FI78474B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade imidazolderivat. - Google Patents

Description

78474

Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden substituoitujen imidatso-lijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla substituerade imidazolderivat Jakamalla erotettu hakemuksesta 822140

Esillä oleva keksintö koskee menetelmiä uusien substituoitujen imidatsolijohdannaisten, sekä niiden myrkyt tornien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Näillä uusilla imidatsolijohdannaisilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia; erityisesti niillä on verenpainetta alentava vaikutus .

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla imidatsolijohdannaisilla on yleinen kaava ...

\jl—-^r2 jossa Rj on H tai 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli; R2 on H tai CH3; ?9 ?11 ?10 X on -CH-CH- tai -C “ C-; R5 ja Rg, 2 78474 jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H, -CH3, -CH2CH3 tai halogeeni, tai R5 ja Rg yhdessä muodostavat -0-CH2-0-sillan fenyyliryhmän kahden vierekkäisen hiiliatomin välillä; -CHRg- on -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(-CH2CH3)-, -CH(-CH2CH2CH3)-, -CH(-CH—CH3) tai -CH(-CH2CH2CH2CH3)-; Rj on ^ch3 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH—CH3 tai -CH2CH2CH2CH3; R1Q on H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH—CH3 tai -CH2CH2CH2CH3; R1]L on ^/CH3 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH—CH3 tai -CH2CH2CH2CH3; sillä edellytyksellä, että - Rg ja Rg eivät ole yhtaikaa vetyjä - Rji ja Rl0 eivät ole yhtaikaa vetyjä.

Imidatsolirenkaan tautomeriän vuoksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat 4(5)-substituoituja imidatsolijohdannaisia.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joilla on yleinen kaava (I), muodostavat happoadditiosuoloja sekä orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa. Ne muodostavat siten monta farmaseuttisesti käyttökelpoista happoadditiosuolaa, kuten esimerkiksi klorideja, bromideja, sulfaatteja, nitraatteja, fosfaatteja, sulfonaatteja, formaatteja, tartraatteja, maleaatteja, sit-raatteja, bentsoaatteja, salisylaatteja, askorbaatteja ym.

Keksinnön mukainen menetelmä koskee esimerkiksi seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä: 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyylietyyli]imidatsoli 4—[2—(2,6-dimetyylifenyyli)propyyli]imidatsoli 4-[2—(2,3-dimetyylifenyyli)propyyli]imidatsoli 4-(2-fenyylipropyyli)imidatsoli 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyylietenyyli]imidatsoli 4-(2-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-etyylietenyyli]imidatsoli 78474 4-(2-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyylietenyyli]-5-metyyli-imidatsoli 4-12-(2,6-dikloorifenyyli)-l-metyylietenyyli]imidateoli 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-etyylietyyli]imidatsoli 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-etyylietyyli]imidateoli 4-[2-(3,4-metyleenidioksifenyyli)propyyli] imidatsoli

Uusilla yhdisteillä on osoitettu olevan erinomaisia verenpainetta alentavia vaikutuksia. Alustavat kokeet ovat käyttäneet, että niillä on myöskin muita arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia kuten esimerkiksi antitromboottisia ja diureettisia vaikutuksia. Antimykoottisia ja antifungaalisia vaikutuksia on myöskin löydetty.

Vaikka kaikilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yllä mainittuja vaikutuksia, niin määrättyjä yhdisteryhmiä voidaan pitää muita parempina. Suositeltava yhdisteryhmä on kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa Rg ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, metyyli, etyyli tai halogeeni. Varsin hyviä verenpainetta alentavia ominaisuuksia löytyy kaavan I

iU Ϊ10 mukaisilla yhdisteillä, jossa X on -C = C-.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat rakenteellisesti suomalaisessa patentissa 70709 esitetyistä yhdisteistä etenkin siinä, että imidatsolin ja fenyylirenkaan välinen hiili-vetyketju on pitempi. Uudet yhdisteet eroavat myös ominaisuuksiltaan patentissa 70709 kuvatuista yhdisteistä ennen kaikkea siinä, että ne ovat 0^2~agor>istei-na huomattavasti potent impi a ja selektiivisempia. Ne ovat esim. tehokkaampia verenpainetta alentavia aineita, varsinkin oraalisesti annettuina.

