FI77781C - Kontraseptiva (preventiv-) vaginaltabletter och foerfarande foer framstaellning av dessa. - Google Patents

Description

77781 1 KonCraseptllviset (ehkäisy*·) emätintabletit ja menetelmä niiden valmistamiseksi Kontraseptlva (preventiv-) vaginaltabletter och förfarande för frametällnlng av dessa 5

Keksinndn ala

KekslnnOn kohteena ovat hormonivapaat kontraseptiiviset emätintabletit 10 sekä menetelmä niiden valmistamiseksi.

Tekniikan taso

On tunnettua, että ei-toivotun raskauden estämiseksi - operaatioita lu-15 kuunottamatta - tunnetaan olennaisesti kolme menetelmää. Nämä ovat kumi-kondomit, lntrauterllnlset aineet ja emätinpessaarlt (mekaaniset välineet) , jotka estävät hormonaalisten aineiden ja hormonlvapalden palkallisten spermisldlsten aineiden avulla raskauden syntymisen.

20 Kaikissa tunnetuissa ratkaisuissa on haittoja, jotka eivät mahdollista yleistä käyttöä. On tunnettua, että kalkki hedelmOlttymiskykyiset ikäluokat eivät voi käyttää hormonaalisia aineita. Määrätyt henkilöt, vaikka he voisivat ikänsä puolesta ottaa näitä aineita, eivät sivuvaikutuksien johdosta voi niitä käyttää. Mekaanisista välineistä kumlkondoml ja emä-25 tlnpeesaarl aiheuttavat määrätyillä henkilöillä epämukavan tunteen tai vast, vaativat mielikuvia rikkovia esivalmistelulta.

Vaikka näitä haittoja el esiinny intrauterllnlslssä välineissä, kalkki eivät voi niitä käyttää, toisaalta hedelmöittymlskykyisten naisten nuo-30 rin ikäluokka ei saa näitä välineitä käyttää. Siten se voi merkitä ainoastaan adeventllvlsta haittaa, että ainoastaan lääkäri voi asettaa nämä välineet. Hormonlvapaissa aineissa ei ole mitään iällistä vastasyytä, mutta näitä käytetään sinänsä harvoin, koska niiden luotettavuus el ole riittävä.

Tunnettujen kontraseptllvieten aineiden vaikutus ja menetelmät voidaan luonnehtia niin kutsutulla Pearl-lndekslllä. Tämä luku osoittaa, että 35 2 77781 1 kuinka monta 100 naisesta, jotka käyttävät määrättyä ehkäisyä, tulee raskaaksi vuoden kuluessa. Kontraseptiivisten aineiden Pearl-indekei ja menetelmä on esitetty seuraavassa taulukossa: 5 emätinhuuhtelu 29,3-40,8 keskeytetty yhdyntä 12-38

Ogino-Knaus-menetelmä 12-34,5 vaahtotabletit 11,9-42,8 emätinpallo 7,7-42,3 10 väliseinä 6,1-33,6 gelee 6,4-41 emätinpessaari 6,0-29 kumlkondoml 6-28 lntrauterllnlset aineet 0,9-8 15 hormonaaliset aineet 0-1,7

Yllä olevista tiedoista nähdään hyvin, että ainoastaan hormonaaliset aineet antavat riittävän varmuuden ja ainoastaan kemiallisia aineita sisältävien aineiden teho jää pitkälle hormonaalisten aineiden tehon alapuolel-20 le.

Tekniikan tasona viitataan myös seuraaviin julkaisuihin: US-patenttijulkaisu n:o 3 062 715 koskee uutta farmaseuttista koostu-25 musta, kuten tablettia tai jonkun muun muotoista koostumusta ja menetelmää tämän valmistamiseksi. Mainittu koostumus sisältää ainesosia, jotka aiheuttavat vaarattomia kaasuja joutuessaan kosketuksiin veden kanssa. Syntynyt kaasu tuottaa stabiilin vaahdon hajottavasta koostumuksesta siinä olevieb muiden ainesosien vaikutuksesta, joka täyttää 30 ontelon. Esimerkkinä näistä kaasua tuottavista systeemeistä on natrlum-vetykarbonaatti + orgaaninen hydrokeihappo + boorihappo. Koostumus käsittää näiden ja muiden apukomponenttien ohella vaikuttavan ainesosan vietäväksi organismiin. Esimerkkinä mainitaan aktiivisena ainesosana antiseptinen aine (oksikinoliini) ja spermaa tappava ja antiseptinen 35 yhdiste (hydrokinoni). Sen mukaisesti koostumuksen tunnusomaiset ainesosat julkaisun mukaisesti ovat natriumvetykarbonaattl, sukellnlhappo ja boorihappo. Tämä koostumus varmistaa hajotuksen hyvin pienen vesimäärän 3 77781 1 läsnäolossa. Farmaseuttisesti aktiiviseen ainesosaan ei puututa yksityiskohtaisesti lainkaan tunnusomaisena ainesosana. Yhteistä meidän keksintömme ja tämän julkaisun tuotteen välillä on ainoastaan se, että molemmat ovat emätintabletteja.

