka on vesi, alkoholi, polyvinyylipyrrolidoni, sakkaroosi, hydroksipropyyliselluloosa tai näiden seos, ja sekoitetaan terapeuttinen aine, joka on asetaminofeeni, aspiriini, ibuprofeeni tai näiden seos, tämän liuoksen 15 kanssa, (B) kuivataan granulaatti, (C) kuivan granulaatin hiukkaskoko säädetään jauhamalla 20 ja seulomalla, jolloin saadaan hiukkaskooksi noin 100 - noin 600 mikronia, (D) poreilevan systeemin komponentti, jonka hiukkaskoko on noin 50 - noin 600 mikronia, sekoitetaan vaiheessa 25 (C) säädetyn hiukkaskoon omaavan granulaatin kanssa seoksen muodostamiseksi, jolloin poreilevan systeemin komponentti on happo, joka on sitruunahappo, fumaarihap-po, adipiinihappo, omenahappo, viinihappo tai näiden seos, 30 (E) karbonaattia ja happoa sisältävä poreileva systeemi sekoitetaan vaiheessa (D) saadun seoksen kanssa granu-laattien yhtenäisen seoksen muodostamiseksi, jolloin karbonaatti on natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, 35 natriumseskvikarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kaliumbi- karbonaatti, litiumkarbonaatti, litiumbikarbonaatti, ammoniumkarbonaatti, ammoniumbikarbonaatti, ammoniumses- 22 ύ 5 b 4 8 kvikarbonaatti tai näiden seos ja happo on sitruunahappo, fumaarihappo, adipiinihappo, omenahappo, viinihappo tai näiden seos, jolloin vaiheessa (D) saatua seosta on läsnä n. 7 - n. 57,5 % painosta, ja poreilevaa systeemiä 5 on läsnä n. 42,5 - n. 90 % painosta, ja terapeuttista ainetta on n. 2 - n. 27% poreilevan koostumuksen painosta, ja tuote otetaan talteen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 10 että terapeuttinen aine on asetaminofeeni, jonka tilavuuspaino on noin 0,2 - noin 0,6 g/ml.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (E) saatu seos valmistetaan tabletiksi. 15

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että granulointiaine on (A) vesiliukoinen, 20 (B) sen viskositeetti on alle 100 cps, 10 painoprosent-tisena 25°C:ssa vedessä, ja (C) se on yhteensoveltuva terapeuttisen aineen kanssa. 25

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että granulointiainetta on noin 0,03 - noin 2,5 % poreilevan koostumuksen painosta.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karbonaattia sisältävää ainetta on noin 40 - noin 60 % poreilevan koostumuksen painosta.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 35 että happoa, Jonka hiukkaskoko on noin 50 - noin 600 mikronia, on noin 5 - noin 30 % poreilevan koostumuksen painosta, siten että poreilevan koostumuksen kokonaishappopitoisuus on 23 ί. 5ό48 noin 22 - noin 46 % painosta.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happo on sitruunahappo. 5

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että granuloiva aine polyvinyylipyrrolidoni.

10 Patentkrav