Erotuelausuman avulla on vaatimuksen suojapiiristä poistettu ne yhdisteet, jotka jo sisältyvät aikaisempiin patentteihin FI 73415 ja FI 73416. Nämä patentit olivat salaisia tämän keksinnön etuoikeuspäivänä.

4 78474

Keksinnön mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavan menetelmän mukaisesti. Lähtöaine, jonka kaava on (11) -V |l2 |13 R5—x-9 y r2 r14 R15 jossa R-2» r5 ja R6 ovat sanat kuin aikaisemmin; Rj2» R13» Rl4 ja Rj5, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vety, hydrok-si, halogeeni tai 1-7 hiiliatomia sisältävä -O-alkyyli, tai jossa Rj2 Ja r14 yhdessä voivat muodostaa ketoryhmän, tai Rj3 ja R^5 voivat yhdessä muodostaa ketoryhmän, tai sekä Rj2 Ja R14 että R^3 ja R^ voivat samanaikaisesti muodostaa ketoryhmiä; saatetaan reagoimaan sellaisen reagenssin kanssa, joka lopputuotteeksi antaa imidatsolijohdannaisen, jonka kaava on: jossa Rj , R2, R5» R$ ja X ovat samat kuin ennen. Reagensseja, jotka reagoivat kuvatun lähtöaineen kanssa vastaavaksi imidatso-liksi, ovat esimerkiksi NH3 + CH20 (tai ammoniakin ja formaldehydin lähde): HN»C-NH2; H-|-o"-NH4+; HCONH2; Rj-I-NHj; tai RjCHO ja NH3.

R1

Kun Rj on vety käytetään edullisesti formamidia silloin, kun yllä mainituissa lähtöaineissa on bromin sijasta hydroksyyli-, amino- tai asetyyliryhmiä. Näissä tapauksissa käytetään ylimäärää formamidia, joka osittain toimii liuottimena. Tavallisesti reaktio suoritetaan formamidin kiehumispisteessä yhdestä viiteen tunnin ajan.

5 78474

Kaavan (II) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti:

Aldehydi, jonka kaava on jossa R5 ja Rg ovat samaa kuin ennen, saatetaan reagoimaan emäksisissä tai happamissa oloissa ketonin, edullisesti asetonin kanssa, jolloin saadaan kaavan (lii) mukainen yhdiste suoraan aldolikondensaation kautta: R5--7<Γ~\ ^8 (j R6-\0)—CH“C ‘ ^_ch3 (III) jossa Rg on samaa kuin ennen. |

Toisessa vaiheessa yhdiste (III) pelkistetään katalyyttisesti, jolloin saadaan vastaava tyydyttynyt yhdiste (IV): tic„3 joka yhdiste kolmannessa vaiheessa bromataan regioselektiivises-ti metanolissa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste.

Toinen menetelmä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on ketonien regioselektiivinen alkylointi, jossa esimerkiksi kaavan (V) mukainen halidi saatetaan reagoimaan trimetyylisilyylienolieetteri-johdannaisen kanssa, jolla on kaava

OTMS

Rg-CH * C-CH3 (VI) jossa Rg on alkyyli kuten aikaisemmin, Lewis-hapon, esimerkiksi sinkki (II) kloridin, läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (VII) mukainen yhdiste 6 78474 R5'-?9 ?8 jj R6-( Q )—CH-CH-C-CH3 (VII)

Kaavan (VII) mukainen yhdiste bromataan kuten edellä, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste.

Silloin, kun Rg ja R2 ovat vetyä, on olemassa vielä yksi menetelmä kaavan (li) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tässä menetelmässä saatetaan halidi, jonka kaava on (Vili) r5---yc.-\ ?9 R6__C y—CH-Hal (Vili) reagoimaan asetonin litiumilla käsitellyn Ν,Ν-dimetyylihydratso-nin kanssa, ja saatu yhdiste hydrolysoidaan kaavan (IX) mukaiseksi yhdisteeksi R6Z^O>—^-ch2^"CH3 (IX )

Yhdiste (IX) bromataan kuten edellä, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste.

Toinen menetelmä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi koskee yhdisteiden (III) selektiivistä bromausta, jolloin bromausaineena käytetään esimerkiksi 2-karboksietyylitrifenyyli-fosfoniumperbromidia, jolla on kaava (X) Θ H © (c6H5)3-p -CH2CH2C-OH Br3 (X)

Toinen menetelmä yhdisteiden (II) valmistamiseksi on suora aldo-likondensaatio, jossa esimerkiksi yhdiste, jonka kaava on (XI) <«> 7 78474 saatetaan reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa Lewis-hapon läsnäollessa, jonka jälkeen lohkaistaan vettä ja saadaan kaavan (XII) mukainen yhdiste R5-----V ?10 |ll ft r6-cQV-c = c - c-ch2R2 (XII) Tämä yhdiste bromataan kuten edellä, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste.

Kun Rjj on vety, voidaan valmistaa kaavan (II) mukaiset yhdisteet saattamalla yhdisteitä, joilla on kaava (XI) reagoimaan metyylialkyyliketonin 1-litioidun Ν,Ν-dimetyylihydratsonin kanssa, jonka kaava on (XIII) <j*3 N-N-CH3

LiCH2-C-CH2R2 (XIII)

Talloin saadaan ensimmäisessä vaiheessa kaavan (XIV) mukaisia yhdisteitä R5 -\ f10 fj H-coyt - CH-C-CH2R2 (XIV) jotka voidaan bromata kuten edellä.

Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa hydraa-malla kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden kaksoissidos. Bromauk-sen jälkeen saadaan kaavan (II) mukaisia yhdisteitä.

Lisäksi voidaan alkyloida kaavan (XIl) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 ja Rjq ovat vety. Tässä menetelmässä saatetaan kaavan (XV) mukainen yhdiste

Sr^g>-CH-M-CH3 (XV, reagoimaan sellaisen alkyloivan aineen kuten dialkyylilitiumtio-kupraatin (XVI) kanssa, jossa tapahtuu 1,4-konjugaatioadditio 8 78474 (r)2 CuLi (XVI) jolloin saadaan kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä.

Kuten yllä on esitetty yleisen kaavan (i) mukaisilla yhdisteillä ja niiden myrkyttömillä, farmaseuttisesti hyväksyttävillä happo-additiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja niiden on osoitettu omaavan erinomaisia verenpainetta alentavia ominaisuuksia.

Yllä kuvatut menetelmät kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa |n rlio X on -C * C- , valmistamiseksi johtavat pääasiallisesti trans-isomeerin muodostumiseen. Trans-isomeeri voidaan muuttaa cis-isomeeriksi tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kuumentamalla sitä hapon läsnäollessa tai valottamalla sitä ultraviolettivalolla.

Kaavan (I) mukaiset isomeeriset yhdisteet, niiden myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tai niiden seokset voidaan antaa parenteraalisesti, intravenöösisesti tai oraalisesti. Tehokas määrä johdannaista on yleensä yhdistetty sopivaan farmaseuttiseen kantaja-aineeseen. Termi "tehokas määrä" tarkoittaa sellaisia määriä, joilla aikaansaadaan toivottua vaikutusta ilman sivuvaikutuksia. Tarkka annos määrätyssä tilanteessa riippuu monesta seikasta, kuten annos telumuodosta, imet-täväistyypistä, sairaudesta, jota vastaan yhdiste annetaan jne. sekä tietysti johdannaisen rakenteesta.

Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla kiinteä tai nestemäinen, ja se voidaan valita annostusmuodosta riippuen. Siten kiinteänä kantaja-aineena voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, sukroosia, gelatiinia ja agaria, ja nestemäisenä esimerkiksi vettä, siirappia, maapähkinäöljyä ja oliiviöljyä. Johdannaisen ja kantaja-aineen yhdistäminen voi tapahtua monessa muodossa, kuten tabletti-, kapseli, suppositorio-, liuos-, emulsio- ja pulverimuodossa.

