FI83640B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA POLY-4-AMINOPYRROL-2-KARBOXAMIDDERIVAT. - Google Patents

FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA POLY-4-AMINOPYRROL-2-KARBOXAMIDDERIVAT. Download PDF

Info

Publication number
FI83640B
FI83640B FI862959A FI862959A FI83640B FI 83640 B FI83640 B FI 83640B FI 862959 A FI862959 A FI 862959A FI 862959 A FI862959 A FI 862959A FI 83640 B FI83640 B FI 83640B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
pyrrole
carboxamido
formula
compound
Prior art date
Application number
FI862959A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI83640C (en
FI862959A0 (en
FI862959A (en
Inventor
Nicola Mongelli
Sergio Penco
Federico Arcamone
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858517922A external-priority patent/GB8517922D0/en
Priority claimed from GB868613594A external-priority patent/GB8613594D0/en
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of FI862959A0 publication Critical patent/FI862959A0/en
Publication of FI862959A publication Critical patent/FI862959A/en
Application granted granted Critical
Publication of FI83640B publication Critical patent/FI83640B/en
Publication of FI83640C publication Critical patent/FI83640C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

1 836401 83640

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten poly-4-amino-pyrroli-2-karboksamidojohdannaisten valmistamiseksiProcess for the preparation of therapeutically useful poly-4-amino-pyrrole-2-carboxamide derivatives

Keksintö koskee menetelmää poly-4-aminopyrroli-2-5 karboksamidojohdannaisten valmistamiseksi.The invention relates to a process for the preparation of poly-4-aminopyrrole-2-5 carboxamide derivatives.

Distamysiini A on hyvin tunnettu seuraavan kaavan mukainen yhdisteDistamycin A is a well known compound of the following formula

NHNH

HOC--NH\ / lHOC - NH \ / l

>-1 ^NH-CH„-CH_-C> -1 ^ NH-CH 2 -CH 2 -C

10 || il 2 2 ^NH10 || il 2 2 ^ NH

u 1 o Ju 1 o J

CH3 15 Esimerkki distamysiini A:ta koskevasta kirjallisuudesta on julkaisu Nature 203, (1964), s. 1 064.CH3 An example of the literature on distamycin A is Nature 203, (1964), p. 1,064.

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten poly-4-aminopyrroli-2-karb-oksamidojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt-20 tävien suolojen valmistamiseksi, i T t 1 _, (I) v25 ° I iT in „ L R °Jn ^nac-n-r 1 I il 2 R1 o jossa kaavassa 30 n on 0 tai jokin kokonaisluku 1-4; R on a) -NHR3, jossa R3 on a') -C0N(N0 )R4, jolloin R4 on C^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; tai 2 83640 b’) -CO(CH2)b-R5, jolloin R5 on halogeeni, ok-siranyyli, metyylioksiranyyli tai atsiridinyyli; ja m on 0, 1 tai 2; tai b) -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat kumpikin halogeeni-5 substituoitu alkyyli; kukin Rx on toisistaan riippumatta vety tai C1.4-alkyyli; R2 on Cx_6-alkyyli, joka päättyy emäksiseen tai happamaan ryhmään, joka voi olla di-Cx_6-alkyyliamino-, amidino- tai imidatsoliryhmä; sillä edellytyksellä, että n ei ole 1, 10 kun R2 on -CH2CH2C(NH2)NH.The invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful poly-4-aminopyrrole-2-carboxamide derivatives of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts, i T t 1 _, (I) v25 ° I iT in "LR ° Jn ^ nac- nr 1 I il 2 R1 o wherein 30 n is 0 or an integer from 1 to 4; R is a) -NHR 3, wherein R 3 is a ') -CO (NO) R 4, wherein R 4 is C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen; or 2,83640 b ') -CO (CH 2) b -R 5, wherein R 5 is halogen, oxiranyl, methyloxiranyl or aziridinyl; and m is 0, 1 or 2; or b) -NR 6 R 7, wherein R 6 and R 7 are each halo-substituted alkyl; each Rx is independently hydrogen or C1-4 alkyl; R 2 is C 1-6 alkyl terminating in a basic or acidic group which may be a di-C 1-6 alkylamino, amidino or imidazole group; provided that n is not 1, 10 when R 2 is -CH 2 CH 2 C (NH 2) NH.

Keksintö käsittää myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joita koskevat edellä esitetyt ehdot, samoin kuin kaikki mahdolliset kaavan I käsittämät isomeerit, sekä erikseen että seoksina. 15 Kun R4 on substituoimaton Cx-C4-alkyyli, pidetään parhaina metyyliä ja etyyliä, erityisesti metyyliä.The invention also encompasses pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I subject to the above conditions, as well as all possible isomers of formula I, both individually and in admixture. When R 4 is unsubstituted C 1 -C 4 alkyl, methyl and ethyl, especially methyl, are preferred.

Kun R4 on Cx-C4-alkyyli, joka on substituoitu halogeenilla, on halogeeni edullisesti kloori tai bromi; tässä tapauksessa ovat parhaina pidettyjä R4:n merkityksiä kloo-20 rietyyli ja fluorietyyli.When R 4 is C 1 -C 4 alkyl substituted by halogen, the halogen is preferably chlorine or bromine; in this case, the preferred meanings of R4 are chloro-20 ethyl and fluoroethyl.

Kun R5 on halogeeni, se on edullisesti kloori tai bromi.When R5 is halogen, it is preferably chlorine or bromine.

R6:n ja R7:n tarkoittama C2-C4-alkyyliryhmä, joka on 2-substituoitu halogeenilla, on edullisesti 2-kloorietyy-25 li.The C2-C4 alkyl group represented by R6 and R7 which is 2-substituted by halogen is preferably 2-chloroethyl.

Kukin Rx on edullisesti toisistaan riippumatta C1-C4-alkyyli, erityisen edullisesti metyyli, ja edullisimmin kaikki Rx:t ovat metyylejä.Each Rx is preferably independently C1-C4 alkyl, particularly preferably methyl, and most preferably all Rx are methyl.

Ottaen huomioon edellä määritellyt ehdot, on R:n 30 ollessa Cx-C6-alkyyliryhmä, joka päättyy emäksiseen ryh mään, Cx-C6-alkyyli edullisesti Cx-C4-alkyyli, erityisen edullisesti etyyli tai n-propyyli, ja emäksinen ryhmä on esimerkiksi aminoryhmä; mono- tai di-Cx-C6-alkyyliaminoryh-mä, esim. di-C1-C4-alkyyliamino, amidino- tai imidatsolyy-35 liryhmä.In view of the conditions defined above, when R 30 is a C 1 -C 6 alkyl group ending in a basic group, C 1 -C 6 alkyl is preferably C 1 -C 4 alkyl, particularly preferably ethyl or n-propyl, and the basic group is, for example, an amino group. ; a mono- or di-C 1 -C 6 alkylamino group, e.g. a di-C 1 -C 4 alkylamino, amidino or imidazolyl group.

3 836403,83640

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin sisältyvät sekä suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, joko epäorgaanisten happojen, kuten esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, 5 typpi- ja rikkihapon, tai orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi sitruuna-, viini-, maleiini-, fumaari-, metaani-sulfoni- ja etaanisulfonihapon kanssa, että suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen, joko epäorgaanisten emästen, kuten esimerkiksi alkalimetalli-, esim. natrium- 10 tai kalium-, tai maa-alkalimetalli-, esim. kalsium- tai magnesium- tai sinkki- tai alumiinihydroksidin tai orgaanisten emästen, kuten esimerkiksi alifaattisten amiinien, kuten esim. metyyliamiinin, dietyyliamiinin, trietyyli-amiinin, etyyliamiinin ja heterosyklisten amiinien, esim.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I include both salts with pharmaceutically acceptable acids, either inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, nitric and sulfuric acid, or organic acids such as citric, tartaric, maleic, fumaric , methanesulfonic and ethanesulfonic acids, that salts with pharmaceutically acceptable bases, either inorganic bases such as alkali metal, e.g. sodium or potassium, or alkaline earth metal, e.g. calcium or magnesium or zinc or aluminum hydroxide or organic bases such as aliphatic amines such as methylamine, diethylamine, triethylamine, ethylamine and heterocyclic amines, e.g.

15 piperidiinin kanssa.15 with piperidine.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat happojen kanssa voivat olla esim. kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on emäksiseen ryhmään päättyvä C1-C6-alkyyliryhmä, suoloja hapon, esim. jonkin edellä mainituista, kanssa.Salts of the compounds of the formula I with acids can be, for example, salts of the compounds of the formula I in which R 2 is a C 1 -C 6 alkyl group terminating in a basic group with an acid, e.g. one of the above.

20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat emästen kans sa voivat olla esim. kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on happamaan ryhmään päättyvä Cj-Cg-alkyyliryhmä, suoloja emäksen, esim. jonkin edellä mainituista, kanssa.Salts of the compounds of the formula I with bases can be, for example, salts of the compounds of the formula I in which R2 is an acid-terminated C1-C8-alkyl group with a base, for example one of the abovementioned.

Erityisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmän 25 tässä keksinnössä muodostavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, 1 tai 2; R on a) -NHR3, jossa R3 on 30 a' ) -CON(NO)R4, jolloin R4 on C1.4-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; tai b') -C0(CH2)„-R5, jolloin R5 on halogeeni, ok-siranyyli, metyylioksiranyyli tai atsiridinyyli; ja m on 0, 1 tai 2; tai 35 b) -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat kumpikin halogeeni- substituoitu alkyyli; 4 83640 kukin Ra on toisistaan riippumatta vety tai C^-alkyyli; R2 on Ci.g-alkyyli, joka päättyy emäksiseen tai happamaan ryhmään; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.A particular group of compounds of formula I in this invention are those compounds of formula I wherein n is 0, 1 or 2; R is a) -NHR 3, wherein R 3 is a ') -CON (NO) R 4, wherein R 4 is C 1-4 alkyl optionally substituted with halogen; or b ') -C0 (CH2) n-R5, wherein R5 is halogen, oxiranyl, methyloxiranyl or aziridinyl; and m is 0, 1 or 2; or b) -NR 6 R 7, wherein R 6 and R 7 are each halogen-substituted alkyl; 4,83640 each R a is independently hydrogen or C 1-6 alkyl; R 2 is C 1-8 alkyl terminating in a basic or acidic group; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Eri substituenttien edullisimpina pidetyt merkityk-5 set ovat samoja, jotka on esitetty aikaisemmin kaavaa I koskevina.The most preferred meanings of the various substituents are the same as those previously set forth for Formula I.

Erityisen edullisena pidetty yhdisteryhmä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, 1 tai 2; 10 R on a) -NHR3, jossa R3 on a' ) -C0N(N0)R4, jolloin R4 on Cj^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; tai b* ) -C0(CH2)n-Rs, jolloin R5 on halogeeni, ok-15 siranyyli tai 1-atsiridinyyli; ja m on 0, 1 tai 2; tai b) -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat kumpikin halogeeni-substituoitu alkyyli; kukin R: on toisistaan riippumatta vety tai C1.4-alkyyli; R2 on C1.6-alkyyli, joka päättyy emäksiseen ryhmään; ja nii-20 den farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, erityisesti kloorivetyhapon kanssa.A particularly preferred group of compounds are those compounds of formula I wherein n is 0, 1 or 2; R is a) -NHR 3, wherein R 3 is a ') -CO (NO) R 4, wherein R 4 is C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen; or b *) -CO (CH 2) n -R 5, wherein R 5 is halogen, ok-siranyl or 1-aziridinyl; and m is 0, 1 or 2; or b) -NR 6 R 7, wherein R 6 and R 7 are each halogen-substituted alkyl; each R 1 is independently hydrogen or C 1-4 alkyl; R 2 is C 1-6 alkyl terminating in a basic group; and pharmaceutically acceptable salts thereof, especially with hydrochloric acid.

Edellä esitetyssä erityisen edullisena pidetyssä yhdisteryhmässä R4:n tarkoittama C^-C^-alkyyliryhmä on edullisesti metyyli tai etyyli; halogeeniatomi on edullisesti .25 kloori; R6:n ja R7:n tarkoittama 2-halogeenisubstituoitu C2-C4-alkyyliryhmä on edullisesti 2-kloorietyyli; R7:n tarkoittama C^-C^-alkyyliryhmä on edullisesti metyyli; R2:n tarkoittama C^-Cj-alkyyliryhmä on edullisesti Ca-C4-alkyyli, erityisesti etyyli tai n-propyyli; erityisen edullisia R2:n 30 merkityksiä ovat aikaisemmin erityisesti mainitut, erityisesti -(CH2)pC(NH2)NH, joissa p on jokin kokonaisluku 1-4, erityisesti 2 tai 3.In the above-mentioned particularly preferred group of compounds, the C 1 -C 4 alkyl group represented by R 4 is preferably methyl or ethyl; the halogen atom is preferably .25 chlorine; The 2-halogen-substituted C 2 -C 4 alkyl group represented by R 6 and R 7 is preferably 2-chloroethyl; The C 1 -C 4 alkyl group represented by R 7 is preferably methyl; The C 1 -C 4 alkyl group represented by R 2 is preferably C 1 -C 4 alkyl, especially ethyl or n-propyl; particularly preferred meanings of R2 are those previously mentioned in particular, in particular - (CH2) pC (NH2) NH, in which p is an integer from 1 to 4, in particular 2 or 3.

Erityisiä esimerkkejä edullisina pidetyistä yhdisteistä ovat:Specific examples of preferred compounds are:

5 f * O5 f * O

O \J w I o /S-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4- (3-metyyli-3-nitrosoureido) - pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7propionami- diini; /3-/N-metyyli-4-/Jl-metyyli-4-/3- (2-kloor ie tyyli) -3-nitroso-5 ureidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pro- pionamidiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/3-metyyli-3-nitrosoureidq7pyr- roli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq/propyylidime- tyyliamiini; 10 3-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-/3-(2-kloorietyyli) -3-nitroso- ureido7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pro-pyylidimetyyliamiini; 3-/ft-metyyli-4-/fa-metyyli-4-/N-metyyli-4- (3-metyyli-3-nitro-soureido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyr-15 roli-2-karboksamidq7propyylidimetyyliamiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/3-(2-kloorietyy-li)-3-nitrosoureidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karb-oksamido/pyrroli-2-karboksamido/propyylidimetyyliamiini; N-deformyyli-N-/lQ-metyyli-4- (3-metyyli-3-nitrosoureido) pyr-20 roli-2-karboksamido_/distamysiini A; N-deformyyli-N-/fa-metyyli-4-/3- (2-kloorietyyli) -3-nitroso-ureidq7pyrroli-2-karboksamidq7distamysiini A; . 3-/N-metyyli-4-/iJ-metyyli-4~/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3- metyyli-3-nit.rosoureido) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-• 25 karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksaxnidq7-propyylidimetyyliamiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/”3- (2-kloorietyyli)-3-nitrosoureidq7pyrroli-2-karboksamidq7- pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-30 karboksamido_7propyylidimetyyliamiini; /3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(oksiraanikarboksamido)pyrroli- 2- karboksamido7pyrroli-2-karboksamido_7propionamidiini; 3- /N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(oksiraanikarboksamido)pyrro- li-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamido-7propyylidimetyyli- : 35 amiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(oksiraanikarboksamido) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyrro-li-2-karboksamidq7propyylidimetyyliamiini; 6 83640 N-deformyy li-N-/lJ-metyyli-4- (oksiraanikarboksamido) pyrro-li-2-karboksamido/distamysiini A; 3-/to-metyyli-4-^N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4- (oksiraanikarboksamido) pyrroli-2-karboksamido_7pyrroli-2-karboks-5 amido7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propyy-1idimetyy1iami ini ; /5/N-metyyli-4-/il-metyyli-4- (syklopropyylikarboksamido) pyrrol i-2-karboksamido,7 pyrrol i-2-karboksamidq7propionamidiini; 3-^i-metyyli-4-/ii-metyyli-4- (syklopropyylikarboksamido) -10 pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq/propyylidi-metyyliamiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/*N-metyyli-4- (syklopropyyli-karboksamido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli/-2-karboksami-dq7pyrroli-2-karboksamidq7propyylidimetyyliamiini; 15 N-deformyyli-N-/fa-metyyli-4-(syklopropyylikarboksamido)-pyrroli-2-karboksamidq7distamysiini A; 3-^lJ-metyyli-4-/$J-metyyli-4-/fa-metyyli-4-/N-metyyli-4- (syklopropyylikarboksamido) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamido./pyrroli-2-karboksamido./pyrroli-2-karboksami-20 do^propyylidimetyyliamiini; /5-/N-metyyli -4-/N-metyyli-4- (3-metyylioksiraanikarboksami-: do)pyrroli-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamidq/propion- .·. amidiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3-metyylioksiraanikarboksamido)-. 25 pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamido/propyylidi-metyyliamiini; 3-/N-metyyli-4-/ii-metyyli-4-/ii-metyyli-4- (3-metyylioksiraa-n ikarboksamido)pyrro1i-3-karboksamido7pyrro1i-2-karboks-amido/pyrroli-2-karboksamidq/propyylidimetyyliamiini; 30 N-deformyyli-N-/lI-metyyli-4- (3-metyylioksiraanikarboksami-• ·· do)pyrroli-2-karboksamido/distamysiini A; 3-/ft-metyyli~4-/N-metyyli-4-/Tto-metyyli-4-/N-metyyli-4- (3-metyylioksiraanikarboksamido)pyrroli-2-karboksamido7pyrro- ; li-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboks- · 35 amidq7propyylidimetyyliamiini; /3-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-(2-kloorietyylikarboksamido)-pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propionami-diini; 7 83640 3-/to-metyyli-4-/lJ-metyyli-4- (2-kloorietyylikarboksamido) -pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7propyylidi-metyy1iamiini; 3-/l·J-metyyli-4-/ίJ-metyyli-4-/M-metyyli-4- (2-kloorietyyli-5 karboksaraido) pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksami-do/pyrro1i-2-karboksamido7propyy1idime tyyliamiini; N-deformyyli-N-/N-metyyli-4-(2-kloorietyylikarboksamido) -pyrroli-2-karboksamido/distamysiini A; 3-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-(2-10 kloorietyylikarboksamido)pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2- karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamido7“ propyylidimetyyliamiini; -metyyli-4~6ii-nietyyli-4-^l-(atsiridiini)karboksamido7-pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7propionami-15 diini; 3-/N-metyyli-4-/lI-nietyyli-4-/f1 - (atsiridiini) karboksamido7-pyrroli--2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propyylidi-metyyliamiini; 3-/ii-metyyli -4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/'1 - (atsiridiini) -20 karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7-pyrroli-2-karboksamido7propyylidimetyyliamiini; N-deformyyli-N-/N-metyyli-4-^1 -(atsiridiini)karboksamidq7~ pyrroli-2-karboksamido7distamysiini A; 3-6to-inetyyli-4-/I>l-inetyyli-4-/iJ-metyyli-4-/N-metyyli-4-7l -25 atsiridiini)karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2- karboksamido7pyrroli-3-karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7-propyylidimetyyliamiini; /3-6to"i|[ietyyli-4-/N-metyyli-4-/U/N-bis (2-kloorietyyliamino)7~ pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7propionami-30 diini; 3-/li-metyyli-4-ZiI-metyyli-4-^N,N-bis(2-kloorietyyliainino)7“ pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7propyylidime- tyyliamiini; 3-/iJ-metyyli-4-/N-metyyli-4-/to--metyyli-4-/N ,Ν-bis(2-kloori-35 etyyliamino)7pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7“ pyrroli-2-karboksamido7propyy1idimetyyliamiini; N-deformyyli-N-/fo-metyyli-4-£tJ,N-bis (2-kloorietyyliamino)7~ pyrroli-2-karboksamido7distamysiini A; 8 83640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis(2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2- karboksamido]propyylidimetyyliaraiini; j a 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, erityisesti hydrokloridit.O \ J w I o / S- (N-methyl-4- [N-methyl-4- (3-methyl-3-nitrosoureido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamide] propionamidine; [3- (N-methyl-4-) N-methyl-4- [3- (2-chloroethyl) -3-nitroso-5-urido] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide-7-propionamidine; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [3-methyl-3-nitrosourea] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide / propyldimethylamine; 3-tert-methyl-4- [N-methyl-4- [3- (2-chloroethyl) -3-nitrosourido] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propyldimethylamine; 3- [trans-methyl-4- (N-methyl-4-) N-methyl-4- (3-methyl-3-nitrosourido) pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide-propyldimethylamine ; 3- / N-methyl-4- / N-methyl-4- / N-methyl-4- / 3- (2-chloroethyl-yl) -3-nitrosoureidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-carboxylic-oksamido / pyrrole 2-carboxamido / propyylidimetyyliamiini; N-deformyl-N- [10-methyl-4- (3-methyl-3-nitrosoureido) pyrrole-2-carboxamido] distamycin A; N-deformyl-N- [p-methyl-4- [3- (2-chloroethyl) -3-nitrosourea] pyrrole-2-carboxamide] distamycin A; . 3- [N-Methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4-] N-methyl-4- (3-methyl-3-nitrosoureido) pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2- Carboxamide-7-pyrrole-2-carboxamide-7-pyrrole-2-carboxazid-7-propyldimethylamine; 3- [N-Methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [3- (2-chloroethyl) -3-nitrosourea] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole- 2-carboxamido-7-pyrrole-2-carboxamide-7-pyrrole-2-30 carboxamido-7-propyldimethylamine; [3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (oxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propionamidine; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (oxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido-7-propyldimethyl] -amine; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (oxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide-propyldimethylamine; 6,83640 N-deformyl-N- [1-methyl-4- (oxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamido / distamycin A; 3- [to-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (oxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxy-5-amido] pyrrole-2-carboxamide-pyrrole- 2-carboxamide-7-propyl-dimethylamine; [5 / N-methyl-4- (yl) methyl-4- (cyclopropylcarboxamido) pyrrole-2-carboxamido, 7-pyrrole-2-carboxamide] propionamidine; 3-N-methyl-4-ylmethyl-4- (cyclopropylcarboxamido) -10 pyrrole-2-carboxamide / pyrrole-2-carboxamide / propyldimethylamine; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (cyclopropylcarboxamido) pyrrole-2-carboxamide] pyrrole] -2-carboxamide-pyrrole-2-carboxamide-propyldimethylamine; N-deformyl-N- [β-methyl-4- (cyclopropylcarboxamido) -pyrrole-2-carboxamide] distamycin A; 3-N-methyl-4- [N-methyl-4- (N-methyl-4-) -N-methyl-4- (cyclopropylcarboxamido) pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamido / pyrrole-2-carboxamido ./pyrrole-2-carboxamide-20-propyldimethylamine; [5- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (3-methyloxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamide] propion. amidine; 3- / N-methyl-4- / N-methyl-4- (3-metyylioksiraanikarboksamido) -. Pyrrole-2-carboxamide / pyrrole-2-carboxamido / propyldimethylamine; 3- [N-Methyl-4- (yl-methyl-4-) methyl-4- (3-methyloxiranecarboxamido) pyrrole-3-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido / pyrrole-2-carboxamide] propyldimethylamine ; N-deformyl-N- [11-methyl-4- (3-methyloxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamido / distamycin A; 3- [trans-4- [N-methyl-4- (N-methyl-4-) -N-methyl-4- (3-methyloxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole; 1H-2-carboxamide-pyrrole-2-carboxamide-pyrrole-2-carboxy-2-amide-propyldimethylamine; / 3 / to-Methyl-4- / N-methyl-4- (2-kloorietyylikarboksamido) pyrrole-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propionami-pyridine; 7,83640 3- (1-Methyl-4- [1H-methyl-4- (2-chloroethylcarboxamido) pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propyldimethylamine; 3- [1 H] -methyl-4- [N-methyl-4- [M-methyl-4- (2-chloroethyl-5-carboxarido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido-propylamide methylamine; N-deformyl-N- [N-methyl-4- (2-chloroethylcarboxamido) -pyrrole-2-carboxamido / distamycin A; 3- [to-methyl-4- [N-methyl-4-] to-methyl-4- (N-methyl-4- (2-10 chloroethylcarboxamido) pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2- carboxamide-pyrrole-2-carboxamido-7-propyldimethylamine; -methyl-4-6,6-methyl-4- [1- (aziridine) carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propionamide-15; 3- [N-methyl-4- [1H-methyl-4- [1- (aziridine) carboxamido] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide-propyldimethylamine; 3-ylmethyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [1- (aziridine) -20-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamide-7-pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine; N-deformyl-N- [N-methyl-4- [1- (aziridine) carboxamide] pyrrole-2-carboxamido] distamycin A; 3-6to-methyl-4- (1-methyl-4- (1H-methyl-4- (N-methyl-4-7 -25 aziridine)) carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido-pyrrole-3-carboxamido-pyrrole- 2-karboksamido7-propyylidimetyyliamiini; [3-6to "[ethyl] -4-N-methyl-4- [N-bis (2-chloroethylamino) 7-pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propionamide-30-amine; methyl-4-Z-methyl-4- [N, N-bis (2-chloroethylamino) -7'-pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine; 3H-methyl-4- (N-methyl-4 N-methyl-4- [N, β-bis (2-chloro-35-ethylamino) 7-pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamide-7'-pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine; 4- [N, N-bis (2-chloroethylamino) 7-pyrrole-2-carboxamido] distamycin A; 8 83640 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N- methyl 4- [N, N-bis (2-chloroethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] -pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylaramine, and pharmaceutically acceptable salts thereof, especially hydrochlorides.

Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä a) kaavan V mukainen yhdiste 10The invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I, in which process a) a compound of formula V 10

_ f H_ f H

in _, s w ^ f ifi ITI Ίι—n r ° ^ “V 11 jL- 8 15 1 i S ? ?.-n-r2 R1 Rx 0 jossa n, ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa 20 0 n Z'-C-N(NO)R4 (VI) jossa R4 on edellä määritelty ja Z' on poistuva ryhmä; tai 25 b) kaavan V mukainen yhdiste, jossa R2, R2 ja n ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa Z-C0(CH2)„R5 (VII) 30 jossa R5 ja m ovat edellä määriteltyjä ja Z on poistuva ryhmä; tai c) kaavan V mukainen yhdiste, jossa R2, R2 ja m ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VIII mu-35 kaisen yhdisteen kanssa 9 83640 X-CH-CH2 (VIII) N(/ jossa X on vety tai C^-alkyyli, jolloin saadaan kaavan IX 5 mukainen yhdiste x V^n Γη Ί H (IX) *° XW”W”X3~;-, A υ L I o -*η i 1 »1 R1 15 jossa Rlf R2 ja n ovat edellä määriteltyjä ja kumpikin X merkitsee samaa kuin kaavassa VIII, ja halogenoidaan kaavan IX mukainen yhdiste, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi, tai muodostetaan vapaa yhdiste suolasta ja/tai haluttaessa jaetaan kaavan I mukaisten 20 isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.in _, s w ^ f ifi ITI Ίι — n r ° ^ “V 11 jL- 8 15 1 i S? ? - n-r 2 R 1 R x 0 wherein n and R 2 are as defined above are reacted with a compound of formula VI 0 n Z'-CN (NO) R 4 (VI) wherein R 4 is as defined above and Z 'is a leaving group ; or b) reacting a compound of formula V wherein R 2, R 2 and n are as defined above with a compound of formula VII Z-CO (CH 2) n R 5 (VII) wherein R 5 and m are as defined above and Z is a leaving group ; or c) reacting a compound of formula V wherein R 2, R 2 and m are as defined above with a compound of formula VIII 9 83640 X-CH-CH 2 (VIII) N (/ wherein X is hydrogen or C 1-4 alkyl to give a compound of formula IX 5 x V ^ n Γη Ί H (IX) * ° XW “W” X3 ~; -, A υ LI o - * η i 1 »1 R1 15 where R1f R2 and n are as defined above and each X is as defined in formula VIII, and halogenating the compound of formula IX, and optionally converting the compound of formula I to a salt, or forming a free compound from the salt and / or, if desired, dividing the mixture of isomers of formula I into individual isomers.

Poistuva ryhmä Z yhdisteessä VII voi olla esimerkiksi halogeeniatomi, esim. kloori tai bromi, tai imidat-solyyli- tai fenoksiryhmä.The leaving group Z in compound VII may be, for example, a halogen atom, e.g. chlorine or bromine, or an imidazolyl or phenoxy group.

Poistuva ryhmä Z' yhdisteessä VI voi olla esimer-·. 25 kiksi atsidoryhmä tai trikloorifenoksi- tai sukkiini-imi-do-N-oksiryhmä.The leaving group Z 'in compound VI may be exemplified. 25 kis azido group or trichlorophenoxy or succinimido-N-oxy group.

Liuotin on edullisesti inertti orgaaninen liuotin, joka on valittu esim. seuraavista: dialkyylisulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi, alifaattisen hapon dialkyyli- 30 amidit, esim. dimetyyliformamidi; heterosykliset amiinit, kuten pyridiini; alifaattiset alkoholit, ja myös vesi. Erityisen edullisena pidetty liuotin on dimetyyliformamidi.The solvent is preferably an inert organic solvent selected, for example, from dialkyl sulfoxides, e.g. dimethyl sulfoxide, dialkylamides of an aliphatic acid, e.g. dimethylformamide; heterocyclic amines such as pyridine; aliphatic alcohols, and also water. A particularly preferred solvent is dimethylformamide.

Reaktiolämpötila voi olla välillä noin -50 - +50 °C.The reaction temperature may range from about -50 to + 50 ° C.

35 Reaktion vaatima aika voi vaihdella välillä noin 0,5-2 tuntia.The time required for the reaction may vary from about 0.5 to 2 hours.

10 8364010 83640

Kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan VI mukaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa ja edullisesti käyttäen ylimäärää kaavan VI mukaista yhdistettä, esim. noin 1,1-2 moolia yhdis-5 tettä VI 1 moolia kohti yhdistettä V. Liuotin on edullisesti inertti orgaaninen liuotin, joka on valittu esim. seuraavista: dialkyylisulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi, alifaattisen hapon dialkyyliamidit, esim. dimetyyli-formamidi tai dimetyyliasetamidi, fosforihappotriamidi tai 10 heksametyylifosforiamidi tai esimerkiksi dioksaani tai di-metoksietaani. Dimetyyliformamidi (DMF) on erityisen edullisena pidetty liuotin.The reaction between a compound of formula V and a compound of formula VI is preferably carried out in the presence of a solvent and preferably using an excess of a compound of formula VI, e.g. about 1.1-2 moles of compound VI per 1 mole of compound V. The solvent is preferably an inert organic solvent. , selected, for example, from dialkyl sulfoxides, e.g. dimethyl sulfoxide, dialkylamides of an aliphatic acid, e.g. dimethylformamide or dimethylacetamide, phosphoric acid triamide or hexamethylphosphoramide or, for example, dioxane or dimethoxyethane. Dimethylformamide (DMF) is a particularly preferred solvent.

Reaktiolämpötila voi olla noin -10 - +25 °C, vaikka 0 °C on erityisen edullisena pidetty lämpötila.The reaction temperature may be about -10 to + 25 ° C, although 0 ° C is a particularly preferred temperature.

15 Myös kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan VII mu kaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa ja edullisesti käyttäen ylimäärää kaavan VII mukaista yhdistettä, esim. noin 1,1-2 moolia yhdistettä VII 1 moolia kohti yhdistettä V. Liuotin on 20 edullisesti inertti orgaaninen liuotin, joka on valittu esim. seuraavista: dialkyylisulfoksidit, esim. dimetyyli-sulfoksidi, alifaattisen hapon dialkyyliamidit, esim. dimetyyliformamidi; heterosykliset amiinit, kuten pyridiini; alifaattiset alkoholit ja myös vesi. Dimetyyliformamidi 25 (DMF) on erityisen edullisena pidetty liuotin.Also, the reaction between a compound of formula V and a compound of formula VII is preferably carried out in the presence of a solvent and preferably using an excess of a compound of formula VII, e.g. about 1.1-2 moles of compound VII per 1 mole of compound V. The solvent is preferably an inert organic a solvent selected from, e.g., dialkyl sulfoxides, e.g., dimethyl sulfoxide, dialkylamides of an aliphatic acid, e.g., dimethylformamide; heterocyclic amines such as pyridine; aliphatic alcohols and also water. Dimethylformamide 25 (DMF) is a particularly preferred solvent.

Reaktiolämpötila voi olla välillä noin -50 - +50 °C.The reaction temperature may range from about -50 to + 50 ° C.

Reaktion vaatima aika voi vaihdella välillä noin 0,5-2 tuntia.The time required for the reaction may vary from about 0.5 to 2 hours.

Kun X kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä on halo-30 geenimetyyli, se on edullisesti kloorimetyyli tai bromime-tyyli.When X in the compound of formula VIII is halo-methylmethyl, it is preferably chloromethyl or bromomethyl.

Kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan VIII mukaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa ja edullisesti käyttäen ylimäärää kaavan - 35 VIII mukaista yhdistettä, esim. noin 25 - 50 moolia kaavan VIII mukaista yhdistettä 1 moolia kohti yhdistettä V.The reaction between a compound of formula V and a compound of formula VIII is preferably carried out in the presence of a solvent and preferably using an excess of a compound of formula -35 VIII, e.g. about 25 to 50 moles of a compound of formula VIII per 1 mole of compound V.

11 8364011 83640

Liuotin voi olla esim. vesi, alifaattinen alkoholi, kuten metanoli tai etanoli, alifaattinen karboksyylihappo, kuten esimerkiksi etikkahappo, alifaattisen hapon dialkyy-liamidi, esim. dimetyyliformamidi, tai dialkyylisulfoksi-5 di, esim. dimetyylisulfoksidi, dioksaani tai dimetoksi- etaani. Metanoli on erityisen edullisena pidetty liuotin.The solvent may be, for example, water, an aliphatic alcohol such as methanol or ethanol, an aliphatic carboxylic acid such as acetic acid, a dialkylamide of an aliphatic acid such as dimethylformamide, or a dialkylsulfoxy-5-di, e.g. dimethylsulfoxide, dioxane or dimethoxyethane. Methanol is a particularly preferred solvent.

Reaktiolämpötila voi olla välillä noin -20 - +25 °C.The reaction temperature may range from about -20 to + 25 ° C.

Reaktion vaatima aika voi vaihdella välillä noin 2 - 48 tuntia.The time required for the reaction may vary from about 2 to 48 hours.

10 Kaavan IX mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan IModification of a compound of formula IX of formula I.

mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on ryhmä -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat aikaisemmin määriteltyjä, voidaan suorittaa orgaanisessa kemiassa yleisesti käytettyjen reaktioiden avulla.wherein R is a group -NR6R7, wherein R6 and R7 are as previously defined, can be carried out by reactions commonly used in organic chemistry.

Siten esimerkiksi kaavan IX mukainen yhdiste, jossa 15 kukin ryhmä X on vety tai Cj-Cj-alkyyli, voidaan saattaa reagoimaan halogenoivan aineen, kuten esimerkiksi halogeenin, esim. kloorin tai bromin, tai tionyylihalogenidin, esim. tionyylikloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on ryhmä -NR6R7, jossa R6 ja R7 20 ovat kumpikin C2-C4-alkyyli, joka on 2-substituoitu halogeenilla, esim. kloorilla tai bromilla.Thus, for example, a compound of formula IX wherein each group X is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl may be reacted with a halogenating agent such as halogen, e.g. chlorine or bromine, or a thionyl halide, e.g. thionyl chloride to give a compound of formula I a compound wherein R is a group -NR 6 R 7, wherein R 6 and R 7 are each C 2 -C 4 alkyl 2-substituted with halogen, e.g. chlorine or bromine.

Toisaalta kaavan IX mukainen yhdiste, jossa kukin ryhmä X on halogeenimetyyli, esim. kloorimetyyli tai bro-mimetyyli, voidaan saattaa reagoimaan emäksen kanssa, jol-25 loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on ryhmä -NR6R7, jossa R6 ja R, ovat kumpikin C2-C4-alkyyli, joka on 2-substituoitu ryhmällä -0-S02Re, jossa Ra on edellä määritelty.On the other hand, a compound of formula IX wherein each group X is halomethyl, e.g. chloromethyl or bromomethyl, may be reacted with a base to give a compound of formula I wherein R is -NR 6 R 7 wherein R 6 and R 1 are each C 2 -C 4 alkyl 2-substituted with -O-SO 2 Re, wherein Ra is as defined above.

Emäs voi olla joko epäorgaaninen emäs, kuten esi-30 merkiksi alkalimetalli-, esim. natrium- tai kaliumhydrok-sidi, tai maa-alkalimetalli-, esim. kalsium- tai magne-siumhydroksidi; tai orgaaninen emäs, kuten esimerkiksi alifaattinen amiini, esim. trimetyyliamiini, tai hetero-syklinen amiini, esim. pyridiini, piperidiini, morfoliini 35 tai metyylimorfOliini.The base may be either an inorganic base such as an alkali metal, e.g. sodium or potassium hydroxide, or an alkaline earth metal, e.g. calcium or magnesium hydroxide; or an organic base such as an aliphatic amine, e.g. trimethylamine, or a heterocyclic amine, e.g. pyridine, piperidine, morpholine 35 or methylmorpholine.

i2 83640i2 83640

Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on ryhmä -NR6R7, voidaan valmistaa kaavan IX mukaisesta yhdisteestä orgaanisessa kemiassa hyvin tunnettujen reaktioiden avulla ja noudattaen tunnettuja menetelmiä.Other compounds of formula I wherein R is -NR 6 R 7 may be prepared from a compound of formula IX by reactions well known in organic chemistry and following known methods.

5 Kaavan I mukaisen yhdisteen R2-ryhmän muunnokset kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa on erilainen R2-ryhmä, voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaisesti.Modifications of the R 2 group of a compound of formula I to give a compound of formula I having a different R 2 group can be carried out according to known methods.

Esimerkkejä tällaisista muunnoksista ovat esim. 10 seuraavat: A' ) R2-ryhmässä, joka on amidinoryhmään -C(NH2)NH päättyvä C1-C6-alkyyliryhmä, muutetaan amidinoryhmä hetero-sykliseksi renkaaksi, joka voi olla esim. imidatsoliren-gas, tai karboksiryhmäksi; 15 B' ) R2-ryhmässä, joka on ryhmään -C00H päättyväExamples of such modifications are, for example, the following: A ') In the group R2, which is a C1-C6 alkyl group terminating in the amidino group -C (NH2) NH, the amidino group is converted into a heterocyclic ring, which may be e.g. an imidazole ring, or a carboxy group ; B ') in the R2 group ending in -C00H

Cj-Cg-alkyyliryhmä, muutetaan ryhmä -COOH ryhmäksi -CH2OH; ja C ) R2-ryhmässä, joka on vapaaseen hydroksiryhmään päättyvä Ci-Cg-alkyyliryhmä, muutetaan vapaa hydroksi gly-20 kosiloiduksi hydroksiryhmäksi.A C 1 -C 6 alkyl group, converting the group -COOH to a group -CH 2 OH; and C) in the R 2 group which is a C 1 -C 8 alkyl group terminating in a free hydroxy group, converting the free hydroxy to a Gly-20 cosylated hydroxy group.

Mitä tulee edellä esitetyn kohdan A') muunnoksiin, voidaan amidinoryhmän muuttaminen 2-imidatsolirenkaaksi suorittaa esim. saattamalla se reagoimaan esim. aminoaset-aldehydin dimetyyliasetaalin kanssa tunnettujen menetel-. 25 mien mukaisesti, kun taas etyleenidiamiinia voidaan käyt tää amidinon muuttamiseen 2-imidatsoliiniksi; muuttaminen muiksi heterosyklisiksi ryhmiksi voidaan suorittaa vastaavalla tavalla käyttäen tunnettuja menetelmiä.With respect to the modifications of A ') above, the conversion of the amidino group to the 2-imidazole ring can be carried out, for example, by reacting it with e.g. dimethylacetal of aminoacetaldehyde by known methods. While ethylenediamine can be used to convert amidino to 2-imidazoline; conversion to other heterocyclic groups can be performed in a similar manner using known methods.

Amidinoryhmän muuttamiseen karboksidiksi voidaan 30 käyttää esim. emäksistä hydrolyysiä, esim. natriumhydrok- sidin avulla metanolissa palautustislauslämpötilassa tapahtuvaa hydrolyysiä käyttäen.For the conversion of the amidino group to the carboxide, e.g. basic hydrolysis, e.g. with sodium hydroxide in methanol using refluxing temperature, can be used.

Karboksiryhmän muuttaminen ryhmäksi -CH2OH, kuten kohdassa B'), voidaan suorittaa esim. pelkistämällä tavan-35 omaisella menetelmällä, esim. käyttäen yhdistettä NaBH4 pelkistävänä aineena.Conversion of the carboxy group to the group -CH 2 OH, as in B ') can be carried out, e.g., by reduction by a conventional method, e.g. using NaBH 4 as a reducing agent.

« 83640«83640

Tavanomaisia eetteröintimenetelmiä voidaan noudattaa vapaan hydroksiryhmän muuttamiseksi glykosiloiduksi hydroksiryhmäksi, kuten kohdassa C).Conventional etherification procedures can be followed to convert a free hydroxy group to a glycosylated hydroxy group, as in C).

Kuten on selvää, voidaan edellä esitetyt R2-ryhmän 5 muutokset suorittaa, jos kaavan I mukaisessa molekyylissä ei ole läsnä häiritseviä ryhmiä. Muussa tapauksessa täytyy mahdollisesti läsnäolevat häiritsevät ryhmät ensin suojata ja palauttaa sitten entiselleen tavanomaisin menettelyin, kun R2:n muuttaminen on suoritettu loppuun.As will be appreciated, the above modifications of the R 2 group may be carried out in the absence of interfering groups in the molecule of formula I. Otherwise, any interfering groups present must first be protected and then restored by conventional procedures once the conversion of R2 has been completed.

10 Suolan muodostaminen kaavan I mukaisesta yhdistees tä ja vapaan yhdisteen valmistaminen suolasta voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaisesti.The formation of a salt from a compound of formula I and the preparation of a free compound from a salt can be carried out according to known methods.

Tavanomaisia menetelmiä, kuten esimerkiksi fraktio-kiteytystä ja kromatografiaa voidaan käyttää myös mahdol-15 liseen kaavan I mukaisten isomeerien seoksen jakamiseen yksittäisiksi isomeereiksi.Conventional methods such as fractional crystallization and chromatography can also be used to optionally separate a mixture of isomers of formula I into individual isomers.

Kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa esimerkiksi julkaisun J. Med. Chem. 25, (1982), ss. 178 - 182 mukaisesti.The compounds of formula VI are known compounds and can be prepared, for example, according to J. Med. Chem. 25, (1982), ss. 178 to 182.

20 Kaavojen VII ja VIII mukaiset yhdisteet ovat myös tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä. Erityisesti esimerkiksi kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat joko kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita tai ne voidaan valmistaa 25 aktivoimalkla lähtöaineina olevat karboksijohdannaiset tavanomaisella menetelmällä.The compounds of formulas VII and VIII are also known compounds or can be prepared by known methods from known compounds. In particular, for example, the compounds of formula VII are either commercially available products or can be prepared by activating the starting carboxy derivatives by a conventional method.

Kaavan VIII mukaiset yhdisteet ovat yleensä kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita.The compounds of formula VIII are generally commercially available products.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tun-30 netuilla menetelmillä, esim. niillä, joita on selostettu GB-patenttijulkaisuissa 1 009 797 ja 1 061 639, samoin kuin niillä, jotka on kuvattu aikaisemmin tässä selityksessä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.Compounds of formula I may be prepared by known methods, e.g. those described in GB Patents 1,009,797 and 1,061,639, as well as those described previously in this specification for the preparation of compounds of formula I.

Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset 35 yhdisteet ovat hyödyllisiä virusten vastaisina ja kasvaimia vastustavina aineina.The compounds of formula I prepared according to the invention are useful as antiviral and antitumor agents.

i4 83640i4 83640

Ne osoittavat esimerkiksi huomattavaa tehokkuutta tautia aiheuttavien virusten lisääntymisen estämisessä ja suojelevat kudossoluja virustartunnoilta.For example, they show considerable effectiveness in preventing the growth of disease-causing viruses and protect tissue cells from viral infections.

Niillä ilmenee esimerkiksi aktiivisuutta DNA-viruk-5 siä vastaan, kuten esimerkiksi Herpes-, esim. Herpes simplex- ja Herpes zoster-viruksia, ja adenoviruksia ja retro-viruksia vastaan, kuten esimerkiksi sarkoomaviruksia, esim. hiiren sarkoomavirusta, ja leukemiaviruksia, esim. Friend-leukemiavirusta vastaan.They show, for example, activity against DNA viruses, such as Herpes, e.g. Herpes simplex and Herpes zoster viruses, and against adenoviruses and retro viruses, such as sarcoma viruses, e.g. mouse sarcoma virus, and leukemia viruses, e.g. Friend against the leukemia virus.

10 Esimerkiksi Herpes-, Coxackie- ja Respiratory syn- cytial-viruksia testattiin nestemäisessä elatusaineessa saeuraavalla tavalla.For example, Herpes, Coxackie and Respiratory syncytial viruses were tested in liquid medium as follows.

Yhdisteiden kaksinkertainen laimennussarja 200:sta l,5:een pg:aan/ml jaettiin rinnakkaisina 96:n syvennyksen 15 pienoislaatoille 0,1 ml/syvennys kudosviljelyä varten.A two-fold dilution series of compounds from 200 to 1.5 pg / ml was distributed in parallel to miniature plates of 96 wells at 0.1 ml / well for tissue culture.

Solususpensioita (2 x 105 solua/ml), tartuttamatto-mia solumyrkkyvaikutuksen kontrolloimiseksi, tai sellaisia, jotka oli tartutettu noin 5 x 10"3 TCID50:llä virusta-/solu, lisättiin välittömästi 0,1 ml/syvennys. 3-5 päi-20 vän inkuboinnin jälkeen 37 °C:ssa 5 %:n C02-pitoisuudessa, soluviljelmät tutkittiin mikroskoopin avulla ja määritettiin suurin mahdollinen siedetty annos (MxTD) sekä pienin mahdollinen inhiboiva konsentraatio (MIC). MxTD on yhdisteen suurin mahdollinen konsentraatio, joka sallii soluma-25 toissa tiheyden ja morfologian suhteen samanlaisen kasvun kuin kontrolleissa. MIC on pienin mahdollinen konsentraatio, jolla ilmenee sytopaattisen vaikutuksen väheneminen verrattaessa tartutettuihin kontrolleihin.Cell suspensions (2 x 10 5 cells / ml), non-infectious to control the cytotoxic effect, or those infected with approximately 5 x 10 "3 TCID50 virus / cell, were added immediately at 0.1 ml / well. After 20 days of incubation at 37 ° C at 5% CO 2, the cell cultures were examined microscopically to determine the maximum tolerated dose (MxTD) and the minimum inhibitory concentration (MIC) .MxTD is the maximum concentration of compound that allows cell 25 MIC is the lowest concentration at which a reduction in cytopathic effect is observed compared to infected controls.

Yhdisteiden katsottiin olevan aktiivisia, kun nii-30 den aktiivisuusindeksi, joka oli laskettu suhteen MxTD/MIC avulla, oli £ 2.The compounds were considered active when their activity index, calculated by MxTD / MIC, was £ 2.

Siten esimerkiksi keksinnön mukaisesti valmistetulle yhdisteelle, 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-nitropropyyli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb-35 oksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido] - 15 83640 propyylidimetyyliamiinille (sisäinen koodi FCE 24558), suoritetut in vitro-testit antavat aktiivisuusindeksin noin 8 käytettäessä Herpes simplex-viruksilla tartutettuja Hep#2-soluja, ja noin 4 Coxsackie B-viruksilla tartutettu-5 jen Hep#2-solujen ollessa kysymyksessä. Distamysiini A:lie samat testit antavat aktiivisuusindeksin noin 4 Herpes simplex:illä tartutettujen Hep#2-solujen kohdalla ja aktiivisuusindeksin < 1 Coxsackie B:llä tartutettujen Hep#2-solujen kohdalla.Thus, for example, for the compound of the invention, 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4-nitropropyl-2-carboxamido] pyrrole-2-carb-35 oxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] - 15 83640 for propyldimethylamine (internal code FCE 24558), in vitro tests give an activity index of about 8 for Hep # 2 cells infected with Herpes simplex viruses, and about 4 for Coxsackie In the case of Hep # 2 cells infected with B viruses. The same tests for distamycin A give an activity index of about 4 for Hep # 2 cells infected with Herpes simplex and an activity index <1 for Hep # 2 cells infected with Coxsackie B.

10 Kaavan 1 mukaisilla, keksinnön mukaisesti valmiste tuilla yhdisteillä on myös solun kasvua ehkäiseviä ominaisuuksia kasvainsoluja kohtaan, joten ne ovat hyödyllisiä esim. erilaisten kasvainten kasvun, kuten esimerkiksi syöpien, esim. rinta-, keuhko-, rakko-, paksusuoli-, munasar-15 ja- ja kohdun limakalvosyövän estämisessä. Muita uudiskas-vutapauksia, joissa yhdisteitä voitaisiin käyttää, ovat esimerkiksi sarkoomat, esim. pehmeäkudos- ja luusarkoomat ja hematologiset pahanlaatuisuudet, kuten esimerkiksi leukemiat.The compounds of formula 1 according to the invention also have anti-tumor properties for tumor cells, so that they are useful, for example, in the growth of various tumors, such as cancers, e.g. breast, lung, bladder, colon, ovary. and in the prevention of mucosal cancer of the uterus and uterus. Other neoplastic cases in which the compounds could be used include, for example, sarcomas, e.g., soft tissue and bone sarcomas, and hematological malignancies, such as leukemias.

20 Uusien yhdisteiden sytotoksisiteetti testattiin mufin L1210 -leukemiasoluja kohtaan. Solut saatiin tuumoreista ja viljeltiin soluviljelmissä. Sytotoksisteetti määritettiin laskemalla elossa olevat solut 48 tunnin kasvun ja 4 tunnin käsittelyn jälkeen. Kasvua käsitellyissä 25 viljelmissä verrattiin vertailuviljelmiin. ID50-arvot (annokset, jotka pystyvät inhiboimaan 50 % solukasvusta verrattuna kontrolliryhmään), laskettiin käyristä, jotka osoittavat annoksen ja tehon suhdetta.The cytotoxicity of the new compounds was tested against muf L1210 leukemia cells. Cells were obtained from tumors and cultured in cell cultures. Cytotoxicity was determined by counting viable cells after 48 hours of growth and 4 hours of treatment. Growth in the 25 cultures treated was compared to control cultures. ID50 values (doses capable of inhibiting 50% of cell growth compared to the control group) were calculated from dose-response curves.

16 8364016 83640

TaulukkoTable

Yhdiste ID50 fip/ml L 1210 leukemiasoluja 5 _Compound ID50 fip / ml L 1210 leukemia cells 5 _

Distamysiini A 180 FCE 25289 0,045 FCE 24813 8,8 FCE 24701 70 10 FCE 24663 16 FCE 24599 7 FCE 25291 0,008 FCE 24662 0,06 FCE 24603 19 15 FCE 25550 0,45 FCE 25486 0,036 FCE 25289: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-(oksiraanikarboks-20 amido)pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi; FCE 24813: 0-[N-metyyli-4-[N-metyyli-3-[3-(2-kloorietyy- li )-3-nitrosoureido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb-oksamido]propionamidiini-hydrokloridi; FCE 24707: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-(3- 25 metyyli-3-nitrosoureido)pyrroli-2-karboksiamido]propyyli- . . dimetyyliamiini-hydrokloridi; FCE 24663: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyy- li)-3-nitrosoureido]pyrroli-2-karboksiamido]pyrroli-2-karboksamido]propyy1idimetyy1iamiimi-hydrok1oridi; 30 FCE 24599: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N- metyyli-4- [3-( 2-kloorietyyli ) -3-nitrosoureido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-do]pyrroli-2-karboksamido]pyrrolidimetyyliamiini-hydro-kloridi; i7 83640 FCE 25291: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis( 2-kloorietyyliamino) ] pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido]dlstamysiini A-hydrokloridi; FCE 24662: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N,N-bis(2-kloori-5 etyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydro kloridi; FCE 24603: β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis(2-kloorietyyliamino )]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-do]propionamidiini-hydrokloridi; 10 FCE 25550: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N- metyyli-4- [N, N-bis( 2-kloorietyyliamino) ] pyrroli-2-karboks-amido] pyrroli-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido]propyyli-dimetyyliamiini-hydrokloridi; FCE 25486: B-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N- 15 metyyli-4-[N,N-bis( 2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboks- amido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrro-li-2-karboksamido]etyyli-t2-imidatsoli]-hydrokloridi.Distamycin A 180 FCE 25289 0.045 FCE 24813 8.8 FCE 24701 70 10 FCE 24663 16 FCE 24599 7 FCE 25291 0.008 FCE 24662 0.06 FCE 24603 19 15 FCE 25550 0.45 FCE 25486 0.036 FCE 25289: N-deformyl-N- [N-methyl-4- (oxiranecarbox-20-amido) pyrrole-2-carboxamido] distamycin A hydrochloride; FCE 24813: O- [N-methyl-4- [N-methyl-3- [3- (2-chloroethyl) -3-nitrosoureido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propionamidine hydrochloride; FCE 24707: 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (3-methyl-3-nitrosoureido) pyrrole-2-carboxamido] propyl-. . dimethylamine hydrochloride; FCE 24663: 3- [N-Methyl-4- [N-methyl-4- [3- (2-chloroethyl) -3-nitrosoureido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride; 30 FCE 24599: 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [3- (2-chloroethyl) -3-nitrosoureido] pyrrole-2 -karboksamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrolidimetyyliamiini-hydro-chloride; i7 83640 FCE 25291: N-deformyl-N- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis (2-chloroethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] dlstamycin A hydrochloride; FCE 24662: N-deformyl-N- [N-methyl-4- [N, N-bis (2-chloro-5-ethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] distamycin A hydrochloride; FCE 24603: β- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis (2-chloroethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propionamidine hydrochloride; FCE 25550: 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis (2-chloroethylamino)] pyrrole-2- carboxamido] pyrrole-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride; FCE 25486: B- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis (2-chloroethylamino)] pyrrole-2- carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] ethyl t2-imidazole] hydrochloride.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa tavanomaisia teitä, esimerkiksi ruoansulatuska-20 navan ulkopuolisesta esim. laskimoruiskeena tai -infuu- siona, lihakseen, ihon alaisesti, ulkonaisesti tai suun kautta. Annostus riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta sekä antamistavasta.The compounds of the invention may be administered by conventional routes, for example, parenterally, e.g. by intravenous injection or infusion, intramuscularly, subcutaneously, topically or orally. The dosage depends on the age, weight and condition of the patient and the route of administration.

Esimerkiksi sopiva annos suun kautta annettavaksi 25 aikuisille ihmisille voi vaihdella välillä noin 0,1 - 100 mg annosta kohti, joka annetaan 1-4 kertaa päivässä.For example, a suitable dose for oral administration to 25 adults may range from about 0.1 to 100 mg per dose administered 1 to 4 times daily.

Valmistetut farmaseuttiset valmisteet sisältävät kaavan I mukaisen yhdisteen aktiivisena aineosana yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-30 aineen kanssa.The prepared pharmaceutical preparations contain a compound of formula I as an active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.

Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tavallisesti noudattaen tavanomaisia menetelmiä, ja ne annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa.The pharmaceutical preparations are usually prepared according to conventional methods and administered in a pharmaceutically acceptable form.

Esimerkiksi laskimoruiskeena tai -infuusiona käy-35 tettävät liuokset voivat sisältää kantaja-aineena esimer- ie 83640 kiksi steriiliä vettä tai ne voivat edullisesti olla steriilejä isotonisia suolavesiliuoksia.For example, solutions for intravenous injection or infusion may contain as carrier, for example, 83640 sterile water, or they may preferably be sterile isotonic saline solutions.

Lihasruiskeina käytettävät suspensiot tai liuokset voivat sisältää yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa farma-5 seuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen, esim. steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyylioleaattia, glykoleja, esim. propyleeniglykolia, ja haluttaessa sopivan määrän lidoka-iinihydrokloridia.Suspensions or solutions for intramuscular injection may contain, together with the active compound, a pharmaceutically acceptable carrier, e.g. sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols, e.g. propylene glycol, and, if desired, a suitable amount of lidocaine hydrochloride.

Ulkonaisesti käytettävissä valmisteissa, esim. voi-10 teissä, liuoksissa ja tahnoissa, jotka on tarkoitettu ihotautien hoitoon, aktiivinen aineosa voidaan sekoittaa tavanomaisiin rasvaisiin täyteaineisiin tai emulgoimisainei-siin.In preparations for external use, e.g. in creams, solutions and pastes for the treatment of skin diseases, the active ingredient may be mixed with conventional fatty excipients or emulsifiers.

Suun kautta annettavat, kiinteässä muodossa, esim. 15 tabletteina ja kapseleina olevat valmisteet voivat sisältää yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa laimennusaineita, esim. laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, selluloosaa, maissitärkkelystä ja perunatärkkelystä; liukastavia aineita, esim. piidioksidia, talkkia, steariinihappoa, magne-20 sium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja, sideaineita, esim. tärkkelyksiä, arabikumeja, gelatiinia, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa ja polyvi-nyylipyrrolidonia; hajotusaineita, esim. tärkkelystä, al-giinihappoa, alginaatteja ja natriumtärkkelysglykolaattia; 25 kuohuseoksia; väriaineita; vaahdotusaineita; kostutusai- neita, esim. lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisulfaat-teja; ja yleensä myrkyttömiä ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa valmisteissa. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmis-30 taa tunnetulla tavalla, esimerkiksi sekoitus-, granulointi-, tablettien valmistus-, sokerilla päällystys- tai kalvolla päällystysmenetelmillä.Formulations for oral administration in solid form, e.g., tablets and capsules, may contain, in association with the active compound, diluents, e.g., lactose, dextrose, sucrose, cellulose, corn starch, and potato starch; lubricants, e.g. silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate and / or polyethylene glycols, binders, e.g. starches, acacia, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose and polyvinyl cellulose; disintegrants, e.g. starch, alginic acid, alginates and sodium starch glycolate; 25 effervescent mixtures; coloring agents; blowing agents; wetting agents, e.g. lecithin, polysorbates, lauryl sulphates; and generally non-toxic and pharmacologically inactive substances used in pharmaceutical preparations. Said pharmaceutical preparations may be manufactured in known manner, for example, by means of mixing, granulating, tabletting, sugar-coating or film-coating processes.

Seuraavat esimerkit kuvaavat, mutta eivät rajoita keksintöä.The following examples illustrate but do not limit the invention.

35 Lyhenteet DMSO, THF, CDI, DMF, DCC, DCU ja ACOH35 Abbreviations DMSO, THF, CDI, DMF, DCC, DCU and ACOH

tarkoittavat samassa järjestyksessä dimetyylisulfoksidia, 19 83640 tetrahydrofuraania, karbonyylidi-imidatsolia, dimetyyli-formamidia, disykloheksyylikarbodi-imidiä, disykloheksyy-liureaa ja etikkahappoa.mean dimethyl sulfoxide, 19 83640 tetrahydrofuran, carbonyldiimidazole, dimethylformamide, dicyclohexylcarbodiimide, dicyclohexylurea and acetic acid, respectively.

Esimerkki 1 5 Sekoitettuun vesiliuokseen, jossa oli N,N-dimetyy- liaminopropyyliamiinia (2,03 g 40 ml:ssa vettä) ja natriumbikarbonaattia (3,36 g) huoneen lämpötilassa, lisättiin liuos, jossa oli N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-yylihappokloridia (4 g) 5 ml:ssa bentseeniä. Saatua seosta 10 sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin bentseenillä (2 x 50 ml). Kuivatut orgaaniset uutteet konsentroitiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin petrolieette-ristä, jolloin saatiin 3,5 g puhdasta 3-[N-metyyli-4-nit-15 ropyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiinia valkei na neulasina; sp. 118 - 120 °C.Example 1 To a stirred aqueous solution of N, N-dimethylaminopropylamine (2.03 g in 40 ml of water) and sodium bicarbonate (3.36 g) at room temperature was added a solution of N-methyl-4-nitropyrrole. 2-carboxylic acid chloride (4 g) in 5 ml of benzene. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature, then saturated with sodium chloride and extracted with benzene (2 x 50 mL). The dried organic extracts were concentrated in vacuo and the residue was crystallized from petroleum ether to give 3.5 g of pure 3- [N-methyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine as white needles; mp. 118-120 ° C.

NMR (DMS0-d6) 6: 1,60 (2H, m); 2,12 (6H, s); 3,23 (2H, t); 3,20 (2H, m); 3,88 (3H, s); 7,73 (1H, d); 8,08 (1H, bd); ja 8,35 (1H, bt).NMR (DMSO-d 6) δ: 1.60 (2H, m); 2.12 (6 H, s); 3.23 (2 H, t); 3.20 (2 H, m); 3.88 (3 H, s); 7.73 (1 H, d); 8.08 (1 H, bd); and 8.35 (1H, bt).

20 Esimerkki 220 Example 2

Esimerkin 1 yhdiste (3,4 g) liuotettiin etanoliin (40 ml) ja laimennettiin kloorivetyhappoon (20 ml) ja pelkistettiin Pd-katalyytin (5 % hiilellä) avulla H2-paineessa (50 psi) Parr'in laitteessa. Lisättiin vettä (20 ml) ja 25 katalyytti suodatettiin pois. Saatu liuos konsentroitiin ja jäännös liuotettiin veteen (40 ml). Lisättiin natriumbikarbonaattia (4 g) ja sen jälkeen liuosta, jossa oli N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboksyylihappokloridia (2,8 g) 20 ml:ssa bentseeniä. Saatua seosta sekoitettiion noin 2 30 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja uutettiin sitten klo roformilla. Kuivatut orgaaniset uutteet konsentroitiin . . tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla (CHCl3/EtOH/NH4OH; 75:25:0,6), jolloin saatiin 4,7 g 3-[N-metyyli-4-(N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-35 amido)pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiiniakel- taisena kiinteänä aineena; sp. 178 - 180 °C.The compound of Example 1 (3.4 g) was dissolved in ethanol (40 mL) and diluted with hydrochloric acid (20 mL) and reduced with Pd catalyst (5% on carbon) under H 2 pressure (50 psi) in a Parr apparatus. Water (20 ml) was added and the catalyst was filtered off. The resulting solution was concentrated and the residue was dissolved in water (40 mL). Sodium bicarbonate (4 g) was added followed by a solution of N-methyl-4-nitropyrrole-2-carboxylic acid chloride (2.8 g) in 20 ml of benzene. The resulting mixture was stirred for about 2 to 30 hours at room temperature and then extracted with chloroform. The dried organic extracts were concentrated. . in vacuo and the residue was purified by column chromatography (CHCl 3 / EtOH / NH 4 OH; 75: 25: 0.6) to give 4.7 g of 3- [N-methyl-4- (N-methyl-4-nitropyrrole-2-carboxylate). 35 amido) as a pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine yellow solid; mp. 178-180 ° C.

20 83 640 NMR (CDC13) δ: 1,74 (2H, m); 2,30 (6H, s); 2,49 (2H, t); 3,44 (2H, m); 3,88 (3H, s); 3,99 (3H, s); 6,58 (1H, d); 7,21 (1H, d); 7,38 (1H, d); 7,6 (1H, br); ja 8,80 (1H, bs).Δ 83640 NMR (CDCl 3) δ: 1.74 (2H, m); 2.30 (6 H, s); 2.49 (2 H, t); 3.44 (2 H, m); 3.88 (3 H, s); 3.99 (3 H, s); 6.58 (1 H, d); 7.21 (1 H, d); 7.38 (1 H, d); 7.6 (1 H, br); and 8.80 (1H, bs).

5 Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat yhdisteet: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-nitropyr-roli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb-oksamido]propyylidimetyyliamiini; sp. 175 °C (haj.).The following compounds can be obtained by a similar method: 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamide -oksamido] propyylidimetyyliamiini; mp. 175 ° C (dec.).

10 NMR (DMS0-d6) 6: 1,63 (2H, m); 2,22 (6H, s); 2,38 (2H, t); 3,16 (2H, dt); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,87 (3H, s); 3.97 (3H, s); 6,80 - 7,30 (6H, m); 7,59 (1H, d); 8,04 (1H, t); 8,16 (1H, d); 9,84 (1H, bs); 9,95 (1H, bs); ja 10,26 (1H, bs).NMR (DMSO-d 6) δ: 1.63 (2H, m); 2.22 (6 H, s); 2.38 (2 H, t); 3.16 (2 H, dt); 3.80 (3 H, s); 3.85 (3 H, s); 3.87 (3 H, s); 3.97 (3 H, s); 6.80 - 7.30 (6H, m); 7.59 (1 H, d); 8.04 (1 H, t); 8.16 (1 H, d); 9.84 (1 H, bs); 9.95 (1 H, bs); and 10.26 (1H, bs).

15 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy- li-4-nitropyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]-py rroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyyli-dimetyyliamiini; sp. 195 °C (haj.).3- [N-Methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] -pyrrole-2 -karboksamido] pyrrole-2-carboxamido] propyl-dimethylamine; mp. 195 ° C (dec.).

NMR (DMSO-d6) 6: 1,64 (2H, m); 2,13 (6H, s); 2,27 (2H, t); 20 3,20 (2H, dt); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,88 (3H, s); 3.98 (3H, s); 6,82 (1H, d); 7,04 (2H, m); 7,18 (1H, d); 7,26 (2H, d); 7,58 (1H, d); 8,18 (1H, d); 8,02 (1H, t); 9,86 (1H, s); 9,94 (1H, s); ja 10,25 (1H, s).NMR (DMSO-d 6) δ: 1.64 (2H, m); 2.13 (6 H, s); 2.27 (2 H, t); Δ 3.20 (2H, dt); 3.80 (3 H, s); 3.85 (3 H, s); 3.88 (3 H, s); 3.98 (3 H, s); 6.82 (1 H, d); 7.04 (2 H, m); 7.18 (1 H, d); 7.26 (2 H, d); 7.58 (1 H, d); 8.18 (1 H, d); 8.02 (1 H, t); 9.86 (1 H, s); 9.94 (1 H, s); and 10.25 (1H, s).

β- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-25 amido]pyrroli-2-karboksamido]propionamidiini-hydrokloridi; β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-nitropyr-roli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb-oksamidojpropionamidiini-hydrokloridi; ja β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-30 li-4-nitropyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]- pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propionami-diini-hydrokloridi.β- [N-methyl-4- [N-methyl-4-nitropyrrole-2-carbox-25-amido] pyrrole-2-carboxamido] -propionamidine hydrochloride; β- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido and propionamidine hydrochloride; and β- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4'-4-nitropyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2 -karboksamido] pyrrole-2-carboxamido] propionami-pyridine hydrochloride.

Esimerkki 3 β- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-35 amido] pyrroli-2-karboksamido] propionamidiini-hydrokloridia (900 mg), joka oli liuotettu liuotinseokseen, jossa oli 2i 8 3 640 150 ml etanolia, 75 ml vettä ja 9 ml 2N HCl:a, hydrattiin Parr'in laitteessa 45 min ajan 45 psi:n H2-paineessa huoneen lämpötilassa käyttäen Pd-katalyyttiä (10 % hiilellä). Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyh-5 jössä, jolloin saatiin 930 mg raakaa B-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-aminopyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboks-amido]propionamidiini-dihydrokloridia. Jäännös liuotettiin metyylialkoholiin (60 ml), jäähdytettiin -20 °C:seen ja sitä käsiteltiin 12 ml:11a etyleenioksidia. 15 min kulut-10 tua lämpötilan annettiin nousta ja seos jätettiin huoneen lämpötilaan yön ajaksi. Liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin, sen jälkeen kun oli kromatografoitu käyttäen Si02:a, joka oli pesty HCl:lla, 800 mg puhdasta B-{N-metyy-li-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-(2-hydroksietyyliamino)]pyrro-15 li-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propionamidiini- hydrokloridia.Example 3 β- [N-Methyl-4- [N-methyl-4-nitropyrrole-2-carbox-35-amido] pyrrole-2-carboxamido] -propionamidine hydrochloride (900 mg) dissolved in a solvent mixture of 2i 8 3,640 150 mL of ethanol, 75 mL of water, and 9 mL of 2N HCl were hydrogenated on a Parr apparatus for 45 min at 45 psi H 2 at room temperature using Pd catalyst (10% on carbon). The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo to give 930 mg of crude B- [N-methyl-4- [N-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propionamidine dihydrochloride. The residue was dissolved in methyl alcohol (60 mL), cooled to -20 ° C and treated with 12 mL of ethylene oxide. After 15 minutes, the temperature was allowed to rise and the mixture was left at room temperature overnight. The solution was evaporated to dryness to give, after chromatography using SiO 2 washed with HCl, 800 mg of pure B- {N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N- bis- (2-hydroxyethylamino)] pyrro-15-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propionamidine hydrochloride.

Massaspektri: m/e 419 (M*); 420 (M* +1).Mass spectrum: m / e 419 (M +); 420 (M * +1).

1H-NMR (DMS0-d6) 6: 2,63 (2H, t); 2,90 - 3,80 (10H, m); 4,55 (2H, br); 6,30 (1H, d); 6,52 (1H, d); 6,92 (1H, d); 20 7,12 (1H, d); 8,20 (1H, t); 8,70 (2H, bs); 9,01 (2H, bs); ja 9,63 (1H, s).1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 2.63 (2H, t); 2.90 - 3.80 (10 H, m); 4.55 (2 H, br); 6.30 (1 H, d); 6.52 (1 H, d); 6.92 (1 H, d); Δ 7.12 (1H, d); 8.20 (1 H, t); 8.70 (2 H, bs); 9.01 (2 H, bs); and 9.63 (1 H, s).

UV (95-%:inen EtOH): A max 245, £= 16,352; 292, £- 15,070UV (95% EtOH): λ max 245, ε = 16.352; 292, £ - 15,070

Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat 25 yhdisteet: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N, N-bis-( 2-hydroksietyyliamino )]pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydro-kloridi; 3- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4 - [N, N-bis-( 2-hydroksi-30 etyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami- do]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-( 2-hydroksi-etyyliamino) ] pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] propyylidimetyyli-35 amiini-hydrokloridi; ja 22 83640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-li-4- [N, N-bis( 2-hydroksi-etyyliamino )]pyrroli-2-karboks-amido] pyrroli-2-karboksarnido] pyrroli-2-karboks-amido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hyd-5 rokloridi.By a similar method, the following compounds can be obtained: N-deformyl-N- [N-methyl-4- [N, N-bis- (2-hydroxyethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] distamycin A hydrochloride; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis- (2-hydroxy-ethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis- (2-hydroxyethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethyl-35-amine hydrochloride; and 22,83640 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis (2-hydroxyethylamino)] pyrrole 2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride.

Esimerkki 4Example 4

Sekoitettu liuos, jossa oli β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N, N-bis-(2-hydroksietyyliamino)]pyrroli-2-karb-oksamido]pyrroli-2-karboksamido]propionamidiini-hydroklo-10 ridia (717 mg) kuivassa pyridiinissä (10 ml), jäähdytettiin jäähauteella. Sitä käsiteltiin typpi-ilmakehässä liuoksella, jossa oli metaanisulfonyylikloridia pyridiinissä (1,27M; 2,7 ml) ja sekoitettiin 5 °C:ssa 45 minuutin ajan. Kun oli suoritettu sammuttaminen metyylialkoholilla, 15 seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja se haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote kromatografoitiin käyttäen piidioksidia, jolloin saatiin 440 mg β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N, N-bis-( 2-kloorietyyliamino) ] pyrroli-2-karb-oksamido]pyrroli-2-karboksamido]propionamidiini-hydroklo-20 ridia.A stirred solution of β- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis- (2-hydroxyethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propionamidine. hydrochloride (717 mg) in dry pyridine (10 ml) was cooled in an ice bath. It was treated under nitrogen with a solution of methanesulfonyl chloride in pyridine (1.27M; 2.7 ml) and stirred at 5 ° C for 45 minutes. After quenching with methyl alcohol, the mixture was allowed to warm to room temperature and evaporated to dryness. The crude product was chromatographed on silica to give 440 mg of β- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis- (2-chloroethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2. -carboxamido] propionamidine hydrochloride.

1H-NMR (DMS0-d6) 6: 2,63 (2H, t); 3,30 - 3,80 (10H, m); 3,78 (3H, s); 3,81 (3H, s); 6,42 (1H, d); 6,55 (1H, d); 6,92 (1H, d); 7,17 (1H, d); 8,20 (1H, t); 8,70 (2H, bs); 9,02 (2H, bs); ja 9,68 (1H, s).1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 2.63 (2H, t); 3.30 - 3.80 (10 H, m); 3.78 (3 H, s); 3.81 (3 H, s); 6.42 (1 H, d); 6.55 (1 H, d); 6.92 (1 H, d); 7.17 (1 H, d); 8.20 (1 H, t); 8.70 (2 H, bs); 9.02 (2 H, bs); and 9.68 (1 H, s).

25 UV (95-%:inen EtOH): ^max 245, S= 17,373 293, £= 15,450.UV (95% EtOH): λ max 245, S = 17.373 293, ε = 15.450.

Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat yhdisteet; β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-30 ( 2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2- karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] propionamidiini-hydro-kloridi; N-deformyyli-N- [N-metyyli-4- [N, N-bis- (2-kloorietyyliamino )]pyrroli-2-karboksamido]distamysiiniA-hydroklori-> 35 di; 23 83640 N-deformyyli-N- [N-metyyli-4- [N, N-bis-( 2-kloorietyy-1iamino)]pyrroli-2-karboksamido]di stamysi ini A-hydroklori-di, NMR (DMSO-d6) 6: 2,63 (2H, t); 3,20 - 3,9 (10H, m); 3,80 -5 3,85 (3H, s); 6,46 (1H, d); 6,58 (1H, d); 6,90 - 7,30 (6H, m); 8,20 (1H, t); 8,73 (2H, br); 9,00 (2H, br); 9,70 (1H, bs); ja 9,90 (2H, s); N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-( 2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-10 karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi; N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N,N-bis-(2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi; 15 3- [N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N, N-bis-(2-kloorietyy liamino ) ]pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] -propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-( 2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-2 0 karboksamido ] pyrrol i - 2 -karboksamido ] propyy 1 idime tyy 1 i ami i - ni-hydrokloridi; ja 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N, N-bis-(2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksami-do]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-25 2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi.By a similar method, the following compounds can be obtained; β- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis-30 (2-chloroethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole -2-carboxamido] propionamidine hydrochloride; N-deformyl-N- [N-methyl-4- [N, N-bis- (2-chloroethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] distamycin A-hydrochloride-> 35 di; 23,83640 N-deformyl-N- [N-methyl-4- [N, N-bis- (2-chloroethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] di-stamycin A hydrochloride, NMR (DMSO-d6 ) Δ: 2.63 (2H, t); 3.20 - 3.9 (10 H, m); 3.80 - 5.85 (3H, s); 6.46 (1 H, d); 6.58 (1 H, d); 6.90 - 7.30 (6H, m); 8.20 (1 H, t); 8.73 (2 H, br); 9.00 (2 H, br); 9.70 (1 H, bs); and 9.90 (2 H, s); N-deformyl-N- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis- (2-chloroethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-10 carboxamido] distamycin A hydrochloride ; N-deformyl-N- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis- (2-chloroethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2- carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] distamycin A hydrochloride; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis- (2-chloroethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] -propyldimethylamine hydrochloride; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis- (2-chloroethylamino)] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-20-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propylimidyl-amine-hydrochloride; and 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N, N-bis- (2-chloroethylamino)] pyrrole-2-carboxamide; do] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride.

Esimerkki 5 Jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 8-[N-me-tyyli-4-(N-metyy1i-4-aminopyrroli-2-karboksamido)pyrro1i-2-karboksamido]propionamidiini-dihydrokloridia (0,404 g) 5 30 ml:ssa DMF:a ja 320 mg 2,4,5-trikloorifenyyli-N-metyyli-N-nitrosokarbamaattia [valmistettu julkaisun J. Med. Chem. 25, (1982), s. 178 mukaisesti], lisättiin tipoittain liuos, jossa oli di-isopropyylietyyliamiinia (0,164 ml) 8 mlrssa DMF:a. Saatua liuosta sekoitettiin tunnin ajan 0 35 °C:ssa. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös puh distettiin pylväskromatografian avulla, jolloin saatiin 24 8 3 6 4 0 251 mg 8-[N-metyyli-4-(3-metyyli-3-nitrosoureido)pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] propionamidiini-hyd-rokloridia.Example 5 To an ice-cooled solution of 8- [N-methyl-4- (N-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido) pyrrole-2-carboxamido] propionamidine dihydrochloride (0.404 g) in 30 ml DMF and 320 mg of 2,4,5-trichlorophenyl N-methyl-N-nitrosocarbamate [prepared according to J. Med. Chem. 25, (1982), p. 178], a solution of diisopropylethylamine (0.164 ml) in 8 ml of DMF was added dropwise. The resulting solution was stirred for 1 hour at 0-35 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography to give 24 8 3 6 4 0 251 mg of 8- [N-methyl-4- (3-methyl-3-nitrosoureido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido]. propionamide hydrochloride-hyd.

UV (95-%:inen EtOH) X max 241, £« 21,611 5 293, 6- 28,207 IR (KBr) V> cm-1: 3 500 - 2 800; 2 500 - 2 200, 1 450, 970 ja 650.UV (95% EtOH) λ max 241, λ max 213, 6-28,207 IR (KBr) ν cm -1: 3,500-2,800; 2,500 - 2,200, 1,450, 970 and 650.

NMR (DMSO-d6) 6: 2,59 (2H, m); 3,15 (3H, s); 3,48 (2H, m); 3,79 (3H, s); 3,85 (3H, s); 7,01 - 7,31 (4H, m); 8,61 (2H, 10 br); 8,97 (2H, br); 9,91 (2H, b); ja 10,61 (1H, bs).NMR (DMSO-d 6) δ: 2.59 (2H, m); 3.15 (3 H, s); 3.48 (2 H, m); 3.79 (3 H, s); 3.85 (3 H, s); 7.01 - 7.31 (4H, m); 8.61 (2 H, 10 br); 8.97 (2 H, br); 9.91 (2 H, b); and 10.61 (1H, bs).

Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat yhdisteet; B-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureidopyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-15 do]propionamidiini-hydrokloridi, NMR (DMS0-d6) 6: 2,61 (2H, t); 3,50 (2H, m); 3,69 (2H, t); 3,81 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,19 (2H, t); 6,90 - 7,25 (4H, m); 8,19 (1H, t); ja 8,55 - 10,72 (6H, m); 3- [N-metyyli-4- [N-me tyyli-[3-metyyli-3-nitrosourei-20 do]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyyli- dimetyyliamiini-hydrokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido]pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksami-do]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi, 25 NMR (DMSO-d6) 6: 1,84 (2H, m); 2,70 (6H, s); 2,90 - 3,90 (6H, m); 3,81 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,18 (2H, t); 6,85 - 7,30 (4H, m); 8,15 (1H, t); ja 8,93 - 9,75 (3H, m); 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-(3-metyyli -3-nitrosoureido )pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karb-30 oksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini- hydrokloridi, NMR (DMS0-d6) 6: 1,80 (2H, m); 2,53 (6H, s); 2,78 (2H, m); 3,18 (3H, s); 3,20 (2H, m); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,88 (3H, s); 6,85 - 7,25 (6H, m); 8,10 (1H, t); ja 9,85 -35 10,70 (3H, m); 25 83640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyyli) -3-nitrosoureido] pyrroli-2-karboksamido]pyr-roli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi, NMR (DMSO-d6) 6: 1,98 (2H, m); 2,65 (6H, s); 2,90 (2H, t); 5 3,81 (3H, s); 3,87 (3H, s); 3,89 (3H, s); 4,09 (2H, t); 6,85 - 7,30 (6H, m); 8,12 (1H, t); ja 9,80 - 10,8 (3H, m); N-defonnyyll-N- [N-metyyli-4-(3-metyyli-3-nitroso-ureido) pyrrol i-2-karboksamido] distamysiini A-hydrokloridi ; N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyyli)-3-10 nitrosoureido]pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi ; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-li-4-( 3-metyyli-2-nitrosoureido )pyrroli-2-karboksamido] -pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-15 karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi, NMR (DMSO-d6) 6: 1,90 (2H, m); 2,73 (6H, s); 3,19 (3H, s); 3,82 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,86 (3H, s); 6,90 - 7,30 (8H, m); 8,13 (1H, t); ja 9,88 - 10,70 (4H, t); 20 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy- li-4- [3-( 2-kloorietyyli ) -3-nitrosoureido]pyrroli-2-karb-oksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido] -pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydroklori-di, 25 NMR (DMS0-d6) 6: 1,90 (2H, m); 2,60 (6H, s); 2,875 (2H, t); 3,15 - 4,00 (16H, m); 4,22 (2H, t); 6,80 - 7,30 (8H, m); 8,00 (1H, t); 9,63 (1H, bs); 9,70 (1H, s); 9,77 (1H, s); ja 10,48 (1H, s); 8- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4- (oksiraanikarboksami-30 do)pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propion- amidiini-hydrokloridi; 3- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4- (oksiraanikarboksami-do )pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido] propyyli-dimetyyliamiini-hydrokloridi? ja 26 8 3 640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-(oksiraa-nikarboksamido)pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboks-amido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini.By a similar method, the following compounds can be obtained; B- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [3- (2-chloroethyl) -3-nitrosoureidopyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propionamidine hydrochloride, NMR (DMSO- d6) δ: 2.61 (2H, t); 3.50 (2 H, m); 3.69 (2 H, t); 3.81 (3 H, s); 3.87 (3 H, s); 4.19 (2 H, t); 6.90 - 7.25 (4 H, m); 8.19 (1 H, t); and 8.55 - 10.72 (6H, m); 3- [N-methyl-4- [N-methyl- [3-methyl-3-nitrosourea-20-doo] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [3- (2-chloroethyl) -3-nitrosoureido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride, 25 NMR ( DMSO-d 6) δ: 1.84 (2H, m); 2.70 (6 H, s); 2.90 - 3.90 (6 H, m); 3.81 (3 H, s); 3.87 (3 H, s); 4.18 (2 H, t); 6.85 - 7.30 (4H, m); 8.15 (1 H, t); and 8.93 - 9.75 (3H, m); 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (3-methyl-3-nitrosoureido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carbo-30-oxamido] pyrrole-2 -carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride, NMR (DMSO-d 6) δ: 1.80 (2H, m); 2.53 (6 H, s); 2.78 (2 H, m); 3.18 (3 H, s); 3.20 (2 H, m); 3.80 (3 H, s); 3.85 (3 H, s); 3.88 (3 H, s); 6.85 - 7.25 (6H, m); 8.10 (1 H, t); and 9.85 - 35 10.70 (3H, m); 25 83640 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [3- (2-chloroethyl) -3-nitrosoureido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2- carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride, NMR (DMSO-d 6) δ: 1.98 (2H, m); 2.65 (6 H, s); 2.90 (2 H, t); Δ 3.81 (3 H, s); 3.87 (3 H, s); 3.89 (3 H, s); 4.09 (2 H, t); 6.85 - 7.30 (6H, m); 8.12 (1 H, t); and 9.80 - 10.8 (3 H, m); N-defonnyl-N- [N-methyl-4- (3-methyl-3-nitrosourea) pyrrole-2-carboxamido] distamycin A hydrochloride; N-deformyl-N- [N-methyl-4- [3- (2-chloroethyl) -3-10 nitrosoureido] pyrrole-2-carboxamido] distamycin A hydrochloride; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (3-methyl-2-nitrosoureido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole- 2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-15 carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride, NMR (DMSO-d 6) δ: 1.90 (2H, m); 2.73 (6 H, s); 3.19 (3 H, s); 3.82 (3 H, s); 3.84 (3 H, s); 3.85 (3 H, s); 3.86 (3 H, s); 6.90 - 7.30 (8 H, m); 8.13 (1 H, t); and 9.88 - 10.70 (4H, t); 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [3- (2-chloroethyl) -3-nitrosoureido] pyrrole-2- carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride, 25 NMR (DMSO-d 6) δ: 1.90 (2H, m); 2.60 (6 H, s); 2.875 (2 H, t); 3.15 - 4.00 (16 H, m); 4.22 (2 H, t); 6.80 - 7.30 (8H, m); 8.00 (1 H, t); 9.63 (1 H, bs); 9.70 (1 H, s); 9.77 (1 H, s); and 10.48 (1 H, s); 8- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (oxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propionamidine hydrochloride; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (oxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyl dimethylamine hydrochloride? and 26 8 3 640 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (oxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2 -karboksamido] propyylidimetyyliamiini.

Esimerkki 6 5 Liuokseen, Jossa oli (2R,3R)-3-metyylioksiraani- karboksyylihappoa (765 mg) kuivassa THFissa (20 ml) jäähdytettynä -20 °C:seen, lisättiin N-metyylimorfoliinia (0,825 ml) ja sitten pivaloyylikloridia (0,920 ml). Saatua suspensiota sekoitettiin -20 °C:ssa 20 min ajan, jonka jäl-10 keen se lisättiin jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 2,6 g 3- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4-[N-metyyli-4-aminopyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-do]propyylidimetyyliamidiini-dihydrokloridia DMFrssa (50 ml) ja NaHC03:a (0,4 g). Seosta sekoitettiin 30 minuutin 15 ajan 0 °C:ssa ja sitten 4 tuntia huoneen lämpötilassa.Example 6 To a solution of (2R, 3R) -3-methyloxiranecarboxylic acid (765 mg) in dry THF (20 mL) cooled to -20 ° C was added N-methylmorpholine (0.825 mL) followed by pivaloyl chloride (0.920 mL). ). The resulting suspension was stirred at -20 ° C for 20 min, after which it was added to a cooled solution of 2.6 g of 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl- 4-Aminopyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamidine dihydrochloride in DMF (50 mL) and NaHCO 3 (0.4 g). The mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C and then for 4 hours at room temperature.

Liuottimet haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännös kro-matografoitiin käyttäen Si02:a (liuotin: CHC13/CH30H/2N HC1; 100:100:1), jolloin saatiin 1,4 g 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N-metyyli-4-[3-metyyli-(2R,3R)-oksiraanikarboksaml-20 do]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli- 2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridia.The solvents were evaporated to dryness in vacuo and the residue was chromatographed on SiO 2 (solvent: CHCl 3 / CH 3 OH / 2N HCl; 100: 100: 1) to give 1.4 g of 3- [N-methyl-4- [N-methyl- 4- [N-methyl-4- [3-methyl- (2R, 3R) -oxiranecarboxamido-20d] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride.

NMR (DMS0-d6) 6: 1,25 (3H, d); 3,3 (1H, m); ja 3,60 (1H, d); [J = 4,7 Hz (cis)].NMR (DMSO-d 6) δ: 1.25 (3H, d); 3.3 (1 H, m); and 3.60 (1H, d); [J = 4.7 Hz (cis)].

Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat 25 yhdisteet: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-(oksiraanikarboksami-do)pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli- 4-oksiraanikarboksamido)pyrroli-2-karboksamido]-pyrro-30 li-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyy liamiini -hydrokloridi; β - [ N-metyyl i - 4 - [ N-me tyy 1 i - 4 - (syk 1 opr opyy 1 ikar boks -amido)pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pro-pionamidiini-hydrokloridi; 27 e 7 3-/ft-metyyli-4-^N-metyyli-4-(syklopropyylikarboksamido)pyrrol i-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propyylidimetyy-liamiinihydrokloridi; 3-^to-metyyli-4-/fa-metyyli-4-/N-metyyli-4-(syklopropyyli-5 karboksamido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7- propyylidimetyyliamiinihydrokloridi; N-deformyyli-N-/li-metyyli-4- (syklopropyylikarboksamido)pyr-roli-2-karboksamidq7distamysiini A-hydrokloridi; 3-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-/lJ-metyyli-4-/N-metyyli-4-1 Ö (syklopropyylikarboksamido) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli- 2- karboksamido/pyrroli-2-karboksamido_7pyrroli-2-karboksami-do^propyylidimetyyliamiinihydrokloridi; /3-/U-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3-metyylioksiraanikarboksami-do) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propionami-diinihydrokloridi; 3- /N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3-metyylioksiraanikarboksami-do)pyrrol i-2-karboksamidq.7pyrroli-2-karboksamido./propyyli-dimetyyliamiinihydrokloridi; 3-/U-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3-metyylioksiraa-20 nikarboksamido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksami- do_/pyrroli-2-karboksamido/propyylidimetyyliamiinihydroklo-ridi; N-deformyyli-N-Zto-metyyli^-(3-metyylioksiraanikarboksami-do) pyrroli-2-karboksamido_7distamysiini A-hydrokloridi; 25 3-,Zto-metyyli-4-/N-metyyli-4-/ft-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3- metyylioksiraanikarboksamido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrro-li-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboks-amido./propyylidimetyy liamiinihydrokloridi; /3-^fa-metyyli-4-/N-metyyli-4-(2-kloorietyylikarboksamido) pyr- roli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7propionamidiini- hydrokloridi; 3-^to-metyyli-4-/lJ-metyyli-4- (2-kloorietyylikarboksamido) -pyrroli-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamidq/propyylidi- metyyliamiinihydrokloridi; 35 3-/U-metyyli-4-/U-metyyli-4-/U-metyyli-4-(2-kloorietyylikarboksamido) pyrroli-2-karboksamidoj7pyrroli-2-karboksami-dq/pyrroli-2-karboksamidoypropyylidimetyyliamiinihydrokloridi; 28 b w i u N-deformyyli-N-/N-metyyli-4- (2-kloorietyylikarboksamido) -pyrroli-2-karboksamidq/distamysiini A-hydrokloridi; 3-ZN-metyyli-4-/l'J-metyyli-4-/N-metyyli-4-/to-metyyli-4- (2-kloorietyylikarboksamido)pyrrol i-2-karboksamido./ pyrroli-2-5 karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksami- do/propyylidimetyyliamiinihydrokloridi; /i-/N-metyyli-4-/tJ-metyyli-4-/“l- (atsiridiini) karboksamidc>7-pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamido_7propionami-diinihydrokloridi; 10 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/1 -(atsiridiini)karboksamido7~ pyrroli-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamidq7propyylidi-metyyliamiinihydrokloridi; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/'l - (atsiridiini) -karboksamidq7pyrroli-2-karbokairiidq7pyrroli-2-karboksaraido/- 15 pyrroli-2-karboksamidq7 propyylidimetyyliamiini-hydroklori- di, NMR (DMSO-d6)£:1,90 (2H, m); 2,08 (4H, s); 2,71 (6H, s) ; 2,83 - 3,40 (4H, m); 3,81 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,87 (3H, s) ; 6,9 - 7,3 (6H, m); 8,20 (1H, t); 9,87 (1H, s) ; 20 ja 9,91 (2H, s) .By a similar method, the following compounds can be obtained: N-deformyl-N- [N-methyl-4- (oxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamido] distamycin A hydrochloride; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4-oxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2β-2-carboxamido] pyrrole- 2-carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride; β- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (cyclopropylamino] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propionamidine hydrochloride; 27 e 7 3- [3-methyl-4- (N-methyl-4- (cyclopropylcarboxamido) pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide) propyldimethylamine hydrochloride; 3-N-methyl-4- (N-methyl-4-) N-methyl-4- (cyclopropyl-5-carboxamido) pyrrole-2-carboxamide-pyrrole-2-carboxamide-7-propyldimethylamine hydrochloride; N-deformyl-N- [1-methyl-4- (cyclopropylcarboxamido) pyrrole-2-carboxamide] distamycin A hydrochloride; 3- [to-methyl-4- [N-methyl-4- [1H-methyl-4-] N-methyl-4- [cyclopropylcarboxamido] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamido / pyrrole-2-carboxamido] pyrrole -2-carboxamido-do ^ propyylidimetyyliamiinihydrokloridi; [3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (3-methyloxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propionamidine hydrochloride; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (3-methyloxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride; 3- [U-Methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (3-methyloxirane-20-carboxamido) pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamido / propyldimethylamine hydrochloride -ridi; N-deformyl-N-Zto-methyl-N- (3-methyloxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamido-7-distamycin A hydrochloride; 3-, 2-Methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (3-methyloxiranecarboxamido) pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2- carboxamido7pyrrole-2-carboxamamido / propyldimethylamine hydrochloride; N-N-methyl-4- [N-methyl-4- (2-chloroethylcarboxamido) pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamide] propionamidine hydrochloride; 3-N-methyl-4- [1-methyl-4- (2-chloroethylcarboxamido) -pyrrole-2-carboxamido] -7-pyrrole-2-carboxamide] propyldimethylamine hydrochloride; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- (N-methyl-4- (2-chloroethylcarboxamido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamide-pyrrole-2-carboxamidoypropyldimethylamine hydrochloride; 28 b w i u N-deformyl-N- [N-methyl-4- (2-chloroethylcarboxamido) -pyrrole-2-carboxamide] distamycin A hydrochloride; 3-ZN-methyl-4- [1'-methyl-4- [N-methyl-4- (t-methyl-4- (2-chloroethylcarboxamido) pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-5 carboxamide (pyrrole-2-carboxamide-pyrrole-2-carboxamido) -propyldimethylamine hydrochloride; N- [N-methyl-4- (N) -methyl-4- [1- (aziridine) carboxamide] 7-pyrrole-2-carboxamide] pyrrole-2-carboxamido-7-propionamidine hydrochloride; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [1- (aziridine) carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamide-propyldimethylamine hydrochloride; 3- (N-Methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [1- (aziridine) -carboxamide] pyrrole-2-carbocarbide) pyrrole-2-carboxarido] -pyrrole-2-carboxamide-propyldimethylamine hydrochloride, NMR (DMSO-d 6) δ: 1.90 (2H, m); 2.08 (4 H, s); 2.71 (6 H, s); 2.83 - 3.40 (4H, m); 3.81 (3 H, s); 3.85 (3 H, s); 3.87 (3 H, s); 6.9 - 7.3 (6H, m); 8.20 (1 H, t); 9.87 (1 H, s); 20 and 9.91 (2 H, s).

N-deformyyli-N-/to-metyyli-4-/'1 - (atsiridiini) karboksamidoj-pyrroli-2-karboksamido<7distamysiini A-hydrokloridi; ; NMR (DMSO-dg) & : 2,08 (4H, s) ; 2,62 (2H, t) ; 3,54 (2H, m) ? 3,81 (6H, s); 3,83 (6H, s); 6,8 - 7,3 (8H, m); 8,20 (1H, 25 t); 8,80 (4H, br); 9,70 (1H, br); ja 9,88 (3H, br).N-deformyl-N- (t-methyl-4- [1- (aziridine) carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] distamycin A hydrochloride; ; NMR (DMSO-d 6) δ: 2.08 (4H, s); 2.62 (2 H, t); 3.54 (2 H, m)? 3.81 (6 H, s); 3.83 (6 H, s); 6.8 - 7.3 (8H, m); 8.20 (1 H, 25 h); 8.80 (4 H, br); 9.70 (1 H, br); and 9.88 (3 H, br).

3-/'N-metyyli-4-/i'i-inetyyli-4-/to-metyyli-4-/N-inetyyli-4-/1-(atsiridiini)karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7-propyylidimetyyliamiinihvdrokloridi.3 - / 'N-methyl-4- / I'i-METHYL-4 / TO-methyl-4- / N-METHYL-4 / 1- (aziridine) karboksamidq / pyrrole-2-karboksamidq / pyrrole-2 -karboksamidq / pyrrole-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7-propyylidimetyyliamiinihvdrokloridi.

30 NMR (DMSO-dg) & : 1,91 (2H, m); 2,07 (4H, s); 2,82 - 3,42 (4H, m); 3,81 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,87 (3H, s); 6,9 - 7,3 (8H, s); 8,19 (1H, bt); 9,88 (1H, bs); 9,91 (2H, bs); ja 9,96 (1H, bs).30 NMR (DMSO-d 6) δ: 1.91 (2H, m); 2.07 (4 H, s); 2.82 - 3.42 (4H, m); 3.81 (3 H, s); 3.84 (3 H, s); 3.85 (3 H, s); 3.87 (3 H, s); 6.9 - 7.3 (8H, s); 8.19 (1 H, bt); 9.88 (1 H, bs); 9.91 (2 H, bs); and 9.96 (1H, bs).

29 8364029 83640

Esimerkki 7Example 7

Sekoitettuun vesiliuokseen, jossa oli 3-[N-metyyli- 4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-aminopyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidi-5 metyyliamiini-hydrokloridia (2,3 g 200 mlrssa vettä) ja natriumbikarbonaattia (1,5 g), lisättiin liuos, jossa oli N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboksyylihappokloridia (1,0 g) 25 ml:ssa THF:a huoneen lämpötilassa.To a stirred aqueous solution of 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido] -pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldi-5 methylamine hydrochloride (2.3 g in 200 ml of water) and sodium bicarbonate (1.5 g), a solution of N-methyl-4-nitropyrrole-2-carboxylic acid chloride (1.0 g) in 25 ml of THF was added. at room temperature.

Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja 10 sekoitettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, jäännös otettiin talteen veteen, pH säädettiin arvoon 13 2N NaOHrlla ja uutettiin kloroformin ja metanolin seoksella (70:30). Kuivatut orgaaniset uutteet konsentroitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-15 f iän avulla (CHCl3/MeOH/NH4OH; 70:30:1), jolloin saatiin 2,6 g 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli- 4-nitropyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrrol i - 2 -karboksamido] pyrrol i - 2 -karboksamido ] propyy 1 idime-tyyliamiinia keltaisena kiinteänä aineena; sp. 195 °C 20 (haj.).The resulting mixture was heated to reflux and stirred for 2 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo, the residue taken up in water, the pH adjusted to 13 with 2N NaOH and extracted with a mixture of chloroform and methanol (70:30). The dried organic extracts were concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography (CHCl 3 / MeOH / NH 4 OH; 70: 30: 1) to give 2.6 g of 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyl] dimethylamine as a yellow solid; mp. 195 ° C 20 (dec.).

NMR (DMS0-d6) 6: 1,64 (2H, m); 2,13 (6H, s); 2,27 (2H, t); 3,20 (2H, dt); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,88 (3H, s); 3,98 (3H, s); 6,82 (1H, d); 7,04 (2H, m); 7,18 (1H, d); 7,26 (2H, d); 7,58 (1H, d); 8,18 (1H, d); 8,02 (1H, t); 25 9,86 (1H, s); 9,94 (1H, s); ja 10,25 (1H, s).NMR (DMSO-d 6) δ: 1.64 (2H, m); 2.13 (6 H, s); 2.27 (2 H, t); 3.20 (2 H, dt); 3.80 (3 H, s); 3.85 (3 H, s); 3.88 (3 H, s); 3.98 (3 H, s); 6.82 (1 H, d); 7.04 (2 H, m); 7.18 (1 H, d); 7.26 (2 H, d); 7.58 (1 H, d); 8.18 (1 H, d); 8.02 (1 H, t); Δ 9.86 (1H, s); 9.94 (1 H, s); and 10.25 (1H, s).

Vastaavalla menetelmällä voidaan valmistaa seuraa-vat yhdisteet: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-30 karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami- do]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini, NMR (DMS0-d6) 6: 1,68 (2H, m); 2,32 (6H, s); 3,81 (3H, s); 3,88 (9H, bs); 3,97 (3H, s), 6,8 - 7,3 (8H, s); 7,60 (1H, d); 8,04 (1H, bt); 8,18 (1H, d); ja 9,85 - 10,27 (4H, b, 35 ss, NH); v» 30 83640 ja 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy li -4- [N-metyyli-4-[N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboksami-do]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboks-5 amido]propyylidimetyyliamiini, NMR (DMSO-d6) 6: 1,68 (2H, m); 2,32 (6H, s); 3,81 (3H, s); 3,88 (9H, bs); 3,97 (3H, s); 6,8 - 7,3 (8H, m); 7,60 (1H, d); 8,04 (1H, bt); 8,18 (1H, d); ja 9,85 - 10,27 (4H, b, ss, NH).The following compounds can be prepared by a similar method: 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4-nitropyrrole-2- carboxamido] pyrrole-2-30 carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine, NMR (DMSO-d 6) δ: 1.68 (2H, m); 2.32 (6 H, s); 3.81 (3 H, s); 3.88 (9 H, bs); 3.97 (3H, s), 6.8-7.3 (8H, s); 7.60 (1 H, d); 8.04 (1 H, bt); 8.18 (1 H, d); and 9.85 - 10.27 (4H, b, 35 ss, NH); v »30 83640 and 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- nitropyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carbox-5-amido] propyldimethylamine, NMR (DMSO-d6) δ : 1.68 (2 H, m); 2.32 (6 H, s); 3.81 (3 H, s); 3.88 (9 H, bs); 3.97 (3 H, s); 6.8 - 7.3 (8H, m); 7.60 (1 H, d); 8.04 (1 H, bt); 8.18 (1 H, d); and 9.85 - 10.27 (4H, b, ss, NH).

10 Esimerkki 8 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-li-4-nitropyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidi-metyyliamiinia (800 mg) liuotettiin liuotinseokseen, jossa 15 oli CH30H:a (70 ml), vettä (30 ml) ja IN HCl:a (3 ml), ja pelkistettiin käyttäen Pd-katalyyttiä (10 % hiilellä) H2-paineessa (50 psi).Example 8 3- [N-Methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4-nitropyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] -pyrrole- 2-Carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine (800 mg) was dissolved in a solvent mixture of CH 3 OH (70 mL), water (30 mL) and 1N HCl (3 mL) and reduced using Pd. catalyst (10% on carbon) under H 2 pressure (50 psi).

Katalyytti suodatettiin pois, saatu liuos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/-20 etanolista, jolloin saatiin 760 mg 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-amido]pyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksamido]pyr-roli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido] propyylidime-tyyliamiini-hydrokloridia; 25 NMR (DMSO-d6) 6: 1,88 (2H, m); 2,72 (6H, s); 3,81 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,86 (3H, s); 3,90 (3H, s); 6,9 - 7,3 (8H, m); 8,13 (1H, bt); 8,87 (1H, bs); 9,91 (1H, bs); 10,09 (1H, bs); ja 10,2 (3H, b, NH).The catalyst was filtered off, the resulting solution was concentrated in vacuo, and the residue was crystallized from ethyl acetate / -20 ethanol to give 760 mg of 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4 -nitropyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride; NMR (DMSO-d 6) δ: 1.88 (2H, m); 2.72 (6 H, s); 3.81 (3 H, s); 3.85 (3 H, s); 3.86 (3 H, s); 3.90 (3 H, s); 6.9 - 7.3 (8H, m); 8.13 (1 H, bt); 8.87 (1 H, bs); 9.91 (1 H, bs); 10.09 (1 H, bs); and 10.2 (3H, b, NH).

Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat 30 yhdisteet: 3- [N-metyyli-4- [N-me tyy 1 i - 4 - ami nopyr rol i - 2 -karboks -amido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hyd-rokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-aminopyr-35 roli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb- oksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi; 3i 83640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-ll-4-aminopyrroli-2-karboksamldo]pyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksaraldo]pyrroll-2-karboksamido]propyylldi-metyyllamiini-hydrokloridl; ja 5 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy li-4- [N-metyyli-4-aminopyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-do]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydro-kloridi.By a similar method, the following compounds can be obtained: 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride; 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyldimethylamine hydrochloride; 3i 83640 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-11-4-aminopyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] -pyrrole-2 -karboksaraldo] pyrrole-2-carboxamido] propyylldi-methylamine-hydrokloridl; and 3- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4- [N-methyl-4-aminopyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2- carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] pyrrole-2-carboxamido] propyylidimetyyliamiini-hydro-chloride.

Claims (4)

1 R1 jossa Rj, R2 ja n ovat edellä määriteltyjä ja kumpikin X 35 merkitsee samaa kuin kaavassa VIII, ja halogenoidaan kaavan IX mukainen yhdiste, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi. 34 83640 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat med form-5 eln I och deras farmaceutiskt godtagbara sait Is !·γ SVχχ. L ^ °Jn I1 ||'N'R2 R1 O väri n betecknar 0 eller ett heltal 1-4; 15. betecknar a) -NHR3, väri R3 betecknar a’) -CON(NO)R4, varvid R4 betecknar C1.4-alkyl, som eventuellt är substituerad med halogen; eller 20 b' ) -CO(CH2)B-R5, varvid R5 betecknar halogen, oxiranyl, metyloxiranyl eller aziridinyl; och m är 0, 1 eller 2; eller b) -NR6R7, väri R6 och R7 vardera betecknar 2-halo-25 gensubstituerad alkyl; vartdera Rx betecknar självständigt väte eller C1.4-alkyl; R2 betecknar C^-alkyl med en terminal basisk eller sur grupp, som kan utgöras av en di-C1.6-alkylamino-, amidino-eller imidazolgrupp; under förutsättning att n ej är 1 när 30 R2 betecknar -CH2CH2C(NH2 )NH; kännetecknat därav, att a) en förening med formeln V H2N^_ Γ h1 R1 jossa Rj, R2 yes n ovat nobää meräriteltyjä ja kumpikin X 35 merkitsee same kuin kaavassa VIII, ja halogenoidaan kaavan IX mukainen yhdiste, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi. Method for Preparing Therapeutically Applicable Poly-4-Aminopyrrole-2-Carboxamide Derivatives of Formula I and Their Pharmaceutically Acceptable Site L n ° Jn I1 || 'N'R2 R1 where n is 0 or an integer 1-4; 15. represents a) -NHR3, where R3 is a ') -CON (NO) R4, wherein R4 is C1-4 alkyl optionally substituted by halogen; or b ') -CO (CH 2) B-R 5, wherein R 5 is halogen, oxiranyl, methyloxiranyl or aziridinyl; and m is 0, 1 or 2; or b) -NR 6 R 7, wherein R 6 and R 7 are each 2-halogen substituted alkyl; each Rx independently represents hydrogen or C1-4 alkyl; R 2 represents C 1-4 alkyl having a terminal basic or acidic group which may be a di-C 1-6 alkylamino, amidino or imidazole group; provided that n is not 1 when R 2 represents -CH 2 CH 2 C (NH 2) NH; characterized in that a) a compound of the formula V H 2 N 2 - Γ h 35 I 1 _, H (V) Τη Y-Vtr. ί l, · J. <_ p 35 83640 väri n, Rj och R2 är definierade ovan, bringas att reagera med en förening med formeln VI O II35 I 1 _, H (V) Τη Y-Vtr. wherein n, R 1 and R 2 are as defined above, are reacted with a compound of formula VI O II 5 Z’-C-N(NO)R4 (VI) väri R4 är definierad ovan och Z’ är en lämnande grupp; eller b) en förening med formeln V, väri Rlf R2 och n är 10 definierade ovan, bringas att reagera med en förening med formeln VII Z-CO(CH2)bR5 (VII) 15 väri R5 och m är definierade ovan, och Z är en lämnande grupp; eller c) en förening med formeln V, väri Rlf R2 och m är definierade ovan, bringas att reagera med en förening med formeln (VIII) 20 X-CH-CH, (VIII) \ / O väri X betecknar väte eller C1.2-alkyl, varvid en förening 25 med formeln IX erhälles r η (IX) R, L I O -1 n i ά 1 *i \ väri Rj, R2 och n är definierade ovan och vardera X betecknar samma som i formeln VIII, och föreningen med formeln 35 IX halogeneras, och om sä önskas, omvandlas föreningen med formeln I tili ett sait.Z'-C-N (NO) R4 (VI) wherein R4 is defined above and Z 'is a leaving group; or b) a compound of formula V, wherein R1 is R2 and n is defined above, is reacted with a compound of formula VII Z-CO (CH2) bR5 (VII) where R5 and m are defined above, and Z is a leaving group; or c) a compound of formula V, wherein R1 is R2 and m is defined above, is reacted with a compound of formula (VIII) X-CH-CH, (VIII) where X represents hydrogen or C1.2 -alkyl, wherein a compound of formula IX is obtained r η (IX) R, L10 -1 in δ 1 wherein R 2, R 2 and n are defined above and each X represents the same as in formula VIII, and the compound of formula IX is halogenated, and if desired, the compound of formula I is converted to a site.
FI862959A 1985-07-16 1986-07-16 Process for Preparing Therapeutically Useful Poly-4-Aminopyrrol-2-Carboxamide Derivatives FI83640C (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858517922A GB8517922D0 (en) 1985-07-16 1985-07-16 Carboxamido derivatives
GB8517922 1985-07-16
GB868613594A GB8613594D0 (en) 1986-06-04 1986-06-04 Poly-4-aminopyrrole-2-carboxamido derivatives
GB8613594 1986-06-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI862959A0 FI862959A0 (en) 1986-07-16
FI862959A FI862959A (en) 1987-01-17
FI83640B true FI83640B (en) 1991-04-30
FI83640C FI83640C (en) 1991-08-12

Family

ID=26289538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862959A FI83640C (en) 1985-07-16 1986-07-16 Process for Preparing Therapeutically Useful Poly-4-Aminopyrrol-2-Carboxamide Derivatives

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPH0780843B2 (en)
KR (1) KR930010496B1 (en)
CN (1) CN1018825B (en)
AT (1) AT387013B (en)
AU (1) AU587841B2 (en)
BE (1) BE905110A (en)
CA (1) CA1285934C (en)
CH (1) CH674206A5 (en)
CS (1) CS276981B6 (en)
DE (1) DE3623880A1 (en)
DK (1) DK335986A (en)
ES (1) ES2000502A6 (en)
FI (1) FI83640C (en)
FR (1) FR2585018B1 (en)
GB (1) GB2178036B (en)
GR (1) GR861841B (en)
HU (1) HU205949B (en)
IE (1) IE59073B1 (en)
IL (1) IL79402A (en)
IT (1) IT1196488B (en)
NL (1) NL8601837A (en)
NO (1) NO168826C (en)
NZ (1) NZ216829A (en)
PH (1) PH24714A (en)
PT (1) PT82984B (en)
SE (1) SE468642B (en)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN85103908A (en) * 1985-07-16 1986-11-05 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 Preparation 4 '-novel method of the red rhzomorph of Biao Duokesuo
GB8906709D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
IT1243389B (en) * 1990-11-22 1994-06-10 Menarini Farma Ind POLYAMINE-PYRROLCARBOXIDE DERIVATIVES, PREPARATION PROCESSES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
AU1224392A (en) * 1991-02-06 1992-09-07 Synphar Laboratories, Inc. Oligopeptide antiretroviral agents
IT1247878B (en) * 1991-02-15 1995-01-05 Menarini Farma Ind POLY-4-AMINOPYRROL-2-CARBOXYXID DERIVATIVES, PREPARATION PROCESSES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM
GB2260134A (en) * 1991-10-04 1993-04-07 Erba Carlo Spa Derivatives of poly-5-amino-3-carboxy-1-methyl compounds
IT1262921B (en) * 1992-01-10 1996-07-22 Federico Arcamone ANALOGUE AGENTS ANALOGUES OF PYROL-AMIDINE OLIGOPEPTIDES BACK TO PREPARATION PROCESSES AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS CONTAINING THEM
GB9416005D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
CA2204648A1 (en) * 1995-09-12 1997-03-20 Akira Mihara Uch15 compounds
JP2000503999A (en) * 1996-02-02 2000-04-04 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー Distamycin derivatives, their preparation, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9615692D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
GB0015447D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
GB0015446D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites
GB0016447D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
US6969592B2 (en) 2001-09-26 2005-11-29 Pharmacia Italia S.P.A. Method for predicting the sensitivity to chemotherapy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR86210E (en) 1963-04-04 1966-03-23
DE1795539A1 (en) * 1963-07-26 1972-01-13 Farmaceutici Italia Process for the production of new pyrrole derivatives and their salts
BE666612A (en) * 1963-07-26 1965-11-03
US3420844A (en) * 1963-07-26 1969-01-07 Farmaceutici Italia Pyrrole-2-carboxamido-propionamidines
NL130086C (en) * 1964-07-14 1970-06-15
CN85103908A (en) * 1985-07-16 1986-11-05 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 Preparation 4 '-novel method of the red rhzomorph of Biao Duokesuo

Also Published As

Publication number Publication date
DK335986A (en) 1987-01-17
IE59073B1 (en) 1994-01-12
DE3623880A1 (en) 1987-01-29
CN1018825B (en) 1992-10-28
FI83640C (en) 1991-08-12
NO862860L (en) 1987-01-19
GB2178036B (en) 1989-08-16
FI862959A0 (en) 1986-07-16
FR2585018B1 (en) 1989-07-13
IE861875L (en) 1987-01-16
KR930010496B1 (en) 1993-10-25
PT82984A (en) 1986-08-01
PH24714A (en) 1990-10-01
CA1285934C (en) 1991-07-09
HUT43088A (en) 1987-09-28
ATA188886A (en) 1988-04-15
AU587841B2 (en) 1989-08-31
NO168826C (en) 1992-04-08
HU205949B (en) 1992-07-28
NO168826B (en) 1991-12-30
BE905110A (en) 1987-01-15
IT8621125A0 (en) 1986-07-15
IT8621125A1 (en) 1988-01-15
JPS6277362A (en) 1987-04-09
NZ216829A (en) 1989-03-29
PT82984B (en) 1989-01-30
IL79402A0 (en) 1986-10-31
DK335986D0 (en) 1986-07-15
CS276981B6 (en) 1992-11-18
CS8605412A2 (en) 1991-03-12
SE8603098D0 (en) 1986-07-11
CN86104787A (en) 1987-02-18
SE8603098L (en) 1987-01-17
FR2585018A1 (en) 1987-01-23
IT1196488B (en) 1988-11-16
GB8617292D0 (en) 1986-08-20
NL8601837A (en) 1987-02-16
GR861841B (en) 1986-11-18
ES2000502A6 (en) 1988-03-01
NO862860D0 (en) 1986-07-15
SE468642B (en) 1993-02-22
JPH0780843B2 (en) 1995-08-30
CH674206A5 (en) 1990-05-15
FI862959A (en) 1987-01-17
IL79402A (en) 1991-06-10
GB2178036A (en) 1987-02-04
AU6020286A (en) 1987-01-22
AT387013B (en) 1988-11-25
KR870001201A (en) 1987-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83640B (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA POLY-4-AMINOPYRROL-2-KARBOXAMIDDERIVAT.
EP0246868B1 (en) Site specific alkylating agents
FI95463B (en) Process for the preparation of acryloyl-substituted pyrrole derivatives useful as anti-tumor agents
EP0937070B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
FI82929C (en) Process for the preparation of therapeutically useful distamycin derivatives
EP1064281B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
US4766142A (en) Poly-4-aminopyrrole-2-carboxamido derivatives and their use as antiuiral or antitumor agents
AU724511B2 (en) Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
WO1997028123A1 (en) Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
IL126840A (en) Distamycin derivatives, process for preparing them and their use in the manufacture of antitumor and antiviral agents
US5049579A (en) Site specific alkylating agents
KR100469778B1 (en) Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
MXPA99000875A (en) Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A.

MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S., P.A.