5 GB-patenttijulkaisu n:o 966 658 koskee parannusta sellaisiin koostumuksiin, jotka sisältävät ^-vitamiinia. Kemiallisesti instabilll ^-vitamiini voidaan muuntaa kemiallisesti stabiiliksi yhdisteeksi farmaseuttinen vaikutus säilyttäen käyttämällä kaliumvetysulfUttia ja voidaan 10 käyttää sellaisenaan valmisteiden valmistuksessa. Edellä olevan materiaalin mahdollisena käyttönä viitataan ruokallsäalneisiin. Tämä on yhteisymmärryksessä itse K^-vitamiinin käyttöön vitamiinin puutostautien käsittelemiseksi ja niiden ilmentymisen ehkäisemiseksi. Julkaisu koskee K^-vitamiinin stabilisointia kun meidän keksintö käyttää stabl-15 llsoltuja johdannaisia kontraseptilvlsena yhdisteenä.

US-patenttijulkaisu n:o 4 068 001 koskee lääketieteellistä haiman toiminnanvajavuuden hoitoa. Edellä olevan patentin mukaisesti hoito suoritetaan terapeuttisella aktiivisella aineella, joka on Q-koentsyymi (ylei-20 nen kaava 2,3-dimetokei-5-metyyli-6-alkenyyli-l,4-bentsokinoni). Q-koent-syyml eroaa täysin meidän kekninnössä käytetystä K^-vitamiinista.

Keksinnön yhteenveto 25 Keksintömme päämääränä on valmistaa hormonivapaa kontreseptiivinen emä-tintabletti, jolla on hormonaalisten aineiden tehokkuus, mutta jolla ei ole niiden haitallisia sivuvaikutuksia ja jota voidaan käyttää iästä ja terveystilasta riippumatta.

30 Vitamiinia K^ ja sen natriumbisulfiitti-additiotuotetta käytetään laajalti terapiassa, esim. tukkeumakeltataudlssa, leikkauksen esi- ja jälkikäsittelyssä sapplmyrkytykseseä, sappiavanteessa, haavaisessa paksunsuolentulehduksessa, punataudissa, rasvaripullssa, sprue-taudissa, näivetyssuo-litaudissa, vastasyntyneiden hemofiliassa, keltataudissa, sallsylismlssa, 35 purppurassa, trombopenlassa (verihiutaleiden niukkuus), seerumitaudissa, nokkosihottumassa, veriyskässä. Mainittujen aineiden kontraeeptlivlstä vaikutusta el ole kuitenkaan kirjallisuudessa esitetty.

4 77781 1 Boorlhapon ja viinihapon terapeuttinen käyttö on myös tunnettua. Boori-happoa käytetään sen heikon desinfioivan vaikutuksen johdosta kehononte-loiden huuhtelemisen, viinihappoa sen heikon happamen reaktion johdosta aineiden pH-arvon säätämiseen.

5

Yllättäen todettiin, että yllä mainittua päämäärää vastaava kontraseptii-vlnen emätlntabletti saadaan aikaan, kun homogenoidaan 0,2-0,3 paino-osaa boorlhappoa, 10 10,0-20 paino-osaa viinihappoa, 1- 2 paino-osaa vitamiini K^-natriumbisulfiitti-additiotuotetta, 0,8-1,2 paino-osaa polyvinyylipyrrolidonia, 2- 5 paino-osaa magneslumstearaattla, 8-12 paino-osaa karboksimetyyliselluloosaa, 15 8-12 paino-osaa laktoosia, 50-65 paino-osaa mlkrokiteistä selluloosaa, ja puristetaan tämän jälkeen tableteksi.

20 Edullisesti valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät 5 mg vitamiini K^-natriumbilsulfiitti-additiotuotetta tablettia kohden. Näiden tablettien kokonaispaino on 500 mg.

Keksinnön mukainen emätlntabletti on kostutettava vedellä ennen käyttöä, 25 minkä jälkeen se asetetaan emättimen takapohjukkaan. Tabletit hajoavat kosteuden johdosta nopeasti ja muodostavat suspension, joka supistaa kohdunkaulaa ja lamaannuttaa siinä esiintyvät slittlösolut. Aineen jäännökset voidaan poistaa helposti emätlnhuuhtelulla. Tablettien käyttö ei aiheuta mitään epämukavaa tunnetta eivätkä emättimessä hajoavat tabletit 30 aiheuta mitään vahingollisia sivuvaikutuksia.

Keksinnön edullinen toteuttamismuoto

Keksinnön muut yksityiskohdat esitetään seuraavllla sovellutusesimerkell-35 lä ilman minkäänlaisia rajoituksia.

77781 5 1 Esimerkki 1 2.0 g:sta jauhettua boorihappoa, 100,0 g:sta jauhettua viinihappoa ja 100.0 g:sta kiteistä laktoosia valmistetaan homogenoitu jauheseos. Erik-5 seen homogenoidaan myös 10,0 g vitamiini K^-natriumbisulfiitti-additio- tuotetta, 10,0 g polyvlnyylipyrrolidonia (Polyplasdon XL), 30,0 g magnesiums tearaattla ja 100,0 g karboksimetyyliselluloosaa. Nämä kaksi jauhe-seosta sekoitetaan keskenään ja lisätään 648,0 g mikroklteistä selluloosaa. Saadusta 1000,0 g:sta jauheseosta puristetaan 2000 tablettia, jotka 10 painavat 500,0 mg ja joiden läpimitta on 12 mm liman reunaa.

Saatujen tablettien muutamia ominaisuuksia on esitetty tässä:

Kulumlskestävyys (ERWEKA-TAP): 15 5 minuutin kuluttua 10 minuutin kuluttua

1,46 X 3,02 X

1,29 X 2,88 X

Purlstuelujuus (ERWEKA): 14,3 N 20 tablettien keskimääräinen korkeus: 4,52 mm hajaantumisaika (pullomenetelmä PA.Mg.VI:n mukaisesti): 9-10 sek.

Esimerkki 2 25 Tabletit valmistetaan seuraavalla koostumuksella esimerkin 1 menetelmän mukaisesti: boorihappoa 5,0 mg viinihappoa 50,0 mg 30 vitamiini K^-natrlumbisulfllttl- addltlotuotetta 5,0 mg polyvinyyllpyrrolodonia 5,0 mg magnesiumstearaattia 15,0 mg karboksimetyyliselluloosaa 50,0 mg 35 laktoosia 50,0 mg mikroklteistä selluloosaa 320,0 mg 500,0 mg 77781 1 Esimerkki 3

Tabletit valmistetaan seuraavalla koostumuksella esimerkin 1 menetelmän mukaisesti: 5 boorihappoa 15,0 mg viinihappoa 50,0 mg vitamiini K^-natriumbisulfiitti-additlotuotetta 5,0 mg 10 polyvinyyllpyrrolidonia 5,0 mg magnesiumstearaattia 15,0 mg karboksimetyyliselluloosaa 50,0 mg laktoosia 50,0 mg mikrokltelstä selluloosaa 310,0 mg 15 500,0 mg

Esimerkki 4

Tabletit valmistetaan seuraavalla koostumuksella esimerkin 1 menetelmän 20 mukaisesti: boorihappoa 1,0 mg viinihappoa 100,0 mg vitamiini K^-natriumbisulfiitti-25 additlotuotetta 5,0 mg polyvinyyllpyrrolidonia 5,0 mg magnesiumstearaattia 15,0 mg karboksimetyyliselluloosaa 50,0 mg laktoosia 50,0 mg 30 mikrokiteistä selluloosaa 274,0 mg 500,0 mg

Esimerkki 5 35 Tabletit valmistetaan seuraavalla koostumuksella:

»I

7 77781 Ί boorihappoa 1,0 mg viinihappoa 50,0 mg vitamiini K^-natriumbisulfiitti-additiotuotetta 10,0 mg 5 polyvinyylipyrrolidonia 5,0 mg magneelumstearaattla 15,0 mg karboksimetyyllsellulooeaa 50,0 mg laktoosia 50,0 mg mikrokltelstä selluloosaa 319,0 mg 10 500,0 mg

Esimerkki 6

Tabletit valmistetaan seuraavalla koostumuksella: 15 boorihappoa 5,0 mg viinihappoa 50,0 mg vitamiini K^-natriumbisulfiitti-additiotuotetta 10,0 mg 20 polyvinyylipyrrolidonia 5,0 mg magneslumstearaattla 15,0 mg karbokslmetyyliselluloosaa 50,0 mg laktoosia 50,0 mg mikrokltelstä selluloosaa 315,0 mg 25 500,0 mg

Esimerkki 7

Tabletit valmistetaan seuraavalla koostumuksella: 30 boorihappoa 15,0 mg viinihappoa 50,0 mg vitamiini K^-natriumbisulfiitti-additlotuotetta 10,0 mg 35 polyvinyylipyrrolodonia 5,0 mg magneslumstearaattla 15,0 mg karbokslmetyyliselluloosaa 50,0 mg laktoosia 50,0 mg mikrokltelstä selluloosaa 305,0 mg 500,0 mg 8 , 77781 1 Esimerkki 8

Tabletit valmistetaan seuraavalla koostumuksella: 5 boorihappoa 1,0 mg viinihappoa 100,0 mg vitamiini K^-natriumbisulfiitti-additiotuotetta 10,0 mg polyvinyylipyrrolidonia 5,0 mg 10 magneslumstearaattia 15,0 mg laktoosia 50,0 mg karbokslmetyyliselluloosaa 50,0 mg mikroklteletä selluloosaa 269,0 mg 500,0 mg 15

Keksinnön mukaisesti valmistettuja tabletteja tutkittiin Ihmisillä in vitro Ja in vivo.

In vltro-tutkimus 20

Tutkittiin siittiösoluja, jotka oli saatu 32 normaalista, normaalikasvui-sia siittiösoluja tuottavista henkilöistä. Sperman 1 ml:aan, joka sisälsi 10-100 miljoonaa siittiösolua, sekoitettiin 1 ml suspensiota, joka oli valmistettu tabletista, +38°C:ssa kellonlasin päällä. Siittiösolujen liik-25 kumista tarkkailtiin. Osittainen immobilisointl tapahtui minuutin kuluttua sekoittamisesta ja se muuttui täydelliseksi riippuen siittiösolujen elinkelpoisuudesta 5-10 minuutissa. Liikkumattomiksi muuttuneet siittiö-solut muuttuivat eosiinlnsitojlkei, mikä merkitsee solukuolemaa. Tämä tapahtuma on palautumaton. Siittiösolujen elvyttämiseksi el auttanut 30 pH -arvon muuttaminen, tuoreen seerumin lisäys eivätkä muut menetelmät.

In vivo-mallitutklmus

Naisilla suoritettiin munasolun Irtoamisajankohtana seuraava tutkimus.

35 Keksinnön mukaisesti valmistetut tabletit kostutettiin vesijohtovedellä ja asetettiin tämän jälkeen emättimen takapohjukkaan. 5 minuutin kuluttua avattiin emätin ja naisten kohdunkaulaan ruiskutettiin kulloinkin 9 77781 1 2 ml spermaa, joka sisälsi 160-240 miljoonaa slittlösolua/ml. Avaus- instrumentti poistettiin. 5 ja 10 minuutin kuluttua suoritettiin jälleen avaus ja otettiin näin näyte emättimen sisällöstä.

5 Mlkroskooppitutklmuksella voitiin todeta, että immobilieolntl on 5 minuutin kuluttua 30 %, 10 minuutin kuluttua 100 %.

In vivo-käyttSkoe 10 Tabletteja käytettiin naisilla, joilla oli todettu hedelmöittymiskyky ja jotka olivat tutkimukseen asti suojanneet ainoastaan Ogino-Knaus-mene-telmällä. Vuoden kuluessa esiintyi näillä naisilla ainoastaan kahdessa tapauksessa raskaus. Tämä osoitti, että keksinnön mukaisten tablettien teho on sama kuin intrauterilnlsten aineiden (Pearl-indeksi on 2).

15

Tutkitut naiset alistettiin joka 2.-3. kuukausi gynekologiseen tutkimukseen, jotta voitiin todeta mahdolliset sivuvaikutukset emättimessä sekä limakalvoa vahingoittavat vaikutukset. Tällaisia tapauksia ei esiintynyt tutkituissa naisissa. Yllä olevan johdosta voidaan todeta, että keksin-20 nön mukaiset emätlntabletit soveltuvat joka suhteessa ajanmukaiseen ehkäisyyn.

25 30 35

Claims (2)

10 7 7 7 81 ' Patenttivaatimukset

1. Kontraseptiivinen (ehkäisy-) emätintabletti, tunnettu siitä, että se sisältää 5 0,2-3 paino-osaa boorihappoa, 10-20 paino-osaa viinihappoa 1-2 paino-osaa vitamiini K^-natriumbisulfiitti-additiotuotetta, 0,8-1,2 paino-osaa polyvinyylipyrrolidonia, 10 2-5 paino-osaa magneslumstearaattia, 8-12 paino-osaa karboksimetyyliselluloosaa, 50-65 paino-osaa mikrokiteistä selluloosaa.

2. Menetelmä kontraseptiivisten (ehkäisy-) emätintablettien valmistami-15 seksi, tunnettu siitä, että homogenoidaan 0,2-3 paino-osaa boorihappoa, 10-20 paino-osaa viinihappoa, 1- 2 paino-osaa vitamiini K^-natriumbisulfiitti-additiotuotetta, 20 0,8-1,2 paino -osaa polyvinyylipyrrolidonia, 2- 5 paino-osaa magneslumstearaattia, 8-12 paino-osaa karboksimetyyliselluloosaa, 50-65 paino-osaa mikrokiteistä selluloosaa, 25 ja puristetaan tämän jälkeen tableteiksi. 30 35