9 78474

Kaavan I mukaisten imidatsolijohdannaisten verenpainetta alentavaa vaikutusta on osoitettu käyttämällä nukutettuja normaalipainoisia Sprague-Dawley rottia. Koe-eläimet nukutettiin ensin ure-taanilla. Tämän jälkeen reisivaltimo yhdistettiin polyetyleeni-letkulla verenpaineanturiin. Tutkittavaa ainetta injisoitiin reisileskimoon tai annettiin intraperitonaalisesti ja verenpaine ja sydämen lyöntitiheys rekisteröitiin piirturin avulla.

Toisessa verenpainekokeessa käytettiin nukuttamattornia Vistar spontaanihypertonia-rottia (SHR). Tutkittavaa yhdistettä annettiin oraalisesti muoviletkun avulla mahaan. Verenpaine mitattiin hännästä epäsuoraa veretöntä menetelmää käyttäen.

Diureettinen vaikutus tutkittiin rotilla keräämällä niiden virt-saroäärä 0-5 tunnin aikana yhdisteiden i.p. injiso imisen jälkeen. Ennen koetta rotat olivat olleet yli yön paastolla. Välittömästi ennen injektiota annettiin niille 10 ml vettä p.o.

Anti-tromboottinen vaikutus tutkittiin in vitro. Yhdisteen estävä vaikutus ADP:llä ja kollageenilla indusoituiin trombosyytti-en aggregaatioon mitattiin. Kokeessa käytettiin lehmän trombo-syyttejä. 1,2 ml:aan plasmaa, joka sisälsi 250000 trombosyyt-tiä/mm^, lisättiin 50 μΐ tutkittavan yhdisteen liuosta.

10 minuutin inkubaatioajan jälkeen lisättiin joko ADP:tä tai kollageenia. Trombosyyttien aggregaatio määritettiin turbidi-metrisesti ( λ =* 605 mm).

Antimikrobinen teho tutkittiin in vitro kvalitatiivisellä testillä antibakteerisen ja antifungaalisen vaikutuksen määrittämiseksi käyttäen agar-diffuusiomenetelmää ja seuraavia standardi-organismeja: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosus, Candida albicans ja Aspergillus niger.

‘O 78474

Antimykoottinen teho määritettiin in vitro seuraaviin sieniin: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytis, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, Chrysosporum, Candida albicans, Candida guilliermondi, ja Saccaromyces cerevisiae.

Sienet viljeltiin maljoissa agar-ravintoaineen päällä. Testattava yhdiste lisättiin ennen inkuvaatiota. Testattavan aineen tehon mittana on ympyrän, jonka sisässä sienen kasvu on estynyt, sade.

Akuuttinen toksisuus määritettiin käyttäen NMRI-kantaa olevia naaraspuolisia hiiriä, joiden ikä oli noin 7 kuukautta ja paino 30-40 g. Tutkittavan aineen annostus oli intravenöösinen.

Kun yhdiste 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyylietenyyli}-imidatsoli, jonka LD^Q-arvo on 40 mg/kg, saatettiin edellä kuvatulla tavalla nukutetuilla normaalipainoisilla rotilla verenpaine tutkimuksiin, havaittiin, että yhdiste aiheuttaa rekisteröitävän verenpaineen alenemisen jo annoksella 3 yg/kg i.v.

Annoksella 10 yg/kg i.v. verenpaineen aleneminen oli jo selvä, ja annoksella 100 - 300 yg/kg i.v. verenpaineen aleneminen oli keskimäärin 38 %. Vaikutusaika oli vähintään 30 min., jonka jälkeen mittaus keskeytettiin. Annoksella 2 mg/kg p.o. saatiin yli 40 %:n verenpaineen lasku. Vaikutusaika oli vähintään 5 h.

Yhdiste 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyylietyyli]imidatsoli, jonka LD^Q-arvo on 40 mg/kg, aiheutti 20 %:n verenpaineen laskun mitattuna 30 min. annostuksesta. Annos oli 100 yg/kg i.v. Annoksella 10 mg/kg p.o. saatiin 25 %:n verenpaineen lasku. Vaikutusaika oli vähintään 5 h.

Yhdiste 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)propyyli] imidatsoli, jonka LD«jQ~arvo on 200 mg/kg, aiheutti 30 %:n verenpaineen laskun mitattuna 30 min. annostuksesta. Annos oli 3 mg/kg i.v.

78474

Yhdiste 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-etyylietyyli]-imidatsoli antoi 25 %:n verenpainelaskun annoksella 3 mg/kg i.v. mitattuna 30 min. annostuksesta.

Yhd iste 4-12-(2,6-d ime tyyli fenyy1i)-1-e tyylietenyyli]-imid at so-li, jonka LD^q on 110 mg/kg, antoi 35 %:n verenpainelaskun annoksella 3 mg/kg i.p. mitattuna 30 min. annostuksesta.

Yhdiste 4-[2-(2,6-dikloorifenyyli)-l-metyylietenyyli]imidatsoli, jonka LDjQ-arvo on 50 mg/kg, antoi 25 %:n verenpainelaskun annoksella 0.3 mg/kg i.v. 30 min. annostuksesta.

Antitromboosi-kokeessa yhdiste 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyylietenyyli]imidat soli esti täydellisesti kollageenilla ja ADP:llä indusoidun trombosyyttien aggregaation.

Diureesitestissä yhdiste 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyyli-etyyli]imidatsoli aiheutti 227 %:n virtearaäärän lisäyksen mitattuna 3 h annostuksesta. Annos oli 1 mg/kg i.p.

Samassa testissä yhdiste 4-(2-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-propyyli]imidatsoli, jonka LDjQ-arvo on 170 mg/kg, antoi 275 %:n virteamäärän lisäyksen annoksella 1 mg/kg p.o. mitattuna 3 h annoksen jälkeen. Vastaava luku annoksella 5 mg/kg p.o. oli 452 X.

Kaavan I mukaisten verenpainetta alentavien yhdisteiden kliininen annostus on arvioitu 0,05 - 1 mg/kg päivässä.

Näissä esimerkeissä, joissa on esitetty ^H-NMR-spektrometriset siirtymät, NMR-spektrit on otettu Perkin Elmer R24- tai Bruker WP80DS-laittee11a ulkoista tetrametyylisilaanistandardia käyttäen, josta esitetyt kemialliset siirtymät ( &, ppm) on taulukoitu. Kirjaimin s, d, t ja m on ilmoitettu, onko kysymyksessä eigletti, dubletti, tripletti vai multipletti.

12 78474

Samaan yhteyteen on niin ikään merkitty vetyatomien lukumäärä. Emäksenä esiintyvät yhdisteet on ajettu deuteriummetanolissa, deuteriumaseionissa tai deuteriumkloroformissa; hydrokloridina esiintyvät yhdisteet taas deuteriumoksidissa. ^-NMR-spektrit määritettiin Bruker WP80DS-laitteella.

Massaspektrit on otettu Perkin Elmer RMU-6 E-laitteella "direct inlet"-systeemiä käyttäen. Lämpötila on ollut alhaisin yhdisteen haihduttamiseksi tarvittava lämpötila. Esimerkkien yhteyteen on otettu voimakkaimmat ja rakenteen kannalta oleellisimmat fragmentti-ionit m/e-arvoina. Suluissa on esitetty fragmentti-ionin intensiteetti pääpiikkiin nähden.

Esimerkki 1 4-(2,6-dimetyylifenyyli)-3-buten-2-oni 13,4 g (0.1 mol) 2,6-dimetyylibentsaldehydia, 100 ml asetonia, 100 ml vettä ja 2 g kalsiumhydroksidia sekoitetaan ja keitetään palautuksella noin 20 - 25 h sekoittaen. Sakka suodatetaan kylmästä reaktioseoksesta. Lisätään 1 1 jäätä sudokseen sekoittaen. Tuote kiteytetään, saanto noin 90 %. Kiteytetyn tuotteen s.p. 34 - 35*C.

1H~NMR: 7.55 (lHd, 16.5), 7.00 (3Hs), 6.26 (lHd, 16.5), 2.37 (3Hs), 2.31 (6Hs)

Esimerkki 2 4-(2,6-d ime tyyli fenyyli)-2-pent anoni

Seokseen, joka sisältää 20 g Cul ja 50 ml tetrahydrofuraania lisätään tiputtaen 105 ml metyyli-litiumia sekoittaen typpiatmos-fäärissä lämpötilan ollessa 0*C tai sen alle kunnes keltainen sakka juuri ja juuri liukenee. Lisätään hitaasti 8,7 g 4-(2,6-dimetyylifenyyli)-3-buten-2-onia 50 ml:ssa THF:ää lämpötilassa 0°C. Sekoitusta jatketaan 2 h lämpötilaa vähitellen nostaen +25°C:een.

ib 78474

Reaktioseos hydrolysoidaan 300 ml:lla NH^Cl-liuosta. Eetteriker-ros erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan raaka tuote.

1H-NMR: 6.85 (3Hs), 3.78 (lHq + t, 7.5), 2.76 (2Hd, 7.5), 2.34 (6Hs), 1.99 (3Hs), 1.27 (3Hd, 7.5)

Samalla menetelmällä valmistettiin 4-fenyyli-2-pentanonia l-H-NHR: 7.10 (5Hs), 3.26 (lHq+t, 7.5), 2.62 (2Hd, hieno- struktuuri), 1.94 (3Hs), 1.20 (3Hd, 7)

Samalla tavoin saatiin 4-(3,4-dimetyleenidioksifenyyli)-2-pentanonia !h-NMR: 6.62 (3H, s), 5.83 (2H, s), 3.20 (lHq + t, 7), 2.67 (2H, d7), 2.04 (3Hs), 1.26 (3Hd7)

Esimerkki 3 1-bromi-4-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-pentenoni 3,8 g:aan 4-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-pentanonia 25 ml:ssa kuivaa metanolia lisättiin nopeasti tiputtaen 1,04 ml bromia lämpötilan ollessa alle +510. Sekoitusta jatkettiin, kunnes bromin väri katosi, lämpötilaa hitaasti nostaen +201C:een. Haihdutuksen jälkeen saadaan tuote vähintään 70 %:n saannolla.

1H-NMR: 6.98 (3Hs), 3.80 (IHra), 3.67 (2Hs), 3.02 (2Hd), 2.35 (6Hs), 1.33 (3Hd, 7)

Samalla menetelmällä saatiin l-bromi-4-fenyyli-2-pentanoni ja l-bromi-4-(2,6-dimetyylifenyyli)-3-metyyli-2-butanoni.

14 78474

Samalla tavoin käyttäen 2 ekvivalenttia bromia: l-bromi-4-(2-bromi-4,5-metyleenidioksifenyyli)-2-pentanoni ^-NMR: 6.9 (1H, s), 6.67 (1H, s), 5.87 (2Hs) , 3.80 (2Hs) , 2.9 (3Hm), 1.19 (3Hd7)

Esimerkki 4 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)propyyli]imidatsol i 5,4 g l-bromi-4-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-pentanonia, 50 ml formamidia ja 5 ml vettä keitettiin sekoittaen 3 h. Seos kaadettiin 300 ml:aan vettä (pH 4-5), pestiin eetterillä, neutraloitiin ΝβΗΟΟβίΙΙβ ja uutettiin metyleenikloridilla. Kuivatuksen ja haihdutuksen jälkeen saatiin 2,5 g tuotetta. Tämä liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisättiin HCl/etyyliasetaattia. Tuote haihdutettiin kuiviin, pestiin eetterillä, liuotettiin veteen, neutraloitiin NaHCO-^lla ja uutettiin metyleenikloridil la. Haihdu-tusjäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja lopputuote seostettiin oksalaattina tai hydrokloridina. Hydrokloridin s.p. 194 -198eC.

^-NMR (HCl-suola): 8.70 (lHs), 6.9 (4Hs) , 3.65 (IHm), 3.21 (2H,d 8), 2.39 (6H leveä s), 1.45 (3Hd 7)

Samalla menetelmällä valmistettiin yhdisteet: 4-[2-(2,6-dimetyyli fenyyli)-1-metyylietyyli]imidat so1i. Oksalaatin s.p. 161 - 5eC. 1 H-NMR (oksalaatti): 8.75 (1H leveä s), 7.05 (lHs), 7.00 (3Hs), 3.0 (3Hm), 2.20 (6Hs), 1.31 (3Hd) 78474 4-(2-fenyylipropyyli)imidatsoli (oksalaattina) ^-NMR: 8.52 (lHs), 7.22 (5Hs), 6.97 (lHs), 3.05 (3Hm), 1.35 (3Hd)

Oksalaatin s.p.: 166 - 1681C.

4-(2-(3,4-metyleenidioksifenyyli)propyyli]imidatsoli *H-NMR (oksalaatti): 8.70 (1H, s), 7.11 (1H, s), 6.78 (3H, m), 5.95 (2H, s), 3.08 (3H, m), 1.40 (3H, d) Oksalaatin s.p.: 154 - 156eC.

4-(2-(2,6-dimetyylifenyyli)butyyli]imidatsoli Oksalaatin s.p.: 176 - 91C.

^-NMR: 8.25 (1H, leveä s), 6.95 (3H, s), 6.68 (1H, s), 3.2 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.6-2.0 (2H, m), 2.06 (3H, s), 1.87 (3H, t)

4-[2-(2-bromi-4,5-metyleenidioksifenyyli)propyyli] imidatsoli 4-(2-(2,3-dimetyylifenyyli)propyyli]imidatsoli, s.p. (emäs): 109 - 1201C

H-NMR: 1.25 (d, 3H) , 2.17 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.0 (d, 2H), 3.5 (m, 1H), 5.26 (s, HjO), 7.0 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)

Esimerkki 5 4-(2,6-dimetyylifenyyli)-3-metyyli-3-buten-2-oni

Seokseen, joka sisältää 13,4 g 2,6-dimetyylibentsyylialdehydiä ja 15 ml 2-butanonia, johdetaan HCl-kaasua sekoittaen kunnes se on kyllästetty. Lähtölämpötila on 0eC, ja se nostetaan 20 -251C:een kahdessa tunnissa.

16 78474

Reaktioseos kaadetaan 0,5 litraan kylmää vettä, uutetaan toluee-nilla ja pestään NaHCO^-liuokeella. Kuivattu tolueeniuute suodatetaan, tolueeni ja vapaa 2-butanoni tislataan pois. Tuote kiteytetään di-isopropyyli-eetteristä. S.p. 43 - 44*C.

^-NMR: 7.38 (lHs), 6.98 (3Hs), 2.42 (3Hs) , 2.11 (6Hs), 1.59 (3Hd, 1.4)

Esimerkki 6 l-bromi-4-(2,6-dimetyylifenyyli)-3-metyyli-3-buten-2-oni

Seokseen, joka sisältää 3,8 g 4-(2,6-dimetyylifenyyli)-3-metyyli-3-buten-2-onia 50 ml:sea THF:ää lisätään tiputtaen huonelämpötilassa liuosta, joka sisältää 13 g 2-karboksietyylitri-fenyylifosfoniumperbromidia 50 ml:ssa THF:ää. Sekoitusta jatketaan 2 h. Lisätään 200 ml vettä ja 100 ml ligroiinia. Orgaaninen kerros pestään Na2C03-liuoksella ja vedellä. Suodatuksen ja haihdutuksen jälkeen saadaan 5,5 g tuotetta, joka sisältää 85 -90 % l-bromi-4-(2,6-dimetyylifenyyli)-3-metyyli-3-buten-2-onia.

^-NMR: 7.51 (1H leveä s), 7.05 (3Hs), 4.27 (2Hs), 2.18 (6Hs), 1.68 (3Hd, 1.3)

Esimerkki 7 4—[2— C 2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyylietenyyli]imidatsoli E-isomeeri

Yhdiste valmistetaan kuten esimerkissä 4 käyttäen l-bromi-4-(2,6-d imetyyli fenyyli)-3-metyyli-3-buten-2-onia. Hydrokloridin s.p. 260 - 262®C.

Ih-NMR: 8.82 (1H, d) , 7.36 (1H, d) , 7.20 (1H, leveä s), 7.08 (3Hs), 2.20 (6Hs), 1.82 (3R,d,1.2) 17 78474

Samalla menetelmällä valmistettiin yhdisteet: 4-(2-(2,6-dikloorifenyyli)-l-metyylietenyyli]imidatsoli, s.p. (hydrokloridi): 210 - 212°C.

^H-NMR (hydrokloridi): 1.9 (s, 3H), 4.6 (leveä signaali, 1^0), 6.85 (s, 1H), 7.0 - 7.4 (m, 1 + 3H), 7.6 (s, 1H) 4-[2-(2,6-dmetyyli fenyyli)-l-etyylietenyyli]imidat soli, s.p.

(hydrokloridi): 257 - 258eC.

^-NMR (hydrokloridi): 1.1 (t, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.4 (q, 2H), 4.8 (leveä signaali, 1^0), 7.1 (2 x s, 3 + 1H), 7.65 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) 4-(2-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-metyylietenyyli]-5-metyyli-imidatsoli. S.p. (hydrokloridi): 250 - 252eC.

Claims (1)

18 78474 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti arvokkaiden imidatsolijohdan-naisten valmistamiseksi, joiden kaava on H jossa Rj on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R2 on H tai CH3; ^8 % |ll %0 X on -CH-CH- tai -C C-; R5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H, -CH3, -CHgCHj tai halogeeni, tai R5 ja Rg muodostavat yhdessä -0-CH2"0-sillan fenyyliryhmän kahden vierekkäisen hiiliatomin välillä; -CHRg- on -CH2-, ch3 -CHCH3-, -CH(-CH2CH3)-, -CH(-CH2CH2CH3)-, -CH(-CH—CH3)- tai -CH(-CH2CH2CH2CH3)-; R9 on H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH—CH3 tai -CH2CH2CH2CH3; Rl0 on H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, /CH3 -CH—CH3 tai -CH2CH2CH2CH3; Rjj on H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, CH3 -cii-—CH3 tai -CH2CH2CH2CH3; sillä edellytyksellä, että - Rg ja R<j eivät ole yhtaikaa vetyjä - Rjj ja R1q eivät ole yhtaikaa vetyjä ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 19 78474 saatetaan lähtöaine, jonka kaava on R5--*12 *13 H-<ϋ/-χ- f - V - R2 N—/ Rl4 Jl5 jossa R2, R5 ja Rg ovat samat kuin aikaisemmin; jossa R}2> rj3> r14 ja r15» jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, hydroksi, halogeeni tai 1-7 hiiliatomia sisältävä -0-alkyyli; tai jossa R^ ja Rj4 yhdessä muodostavat ketoryhmän, tai R}3 ja Rj5 yhdessä muodostavat ketoryhmän, tai sekä Rj2 ja R}4 että R]^3 ja Rjg muodostavat samanaikaisesti ketoryhmän; reagoimaan ammoniakin ja formaldehydin (tai ammoniakki- ja formal-dehydilähteen), ammoniumformiaatin tai formamidin kanssa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi. 20 78474 Analogiförfarande for fr amst alining av terapeutiskt vardefulla imidazolderivat med formeln H där Rj är H eller en alkylgrupp med 1-4 kolatoraer; R2 är H eller CH3; h ?11 flO X ar -CH-CH- eller -c * C-; R5 och Rg, som kan vara likadana eller olika, är H, -CH3, -CH2Ch3 eller halogen eller R5 och Rg bildar tillsammans en -0-CH2“0-brygga mellan tvl närliggande holatomer i fenylgruppen; -CHRg- ar -CH2-, -CHCH3“, ^CH3 -CH(-CH2CH3)-, -CH(-CH2CH2CH3)-, -CH(-CH—CH3)- eller -CH(-CH2CH2CH2CH3)-; Rg är H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ^/CH3 -CH—CH3 eller -CH2CH2CH2CH3; R10 är H, -CH3> -CH2cH3, -CH2CH2CH3, -CH—CH3 eller -CH2CH2CH2CH3; Rjl är H, -CH3, ^/CH3 -CH2CH3j -CH2CH2CH3, -CH—CH3 eller -CH2CH2CH2CH3; under förutsattningen, att Rg oCh inte samtidigt är väte . n t t ll och Rjq inte samtidigt är väte och deras icke-toxiska farmaceutiskt acceptable syraadditions-salter, kännetecknat därav, att