FI81091B - Foerfarande foer framstaellning av n-(2,6-disubstituerade aromatiska)-n'-pyridinylureafoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n-(2,6-disubstituerade aromatiska)-n'-pyridinylureafoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81091B FI81091B FI850593A FI850593A FI81091B FI 81091 B FI81091 B FI 81091B FI 850593 A FI850593 A FI 850593A FI 850593 A FI850593 A FI 850593A FI 81091 B FI81091 B FI 81091B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- preparation
- compounds
- pyridinylurea
- formula
- pyridinyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
81 091
Menetelmä N-(2,6-disubstituoitujen aromaattisten)-N'-pyridi-nyyliureayhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av N-(2,6-disubstituerade aromatiska)-N'-pyridinyl-ureaföreningar
Huolimatta useiden USA:ssa markkinoitujen antiepileptisten 5 lääkkeiden optimaalisesta käytöstä useat epilepsiaa sairastavat henkilöt eivät koe hallitsevansa taudinkohtauksia ja toisilla se tapahtuu vain merkittävien toksisten sivuvaikutusten kustannuksella. 1970-luvun alussa ei ollut julkaistu mitään vakuuttavaa näyttöä siitä, että USA:ssa tuolloin 10 markkinoiduilla primäärisillä antiepileptisillä lääkkeillä olisi pidetty hallinnassa yli 50% taudinkohtauksista tai olisi parannettu yli 75% epilepsiaa sairastavista potilaista. Useiden uusien lääkeaineiden saatavuus ja käyttö tuon ajankohdan jälkeen on parantanut taudinkohtausten hallin-15 taa useilla potilailla. Huolimatta tämänhetkisten lääkkeiden edullisista vaikutuksista on yhä edelleen olemassa uusien antiepileptisten lääkkeiden tarve, joilla on selektii-visemmät antikonvulsiiviset vaikutukset ja pienempi toksisuus. E. A. Swinyard, et. ai., Epilepsia, 1_9, 409 (1978).
20 Useita substituoituja fenyylipyridinyyliureayhdisteitä on esitetty, mutta millään niistä ei ole antikonvulsiivistä aktiivisuutta. Esimerkiksi M. I. Bruce ja J. A. Zwar ovat esittäneet julkaisussa Proc. Roy. Soc. (Lontoo), Sec. B.
165 (999), 245-65 (1966) useita N-mono- ja N,N'-disubstitu-25 oituja ureayhdisteitä, joilla on sytokiniiniaktiivisuus.
N-(3,4-dikloorifenyyli)-N'-3- ja -4-pyridinyyliureayhdis-teillä on tällainen aktiivisuus, kun taas vastaavat 2,5-dikloori-yhdisteet olivat inaktiivisia. Yleisesti ottaen kirjoittajat tekivät sen johtopäätöksen, että fenyylirengas-30 substituutio paransi aktiivisuutta, jolloin metasubstituen-tit saivat aikaan suurimman aktiivisuuden ja ortosubstituen-tit pienimmän aktiivisuuden.
2 81 091
Saksalaisessa patenttijulkaisussa 2,928,485 (vastaa EP 22 958) on esitetty myös erilaisia ureayhdisteitä, joihin kuuluvat N-(3-kloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-N'-3- ja -4-pyridinyyliureayhdisteet, jotka ovat käyttökelpoisia lipidi-absorption estämiseksi.
Ranskalaisessa patenttijulkaisussa 2,155,856 on esitetty erilaisia 2-pyridinyyli-ureayhdisteitä, joihin kuuluu N-(3,4-di-kloorifenyyli)-N'-2-pyridinyyli-urea, jolla on anti-inflam-matorinen ja analgeettinen aktiivisuus.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien 2,6-disubsti-tuoitujen fenyyli-3- ja -4-pyridinyyliureayhdisteiden valmistamiseksi, joilla on arvokkaita antikonvulsiivisia ominaisuuksia ja joita voidaan siten käyttää epilepsian hoitoon.
Tämän keksinnön kohteena on siten menetelmä kaavan I
j7~i. S
(f y—NH-C-NHA
R3/M
R2
X
mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa A on 3- tai -4-pyridinyyli, R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta halogeenia tai alempialkyyliä ja R3 on vety, halogeeni tai alempialkyyli, tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa menetelmässä saatetaan sopiva aromaattinen isosyanaatti reagoimaan 3- tai 4-aminopyridiinin kanssa.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät antikonvulsiivisesti il 3 81 091 tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä voidaan hoitaa epilepsiaa sairastavia nisäkkäitä antamalla tällaisille nisäkkäille an-tikonvulsiivisesti tehokas määrä patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä yksikköannostusmuodossa.
Tässä kaavan I mukaisten yhdisteiden määritelmässä käytetty käsite "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Alkyylissä käytetty käsite "alempi" tarkoittaa suoraketjuis-ta tai haarautunutta, 1-4 hiiliatomia sisältävää hiiliket-jua, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, sek-butyyliä, isobutyyliä tai t-butyyliä.
Rakennekaavan I mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäksisiä ja ne muodostavat farmaseuttisesti sopivia suoloja sekä orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkeinä tällaisista hapoista ovat etikka-, kloorivety-, fosfori-, typpi-, rikki-, fumaari-, sitruuna-, maleiini-, omenahappo ja vastaavat. Suolat valmistetaan saattamalla pyridinyyli-urean vapaa emäsmuoto kosketuksiin halutun hapon ekvivalent-tisen määrän kanssa tavanomaisella tavalla. Vapaat emäsmuo-dot voidaan ottaa talteen käsittelemällä suolamuoto emäksellä. Esimerkiksi voidaan käyttä laimeita vesipitoisia emäksisiä liuoksia. Tähän tarkoitukseen sopivia ovat laimea vesipitoinen natriumhydroksidi, natriumkarbonaatti ja ammoniakki. vapaat emäsmuodot eroavat hieman niiden vastaavista suo-lamuodoista määrätyiltä fysikaalisilta ominaisuuksiltaan, kuten liukenevuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta suolat ovat muuten samanarvoisia vastaavien vapaiden emäsmuoto-jen kanssa keksinnön tarkoituksia varten.
4 81 091
Kaavan I mukaiset, keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet voivat esiintyä sekä solvatoitumattomissa että sol-vatoituneissa muodoissa mukaanlukien hydratut muodot. Yleensä solvatoituneet muodot farmaseuttisesti sopivien liuottimien, kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa ovat samanarvoisia solvatoitumattomien muotojen kanssa keksinnön tarkoituksia varten.
Esillä olevan keksinnön eräs edullinen sovellutusmuoto on menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa on vety, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi .
Edelleen eräs edullinen sovellutusmuoto on menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R± ja R2 merk-tisevät toisistan riippumatta klooria tai metyyliä.
Erityisiä sovellutusmuotoja ovat menetelmät seuraavien yhdisteiden: N-(2,6-dikloorifenyyli)-N 1-4-pyridinyyli-urea; N-(2,6-dikloorifenyyli)-N'-3-pyridinyyli-urea; N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N'-4-pyridinyyli-urea; N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N'-3-pyridinyyli-urea; N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-N1-4-pyridinyyli-urea; N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-N 1-3-pyridinyyli-urea; N- (2,6-dietyylifenyyli)-N'-4-pyridinyyli-urea; N-(2,6-dietyylifenyyli)-N'-3-pyridinyyli-urea; N-(2,6-dimetyyli-4-bromifenyyli)-N'-4-pyridinyyli-urea; N-(2,6-dimetyyli-4-bromifenyyli)-N'-3-pyridinyyli-urea; 5 81091 N-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-Ν'-3-pyridinyyli-urea; N-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-N'-4-pyridinyyli-urea; N-(2,4,6-trikloorifenyyli)-N'"4-pyridinyyli-urea; N-(2,4,6-trikloorifenyyli)-N1-3-pyridinyyli-urea, 5 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan ^ *2
II
mukainen isosyanaatti reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa 3- tai 4-aminopyridiiniä inertissä liuottimessa, kuten 10 tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa ja vastaavassa, korotetuissa lämpötiloissa, kuten käytetyn liuottimen kiehumispisteessä .
Lähtöaineet, kuten erilaiset isosyanaatit ovat tunnettuja ja niitä voidaan saada markkinoilta tai syntetisoida tunne-15 tuilla menetelmillä.
Rakennekaavan I mukaiset yhdisteet ovat uusia kemiallisia aineita, jotka ovat arvokkaita farmakologisia aineita nisäkkäissä esiintyvien konvulsioiden hoitamiseksi. Käsite konvulsio tarkoittaa luonteenomaisia ruumiin liikkeitä, jot-20 ka liittyvät kroonisen keskushermostojärjestelmän häiriöiden ryhmään nimeltä epilepsia. Kaavan I mukaisten esimerkki-yhdisteiden antikonvulsiivinen aktiivisuus testattiin Maximal Electroshock Seizure-testillä, MES, joka on vakio testi-menetelmä, joka on esitetty julkaisussa E. A. Swinyard et ai., 25 Epilepsia, _1_9, 409 (1978), joka on tässä viite julkaisuna.
Käytettiin sähköshokkilaitetta, joka tuotti shokin korva-pinteiden kautta. Sarja neliöaaltotasavirtapulsseja, joiden 6 81091 kesto oli 1 msek. ja joiden taajuus oli 100 pulssia/sek, tuotettiin 90 mA;n virranvoimakkuudella 0,2 sekunnin ajan. Tässä menetelmässä käytetty 90 mA:n virranvoimakkuus oli lähes neljä kertaa se, mikä vaadittiin taudinkohtauksien tuot-5 tamiseksi 99%:ssa testatuista hiiristä ja se tuottaa luotettavasti taudinkohtauksen 100%:ssa kontrollihiiristä.
Hiiriä (viisi jokaisessa ryhmässä) testattiin neurotoksisuu-den suhteen määrittämällä niiden kyky tarrautua ylösalaisin käännettyyn lankaverkkoritilään 60 sekunnissa (NT-testi).
10 Antikonvulsiivisuusseulonnan ensimmäisessä testissä viiden hiiren ryhmille annettiin intraperitoneaalisesti 30, 100 ja 300 mg/kg kaavan I mukaisia esimerkkiyhdisteitä ja hiiret testattiin MES- ja NT-testeillä 0,5, 2 ja 4 tuntia myöhemmin. MES-testissä suojattujen hiirien määrä on esitetty taulukois-15 sa osoittajalla (a) ja NT-testissä verkolta pudonneiden hiirien määrä on esitetty taulukoissa nimittäjällä (b).
7 81091 w 4j tn in n «m fl o n* >s \ \ y i c «n »n tn m <0 C I :rfl (DC tfl :tÖ +j P (D 4J O] CO) o<+J»n^ro{M to φ
•h λ; \ \ \ \ o) 'O
1—i r-t . s« m »n «rt m rQ ,H
>i :rfl g* -H -h >t'n B -H > C > ~
Zi G 2 4J —
fl 0) ° :(Q
•h tn <nin;nc«£«o c ^ M Ή · fC i—i >.6 o «n m «n «rt £ ^
ft (0 4-1 -H
-P tn -h
•H rfl /£Z>N 01 ^ ^ 0 ^ > -H
i2c 1 1 c g ^ ^ ^ ® v. * M
*5 Ls^JJ S ^ Λ Λ -Htc
-P to <D (0 Λ! -P
Ό Ή I Λί Λ! rH
^1-1 I . H _ -P _ O ro
Sirt I \ \ \ \ -C > 5 S i 'π ^ tn ^ «n w ^
3 S ? C ? £ O
M. °, - J. <D Ä
'd Ή 0*0 tn o -P :rfl G
5 -h * X o tn -h ^ " £ o ^ «rt ro <s o o tn
_<D z C , \ \ \ \ (fl -H
£ ft I C o «n ^ «n -p ifl <D (fl I (0 tn .—i C P I __ _ _ _ _ _ __ __ _ -h (fl H -P yVS. O iH tn > c · r>^ Π " M (0 :0
Ή -H I II ·<Η 4-> O O O rfl rH
to C * *'ov» yf ™ O r* <-t «nm -h —.
'j <D C tn to c rfl
3 *0 -r Z. C ÄD HID
>·Η:(0 “ rfl rfl tn G tn C <D rH -p O O O O 6 fl -H 3
O -P-H 0« N \ \ \ 4J g 4J
X tn -H .* CV ·« CN rH O (fl(fl(fl(fl
rt -H p \ -r-t-p o -P
PTfl-H cp o tn +) tn c-c-h e on) 3d) < >i.c -P 01-P ft-p o «n «rt o o o o • N \ \ \ I » o m m ·» o (Q £} «N ^ 2 « £ - m s u X ΓΊ I OI " X O υ Ό -H ”
W W I CJ
I I .H I £ «p «β υ «e *
«. » | «. rH
(V (V (V (N ® «rt o
•H
8 81 091 Ιο V. \ ® V.
δ * m o n ο :π3
G :<0 +J
<0 -Ρ (Ο ? Ρ > i > ~ ο -Μ ο *0 Π ΙΛ ΡΙ ο CM ΓΜ £±ί • V V V V β Η Ο ιη «Λ «Λ *Η <0 :(0 -Ρ Η _ — _ _ _ __ _ __ __ __ (0 Ρ (0 -Ρ G > Ρ ωω-ΡοοΉο ρ 1> O S S \ \ (0
Ai G *· ο Ο Ο Ο Ρ (0 Ρ G -Ρ :<d <0 M Ρ •n O (0 9 -Ρ Π Ο Ο Ο Λ >
G M \ N \ \ w 0J
0) V^CM ·Η © rH © :Q ι—I
to ο» Λ! Ο MB 2
+- «/ o=w Q :(0 G
3 G l q o -P « -H
a? o s q o to
Ρ -P 2 (OoHtnoOOO (CP
<0 -H , J S \ \ \ -P (0
> P I (0 O in n in o to P
0) I M -H (0 q Λ Ή — ^ —^ —— p 01 0) (0 w 7s n <1 (0 :0
G Ρ Γ II P (0 rH
H -Ρ I -h o O O g >, •h ρ ΧΛ o * ° ° ° <=> to <0 q to H »V G Αί-ΡΟ-Ρ wc ^ ci q (Otocto p <D G P . e 3 p 3 3 *ri O O O *H n g n >·Η;α5 S ö» ^ o o* o' 03 fd fö Π3
G OJ P N J^N O β O O -n-p O -P
0-PH Ti 001-Ptfl
Ai tO ‘H S’ 3 0) q tu
•PPM e -P to -P ft-P
•POP O
B iiT! p> u-> a o o o a i C . N N \ \ O O O O O (Q J3 I J3 I P4 \ cm —* ro «j —h «n s (nro
S <N | (N
r o u © p ~ — ι u m I I rH I >1
VO VO o Ό -P
% « | * -H
<S <N iS (N «H
0) en m o t-4 9 81 091
Rakennekaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja antaa useina oraalisina ja parenteraalisina annostusmuotoina.
Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tässä keksinnössä esitetyistä yhdisteistä inertit, farmaseuttisesti sopivat 5 kantoaineet voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteisiin valmisteisiin kuuluvat jauheet, tabletit, dispergoi-tuvat rakeet, kapselit, tärkkelyskapselit ja suppositoriot. Kiinteä kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia myös laimentimina, makuaineina, liukoiseksi teke-10 vinä aineina, voiteluaineina, suspendointiaineina, sideaineina tai tabletin hajottavina aineina; se voi olla myös kapselointianne. Jauheissa kantoaine on hienojakoinen kiintoaine, joka on sekoitettu kaavan I mukaisen hienojakoisen aktiivisen yhdisteen kanssa. Tabletissa aktiivinen yhdiste on se-15 koitettu kantoaineen kanssa, jolla on tarvittavat sitomisomi-naisuudet, sopivina osuuksina ja puristettuna haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät mieluummin 5 tai 10 - noin 70% aktiivista aineosaa. Sopivia kiinteitä kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, 20 talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa, natriumkarboksime-tyyliselluloosa, alhaisessa lämpötilassa sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Käsite "valmiste" on tarkoitettu käsittämään aktiivisen aineosan valmisteen kapselointiaineen 25 kanssa, joka toimii kantoaineena ja saa aikaan kapselin, jossa aktiivinen komponentti (muiden kantoaineiden kanssa tai ilman) on ympäröity kantoaineella, joka on siten yhteydessä siihen. Samoin tähän sisältyvät tärkkelyskapselit. Tabletteja, jauheita, tärkkelyskapseleita ja kapseleita voidaan 30 käyttää oraaliseen käyttöön sopivissa kiinteissä annostus-muodoissa.
Nestemäisiin valmisteisiin kuuluvat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita parenteraalista injektiota varten tarkoitetut vesi- tai vesi-propyleeni- 10 81 091 glykoliliuokset. Nestemäiset valmisteet voidaan valmistaa myös liuoksena vesipitoisessa polyeteeniglykoliliuoksessa. Oraaliseen käyttöön sopivat vesipitoiset liuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen komponentti veteen ja li-5 säämällä haluttaessa sopivia väriaineita, makuaineita, stabilointi- ja sakeutusaineita. Oraaliseen käyttöön sopivat vesipitoiset suspensiot voidaan valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiivinen komponentti veteen viskoosin aineen, s.o. luonnollisten tai synteettisten kumien, hartsien, 10 metyyliselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja muiden hyvin tunnettujen suspendointiaineiden kanssa. Mieluummin farmaseuttinen valmiste on yksikköannostusir.uodossa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yksikköannoksiksi, jotka sisältävät sopivan määrän aktiivista komponenttia.
15 Yksikköannostusmuoto voi olla pakattu valmiste, jolloin pakkaus sisältää erillisiä määriä valmistetta, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita ja jauheita pienpulloissa tai ampulleissa. Yksikköannostusmuoto voi olla myös itse kapseli, tärkkelyskapseli tai tabletti tai se voi olla sopi-20 va määrä jotakin näistä pakatussa muodossa.
Aktiivisen aineosan määrä valmisteen yksikköannoksessa voi vaihdella 1 mg:sta 100 mgsaan erityisen käyttöalan ja aktiivisen aineosan tehokkuuden mukaisesti.
Terapeuttisessa käytössä konvulsioiden hoitamiseksi tarkoi-25 tettuna aineena tämän keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa menetelmässä käytetyt yhdisteet annetaan noin 0,1 mg:n -noin 21 mg:n/kg/päivä alkuannostuksena. Päivittäinen! annos on mieluimmin noin 0,35 mg - noin 12 mg/kg. Annostukset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, 30 käsiteltävän tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä. Erityiseen tilanteeseen sopivan annostuksen määritys kuuluu alan asiantuntemukseen. Yleensä käsittely aloitetaan pienemmillä annostuksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimaalinen annos. Tämän jälkeen annostusta lisätään pienin li 11 81091 lisäyksin, kunnes saavutetaan optimaalinen vaikutus kulloisissakin olosuhteissa. Sopivasti koko päivittäinen annostus voidaan jakaa ja antaa haluttaessa annoksina päivän kuluessa.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit havainnollistavat edul-5 lisiä menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1: N-(2,6-dikloorifenyyli)-N 1-4-pyridinyyliurea
Liuos, jossa oli 4,7 g (0,05 moolia) 4-aminopyridiiniä 10 300 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, käsiteltiin 9,4 g: 11a (0,05 moolia) 2,6-dikloorifenyyli-isosyanaattia. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tunnin ajan, jäähdytettiin ja konsentroitiin tyhjössä kiintoaineeksi. Uudel-leenkiteyttäminen vesipitoisesta etanolista tuotti kiteisen 15 tuotteen, sp. 217-219°C.
Esimerkki 2;
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet saattamalla sopiva isosyanaatti reagoimaan 3- tai 4-aminopyridiinin kanssa: 20 N-(2,6-dikloorifenyyli)-N1-3-pyridinyyliurea, sp. 225-227°C; N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N'-3-pyridinyyliurea, sp. 190-192°C; N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N'-4-pyridinyyliurea, sp. 187-188°C; N-(2,6-dietyylifenyyli)-N'-3-pyridinyyliurea, sp. 196-197°C; N-(2,6-dietyylifenyyli)-N1-4-pyridinyyliurea, sp. 178-180°C; 25 N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-N1-3-pyridinyyliurea, sp. 246-247°C; ja N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-N'-4-pyridinyyliurea, sp. 210-212°C.
Claims (2)
1. Menetelmä antikonvulsiivisten N-(2,6-disubstituoitujen aromaattisten)-N'-pyridinyyliureayhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I *1 (f y—NH-C-NH-A (!) r2 jossa kaavassa A on 3- tai 4-pyridinyyli, R! ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta halogeenia tai alempialkyyliä ja R3 on vety, halogeeni tai alempialkyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II (L NCO (II) r3^==< R2 mukainen isosyanaatti saatetaan reagoimaan 3- tai 4-amino-pyridiinin kanssa inertissä liuottimessa korotetuissa lämpötiloissa ja haluttaessa muunnetaan tunnetuilla menetelmillä saatu vapaa emäs sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-N'-4-pyridinyyliurea. Il i3 81 091
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI850593A FI81091C (fi) | 1985-02-13 | 1985-02-13 | Foerfarande foer framstaellning av n-(2,6-disubstituerade aromatiska)-n'-pyridinylureafoereningar. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI850593 | 1985-02-13 | ||
FI850593A FI81091C (fi) | 1985-02-13 | 1985-02-13 | Foerfarande foer framstaellning av n-(2,6-disubstituerade aromatiska)-n'-pyridinylureafoereningar. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI850593A0 FI850593A0 (fi) | 1985-02-13 |
FI850593L FI850593L (fi) | 1986-08-14 |
FI81091B true FI81091B (fi) | 1990-05-31 |
FI81091C FI81091C (fi) | 1990-09-10 |
Family
ID=8520375
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI850593A FI81091C (fi) | 1985-02-13 | 1985-02-13 | Foerfarande foer framstaellning av n-(2,6-disubstituerade aromatiska)-n'-pyridinylureafoereningar. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI81091C (fi) |
-
1985
- 1985-02-13 FI FI850593A patent/FI81091C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI850593A0 (fi) | 1985-02-13 |
FI81091C (fi) | 1990-09-10 |
FI850593L (fi) | 1986-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO1993021919A1 (en) | Hydroxypyridin-4-ones for treatment of parasitical infections | |
US5109024A (en) | Polyamine derivatives as antineoplastic agents | |
SK2262002A3 (en) | Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug | |
CA2635093C (en) | Derivatives of sulindac, use thereof and preparation thereof | |
PL186370B1 (pl) | Związki, pochodne kwasu aminobenzoesowego, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie tych związków | |
IE44416B1 (en) | Substituted phenyl amidines | |
NO20021799L (no) | Nye cyklopropaner som CGRP-antagonister, legemidler som inneholder disse forbindelser og fremgangsmåte for deresfremstilling | |
CA1305425C (en) | Anti-neoplastic spermine derivative | |
Gupta et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of some substituted 1, 2, 4-thiadiazoles | |
IE832058L (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
US3510560A (en) | Method of producing anti-adrenal activity with diarylalkylamines | |
FI81091B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(2,6-disubstituerade aromatiska)-n'-pyridinylureafoereningar. | |
PL140765B1 (en) | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
HU229929B1 (en) | Substituted homopiperidinyl benzimidazole analogues as fundic relaxants, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4629731A (en) | Anticonvulsant N-(2,6-disubstituted aromatic)-n'-pyridinyl ureas | |
SU1750419A3 (ru) | Способ получени производных 4-замещенных бензамидов | |
EP0135335B1 (en) | N-(2,6-disubstituted aromatic)-n'-pyridinyl ureas, processes for their production and pharmaceutical compositions comprising the same | |
JPS6147808B2 (fi) | ||
US20100069443A1 (en) | Compound with benzamide skeleton having cyclooxygenase-1 (cox-1)-selective inhibitory activity | |
PL103979B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych amin | |
US4962116A (en) | N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas | |
US4269844A (en) | Alkoxypyridyl N-cyano or N-carbamoylguanidino alkanes, compositions containing same and uses thereof | |
US4235895A (en) | Substituted 5H-dibenz[b,f]azepine | |
PL97347B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn | |
US4079130A (en) | Antidepressant phenylazoimidazoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |