HU200767B - Process for producing beta-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing beta-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU200767B
HU200767B HU851817A HU181785A HU200767B HU 200767 B HU200767 B HU 200767B HU 851817 A HU851817 A HU 851817A HU 181785 A HU181785 A HU 181785A HU 200767 B HU200767 B HU 200767B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
carboline
carboxylic acid
compound
Prior art date
Application number
HU851817A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37792A (en
Inventor
Erling Niels Petersen
Leif Helth Jensen
Frank Waetjen
Dieter Siedermann
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT37792A publication Critical patent/HUT37792A/hu
Publication of HU200767B publication Critical patent/HU200767B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány új 3-karbolin-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Ezeknek az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, amelyek révén pszichofarmakon készítményekben alkalmazhatók.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol
R4 jelentése metílcsoport, etilcsoport vagy metoxi-metil-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom, -OR8 általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (3-7 szénatomos)-cikloalkil-(l-2 szénatomos)-alkil-csoport vagy propinil- vagy ciklohexenilcsoport; vagy -CH2OR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, -OR10 általános képletű csoport, amelyben Rlir jelentése elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy -CH2OR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy
R5 és R6 egyikének jelentése mindig hidrogénatom, a másikának jelentése mindig hidrogénatomtól eltérő,
R5 jelentése izopropoxicsoporttól eltérő, ha R4 jelentése hidrogénatom, és
R5 jelentése izopropoxi- vagy etoxi-metil-csoporttól eltérő, ha R4 jelentése metílcsoport.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport legfeljebb négy szénatomos alkilcsoportot jelent, például metil-, etil-, izopropil- és terc-butílcsoportot. A cikloalkilés cikloalkil-alkil-csoportok jelentése például ciklopropilcsoport, ciklopropil-metíl-csoport, ciklopentilcsoport, ciklohexil- és dklohexil-metíl-csoport.
A 30.254. és 54307. számú európai szabadalmi leírások ismertetnek farmakológiai hatású β-karbolin-származékokat.
A találmány azon a felismerésen alapul hogy az (I) általános képletű vegyületek olyan pszichotróp tulajdonságokat mutatnak, amelyek egyértelműen felülmúlják az e területen eddig ismert vegyületekét.
A találmány szerinti vegyületek jobb pszichotróp tulajdonságát az a tény igazolja, hogy nagyobb mértékben tudják kiszorítani a radioaktivan jelzett flunitrazepámot a benzodiazepin receptorokról. Ismeretes, hogy a gerincesek központi idegrendszerében lévő specifikus kötőhelyek nagy specifikus affinitást mutatnak 1,4- és 1,5-benzodiazepinek megkötésére [Squires, R.F., Braestrup, C., Natúré (London), 266 (1977) 734], Ezeket a kötőhelyeket benzodiazepin receptoroknak hívják.
A találmány szerinti vegyületek kiszorítási aktivitását az ICso értékek és az EDso értékek meghaló tározásával állapítottuk meg.
Az ICso érték azt a koncentrációt jelenti amely a 3H-flunitrazepam (1,0 nM, 0°C) specifikus kötése 50%-ának a kiszorítását okozza olyan mintákban, amelyek 0,55 ml össztérfogatú agyi membrán min15 tákat (pl. patkányét) tartalmaznak.
A kiszorításos vizsgálatot (tesztet) a következőképpen végezzük:
Kezeletlen patkány előagy szuszpenzió 0,50 miét, melyet 25 mM KH2PO4 Ph = 7,1 oldattal készí20 tünk (5-10 mg szövet/minta) 40-60 percig inkubálnak 0 ’C-on 3H-diazepámmal (fajlagos aktivitás 87 Ci/mmól 1,0 nM) vagy ^í-flunitrazepámmal (fajlagos aktivitás 87 cl/mmól 1,0 nM) együtt. Inkubálás után a szuszpenziót „Whatman GF/C üvegszálas szűrőn leszűrjük, a maradékot hideg pufferoldattal kétszer mossuk, és a radioaktivitást szcintillációs számlálással mérjük.
A vizsgálatot megismételjük azzal a különbséggel hogy a radioaktivan jelzett benzodiazepin ada30 golása előtt azt a vegyületet adjuk az elegyhez adott mennyiségben vagy feleslegben, amelynek meg akaijuk határozni a kiszorítási képességét. A kapott adatok alapján kiszámíthatjuk az ICso értéket.
Az ED50 érték a vizsgálandó anyagnak azt a dózisát jelenti (mg/kg), amely a flunitrazepamnak a benzodiazepin receptorokhoz való specifikus kötését élő agyban 50%-ra csökkenti a kontroll értékhez viszonyítva. Ilyen in vivő tesztet a következőképpen végzünk:
Egerek csoportjainak a vizsgálandó vegyületet különböző dózisokban, injekció formájában adjuk be, rendszerint szubkután módon. 15 perccel később ^-flunitrazepámot adunk be intravénásán, és további 20 perc múlva az egereket leöljük. Előagy membránjaikat eltávolítjuk, és ezeknek az előagy membránoknak a radioaktivitását szcintillációs számlálással megmérjük. Az EDso értéket a dózisválasz görbékből határozzuk meg.
A találmány szerinti néhány vegyület tesztelésé50 vei kapott eredményeket az 1. táblázat mutatja be.
1. Táblázat
Néhány (I) általános képletű vegyülettel meghatározott IC50 és ED50 érték
R4 RS R6 A 3H-ílunitrazepám kötés
inhibíciója in vitro ICso in vivő ED50
CH2OCH3 -CH2OC2H5 H 0,4 2,4
CH2OCH3 -O- H 0,6 1,4
CH2OCH3 -O- H 0,2 0,5
-2HU 200767 Β
A találmány szerinti vegyületekből gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő például orális és parenterális adagolásra emlősöknek, így az embernek, a galenusi gyógyszerészet szokásos módszerei szerint.
Szokásos kötőanyagok az olyan gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen vivőanyagok, amelyek alkalmasak parenterális vagy enteráBs adagolásra, és nem hatnak egészségre ártalmasán a hatóanyaggal együtt.
Az ilyen vivőanyagokra példa: víz, sóoldatok, alkoholok, polietilén-glikolok, polihidroxi-etoxilezett castorolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnéziumsztearát, talkum, kovasav, zsírsav, mönogliceridek és digliceridek, pentaeritril-zsírsavészterek, hidroxi-metil-cellulóz és polivinil-pirrolidon.
A gyógyszerkészítményeket sterilezhetjük és kívánt esetben keverhetjük olyan segédanyagokkal, úgymint slkosító anyagokkal (kenőanyagokkal), tartósítószerekkel, stabilizátorokkal, nedvesítő anyagokkal, emulgeátorokkal, sókkal az ozmózisnyomás befolyásolása érdekében, pufferekkel és/vagy színezőanyagokkal és hasonlókkal, amelyek nem hatnak egészségre ártalmasán a hatóanyaggal együtt.
Injektálható oldatok vagy szuszpenziók, előnyösen olyan vizes oldatok, amelyeket polihidroxi-etoxilezett eastrorolajban oldott hatóanyaggal készítünk, különösen alkalmasak parenterális adagolásra.
Az ampullák előnyösen egységnyi adagok.
Az olyan tabletták, drazsék vagy kapszulák, amelyek talkumot és/vagy szénhidrát vivő- vagy kötőanyagokat vagy hasonlókat tartalmaznak és ez a vivőanyag előnyösen laktóz és/vagy kukoricakeményítő és/vagy burgonyakeményftőTkülönösen alkalmasak orális adagolásra. Szirupot, előírt vagy hasonlót is készíthetünk, ha alkalmazhatunk édesített vehicuiumot.
A találmány szerinti vegyületeket általában egységé adag formában kóB|ük el, amely 0,05-100 mg hatóan^^ot tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható wvőanyagban egységnyi adagonként.
A találmány szerinti vegyületek adagolása 0,130Q mg/nap, előnyösen 03-30 «β/nap, ha gyógyszerként adjuk be a betegeknek, embernek.
A találmány szerinti (I) általános képletfi vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) álalános képletű indolszármazékot citóizáfeak, és a kapott terméket megfelelően itafaldfyik. A (II) általános képletben
R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport és metoximetil-csoport,
R5’ jelentése hidroxiesoport, hidrogénatom, OR8 általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy (3-7 szénatomos)-eikloalkil(1-2 szénatomos)-alkil- vagy propinil- vagy ciklohexenilcsoport és -CHjOSz fltalános képletö csoport, amelyben R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ív ‘ jelentése hidroxiesoport, hidrogénatom, OR10 általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcso10
W*#, W 3-4 szérmtamos cikloalkilcsoport és CH2-OR9 áltí^á^ms képletű csoport, amelyben jelentése a fepfi.
Az (I) általános képletfi vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületeket gtioxilsawal vagy formaldehiddel reagáltatjuk, és így a megfelelő 1,23,4-tetrahidrokarbolin vegyületeket kapjuk, melyeket dehidrogénezünk, így a megfelelő β-lörbolin-^-karboasav etilésatereket nyerjük- Ha R vagy R6* jelentése hidroxiesoport, ezt a hidroricsoportot éterezzük égy, hogy egy RX általánoe képletű vegyülpt|el reagáltatjuk. Az RX általános képletben R jelentése 1-4 széaatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénato»o»)-cikloalkiI-(l-2 szénatomos alkií-psoport, propinil- vagy ciklohexenilcsoport, és X jelentése klór- vagy brétuatom.
A találmányt részletesebben a következő példákon keresztül mutatjuk be.
/.példa
5-(Etoxi-metil)-4-(metoxi-jnetil)-g-karbolin-3
-karbonsav-ettiészter
6,8 g l^,4-tetjr»hidro-5-(eto»-méŰ)-4-(metoxi-mötil)-p-karbolin-3-karbonsaynetilészíert ÍJ 1 xilolban forrallak 1 órán keresztéi visszafolyató hűtő aikaima?&4 iwMWL A ádók vákuumban ^párologtatjuk, és a maradékot feloldjak 600 ml metíJén-ktoridban. 43 g 3^3-dtidór-53-diciapo-p-ÍBnzokinpnt adunk egyrészjetl^na jégn) hűtőit oldathoz. 5 percnyi keverés után az tudatot 1, 2 vizes ammóniával mossuk, és a metiléa-kloridot vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A maradékot kétszer kromatografáljuk szilikagélen, először metilén-klorid és aceton 1:1 arápyú eíegyével, majd metilénklorid és metanol 95:5 arányú elegyével, így 0,46 g tiszta 5-(etoxi-metil)-4-(metoxi-n«ictil)-3-kíu-bolin3-karbonsav-etilésztert nyerünk. Op.: 94-97 ’C.
Az l,23,4-trtrthidro-5-(tfOH-uj£ril)-4-(metoximetil)-p-karbolin-3-k*rbonsav-etiléstíer kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk <elő.
143 g ^droxi-me$)-ffidtf 390 nd meíilénWoriddal készlett oldrtát 200 ml térfogatúra bepároljuk v^uun^an. Az pldaíotnitr^énatmoszférá’C-on tartjuk, és egy fél órán belül hozzáadjuk az előbbi oldathoz. 20,9 g trietil-oxónium-tetrafluoroborátot feloldunk 140 ml metilén-kloridban, 10 ’C55 ra hűtjük, és egy órán belül hozzáadjuk a reakcióelegyhcz. A hőmérsékletet -1 ’C-ra emeljük. Az elegyet ezen a hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 18 órán keresztül keveijük.
Ezután a reakcióelegyetháromszor kezeljük 300 ml nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd egyszer 200 ml 03n sósavval, végül 300ad vízzel.
Az oldószer elpárolása után a nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen ciklohexán/etil-acetát 4:1 arányú elegyével.
A hozam 14g4-(etoximetíl)-iudol, olvadáspontja: 50-52’C.
-3HU 200767 Β
B) 3-(4-Etoxi-metil-indol-3-il)-4-metoxi-2-nitrobutánsav-etilészter
Argon atmoszférában 33,1 ml ecetsavat adunk
5,1 g 4-(eto»-metil)-indol és 7 ml 3-hidroxi-4-metoxi-2-nitro-butánsav-etilészter 200 ml toluollal készült oldatához. Az elegyet két órán keresztül forsodik 7 ml-es adag 3-hidroxi-4-metoxi-2-nitro-butánsav-etilésztert adunk hozzá. További két órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az oldószert és az összes illékony anyagot vákuumban elpároljuk.
A maradékot etil-acetátban feloldjuk, az oldatot vízzel kezeljük, így egy nyersterméket kapunk, melyet kromatográfiával tisztítunk szilikagélen, metilén-kloriddal.
1.1 g tiszta 3-(4-etoxi-metil-indol-3-il)-4-metoxi2-nitro-butánsav-etilésztert nyerünk, olvadáspontja: 118-120 eC.
C) 2-Ajnino-3-(4-et<m-metil-indol-3-il)-4-metoxi-butánsav-etilészter
11.1 g 3-(4-etoxi-metil-Índol-3-il)-4-metoxi-2nitro-butánsav-etilészter 350 ml etanollal készített oldatát katalitikusán hidrogénezzük Raney-nikkellel szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson. A kapott terméket, a katalizátor szűrése és az oldószer elpárologtatása után feloldjuk dietil-éter és etil-acetát elegyében. Az oldatot vizzel kezeljük és bepároljuk. 8 g olajszerű 2-amino-3-(4-eton-metilindol-3-il)-4-metoxi-butánsav-etilésztert kapunk.
d) 1,2,3,4-Tetrahidro-5-(etoxi-metil)-4-(metoximetil)-^-karbolin-3-karbonsav-etilészier
7,9 g 2-amino-3-(4-metoxi-metil-mdd-3-il)-4metoá-butánsav-etílészter 46 ml etil-acetáttal készült oldatát és 23 g glioxilsav-monohidrát 31 ml vízzel készült oldatát argon atmoszférában elegyítjük. Kálium-hidrogén-karbonát hozzáadásával az oldat pH-ját 4-re emeljük. Erélyesen keveijük 18 órán keresztül. Utána az etil-acetátot elpároljuk. A vizes oldatot ismételten extraháljuk etU-acetáttal. Az extraktumokat és az eredeti oldatot egyesítjük és vízzel mossuk. Bepárlás után az oldatból 6,9 g l,23,4-tetrahidro-5-(etoxi-metil)-4-(metoxi-metíl )-p-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, narancssárga hab alakjában, amely vékonyréteg-kromatográfiával tisztának bizonyul.
2. példa
5-Izopropoxi-4-(metoxi-metil)-p-karbolin-3karbonsav-etilészter g 5-hidroxi-4-(metoxi-metil)-p-karbolin-3karbonsav-etilészter 30 ml dimetil-formamidban három órán keresztül forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén atmoszférában 03 g kálium-karbonáttal és 0,149 g (0,115 ml) 2-bróm-propánnal. Ezután szüljük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen metilén-klorid—etanol 1000:25 arányú elegyével.
A hozam: 0,173 g 5-izopropoxi-4-(metoxi-metil)-p-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 230-231 ’C (bomlik).
3. példa
5-Ciklobutoxi-4-(metoxi-metil)-p-karbolin-3-k arbonsav-etilészter
5-Ciklobutoxi-4-(metoxi-metil)-p-karbolin-3-k arbonsav-etilésztert — olvadáspontja: 196-197 °C — 5-hidroxi-4-(metoxi-metil)-p-karbolin-3-karbonsav-etilészterből és dklobutil-bromidból állítunk elő a fent leírt módszerrel azonos eljárással.
4. példa
Hasonló módon a következő vegyületeket állítjuk elő:
a) 5-(dklopropil-metil-oxi)-4-(metoxi-metil)-pkarbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 141-142’C;
b) 4-(metoxi-metil)-5-(propinil-oxi)-p-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 149-150 ’C;
c) 6-(etoxi-metil)-4-metil—p-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 174-175 ’C;
d) 6-(etori-metii)-4-(metoxi-metil)-p-karbolin3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 141-142 ’C;
e) 6-izopropoxi-4-(metoxi-metil)-p-karbolín-3karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 140 ’C (bomlik);
f) 6-(ciklopentil-oxi)-4-(metoxi-metil)-p-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 80 ’C;
g) 6-izopropoxi-4-metil-p-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 237-238 ’C;
h) 4-etil-6-izopropoá-p-karbolin-3-karbonsavetilészter, olvadáspontja: 204-205 ’C;
i) 5-(ciklopentil-oxi)-4-(metoxi-metil)-p-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 238-240 ’C;
j) 5-(dklohexil-nietoxi)-4-(metoxi-metil)-3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olajszerű termék;
k) 4-(metoxi-metil)-5-n-propoxi-p-karbolin-3karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 193-195 ’C;
l) 5-(2-ciklohexenil-oxi)-4-(metoxi-mctil)-pkarbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 198-200 ’C;
m) 5-izobutoxi-4-(metoxi-metil)-p-karbolin-3karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 209-210 ’C;
n) 5-(2-butoxi)-4-(metoxi-njetil)-p-karbolm-3karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 233-234 ’C;
o) 4-etil-5-n-propoxi-p-karbolin-3-karbonsavetilészter, olvadáspontja: 140-143 ’C;
p) 5-ciklobutoxi-4-etil-p-karbolin-3-karbonsavetilészter, olvadáspontja: 260-263 ’C;
q) 4-metil-5- (l-metil-propoxi)-p-karbolin-3karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 116-118 ’C;
r) 4-metil-5-n-propoxi-p-karbolin-3-karbonsavetilészter, olvadáspontja: 173-174 ’C;
s) 5-(ciklopentil-oxi)-4-metil-p-karbolÍn-3-karbonsav-etilészter, olvadáspontja: 165 ’C.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy metoxi-metil-csoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, -OR8 általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-4HU 200767 Β vagy (3-7 szénatomos)-cikloalkil-(l-2 szénatomos)-alkil-csoport vagy propinil- vagy ciklohexenilcsoport; vagy -CH2OR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R6 jelentése hidrogénatom, -OR10 általános képletű csoport, amelyben Ria jelentése elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-6 széaatomos cikloalkilcsoport, vagy -CH2OR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel hogy
    R5 és R6 egyikének jelentése mindig hidrogénatom, a másikának jelentése mindig hidrogénatomtól eltérő, < * a
    R jelentése izopropoxicsoporttól eltérő, ha R 15 jelentése hidrogénatom, és
    R5 jelentése izopropoxi- vagy etoxi-metil-csoporttól eltérő, ha R4 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű indolszármazékot — amelyben 20
    R4 jelentése a fenti,
    R5’ jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom, OR8 általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy (3-7 szénatomos)-cikloalkil- 25 (1-2 szénatomos)-alkil-csoport, vagy propinil- vagy ciklohexenilcsoport vagy -CH2Ok általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti
    R6* jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom, OR10 általános képletű csoport amelyben R10 je- 30 lentése a fenti, vagy -CH2-OR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti—glioxilsavval vagy formaldehiddel kondenzálunk, a kapott
    1,2,3,4-tetrahidrokarbolin vegyületet dehidrogénezzük, és ha R5’ vagy R6, jelentése hidroxicsoport, 35 a kapott vegyületei ahol R’ a tárgyi kör szerinti, egy RX általános képletű vegyülettel — melyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy (3-7 szénatomos)-ákloalkil(1-2 szénatomos)-alkil-csoport, propinil- vagy dk- 40 lohexenilcsoport és X jelentése klór- vagy brómatom — reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1985.05.14.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol 45
    R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy metoxi-metil-csoport
    R5 jelentése hidrogénatom, -OR8 általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése izopropil- vagy dklobutilcsoport, vagy -CH2-OR9 általános képle- 50 tű csoport, amelyben R9 jelentése etilcsoport,
    R6 jelentése hidrogénatom, vagy -CH2-OR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel hogy
    R5 és R6 egyikének jelentése mindig hidrogén- 55 atom, a másikának jelentése mindig hidrogénatom10 tól eltérő,
    R5 jelentése izopropoxicsoporttól eltérő, ha R4 jelentése hidrogénatom, és
    R5 jelentése izopropoxi- vagy etoxi-metil-csoporttól eltérő, ha
    R4 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű indolszármazékot — amelyben
    R4 jelentése a fenti,
    R5’ jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom, OR8 általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése izopropil- vagy ciklobutilcsoport vagy CH2OR7 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti,
    R6, jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom, vagy -CH2-OR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti—glionlsawal vagy formaldehiddel kondenzálunk, a kapott 1^3,4-tetrahidrokarbolin vegyületet dehidrogénezzük, és ha R5’ vagy R5’ jelentése hidroxicsoporl a kapott vegyületet, ahol R4 a tárgyi kör szerinti egy RX általános képletű vegyülettel — melyben R jelentése izopropil- vagy ciklobutilcsoport, és X jelentése klór- vagy brómatom — reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1984.05.15.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(metoxi-metil)-5-(etoxi-metil)-p-karbolin-3-karbonsav-etilés zter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984.05.15.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(metoxi-metil)-5-izopropoxi-p-karbolin-3-karbonsav-etilészt er előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-(metoxi-metil)-5-dklobutori-p-karbolin-3-karbonsav-etilészt er előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984.05.15.)
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1985.05.14.)
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R4, R5 és R6 jelentése az 2. igénypontban megadott — gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU851817A 1984-05-15 1985-05-14 Process for producing beta-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU200767B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK2401/84A DK240184D0 (da) 1984-05-15 1984-05-15 Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37792A HUT37792A (en) 1986-02-28
HU200767B true HU200767B (en) 1990-08-28

Family

ID=8112117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851817A HU200767B (en) 1984-05-15 1985-05-14 Process for producing beta-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4631285A (hu)
EP (1) EP0161575B1 (hu)
JP (1) JPH089615B2 (hu)
AT (1) ATE53583T1 (hu)
AU (1) AU581435B2 (hu)
CA (1) CA1264748A (hu)
DE (1) DE3578178D1 (hu)
DK (1) DK240184D0 (hu)
ES (1) ES8603184A1 (hu)
FI (1) FI83960C (hu)
HU (1) HU200767B (hu)
IE (1) IE58114B1 (hu)
IL (1) IL75116A (hu)
ZA (1) ZA853717B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
FR2562071B1 (fr) * 1984-03-30 1986-12-19 Sanofi Sa Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3540653A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4952584A (en) * 1986-01-11 1990-08-28 Beecham Group P.L.C. 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity
DE3609699A1 (de) * 1986-03-20 1987-09-24 Schering Ag 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester
US4957915A (en) * 1989-02-27 1990-09-18 Biomeasure, Inc. Benzodiazepine analogs
JPH0717959B2 (ja) * 1989-03-30 1995-03-01 新日本製鐵株式会社 一方向性高磁束密度電磁鋼板の製造方法
CA2450073C (en) 2001-07-25 2017-08-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
HUE059078T2 (hu) 2009-02-20 2022-10-28 Enhanx Biopharm Inc Glutation-alapú hatóanyagszállító rendszer
IL295075A (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1084257A (hu) * 1963-11-06
JPS52123180A (en) * 1976-04-09 1977-10-17 Hitachi Ltd High dielectric strength semiconductor device
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
JPS5643283A (en) * 1979-08-29 1981-04-21 Schering Ag Betaacarbolinee33carboxylic acid derivative* its manufacture and psychotic medicine containing it
AU544731B2 (en) * 1980-02-29 1985-06-13 Schering Aktiengesellschaft Beta-carbolin -3-carboxylic acid derivatives
JPS574987A (en) * 1980-06-09 1982-01-11 Sankyo Co Ltd Pyridoindolecarboxylic acid derivative and its preparation
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3240511A1 (de) 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten
DK149270C (da) * 1983-05-27 1986-08-25 Schering Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater
DE3335323A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ATE53583T1 (de) 1990-06-15
DK240184D0 (da) 1984-05-15
JPS6140284A (ja) 1986-02-26
FI83960B (fi) 1991-06-14
EP0161575B1 (en) 1990-06-13
JPH089615B2 (ja) 1996-01-31
ES543154A0 (es) 1986-01-01
ES8603184A1 (es) 1986-01-01
EP0161575A2 (en) 1985-11-21
IL75116A0 (en) 1985-09-29
CA1264748A (en) 1990-01-23
FI83960C (fi) 1991-09-25
IL75116A (en) 1989-10-31
US4748180A (en) 1988-05-31
AU581435B2 (en) 1989-02-23
ZA853717B (en) 1986-01-29
IE58114B1 (en) 1993-07-14
FI851932L (fi) 1985-11-16
EP0161575A3 (en) 1987-03-25
IE851204L (en) 1985-11-15
US4631285A (en) 1986-12-23
AU4241385A (en) 1985-11-21
HUT37792A (en) 1986-02-28
DE3578178D1 (de) 1990-07-19
FI851932A0 (fi) 1985-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Combs et al. 6-Benzoxazinylpyridazin-3-ones: potent, long-acting positive inotrope and peripheral vasodilator agents
EP0297651B1 (en) Anellated indole derivatives
HU200767B (en) Process for producing beta-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU207311B (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IE65000B1 (en) Quinuclidine derivatives
US4623649A (en) Substituted β-carbolines, and use thereof as medicinal agents
TW200901994A (en) Spiroindolinone derivatives
HU195805B (en) Process for preparing benzimidazolyl-piridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4778800A (en) 3-oxadiazole and 3-carboxylic acid beta-carboline derivatives, and their use as psychotropic agents
EP0252476A2 (en) Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted) pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl] tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one-derivatives a process for their preparation and the use thereof
HU195507B (en) Process for producing new carbolina-3-oxa-diazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0692404B2 (ja) ５ｈｔ▲下３▼拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類
US4960777A (en) Heteroaryloxy-β-carboline derivatives, their preparation and their use as medicinal agents
JPH0597850A (ja) ６−複素環−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄインドール類
NZ187333A (en) 2-substituted-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles
US5049563A (en) Annelated indoleketones with an imidazolylalkyl substituent
HU215845B (hu) Eljárás 3-(1-tiazolidinil-butil-4-piperazinil)-1H-indazol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU195814B (en) Process for the production of derivatives of tetrahydrobeta-carbolins and medical preparatives containing thereof
HU210686B (en) Process for producing 3,7-diazobicyclo(3,3.1)nonan compounds and pharmaceutical compositions containing the same
HUT59126A (en) Process for producing 3-(1h-indazol-3-yl)-4-pyridineamines and pharmaceutical compositions comprising same
JPS6248679A (ja) カルボスチリル誘導体
HU180868B (en) Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives
IE61136B1 (en) Tetracyclic indole derivatives
CA2476490C (en) Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them
US4784996A (en) Pyrimidoindoles useful as hypoglycaemics

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee