FI83960B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83960B FI83960B FI851932A FI851932A FI83960B FI 83960 B FI83960 B FI 83960B FI 851932 A FI851932 A FI 851932A FI 851932 A FI851932 A FI 851932A FI 83960 B FI83960 B FI 83960B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- carboline
- methoxymethyl
- hydroxy
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten B-karboliini- 3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 1 83960 Tämä keksinnön kohteena on uusien B-karboliini-3-5 karboksyylihappojohdannaisten valmistus. Näillä uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne hyödyllisiksi psykofarmaseuttisissa valmisteissa.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 10 käyttökelpoisten B-karboliini-3-karboksyylihappojohdan naisten valmistamiseksi, joiden kaava on R5 CH2OCH3 Ϊ
H
jossa R5 on vety tai ryhmä -OR8, jossa R8 on isopropyyli tai 20 isobutyyli tai R5 on ryhmä -CH2OC2H5, R6 on vety tai ryhmä -OR10, jossa R10 on isopropyyli ta isobutyyli tai R6 on ryhmä -CH2OC2H5, sillä edellytyksellä, että R5 ja R6 eivät molemmat tarkoita vetyä.
EP-patenttijulkaisut 30254 ja 54507 esittävät B-25 karbolinisukulaisyhdisteitä, joilla on farmakologisia omi naisuuksia.
Läheistä tekniikan tasoa edustavat myös US-paten-titjulkaisu 3 202 667, tanskalainen patenttijulkaisu 98 436, FI-patenttihakemus 84 2499, FI-patenttijulkaisu 30 74 002, FI-patenttijulkaisu 68 829, FI-patenttijulkaisu 74 961 ja FI-patenttihakemus 84 2112.
Yllättäen nyt on havaittu, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on psykotrooppisia ominaisuuksia, jotka ovat selvästi ylivoimaisia verrattuina alan aikaisempien 35 yhdisteiden vastaaviin ominaisuuksiin.
2 83960
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ylivoimaiset psykotrooppiset ominaisuudet ilmenevät niiden parantuneena kykynä syrjäyttää radioaktiivisesti merkitty flunitratse-paami bentsodiatsepiinireseptoreista.
5 On hyvin tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, C.,
Nature (London) 266 (1977) 734), että tietyissä kohdissa selkärankaisten keskushermostossa on suuri 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien ominaissitomistaipumus. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiinireseptoreiksi.
10 Keksinnön mukaisten yhdisteiden syrjäytysaktiivi- suus on määritetty määrittämällä IC50-arvo ja ED50-arvo.
IC50-arvo esittää sitä väkevyyttä, joka aiheuttaa 3H-flunitratsepaamin ominaissitoutumisessa (1,0 nM 0°C) 50-%:isen syrjäytymisen näytteissä, jotka sisältävät 0,5 15 ml kokonaistilavuuden esim. rotista eristettyä aivokudos-suspensiota.
Syrjäytyskoe suoritetaan seuraavasti: 0,50 ml käsittelemätttömien rotan etuaivojen suspensiota 25 nM:ssa KH2P04, pH = 7,1 (5-10 mg kudosta/näy-20 te) inkuboidaan 40-60 minuutin ajan 0°C:ssa yhdessä 3H-diatsepaamin kanssa (ominaisaktiivisuus 87 Ci/mmooli, 1,0 nM) tai 3H-flunitratsepaamin kanssa (ominaisaktiivisuus 87 Ci/mmooli, 1,9 nM). Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan "Whatman GF/C" lasikuitusuodattimien läpi, jäännös 25 pestään kahdesti kylmällä puskuriliuoksella ja radioaktiivisuus mitataan tuikelaskennalla.
Koe toistetaan paitsi että ennen radioaktiivisesti merkityn bentsodiatsepiinin lisäämistä lisätään laskettu määrä tai ylimäärä yhdistettä, jonka syrjäytyskyky on tar-30 koitus määrittää. Saatujen tietojen perusteella voidaan laskea IC50-arvo.
ED50-arvo esittää sitä tutkittavan yhdisteeen annosta (mg/kg), joka aikaansaa flunitratsepaamin ominais-sitoutumisen bentsodiatsepiinireseptoreihin elävissä ai-35 voissa vähenemisen 50 %:iin vertailuarvosta. Tällainen in vivo-koe suoritetaan seuraavasti.
3 83960
Hiiriryhmiin ruiskutetaan tutkittavia aineita eri suuruisia annoksia ja yleensä ihon alaisesti. 15 minuutin kuluttua 3H-flunitratsepaami annetaan hiirille laskimoon ja tästä 20 minuutin kuluttua hiiret lopetetaan. Niiden 5 etuaivokudokset poistetaan ja näiden etuaivokudosten radioaktiivisuus mitataan tuikelaskennalla. ED50-arvo määritetään annosherkkyyskäyriltä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä ja FI-patentista 68829 tunnettua vertailuyhdistettä testattaessa saadut 10 koetulokset ilemenvät seuraavasta taulukosta I.
4 83960
Taulukko I
H
H3-flunitrasepaamin 10 sitoutumisen ehkäisy in vitro in vivo R4 R5 R6 ic50 ed50 CH2OCH3 H etoksimetyyli 0,3 1,5 15 CH2OCHj H isopropoksi 0,37 1,5 CH2OCH3 isopropoksi H 0,6 1,4 CH20CH3 syklobutoksi H 0,2 0,5 CH2OCH3 etoksimetyyli H 0,4 1,3 CH20CH3 propynyyli- H 0,2 0,7 20 oksi CH20CH3 syklopropyyli- H 0,4 1,3 metoksi CH2OCH3 H syklo- 0,3 1,8 pentoksi 25 CH2OCH3 etoksimetyyli H 0,4 2,4 CH20CH3 isobutoksi H 0,2 1,5 CH2OCH3 2-butoksi H 0,3 2,3 CH3 H 0CH3 0,56 3,0 (FI-patentti 68 829) 30
Taulukon tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on ylivoimainen affiniteetti bentso-diatsepiinireseptoreihin vertailuyhdisteeseen verrattuna.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää 35 farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen, esim. suuhun 5 83960 tai parenteraalisesti annettavaksi nisäkkäille, mukaan lukien ihmiset, galeenisen farmasian tavanomaisten menetelmien mukaan.
Yleisesti tämän keksinnön mukaiset yhdisteet annos-5 teilaan yksikköannosmuodossa, joka sisältää 0,05-100 mg aktiivista yhdistettä farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantaja-aineessa yksikköannosta kohti.
Yhdisteiden lääkeannos tämän keksinnön mukaan on 0,1-300 mg/päivä, edullisesti 0,5-30 mg/päivä.
10 Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan syklisoi- malla yleisen kaava II mukainen indolijohdannainen R5' CH2OCH3 15 R \^^w_^_^Jn\^C00C2Hc·
XX? I
jossa R5 on vety, hydroksi tai ryhmä -OR8, jossa R8 tar-20 koittaa samaa kuin edellä, tai R5 on ryhmä -CH2OC2H5, jossa R9 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R6 on vety, hydroksi tai ryhmä -OR10, jossa R10 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai R6 on ryhmä -CH2OC2H5, glyoksyylihapon (0=CH-C00H) kanssa vastaavan 1,2,3,4-tetrahydrokarboliiniyhdisteen muodosta-25 miseksi, joka dehydrogenoidaan vastaavan fi-karboliini-3-karboksyylihapon etyyliesterin muodostamiseksi, ja kun R5 tai R6 tarkoittaa hydroksia, hydroksiryhmä eetteröidään yhdisteellä, jonka kaava on
30 R®X tai R10X
(III) (III') joissa kaavoissa R8 ja R10 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on kloori tai bromi.
35 Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin viita ten seuraaviin esimerkkeihin.
6 83960
Esimerkki 1 5-etoksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 1,2,3,4-tetrahydro-3-etoksikarbonyyli-l-karboksyy-5 lihappo-5-etoksimetyyli-4-metoksimetyyli-S-karboliini-3- karboksylaattia (6,8 g) ksyleenissä (1,1 1) keitetään palautus jäähdyttäen 1 tunnin ajan. Kysleeni haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan metyleenikloridin (600 ml).
10 2,3-dikloori-5,6-disyaano-p-bentsokinonia (4,5 g) lisätään yhtenä annoksenaa jäillä jäähdytettyyn liuokseen. Kun liuosta on sekoitettu 5 minuutin ajan, se pestään 1,2 1:11a ammoniakin vesiliuosta ja metyleenikloridi poistetaan tislaamalla tyhjössä. Jäännös kahden silikageelikro-15 matografian jälkeen, joista ensimmäinen metyleenikloridin ja asetonin seoksella (1:1) ja sitten metyleenikloridin ja metanolin seoksella (95:5), tuottaa 0,46 g puhdasta 5-etoksimetyyli-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyyli-hapon etyyliesteriä. Sp. 94-97°C.
20 Lähtöaine 1,2,3,4-tetrahydro-3-etoksikarbonyyli-l- karboksyylihappo-5-etoksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-kar-boliini-3-karboksylaatti valmistettiin seuraavasti.
A) 4-etoksimetyyli-indoli 4-hydroksimetyyli-indolin (14,8 g) liuos metylee-25 nikloridissa (300 ml) väkevöitiin tyhjössä 200 ml tilavuuteen. Liuos jäähdytettiin typpi-ilmakehässä -4°C:seen. N-etyylidi-isopropyyliamiinia (14,2 g) metyleenikloridissa (130 ml) pidettyä 10°C lämpötilassa lisättiin puolen tunnin kuluessa.
30 Trietyylioksonium-tetrafluoriboraattia (20,9 g) liuotettuna metyleenikloridiin (140 ml) jäähdytettynä ΙΟ °C: seen lisättiin reaktioseokseen tunnin kuluessa. Lämpötila nousi -l°C:seen. Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa yhden tunnin ajan. Sitten sen annettiin lämmetä 35 huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin vielä 18 tunnin ajan.
7 83960
Seuraavaksi reaktioseosta käsiteltiin kolme kertaa kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (300 ml), sitten kerran 0,5 n kloorivetyhapolla (220 ml) ja lopuksi kerran vedellä (300 ml).
5 Liuottimen haihduttamisen jälkeen raakatuote puh distettiin kromatografisesti silikageelillä sykloheksaa-ni/etyyliasetaatilla (4:1). Saanto: 14 g 4-etoksimetyyli-indolia, sp. 50-52eC.
B) Etyyli-3-(4-etoksimetyyli-indol-3-yyli)-4-metoksi- 10 2-nitrobutyraatti
Etikkahappoa (33,1 ml) lisättiin argonilmakehässä liuokseen, joka sisälsi 4-etoksimetyyli-indolia (5,1 g) ja etyyli-3-hydroksi-4-metoksi-2-nitrobutyraattia (7 ml) to-lueenissa (200 ml). Seosta palautusjäähdytettiin kahden 15 tunnin ajan ja toinen annos etyyli-3-hydroksi-4-metoksi- 2-nitrobutyraattia (7 ml) lisättiin. Vielä kahden tunnin palautusjäähdytyksen jälkeen liuotin ja kaikki haihtuvat aineet haihdutettiin tyhjössä.
Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos tuotti 20 vedellä käsittelyn jälkeen raakatuotteen, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä metyleenikloridia käyttäen.
Saatiin 1,1 g puhdasta etyyli-3-(4-etoksimetyyli-indol-3-yyli)-4-metoksi-2-nitrobutyraattia, sp. 118-120°C. 25 C) Etyyli-2-amino-3-(4-etoksimetyyli-indol-3-yyli )-4- metoksibutyraatti
Etyyli-3-(4-etoksimetyyli-3-yyli)-4-metoksi-2-nit-robutyraattia (11,1 g) etanolissa (350 ml) hydrattiin ka-talyyttisesti Raney-nikkelillä huoneen lämpötilassa ilma-30 kehän paineessa. Katalysaattorin suodatuksen ja liuottimen haihdutuksen jälkeen saatu tuote liuotettiin dietyylieet-terin ja etyyliasetaatin seokseen. Liuosta käsiteltiin vedellä ja haihdutettiin. Saatiin 8 g öljymäistä etyyli- 2-amino-3-(4-etoksimetyyli-indol-3-yyli)-4-metoksibuty-35 raattia.
8 83960 D) 1,2,3,4-tetrahydro-3-etoksikarbonyyli-l-karboksyy- lihappo-5-etoksimetyyli-4-metoksimetyyli-B-karbo-liini-3-karboksylaatti
Argonilmakehässä sekoitettiin liuokset, jotka si-5 söisivät etyyli-2-amino-3-(4-metoksimetyyli-indol-3-yyli- 4-metoksibutyraattia (7,9 g) etyyliasetaatissa (46 ml) ja glyoksyylihapon monohydraattia (2,3 g) vedessä (31 ml). Lisäämällä kaliumvetykarbonaattia seoksen pH nostettiin neljään. Sitä sekoitettiin voimakkaasti 18 tunnin ajan. 10 Sitten etyyliasetaatti haihdutettiin. Uutteet ja alkupe räinen liuos yhdistettiin ja pestiin vedellä. Haihdutettaessa liuos tuotti 6,9 g 1,2,3,4-tetrahydro-3-etoksikar-bonyyli-l-karboksyylihappo-5-etoksime tyyli-4-metoksimetyy-li-B-karboliini-3-karboksylaattia, oranssia vaahtoa, jonka 15 ohutkerroskromatografia todisti puhtaaksi.
Analogisesti valmistettiin etyyli-6-etoksimetyyli- 4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboksylaatti, sp. 141-142°C.
Esimerkki 2 20 Etyyli-5-isopropoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini- 3-karboksylaatti 0,3 g etyyli-5-hydroksi-4-metoksimetyyli-B-karbo-liini-3-karboksylaattia palautusjäähdytetään 3 tunnin ajan 30 ml:ssa dimetyyliformamidia typpi-ilmakehässä 0,3 g:n 25 kanssa kaliumkarbonaattia ja 0,149 g:n (0,115 ml) kanssa 2-bromipropaania. Suodatuksen ja tyhjössä haihdutetuksen jälkeen jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikagee-lillä (metyleenikloridi + etanoli, 1000:25). Saanto 0,173 g etyyli-5-isopropoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3- 30 karboksylaattia, sp. 230-231°C (hajoaa).
Analogisesti valmistettiin etyyli-5-isobutoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksylaatti, sp. 209-210°C.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 35 9 83960
Menetelmä a) 10 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-fi-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä keitetään 3 tuntia 100 ml:ssa etanolia 4 g:n kanssa Raney-nikkeliä. Katalysaat-5 torin poissuodatuksen jälkeen suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä metyleenik-loridi/etanoli-seoksen (1000/75) avulla. Saadaan 7,2 g 5-hydroksi-4-metoksimetyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihap-poetyyliesteriä, sp. 179-181°C.
10 Menetelmä b) 21 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-6-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesteriä hydrataan 250 ml:ssa etanolia 10 g:11a palladium/hiiltä (10 %) 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa normaalivetypaineen alaisena. Suodatuksen ja 15 haihdutuksen jälkeen jäännös kromatografoidaan menetelmä-vaihtoehdon a) mukaisesti. Saadaan 15,1 g 5-hydroksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyylieste-riä, sp. 179-181°C.
Menetelmä c) 20 2,19 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-etoksi- karbonyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6-karboliini-l-karboksyyli-happoa lämmitetään 0,2 g:n kanssa palladium/hiiltä (10 %) kanssa 100 ml:ssa ksyleeniä 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Katalysaattorin poissuodatuksen jälkeen suodos haihdute-25 taan. Jäännös kromatografoidaan (metyleenikloridi + etanoli/ 10 + 1). Saadaan 0,57 g 5-hydroksi-4-metoksimetyyli-ö-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 179-181°C.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten β-karboliini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamisek-5 si, joiden kaava on r5 ch2och3 E ril—f\-C00C2H5 (I) 10 H jossa R5 on vety tai ryhmä -OR®, jossa R® on isopropyyli tai isobutyyli tai R5 on ryhmä -CH2OC2H5, R6 on vety tai ryhmä 15 -OR10, jossa R10 on isopropyyli tai isobutyyli tai R6 on ryhmä -CH20C2H5, sillä edellytyksellä, että R5 ja R6 eivät molemmat tarkoita vetyä, tunnettu siitä, että indoli johdannainen, jonka kaava on 20 r5 ' CH2OCH3 cooc2Hi- UCJ X 25 jossa R5 on vety, hydroksi tai ryhmä -OR®, jossa R® tarkoittaa samaa kuin edellä, tai R5 on ryhmä -CH2OC2H5, ja R6 on vety, hydroksi tai ryhmä -OR10, jossa R10 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai R6 on ryhmä -CH2OC2H5, syklisoidaan 30 glyoksyylihapon (0=CH-C00H) kanssa vastaavan 1,2,3,4-tet-rahydrokarboliiniyhdisteen muodostamiseksi, joka dehydro-genoidaan vastaavan 6-karboliini-3-karboksyylihapon etyy-liesterin muodostamiseksi, ja kun R5 tai R6 tarkoittaa hydroksia, hydroksiryhmä eetteröidään yhdisteellä, jonka 35 kaava on li 11 83960 R8X tai R10X (III) (HI') joissa kaavoissa R8 ja R10 tarkoittavat samaa kuin edellä ja 5 X on kloori tai bromi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -n e t t u siitä, että valmistetaan etyyli-4-metoksime-tyyli-5-etoksimetyyli-6-karboliini-3-karboksylaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n 10 -n e t t u siitä, että valmistetaan etyyli-4-metoksime- tyyli-5-isopropoksi-ö-karboliini-3-karboksylaatti. 12 83960
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK2401/84A DK240184D0 (da) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DK240184 | 1984-05-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851932A0 FI851932A0 (fi) | 1985-05-15 |
| FI851932L FI851932L (fi) | 1985-11-16 |
| FI83960B true FI83960B (fi) | 1991-06-14 |
| FI83960C FI83960C (fi) | 1991-09-25 |
Family
ID=8112117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851932A FI83960C (fi) | 1984-05-15 | 1985-05-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4631285A (fi) |
| EP (1) | EP0161575B1 (fi) |
| JP (1) | JPH089615B2 (fi) |
| AT (1) | ATE53583T1 (fi) |
| AU (1) | AU581435B2 (fi) |
| CA (1) | CA1264748A (fi) |
| DE (1) | DE3578178D1 (fi) |
| DK (1) | DK240184D0 (fi) |
| ES (1) | ES8603184A1 (fi) |
| FI (1) | FI83960C (fi) |
| HU (1) | HU200767B (fi) |
| IE (1) | IE58114B1 (fi) |
| IL (1) | IL75116A (fi) |
| ZA (1) | ZA853717B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| FR2562071B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1986-12-19 | Sanofi Sa | Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
| DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| US4957915A (en) * | 1989-02-27 | 1990-09-18 | Biomeasure, Inc. | Benzodiazepine analogs |
| JPH0717959B2 (ja) * | 1989-03-30 | 1995-03-01 | 新日本製鐵株式会社 | 一方向性高磁束密度電磁鋼板の製造方法 |
| AU2002322720B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-11-13 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| JP2008539047A (ja) | 2005-04-28 | 2008-11-13 | プロテウス バイオメディカル インコーポレイテッド | ファーマインフォーマティックスシステム |
| JP2010503710A (ja) | 2006-09-18 | 2010-02-04 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置 |
| ES2919563T3 (es) | 2009-02-20 | 2022-07-27 | Enhanx Biopharm Inc | Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1084257A (fi) * | 1963-11-06 | |||
| JPS52123180A (en) * | 1976-04-09 | 1977-10-17 | Hitachi Ltd | High dielectric strength semiconductor device |
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS5643283A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-21 | Schering Ag | Betaacarbolinee33carboxylic acid derivative* its manufacture and psychotic medicine containing it |
| AU544731B2 (en) * | 1980-02-29 | 1985-06-13 | Schering Aktiengesellschaft | Beta-carbolin -3-carboxylic acid derivatives |
| JPS574987A (en) * | 1980-06-09 | 1982-01-11 | Sankyo Co Ltd | Pyridoindolecarboxylic acid derivative and its preparation |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DK149270C (da) * | 1983-05-27 | 1986-08-25 | Schering Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-05-15 DK DK2401/84A patent/DK240184D0/da not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-04-30 EP EP85105259A patent/EP0161575B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-30 AT AT85105259T patent/ATE53583T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-30 DE DE8585105259T patent/DE3578178D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-07 IL IL75116A patent/IL75116A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 AU AU42413/85A patent/AU581435B2/en not_active Ceased
- 1985-05-14 CA CA000481502A patent/CA1264748A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-14 ES ES543154A patent/ES8603184A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 HU HU851817A patent/HU200767B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 IE IE120485A patent/IE58114B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 FI FI851932A patent/FI83960C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 US US06/734,222 patent/US4631285A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-15 ZA ZA853717A patent/ZA853717B/xx unknown
- 1985-05-15 JP JP60101662A patent/JPH089615B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-10-09 US US06/917,333 patent/US4748180A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1264748A (en) | 1990-01-23 |
| EP0161575A2 (en) | 1985-11-21 |
| US4631285A (en) | 1986-12-23 |
| FI83960C (fi) | 1991-09-25 |
| JPH089615B2 (ja) | 1996-01-31 |
| IL75116A (en) | 1989-10-31 |
| ZA853717B (en) | 1986-01-29 |
| US4748180A (en) | 1988-05-31 |
| IE58114B1 (en) | 1993-07-14 |
| DE3578178D1 (de) | 1990-07-19 |
| AU4241385A (en) | 1985-11-21 |
| ES543154A0 (es) | 1986-01-01 |
| ATE53583T1 (de) | 1990-06-15 |
| ES8603184A1 (es) | 1986-01-01 |
| AU581435B2 (en) | 1989-02-23 |
| IL75116A0 (en) | 1985-09-29 |
| IE851204L (en) | 1985-11-15 |
| FI851932L (fi) | 1985-11-16 |
| FI851932A0 (fi) | 1985-05-15 |
| EP0161575A3 (en) | 1987-03-25 |
| HU200767B (en) | 1990-08-28 |
| HUT37792A (en) | 1986-02-28 |
| EP0161575B1 (en) | 1990-06-13 |
| DK240184D0 (da) | 1984-05-15 |
| JPS6140284A (ja) | 1986-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83960C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat. | |
| US5101039A (en) | Azabicycloamino carboxylic acid intermediates | |
| JP2550456B2 (ja) | 縮合ピラジン誘導体 | |
| JP2010527340A (ja) | ３，３−スピロインドリノン誘導体 | |
| US4623649A (en) | Substituted β-carbolines, and use thereof as medicinal agents | |
| JP2012517976A (ja) | 抗癌剤としての３，３’−スピロインドリノン誘導体 | |
| FI85474B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolylderivat. | |
| US7304064B2 (en) | 1-[(indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives | |
| US4894377A (en) | β-carbolines and their use as medicinal agents | |
| US4600715A (en) | Benzodiazepine antagonistic β-carboline derivatives and compositions thereof | |
| US5504101A (en) | 5-HT-1D receptor ligands | |
| CA1137478A (en) | Vincadifformine synthesis process | |
| EP0591058A1 (fr) | Dérivés d'Ellipticine à activité antitumorale | |
| US5198461A (en) | Isatine derivatives, their preparation and use | |
| EP0666847B1 (en) | Tryptamine analogs with 5-ht1d selectivity | |
| EP0525584B1 (de) | 6-Oxo-azepinoindol-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| TAKECHI et al. | Intramolecular photoreactions of phthalimide-alkene systems. Oxetane formation of n-(ω-indol-3-ylalkyl) phthalimides | |
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| Eberle et al. | Carbocyclic phenylhydrazines in the Fischer indole synthesis. 3. Some rearrangements with 1-phenyl-5-pyrazolidinones | |
| Dellouve-Courillon et al. | Synthesis of β-carboline-benzodiazepine hybrid molecules and their “amputated” analogues as novel ligands of the benzodiazepine receptor | |
| Bossio et al. | Studies of isocyanides and related compounds. Synthesis of a novel class of furan derivatives | |
| US5041460A (en) | Heter-aliphatic carboxamides | |
| Wenkert et al. | Synthesis of lamprolobine | |
| Cannon et al. | 4‐(2‐di‐n‐propylaminoethyl)‐7‐methoxyindole | |
| NAKAMURA et al. | Studies on Prototropic Tautomerism in Nitrogen Heterocyclic Compounds. II. A Ring-Chain Tautomerism in 3-Hydroxy-6-(2-oxocycloalkyl)-methyl-2 (1H)-pyridone and 3-Hydroxy-6-(3-oxoalkyl)-2 (1H)-pyridone Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |