FI77245B

FI77245B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-bensoyl-6-metyltio-, 6-metylsulfinyl- eller 6-metylsulfonyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/pyrrol-1-karboxylsyror och i foerfarandet som mellanprodukter anvaendbara nitriler.

Info

Publication number: FI77245B
Application number: FI832045A
Authority: FI
Inventors: Joseph Martin Muchowski; Robert James Greenhouse
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1982-06-08
Filing date: 1983-06-07
Publication date: 1988-10-31
Also published as: EP0096583A2; ES8502999A1; IL68909A0; ES537694A0; DE3373474D1; ZA834137B; NO162386B; EP0096583B1; ES8600294A1; JPS595190A; FI832045L; CA1200244A; AU1546483A; DK260483A; KR840005144A; ES537696A0; DK260483D0; FI77245C; KR880000393B1; ES8600296A1

Description

1 77245

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-bentsoyyli- 6-metyylitio-, 6-metyylisulfinyyli- tai 6-metyylisulfonyy- li-1,2-dihydro-3H-pyrrolo£l,2-a^pyrroli-l-karboksyylihap-pojen valmistamiseksi ja menetelmässä välituotteina käy- 5 tettävät nitriilit

Keksintö koskee menetelmää uusien 5-bentsoyyli-6-metyylitio-, 6-metyylisulfinyyli ja 6-metyylisulfonyyli- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappojen 10 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, myrkyttömien alkyyli(C^_^)estereiden ja suolojen valmistamiseksi. Keksintö koskee myös näiden yhdisteiden valmistuksessa tarvittavia välituotteita.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä 15 voidaan käyttää tulehduksenvastaisina lääkkeinä, särky jä reumalääkkeinä, verihiutaleiden aggregoitumista estävinä aineina, fibrinolyyttisinä aineina ja sileiden lihasten rentouttajina. Yhdisteitä voidaan käyttää sekä ennalta ehkäisevästi että terapeuttisesti.

20 Keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia yhdis teitä rakenteellisesti lähellä ovat seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet: R1 \_

25 p I I COOH

\ N ( 1 > li I_Jf o 30 jossa P on jokin seuraavista ryhmistä: R_t~l 'r2~^L1 ' P il tai o ^ 35 kxk i3 ir (IA) (IB) (1C) (ID) 2 77245 joissa X on happi tai rikki, R on vety, metyyli, kloori tai bromi, ja R on heterosyklisen renkaan 3-, 4- tai 5-2 asemassa, R on vety, alempi C^-C^-alkyyli, alempi C^-C4~ alkoksi, kloori, fluori tai bromi, ja R2 on fenyyliren- 1 3 5 kaan o-, m- tai p-asemassa, ja R ja R ovat toisistaan riippumatta vetyatomeja tai alempia C^-C^-alkyyliryhmiä.

Kaavojen (IA) ja (ID) mukaiset yhdisteet on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 087 539, kaavan (IB) mukaiset yhdisteet on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 089 969 10 ja kaavan (1C) mukaiset yhdisteet US-patenttijulkaisussa 4 097 579.

Sellaisia kaavan (IB) mukaisia yhdisteitä, joissa 2 R on metyylitio, on esitetty US-patenttihakemuksessa 2 71 444 (peruutettu), ja yhdisteitä, joissa R on metyyli-15 sulfinyyli tai metyylisulfonyyli, on esitetty US-patentti-julkaisussa 4 232 038. Kaikki nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia tulehduksenvastaisia ja analgeettisia aineita, verihiutaleiden aggregoitumista estäviä ja fibrinolyytti-siä aineita sekä sileiden lihasten relaksantteja. Niitä 20 voidaan käyttää sekä ennalta ehkäisevästi että terapeuttisesti.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan yhdisteitä, joilla on kaava I

CH0S(O) 25 3 n\ r2—

Il L_J

o 30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä, myrkyttömiä alkyyli(C^-C^)estereitä ja suoloja, jossa kaavassa R^ on vety, alempi alkyyli, vinyyli, sykloheksyyli, sykloprop-yyli, alempi alkoksi, fluori, kloori, bromi, trifluori-35 metyyli, amino tai alempi alkyylitio ja n on 0, 1 tai 2.

3 77245

Keksinnön kohteena ovat lisäksi kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävät välituotteet, joilla on kaava XI

_ CH,S{0) 5 3 n v r2 fi il

Il I

10 0 2 jossa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä.

Edellä määriteltyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden alkyyli(C^-C^)estereitä ja suoloja valmistetaan 15 keksinnön mukaisesti siten, että

a) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava XI

CH3S(0)„ 20 r2 —fi- I II il

W\fA XI

S L_r 2 .

25 ]ossa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen happo, tai

b) asyloidaan yhdiste, jolla on kaava VI

CH-S

N._, 30 1 il 1 1 C0oCHo

2 3 VI

I_J

4 77245 bentsoyylikloridilla, jolla on kaava r2— - Il χ)— C-Cl 5 il 0 jolloin saadaan kaavan I mukaisen hapon metyyliesteri, ja haluttaessa 10 c) esteröidään kaavan I mukainen happo vastaavaksi kaavan I mukaisen hapon esteriksi, tai d) muutetaan kaavan I mukainen happo vastaavaksi kaavan I mukaisen hapon suolaksi, ja haluttaessa e) hydrolysoidaan kaavan I mukaisen hapon esteri 15 tai suola vastaavaksi kaavan I mukaiseksi vapaaksi hapoksi, tai f) kaavan I mukaisen hapon esteri transesteröidään toiseksi esteriksi, tai g) kaavan I mukaisen hapon esteri muutetaan vastaa- 20 vaksi kaavan I mukaisen hapon suolaksi, tai -j- h) kaavan I mukaisen hapon suola muutetaan vastaa vaksi kaavan I mukaisen hapon esteriksi, tai i) kaavan I mukaisen hapon suola muutetaan toiseksi suolaksi, tai 25 j) kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 0, hape tetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 1 tai 2.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä myrkyttömiä suoloja ovat yhdisteet, joiden COOH-ryhmän vety on korvattu positiivisella ionilla, kuten 30 natrium-ionilla, tai joissa se on liittynyt sopivaan amiiniin. Näitä suoloja valmistetaan kuten esimerkeissä 10 ja 11 kuvataan, saattamalla kaavan I mukainen happo reagoimaan sopivan emäksen kanssa.

5 77245

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä myrkyttömiä alkyyli(C^-C^)estereitä ovat yhdisteet, joissa COOH-ryhmän OH on korvattu C^-C^-alkoksil-la. Niitä valmistetaan esimerkissä 9 kuvatulla tavalla 5 saattamalla sopiva alkoholi reagoimaan kaavan I mukaisen hapon kanssa.

Ilmaisulla "alkyyli" tarkoitetaan suoria tai haarautuneita tyydyttyneitä hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät ilmoitetun määrän C-atomeja.

10 Ilmaisulla "alempi alkyyli" tarkoitetaan suoria tai haarautuneita, tyydyttyneitä C^-Cg-hiilivetyryhmiä, joista esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, isopropyyli, n-propyyli, butyyli, pentyyli, isopentyyli, heksyyli ym.

Ilmaisulla "vinyyli" tarkoitetaan hiilivetyryhmää 15 -CH=CH2.

Ilmaisulla "sykloheksyyli" tarkoitetaan tyydyttynyttä, monosyklistä 6 C-atomia sisältävää hiilivetyryhmää, jossa ei ole sivuketjuja.

Ilmaisulla "syklopropyyli" tarkoitetaan tyydytty-20 nyttä, monosyklistä, 3 C-atomia sisältävää hiilivetyryhmää, jossa ei ole sivuketjuja.

Ilmaisulla "alempi alkoksi" tarkoitetaan ryhmää -OR, jossa R on edellä määritelty alempi alkyyli.

Ilmaisulla "alempi alkyylitio" tarkoitetaan alkyy-25 litioryhmää, jonka alkyylissä on 1 - 5 hiiliatomia; esimerkkejä näistä ovat metyylitio, etyylitio, 2-propyylitio, 2-butyylitio ja pentyylitio.

Ilmaisulla "trifluorimetyyli" tarkoitetaan kaavan F-jC mukaista substituenttia.

30 Keksinnön mukaisten yhdisteiden nimet noudattavat IUPAC-nomenklatuuria. Bentseenirenkaaseen liittyneen subs-tituentin numero viittaa sen hiiliatomin numeroon, johon substituentti on liittynyt, seuraavien kaavojen mukaisesti.

6 77245

CH,S(OI

X \ V_7

r2—^ : si L

5 3 \ C C00H

2 5 4” o 3 -<2 10 *

k2_4T

2 15 2 joissa kaavoissa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä.

2

Fenyylirenkaan substituentti R voi olla o-, m-tai p-asemassa.

Esimerkiksi yhdisteen nimi on 5-bentsoyyli-6-me-20 tyylitio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-aTpyrroli-l-karboksyy-lihappo, kun R^ on vety ja n on nolla.

Edullisen ryhmän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä muodostavat kaavan I mukaisten yhdisteiden alkyyliesterit, joilla on kaava 25 CH3S(°) 2 \- R -f- i I 3 Ia COOR·3 30 1 o -- 2 l jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R on 35 C^-C^-alkyyli.

7 77245 Tämän alaryhmän edullisia yhdisteitä ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden metyyliesterit, joissa n on 1.

Tämän ryhmän yhdisteistä esimerkkinä on metyyli-5-(4-bro-mibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-5 (1,2-a}pyrroli-l-karboksylaatti.

Toinen tähän alaryhmään kuuluva ryhmä käsittää kaavan I mukaisten yhdisteiden metyyliesterit, joissa n on 2. Esimerkkinä tämän tyypin yhdisteistä on metyyli-5-(4-bromi-bentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-10 /1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti.

Edullisimman alaryhmän tässä ryhmässä muodostavat kaavan I mukaisten yhdisteiden metyyliesterit, joissa n on 2 nolla, R on metyyli, bromi, vinyyli, etyyli, etoksi, iso-propoksi, metyylitio, trifluorimetyyli, sykloheksyyli, n- 15 propyyli tai syklopropyyli. Tämän ryhmän yhdisteistä voi daan mainita seuraavat yhdisteet: metyyli-5-(4-metyylitiobentsoyyli)-6-metyylitio- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti; metyyli-5-(4-trifluorimetyylibentsoyyli)-6-metyy-20 litio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti j metyyli-5-(4-sykloheksyylibentsoyyli)-6-metyyli-tio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti; metyyli-5-(4-propyylibentsoyyli)-6-metyylitio- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti; 25 metyyli-5-(4-syklopropyylibentsoyyli)-6-metyyli- tio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti; metyyli-5-(4-bromibentsoyyli)-6-metyylitio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti; metyyli-5-(4-metyylibentsoyyli)-6-metyylitio-30 1/2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti; metyyli-5-(4-vinyylibentsoyyli)-6-metyylitio- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo/l,2-ay" pyrroli-l-karboksylaatti; metyyli-5-(4-etyylibentsoyyli)-6-metyylitio- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti; 35 metyyli-5-(4-etoksibentsoyyli)-6-metyylitio- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo/l,2-sJ pyrroli-l-karboksylaatti; metyyli-5-(4-isopropoksibentsoyyli)-6-metyyli-tio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti.

8

Edullisimman keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ryhmän muodostavat kaavan I mukaiset karboksyy-lihapot

5 CH3S(0)nX

^ '-

R2-j~ ^ | I COOH I

10 II I

o - 2 jossa kaavassa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä.

Tämän ryhmän edullisia yhdisteitä ovat kaavan I

2 15 mukaiset karboksyylihapot, joissa n on 1 ja R on bromi.

Tämän alaryhmän yhdisteistä esimerkkinä on 5-(4-bromibents- oyyli)-6-metyylisulfinyyli-1,2-dihydro-3H-pyrroli/l,2-aj - pyrroli-l-karboksyylihappo.

Toinen tämän ryhmän edullinen alaryhmä on sellai- 20 nen, jossa kaavan I mukaisessa karboksyylihapossa n on 2 2

Da R on bromi. Tämän alaryhmän yhdisteistä esimerkkinä on 5-(4-bromibentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli-l,2-dihydro-3H- pyrrolo^l,2-a/pyrroli-l-karbokasyylihappo.

Edullisimpia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat 25 sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on nolla 2 ja R on vety, fluori, kloori, metoksi, bromi, metyyli, vinyyli, etyyli, etoksi, isopropoksi, metyylitio, trifluori-metyyli, sykloheksyyli, n-propyyli tai syklopropyyli. Tähän ryhmään kuuluvia yhdisteitä ovat esimerkiksi seuraavat 30 yhdisteet: 9 77245 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo; 5-(4-fluoribentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihapppo ί 5 5-(4-klooribentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro- 3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo; 5-(4-metoks ibentsoyyli)-6-metyylitio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo; 5-(4-bromibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-10 SH-pyrrolo/T., 2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo; 5-(4-metyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo; 5- (4-vinyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo; 15 5-(4-etyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro- 3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo; 5-(etoksibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo; 5-(4-isopropyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-20 dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo; 5-(4-metyylitiobentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-di-hydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo; 5- (4-trifluorimetyylibentsoyyli)-6-metyylitio- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo; 25 5- (4-sykloheksyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2- dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo; 5-(4-n-propyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo ja 5-(4-syklopropyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-30 dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo.

10 77245

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on nolla ja 2 . .......

R merkitsee edellä määriteltyä, valmistetaan seuraavan reaktiokaavion I reaktiotietä 1 tai 2 käyttäen, jossa kaa- 2 viossa ryhmästä R-1-|— käytetään merkintää Ar.

Reaktiokaavio I

li i" CN [i i CN

LT <— ^ (II) ,-

CH ,S

3 1_J

/ αιι,\

Reaktiotie 1 * 4 Reaktiotie 2 /UOooh cH3sJUC-

ch3s 1_i II I_I

(IV) , 0 (Vili)

* T

_ CH3S\,_ c,„ Ϊ Cjly - (V) (IX>

* T

(VI) (X) . . .. V

(jatkuu...) 11 77245

Reaktiokaavio I (jatkoa) CH-S o 3 \_ CH3fa v_ Ιγ°Λ ° Ογ™ (VI) (X) 1 i CH3S ^355^_ *vs\V“ ii_1 I 1—1 0 \ / ixI) 1,111 \ / CH3SV_

Ar Jj 1 COOH

II LJ

0 (I)

Ensimmäiset reaktiovaiheet kaavan III mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ovat molemmille reaktioteille samat.

Kaavan III mukainen yhdiste valmistetaan kondensoi-malla 1,2-dihydro-3H-pyrrolo£l,2-a7pyrroli-l-karbonitriili dimetyylisulfidin kanssa kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi, joka kuumentamalla muutetaan kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi .

12 77245

Kondensointi suoritetaan lähtöainenitriilin reaktiolla N-kloorisukkinimididimetyylisulfidi-adduktin kanssa. Tämä suoritetaan sekoittamalla etukäteen jäähdytetty (typpike-hässä noin -5...-15 C:ssa, edullisesti noin -10°C:ssa) N-5 kloorisukkinimidi dikloorimetaanissa dimetyylisulfidin liuokseen vedettömässä dikloorimetaanissa noin 5-30 minuutin kuluessa, edullisesti noin 10 minuutin kuluessa. Sekoittamista jatketaan sitten noin 5-30 minuuttia, edullisesti noin 10 minuuttia, tässä lämpötilassa, lämpötila 10 alennetaan noin -35···"65°C:seen, edullisesti noin -55 °C:seen, ja seokseen lisätään 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-aJ-pyrroli-l-karbonitriilin liuos kuivassa dikloorimetaa nissa, samalla koko ajan sekoittaen, noin 5-20 minuutin kuluessa, edullisesti noin 10 minuutin kuluessa. Jäähdyttä-15 minen lopetetaan ja seoksen lämmettyä huoneen lämpötilaan liuotin poistetaan vakuumissa. Lähtöaineena käytetyn nitrii-lin valmistus on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 140 698.

Jäännöksenä saatu kiinteä sulfoniumsuola (II) suspendoidaan orgaaniseen liuottimeen, edullisesti toluee-20 niin, ja suspensiota kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa typpikehässä noin 2-10 minuuttia, edullisesti noin 5 minuuttia. Liuotin dekantoidaan, seokseen lisätään tolueenia, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen noin 10 - 30 minuuttia, edullisesti noin 20 minuuttia. Tolueeni-25 liuokset yhdistetään ja haihdutetaan. Jäännös uutetaan eetteriin, edullisesti etyylieetteriin, ja eetteriliuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan öljy, joka lasketaan lyhyen silikageelikolonnin lävitse dikloorimetaanissa. Haihduttamalla liuotin saadaan öljy, joka on 30 riittävän puhdas käytettäväksi seuraavaan reaktioon, mutta joka tarvittaessa voidaan puhdistaa suurpainenestekromato-grafialla (HPLC) käyttäen liuottimena edullisesti heksaani/ etyyliasetaattiseosta. HPLC-kromatografoinnin ja liuottimen haihuttamisen jälkeen saatu yhdiste (III) kiteytetään eet-35 terin ja toisen orgaanisen’ liuottimen seoksesta, edullisesti eetteri/heksaaniseoksesta.

13 77245

Reaktiotie 1

Reaktiotietä 1 käyttäen valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste hydrolysoimalla kaavan (III) mukainen yhdiste, esteröimällä kaavan (IV) mukainen yhdiste, 5 saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste hapon vaikutuksesta toisiintumaan ja saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste 2 R -substituoidun bentsoyylikloridin kanssa.

Kaavan (III) mukaisen karbonitriilin liuos saatetaan reagoimaan vahvan vesipitoisen emäsliuoksen kanssa, 10 edullisesti 85-%:isen KOH-vesiliuoksen kanssa. Saatua liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen noin 6-10 tuntia, edullisesti noin 8 tuntia. Alkoholi poistetaan, ja vesipitoinen jäännös uutetaan eetterillä. Vesifaasi tehdään hap-pameksi noin pH-arvoon 3 vahvalla hapolla, kuten 10-%:isella 15 kloorivetyhapolla, ja tuote uutetaan etyyliasetaattiin.

Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännöksenä saatu kaavan (IV) mukainen karboksyylihappo liuotetaan eetteriin, ja liuokseen lisätään mooliylimäärä diatsometaania eetterissä. Reaktion päätyttyä liuotin pois-20 tetaan, jolloin saadaan öljynä kaavan (V) mukainen esteri.

Metyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7 pyrroli-l-karboksylaatti (VI) valmistetaan saattamalla al-kyyliesteri (V) liuotettuna dikloorimetaaniin reagoimaan hapon, edullisesti trifluorietikkahapon kanssa. Seosta se-25 koitetaan huoneen lämpötilassa 0,25 - 2 tuntia, edullisesti 0,5 tuntia. Seokseen lisätään kyllästetty natriumbikarbonaatin vesiliuos, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja liuos lasketaan lyhyen, neutraalilla aluminiumoksidillä täytetyn 30 kolonnin lävitse, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen yhdiste öljynä.

Metyyli-5-aroyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti (VII) saadaan asy-loimalla kaavan (VI) mukainen yhdiste.

35 Metyyliesterin (VI) liuokseen vedettömässä orgaa nisessa hiilivetyliuottimessa, kuten tolueenissa, lisätään 2 14 77245 sopivan R -substituoiduh bentsoehapon reaktiivinen johdannainen, esimerkiksi valmistusesimerkeissä määritelty bentso-yylikloridi. Liuosta kuumennetaan inertissä kaasukehässä (esim. typpi- tai argonkehässä) sellaisessa lämpötilas-5 sa ja sellaisen ajan, joka riittää reaktion loppuunviemi-seen. Lämäpötila on yleensä palautusjäähdytyslämpötila, jossa aikaa tarvitaan noin 3-8 tuntia yhdisteestä riippuen. Liuotin poistetaan ja jäännös puhdistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin, esim. kromatografoimalla neutraalia 10 aluminiumoksidia sisältävällä kolonnilla. Esterit eluoitu-vat orgaanisella liuottimella, edullisesti heksaani/etyy-liasetaattiseoksella.

Saatu esteri (VII) hydrolysoidaan haluttaessa vastaavaksi karboksyylihapoksi (I).

15 Metyyliesterin (VII) liuokseen alkoholissa, esi merkiksi metanolissa, lisätään emäksen vesiliuosta, esimerkiksi natriumhydroksidiliuosta, ja saatua liuosta sekoitetaan noin 10 - 30°C:ssa, edullisesti huoneen lämpötilassa, noin 0,5 - 18 tuntia. Alkoholi poistetaan ja ve-20 sipitoinen jäännös uutetaan orgaanisella liuottimella, kuten eetterillä. Alkalinen vesifaasi tehdään happameksi, esim. 10-%:isella kloorivetyhapolla, ja tuote uutetaan orgaaniseen liuottimeen, kuten etyyliasetaattiin. Kaavan (I) mukainen happo kiteytetään alalla hyvin tunnetuin 25 menetelmin. Tätä menetelmää on kuvattu suoritusesimerkeis-sä 1 - 8.

5-substituoidun 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7 pyrroli-l-karboksyylihapon valmistusmenetelmä on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 347 186.

30

Reaktiotie 2

Vaihtoehtoisesti kaavan (1) mukaisia metyylitiokarboksyylihappoyhdisteitä valmistetaan karbo-nitriileistä reaktiotietä 2 käyttäen.

35 Reaktiotietä 2 käyttäen kaavan I

mukaiset yhdisteet valmistetaan hapettamalla kaavan (III) is 77245 mukainen yhdiste kaavan (VIII) mukaiseksi yhdisteeksi, saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste hapon vaikutuksesta toisiintumaan kaavan (IX) mukaiseksi yhdisteeksi, joka pelkistetään kaavan (X) mukaiseksi yhdisteeksi, josta 2 5 reaktiossa R -substituoidun bentsoyylikloridin kanssa ja hydrolysoimalla reaktiotuote saadaan kaavan (XI) mukainen yhdiste.

Kaavan (III) mukaisen yhdisteen jäähdytettyyn (noin 0°C) liuokseen alkoholissa, kuten metanolissa, li-10 sätään noin 10 - 40 minuutin aikana, edullisesti noin 20 minuutin aikana koko ajan sekoittaen hapetinta, edullisesti natriumperjodaatin vesiliuosta. Jäähdytys lopetetaan ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 2-5 tuntia, edullisesti noin 3 tuntia, jonka jälkeen kaavan 15 (VIII) mukainen yhdiste otetaan talteen tunnetulla tavalla .

Kaavan (VIII) mukainen 5-metyylisulfinyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karbonitriili muutetaan vastaavaksi kaavan (IX) mukaiseksi 6-metyylisulfi-20 nyyliyhdisteeksi saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste reagoimaan hapon, kuten trifluorietikkahapon kanssa sopivassa halogenoidussa hiilivetyliuottimessa, kuten dik-loorimetaanissa, noin 0,5-3 tunnin ajan noin 10 - 50 °C:ssa, edullisesti noin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilas-25 sa. Liuos laimennetaan 200 - 300 ml :11a orgaanista liuotinta, edullisesti 250 ml:11a bentseeniä, ja haihdutetaan. Saatu tuote viedään lyhyeen silikageelikolonniin ja sulfok-sidi (IX) eluoidaan etyyliasetaatti/trietyyliamiiniseok-sella.

30 Kaavan (X) mukainen 6-metyylitiokarbonitriiliyh- diste valmistetaan pelkistämällä menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Olah et ai., Synthesis, 137 (1978).

Jodijauhetta (0,5 - 3 ekv., edullisesti 1 ekv) lisätään inertissä kaasukehässä, esimerkiksi typpikehässä 35 sekoittaen trifenyylifosfiinin (0,5 - 3 ekv, edullisesti 1,15 ekv) liuokseen kuivassa asetonitriilissä. Seokseen ie 77245 lisätään sulfoksidia (IX) (1 ekv.) kuivassa asetonitriilis-sä (1 - 5 ml/mmol, edullisesti 2,5 ml/mmol) ja jauhettua natriumjodidia (1-3 ekv., edullisesti 2 ekv.). Reaktio on päättynyt noin 0,5 - 5 minuutissa, tavallisesti noin 5 1 minuutissa. Noin 3-8 minuutin sekoittamisen jälkeen, edullisesti noin 5 minuutin sekoittamisen jälkeen liuos kaadetaan eetterin ja 2 - 10-% risen^ edullisesti 5-%:isen natriumtiosulfaatin vesiliuoksen seokseen. Eetterifaasi erotetaan ja pestään 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuok-10 sella, kuivataan ja haihdutetaan. Raakamateriaali puhdistetaan kromatografoimalla lyhyessä silikageelikolonnissa jolloin eluoimalla dikloorimetaanilla saadaan yhdiste (X).

Kaavan (XI) mukainen 5-bentsoyyli-6-metyylitiopyrro-li-l-karbonitriili valmistetaan yhdisteestä (X) seuraavas-15 ti: epäpuhtaan sulfidin (X) liuosta ksyleenissä, joka sisältää sopivaa happokloridia, kuumennetaan palautusjääh-dytyslämpötilassa yhdisteestä riippuen noin 5-35 tuntia. Reaktion päätyttyä lisätään alkoholia, kuten metanolia ylimääräisen happokloridin esteröimiseksi, ja seos haih-20 dutetaan. Jäännös lietetään aluminiumoksidin kanssa sopivaan orgaaniseen liuotinsysteemiin ja viedään lyhyeen kolonniin, josta tuote eluoidaan.

Kaavan (1) mukainen 5-bentsoyyli-6-metyyli-tiokarboksyylihappo valmistetaan hydrolysoimalla kaavan 25 (XI) mukaisesta karbonitriiliyhdisteestä.

Nitriilin (XI) (0,5 - 2 ekv., edullisesti 1 ekv.) liuosta alkoholissa, kuten etanolissa, joka sisältää nat-riumhydroksidia ja vettä, kuumennetaan palautusjäähdytys-lämpötilassa yhdisteestä riippuen noin 3-15 tuntia. Al-30 koholi poistetaan ja vesifaasi laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä. Alkalinen vesifaasi tehdään happa-meksi edullisesti 1-n kloorivetyhapolla ja tuote uutetaan orgaaniseen liuottimeen, edullisesti etyyliasetaattiin, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöksenä saatu kiinteä tuo-35 te kiteytetään orgaanisesta liuottimesta, edullisesti etyyliasetaatista.

17 77245

Metyylisulfinyyliyhdisteiden valmistus

5-bentsoyyli-6-metyylisulfinyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-^7pyrroli-l-karboksyylihappoja valmistetaan reaktiokaavion I reaktiotietä 1 noudattaen, jolloin saa-5 daan kaavan (VII) mukainen yhdiste. Kaavan (VII) mukainen yhdiste muutetaan sulfinyyliyhdisteeksi seuraavan reaktio-kaavion mukaisesti, jossa kaaviossa ryhmästä 2 käytetään merkintää Ar. R

10 Reaktiokaavio II

CH3SV_ CH3S\_ 15 NcXLc02CH3

Il I_J —* Il I_T

0 o (VII) (XII) 20 CH3S0

Ar\

Il i_2 25 0 (I)

Metyyli-5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-30 pyrroli/_l, 2-a7pyrroli-l-karboksylaatin (VII) liuokseen alkoholissa, edullisesti metanolissa, lisätään sekoittaen noin -5...5°C:ssa, edullisesti noin 0°C:ssa sopivaa hape-tinta, edullisesti natriumperjodaatin vesiliuosta. Seos saa lämmetä huoneen lämpötilaan ja reaktion kulkua seurataan 35 ohutkerroskromatografiällä (TLC). Yleensä reaktio on päättynyt noin 1-2 tunnissa. Alkoholi poistetaan alennetussa paineessa, vesipitoinen jäännös kyllästetään natriumklori-dilla ja tuote uutetaan orgaaniseen liuottimeen, edullises- is 77245 ti etyyliasetaattiin. Uute pestään laimealla natriumbikar-bonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivataan.

Metyyli-5-bentsoyyli-6-metyylisulfinyyli-l,2-di-hydro-3H-pyrrolo£l, 2-a/pyrroli-l-karboksylaattia (XII) 5 saadaan kvantitatiivisella saannolla. Yhdiste kiteytetään alkoholista, kuten metanolista. Esteri muutetaan 5-bentso-yyli-6-metyylisulfinyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-aJ-pyrroli-l-karboksyylihapoksi reaktiokaaviossa I esitetyllä menetelmällä, jolla yhdiste (VII) muutettiin kaavan (I) mu-10 kaiseksi yhdisteeksi.

Metyylisulfonyyliyhdisteiden valmistus 5-bentsoyyli-6-metyylisulfonyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^L,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoja valmistetaan reaktiokaavion reaktiotien 1 mukaisesti kaavan (VII) mukai-15 sen yhdisteen muodostumiseen saakka. Tämän jälkeen kaavan (VII) mukainen yhdiste hapetetaan sulfonyyliyhdisteeksi (XIII), joka sitten hydrolysoidaan kaavan (I) mukaiseksi hapoksi seuraavan reaktiokaavion mukaisesti, jossa kaavios-

2 rY

20 sa ryhmästä R--1- käytetään merkintää Ar.

Reaktiokaavio III

25 CH3S CH3Sn_ |i 1| Jj Π /C°3CH3

Ar^i Γ i"c°—_► lY

O '-' 0 30 (VII) (XIII) CH3S02 “xcXL- cooh

Il L_f 0 (I) 19 77245

Metyyli-5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatin (VII) suspensioon vedettömässä dikloorimetaanissa lisätään sekoittaen noin -5...+5°C;ssa, edullisesti noin 0°C:ssa kiinteätä ha-5 petinta, edullisesti m-klooriperbentsoehappoa. Noin 0,5 - 2 tunnin kuluttua, edullisesti noin tunnin kuluttua noin 0 C:ssa, liuos pestään laimealla natriumbikarbonaattiliuok-sella ja haihdutetaan. Saatu metyyli-5-bentsoyyli-6-metyy-lisulfonyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/_l, 2-_a./pyrroli-l-karb-10 oksylaatti (XIII) uutetaan dikloorimetaani/metanoli-seok- sella ja esteri muutetaan karboksyylihapoksi (I) noudattaen reaktiokaavion I menetelmää, jolla yhdiste (VII) muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Tässä tapauksessa saadaan 5-bentsoyyli-6-metyylisulfonyyli-l,2-dihydro-15 3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo.

On ymmärrettävä, että edellä kuvattujen yhdisteiden eristäminen riippumatta siitä, onko sitä kuvattu selityksessä tai esimerkeissä, voidaan suorittaa millä tahansa sopivalla eristämis- ja puhdistamismenetelmällä, 20 kuten esimerkiksi suodattamalla, uuttamalla, kiteyttämäl lä, kolonnikromatografiällä, ohutkerroskromatografiällä tai paksukerroskromatografiällä tai näiden menetelmien yhdistelmällä. Näitä erotus- ja eristämismenetelmiä on kuvattu seuraavissa valmistus- ja suoritusesimerkeissä.

25 Voidaan kuitenkin käyttää muita samanarvoisia menetelmiä.

Näiden yhdisteiden suolat eristetään myös tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi haihduttamalla reaktio-seos kuiviin ja puhdistamalla suola tavanomaisella menetelmällä.

30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden farma seuttisesti hyväksyttäviä, myrkyttömiä suoloja valmistetaan käsittelemällä vapaata happoa sopivalla määrällä farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä emäksiä ovat esimerkiksi natrium-35 hydroksidi, kaliumhydroksidi, litiumhydroksidi, ammonium-hydroksidi, kalsiumhydroksidi, magnesiumhydroksidi, ferro-hydroksidi, sinkkihydroksidi, kuparihydroksidi, mangano- 77245 20 hydroksidi, aluminiumhydroksidi, ferrihydroksidi, mangaani-hydroksidi, isopropyyliamiini, trimetyyliamiini, dietyyli-amiini, trietyyliamiini, tripropyyliamiini, etanoliamiini, 2-dimetyyliaminoetanoli, 2-dietyyliaminoetanoli, lysiini, 5 arginiini, histidiini, kofeiini, prokaiini, hydrabamiini, koliini, betaiini, etyleenidiamiini, glukosamiini, metyyli-glukamiini, teobromiini, puriinit, piperatsiini, piperi-diini, N-etyylipiperidiini, polyamiinihartsit ym. Reaktio suoritetaan vedessä mahdollisesti inertin veden 10 kanssa sekoittuvan orgaanisen liuottimen läsnäollessa noin 0 - 100°C:ssa, edullisesti huoneen lämpötilassa. Tyypillisiä inerttejä veden kanssa sekoittuvia orgaanisia liuottimia ovat metanoli, etanoli, isopropanoli, butanoli, asetoni, dioksaani ja tetrahydrofuraani. Kaavan (I) 15 mukaisen yhdisteen ja emäksen moolisuhde valitaan halutun suolan mukaan. Esimerkiksi valmistettaessa kalsium- tai magnesiumsuoloja kaavan (Γ) tai (2) mukaista lähtöainehappoa käsitellään neutraalin suolan saamiseksi vähintään 0,5 mooliekVivalentilla farmaseuttisesti hyväk-20 syttävää emästä. Aluminiumsuolojen valmistamiseksi kaavan (I) mukaista yhdistettä käsitellään vähintään 1/3 mooliekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä, kun halutaan muodostaa neutraalisuola.

Kaavan I mukaisen yhdisteen suola voi-25 daan jälleen muuttaa vapaaksi hapoksi tekemällä suola hap-pameksi hapolla, edullisesti epäorgaanisella hapolla, esim. kloorivetyhapolla, rikkihapolla tms. noin 0 -50°C:ssa, edullisesti huoneen lämpötilassa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseut-30 tisesti hyväksyttäviä, myrkyttömiä estereitä valmistetaan esteröimällä vastaava vapaa happo alkoholireagenssilla, esim. C^-C^-alkonolilla. Reaktio suoritetaan vahvan hapon, kuten booritrifluoridin, kloorivedyn, rikkihapon, p-toluee-nisulfonihapon tms. läsnäollessa. Alkoholireagenssi voi 35 toimia myös reaktioliuottimena. Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, johon 2i 772 4 5 vapaa happo ja alkoholireagenssi liukenevat, esimerkiksi hiilvetyliuottimessa, kuten heksaanissa, iso-oktaanissa, dekaanissa, sykloheksaanissa, bentseenissä, tolueenissa ja ksyleenissä, halogenoidussa hiilivedyssä, kuten mety-5 leenikloridissa, kloroformissa ja dikloorietaanissa, tai eeterissä, kuten dietyylieetterissä, dibutyylieetterissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa ym. Reaktio suoritetaan noin 0°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä olevassa lämpötilassa, edullisesti käyttäen kloori-10 vetyä noin 15 - 35°C:ssa.

Tuote eristetään tavanomaisella menetelmällä, esimerkiksi laimentamalla reaktioseos vedellä, uuttamalla vesipitoinen seos veden kanssa sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, kuten dietyylieetterillä, bentseenillä, 15 metyleenikloridilla tms., yhdistämällä uutteet, pesemällä ne neutraaliksi vedellä ja haihduttamalla liuotin alennetussa paineessa.

Edullisia estereitä ovat seuraavista alkoholeista johdetut esterit: metyylialkoholi, etyylialkoholi, propyy-20 lialkoholi, isopropyylialkoholi, butyylialkoholi ja 2-butyylialkoholi.

Vaihtoehtoisesti alkyyliestereitä voidaan valmistaa transesteröimällä sinänsä tunnetuin menetelmin. Trans-esteröinti suoritetaan edullisesti lähtien alemmasta este-25 ristä esim. metyyliesteristä, joka muutetaan korkeammaksi esteriksi. Käyttämällä olennaisesti ylimäärin alempaa esteriä voidaan korkeampi esteri transesteröidä myös alemmaksi esteriksi.

Yhteenvetona edellisestä kaavan I mukaisia yhdis-30 teitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä, myrkyttömiä alkyyli(C1~C4)estereitä ja suoloja valmistetaan hydrolysoimalla kaavan (VII) tai (XI) mukaisista yhdisteistä, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen vapaa happo, esteröimällä kaavan (I) mukainen happo vastaavaksi kaavan (I) 35 mukaisen yhdisteen esteriksi, muuttamalla kaavan (I) mukainen happo vastaavaksi suolaksi? hydrolysoimalla kaavan (I) mukaisen yhdisteen esteri tai suola vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi vapaaksi hapoksi; transesteröimällä kaavan (I) 22 7 7 2 4 5 mukaisen yhdisteen esteri toiseksi esteriksi; muuttamalla kaavan I mukaisen yhdisteen esteri vastaavaksi kaavan I mukaisen yhdisteen suolaksi; muuttamalla kaavan I mukaisen yhdisteen suola vastaavaksi kaavan I mukaisen yhdisteen 5 esteriksi; muuttamalla kaavan I mukaisen yhdisteen suola toiseksi suolaksi, tai hapettamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on nolla, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 1 tai 2.

Edellä määritellyt kaavan I mukaiset uudet yhdis-10 teet ja niiden farmseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit ovat käyttökelpoisia analgeettisia, tulehduksenvas-taisia, kuumetta alentavia, verisuonten kouristuksia estäviä, verihiutaleiden aggregoitumista estäviä, fibrinolyyt-tisiä ja sileiden lihasten rentouttaja-aineita. Voimakkaan 15 tulehduksenvastaisen ja analgeettisen aktiviteettinsa ansioista niiden edullisin käyttöala on analgeetteina ja tulehduksenvastaisina aineina. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää sekä ennaltaehkäisevinä että terapeuttisina aineina.

20 Näitä yhdisteitä sisältävät koostumukset ovat käyttökelpoisia tulehduksen ja/tai kivun poistamiseen. Niillä voidaan siten käsitellä lihasluurankosysteemin nivelten ja muiden kudosten tulehdustiloja, kuten tulehdustiloja, jotka johtuvat reumatismista, ruhjevammoista, 25 haavoista, nivelrikosta, luunmurtumista, vaurioitumisen jälkeisistä tiloista, bakteeri-infektioista tai kihdistä. Joidenkin edullisten yhdisteiden analgeettinen ja tulehduk-senvastainen aktiviteetti on selvästi parempi kuin tiettyjen lähteiden tunnettujen yhdisteiden aktiviteetti. Näi-30 den erityisen edullisten yhdisteiden analgeettinen ja tulehduksenvastainen aktiviteetti on lisäksi joihinkin alalla tunnettuihin verrattuna, esimerkiksi asetosali-syylihappoon verrattuna huomattavasti parempi. Niissä tapauksissa, joissa tulehdustilaan liittyy kipua ja kuu-35 mettä, keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää tulehdyksen lievittämisen lisäksi näiden lievittämiseen. Yhdisteitä voidaan käyttää myös sellaisen kivun lievittämiseen, joka ei liity tulehdukseen, esim. migreenin, leikkauksen jälkeisen kivun ym. lievittämiseen.

23 772 4 5

Koe-eläimillä suoritetut seulontakokeet tuleh-duksenvastaisen vaikutuksen toteamiseksi käsittivät rotan jalassa karrageenilla aiheutetun tulehduskokeen /Winter et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111:544 (1962/7 5 rotan puuvillapellettigranuloomakokeen /Meier et ai.,

Experientia, 6:469, (1959)_7 ja sen modifikaation; adju-vanttiartriittikokeen /Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol.

Med., 91:95 (1956)_7 ja in vitro kokeet, esimerkiksi kokeet, joissa käytettiin nivelreumapotilaiden nivelvoide-10 kudosviljelmiä /Dayer et ai., J. Exp. Med., 145:1399 (1977}/.

Koe-eläimillä suoritetut seulontakokeet analgeet-tisen vaikutuksen toteamiseksi käsittivät hiiren vääntely-kokeen /Hendershot ja Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther.

15 125:237 (125:237 (1959)/.

Kuumetta alentava aktiviteetti voidaan yleensä mitata edellä mainituissa tulehduksenvastaista vaikutusta osoittavissa kokeissa.

Verihiutaleiden aggregoitumisen estopotentiaali 20 määritetään turbidometrisesti /Born, J. Physiol. (Lontoo), 162:67p, (1962/7.

Mahdollinen sileiden lihasten rentoutusvaikut.us määritetään in vitro /Vickery, Prostaglandins Med., 2:299 (1979), tai Vickery, Prostaglandins Med., 2:225 (1979/7· 25 Tulehduksenvastaisen aktiviteetin seulontakokeet

Oraalinen tulehduksenvastainen aktiviteetti määritetään aiheuttamalla karrageenilla tulehdus rotan jalkaan menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Winter et ai.,

Pro. Soc. Biol. Med. 111:544-547 (1962).

30 Materiaalit ja menetelmät

Kokeissa käytetään 80 - 90 g painavia naarasrottia. Kokeiltavia yhdisteitä annetaan pakkosyötöllä 1 ml:ssa väliainetta tuntina O. Tuntina 1 injektoidaan oikeaan takajalkaan 0,05 ml l-%:ista karrageeniliuosta (0,9 -%:isessa 35 NaCl-liuoksessa). Tämä injektio aineuttaa jalan tulehtumisen. Rotat tapetaan tuntina 4, jolloin molemmat takajalat poistetaan ja punnitaan erikseen.

24 7 7 2 4 5

Tulos

Jalan koon lisääntyminen %:eina lasketaan seuraavasti : oikean jalan paino - vasemman jalan paino -^oo ^ vasemman jalan paino

Mitä pienempi jalan koon kasvu on, sitä vähäisempi on tulehdus ja sitä parempi tulehduksenvastainen aktiviteetti .

Koeyhdisteiden tulehduksenvastaiset aktiviteetit 10 standardina käytetyn fenyylibutatsonin (aktiviteetti = 1) suhteen olivat seuraavat: r1\

r2JP\ jTT COOH

Il I_] o 1 2 R R Tulehduksen vastainen _ _ aktiviteetti_ 20 CH3S CH3 4 CH3S H 2

Analqeettisen aktiviteetin seulontakokeet

Oraalinen analgeettinen aktiviteetti määritettiin 25 käyttäen hiiren vääntelykoetta menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Hendershot ja Forsaith (J. Pharmacol. Exp.

Ther., 125:237-240, 1959).

Materiaalit ja menetelmät

Koeyhdisteitä annetaan oraalisesti pakkosyötöllä 30 vesiväliaineessa tuntina 0 18 - 20 g painaville uros puolisille Swiss-Webster-hiirille. 20 minuuttia myöhemmin hiiret saivat intraperotoneaalisesti injektiona 0,25 ml 0,02-%:ist.a f enyylikinoniliuosta. Tämä liuos aiheuttaa hiirien vääntelyä.

35 Tulos Vääntelevien hiirien kokonaislukumäärä ja vääntelyjen määrä hiirtä kohti osoittaa koeyhdisteen aktiviteetin; mitä vähemmän hiirtä kohti on vääntelyjä sitä parempi on yhdisteen aktiviteetti.

25 7 7 2 4 5

Koeyhdisteiden analgeettiset aktiviteetit verrattuna standardiin asetosalisyylihappoon (vaikutus = 1), ovat seuraavat: 5 ch3s *2<Xäx-oh 10 μο L_l 2 R Analqeettinen aktiivisuus CH3 350 H 90 15

Kaavan I mukaisten aktiivisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien myrkyttömien este-reiden ja suolojen lääkeanto sopivan farmaseuttisen koos-20 tumuksen muodossa voi tapahtua millä tahansa sellaisella tavalla, jota käytetään tulehduksen, kivun tai kuumeen käsittelyyn tai ennaltaehkäisyyn. Koostumus voidaan antaa oraalisesti, parenteraalisesti tai paikallisesti kiinteänä, puolikiinteänä tai nestemäisenä annosmuotona, kuten 25 tabletteina, suppositoreina, pillereinä, kapseleina, jauheina, liuoksina, suspensioina, emulsioina, voitena, vesinä, aerosoleina, salvoina ym., jotka ovat edullisesti sopivina annosyksikköinä annostuksen helpottamiseksi. Koostumukset sisältävät tavanomaisia farmaseuttisia kantaja-30 aineita tai täyteaineita ja kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää, myrkytöntä esteriä tai suolaa ja mahdollisesti muita lääkeaineita, farmaseuttisia lisäaineita, apuaineita yms.

26 7 72 4 5

Seuraavat valmistukset ja esimerkit kuvaavat keksintöä.

Valmistuksissa ja esimerkeissä käytetyt roomalaiset numerot viittaavat reaktiokaavioissa oleviin reaktio-5 vaiheisiin.

Valmistukset

Valmistukset 1-3 kuvaavat sellaisten yhdisteiden valmistusta, jotka ovat välituotteita valmistettaessa reak-tiotietä 1 käyttäen 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-10 3H-pyrrolo/JL, 2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo ja.

Valmistukset 4-6 kuvaavat sellaisten yhdisteiden valmistusta, jotka ovat välituotteita 5-bentsoyyli-6-metyy-litio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo£l,2-a/pyrroli-l-karboksyyli-hapon synteesissä reaktiotietä 2 käyttäen.

15 Valmistus 1 5-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/T, 2-a7pyrroli- 1-karbonitriili (III) N-kloorisukkinimidin (1,15 g) liuos 40 ml:ssa dikloorimetaania jäähdytettiin typpikehässä -10°C:seen 20 (haudelämpötila), ja siihen lisättiin sekoittaen 10 mi nuutin kuluessa tipoittain dimetyylisulfidin (1 ml) liuos 10 mlrssa dikloorimetaania. Seosta jäähdytettiin samassa lämpötilassa vielä 10 minuuttia, sitten haude-lämpötila laskettiin -55°C:seen, ja seokseen lisättiin 25 sekoittaen 10 minuutin aikana tipoittain 1,2-dihydro-3H-pyrrolo^I,2-a7pyrroli-l-karbonitriilin (1,08 g) liuos kuivassa dikloorimetaanissa. Jäähdytyshaude poistettiin ja seoksen lämmettyä huoneen lämpötilaan liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännöksenä saatu kiinteä 30 sulfoniumsuola (II) suspendoitiin tolueeniin (100 ml) ja suspensioita kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 5 minuuttia. Liuotin dekantoitiin, pohjalle jääneeseen liukenemattomaan tervaan lisättiin 100 ml tolueenia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 35 20 minuuttia. Tolueeniliuokset yhdistettiin ja haihdu tettiin. Jäännös liuotettiin eetteriin, eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haih- 77245 27 dutettiin vakuumissa, saatu öljy kromatografoitiin dik-loorimetaanissa lyhyessä silikageelikolonnissa. Haihduttamalla liuotin saatiin lähes väritön öljy (1,20 g), joka oli riittävän puhdas seuraavaan reaktiovaiheeseen.

5 Analyysiä varten puhdistettiin näyte suurpainenestekro-matografiällä (HPLC) (lichosorb-kolonni; 50 x 0,95 cm) käyttäen eluointiliuottimena heksaani-etyyliasetaatti-seosta (85:15) paineella 7590 kPa ja virtausnopeudella 9,7 ml/min. Sulfidin (III) retentioaika oli 13,5 min.

10 Haihduttamalla liuotin saatiin kiteinen tuote, joka kiteytettiin uudelleen eetteri-heksaaniseoksesta, sp.

58 - 58,5°C.

Valmistus 2 5-metyylitio-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/~1,2-a^pyrroli-15 1-karboksyylihapon (IV) ja 5-metyylitio-l,2-di- hydro-3H-pyrrolo/l,2-a^pyrrolimetyyliesterin (V) valmistus 85-%:isen kaiiumhydroksidin (53,0 g, 0,805 mol) liuos 500 mlrssa vettä lisättiin metyylisulfidin (III) 20 (53,0 g, 0,29 mol) liuokseen alkoholissa ja saatua liuos ta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Alkoholi poistettiin vakuumissa ja vesipitoinen jäännös uutettiin 2 x 300 ml :11a eetteriä. Vesifaasi tehtiin happameksi noin pH-arvoon 3 10-%:isella kloorivetyhapolla ja tuote 25 uutettiin etyyliasetaattiin. Uute pestiin vedellä (3 x 100 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin yhdiste (IV).

Saatu karboksyylihappo (IV) liuotettiin eetteriin, ja liuokseen lisättiin ylimäärin diatsometaanin eetteri-30 liuosta. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin vakuumissa, ja haihdutusjäännöksenä saatiin öljymäinen metyyli- 5-metyylitio-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo</l, 2-a/pyrroli-l-kar-boksylaatti (V) 80 %:n saannolla. Sillä oli seuraavat fysikaaliset tunnukset.

28 7 7 2 4 5 UV : 222, 252 nm (6170, 7240) IR (CHC13): 1742 cm"1 NMR (CDC13): 2,28 (s, 3H); 2,83 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,10 (m, 3H); 6,00 (d, 1H, J = 4 Hz); 5 6,36 (d, 1H, J = 4 Hz) MS : 211 (M+)

Valmistus 3

Metyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a)~ pyrroli-l-karboksylaatin (V) valmistus 10 Metyyliesterin (V) (3,0 g) liuokseen 30 ml:ssa dikloorimetaania lisättiin 28 ml trifluorietikkahappoa, ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia. Hapon neutraloimiseksi liuokseen lisättiin natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, orgaaninen faasi ero-15 tettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja kromatografoitiin lyhyessä kolonnissa neutraalilla alu-miniumoksidillä (30 g). Haihduttamalla liuotin saatiin öljymäinen yhdiste (VI) 75 %:n saannolla.

20

Valmistus 4 5-metyylisulfinyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo fl,2-a/-pyrroli-l-karbonitriilin (VIII) valmistus Metyylisulfidin (III) (1,20 g) liuos 30 ml:ssa 25 metanolia jäähdytettiin 0°C:seen, ja liuokseen lisättiin 20 minuutin kuluessa sekoittaen natriumperjodaatin (1,58 g) liuos 30 ml:ssa vettä. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Metanoli poistettiin vakuumissa ja jäännös 30 uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 150 ml). Vesifaasi laimennettiin vedellä, kyllästetyllä natriumkloridiliu-oksella ja uutettiin jälleen 150 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,27 g öljy-35 mäistä sulfoksidia (VIII), joka oli riittävän puhdasta käytettäväksi suoraan 6-metyylisulfinyyliyhdisteen (IX) synteesiin. Yhdisteellä (VIII) oli seuraavat NMR-spektrin absorptiot (CDCl3).

29 77245 2,83 - 3,17 (m, 2H) 2.93 (s. 3H) 3.94 - 4,57 (m, 3H, N) 5,32 (m, 1H) 5 6,58, 6,60 (dubletit, kokonaan 1H, J = 4Hz).

Valmistus 5 6-metyylisulfinyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/Γ,2-aypyrroli-l-karbonitriilin (IX) valmistus 10 Metyylisulfoksidin (VIII) (1,05 g) liuos 20 mlrssa kuivaa dikloorimetaania, joka sisälsi 10 ml trifluori- etikkahappoa, sai seistä huoneen lämpötilassa 110 minuuttia. Liuos laimennettiin 250 ml:11a bentseeniä ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu tumma öljy pantiin lyhyeen 15 silikageelikolonniin (10 x 2,5 cm). Kolonni eluoitiin dikloorimetaanilla (ei-polaaristen epäpuhtauksien poistamiseksi) , sitten etyyliasetaattitrietyyliamiiniseoksel-la (95:5) (värillisen aineksen poistamiseksi) ja sulfok-sidi (IX) eluoitiin kolonnista etyyliasetaatti-trietyy-20 liamiiniseoksella (9:5), jolloin saatiin 1,02 g öljymäistä sulfoksidia (IX), jota käytettiin seuraavassa valmistuksessa ilman enempää puhdistamista.

Toistamalla tämä reaktio käyttäen 4,82 g sulfok-sidiseosta (VIII) saatiin 4,27 g öljymäistä sulfoksidi-25 isomeerien (IX) seosta.

NMR (CHC13): 2,79 - 3,21 (m, 2H) 2,81 (s, 3H) 3,88 - 4,57 (m, 3H) 30 6,4 7 (s, 1H) 7,12 (s, 1H) .

Valmistus 6 6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyr-roli-l-karbonitriilin (X) valmistus 35 Sulfoksidi (X) pelkistetään sulfidiksi (X) me netelmällä, jonka ovat kuvanneet G. A. Olag et ai., Synthesis, 137 (1978).

30 7 7 2 4 5

Trifenyylifosfiinin (1,15 ekv.) liuokseen kuivassa asetonitriilissä (10 ml/mmol sulfoksidia) lisättiin typpikehässä sekoittaen jauhemaista jodia (1 ekv.). Seosta sekoitettiin, kunnes jodin väri oli hävinnyt ja 5 oli muodostunut keltainen suspensio. Siihen lisättiin yhtenä annoksena sulfoksidi (IX) (ekv.) kuivassa asetonitriilissä (2,5 ml/mmol sulfoksidia). Seosta sekoitettiin ja sen väri muuttui nopeasti tummaksi. Ohutkerros-kromatografia osoitti reaktion päättyneen 1 minuutin 10 kuluttua. Seosta sekoitettiin korkeintaan 5 minuuttia, sitten se kaadettiin 5-%:isen natriumtiosulfaattiliuoksen ja eetterin seokseen. Seosta ravisteltiin, kunnes jodin väri hävisi. Eetterifaasi erotettiin, pestiin 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsul-15 faatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Raakatuote puhdis tettiin lyhyessä silikageelikolonnissa (30 g/g raaka-tuotetta) käyttäen dikloorimetaania. Ylimääräinen tri-fenyylifosfiini poistui ensin liuottimen mukana ja lähes välittömästi sen jälkeen saatiin tuote (X). Saatu sulfidi 20 (X) oli öljy, joka oli riittävän puhdas käytettäväksi suoraan seuraavassa vaiheessa.

Esimerkki 1 I. Metyyli-5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l\ 2-a7pyrroli-l-karboksylaatit (VII) 25 Tämä esimerkki kuvaa menetelmää, jolla keksin nön mukaisesti valmistetaan 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo£l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappojen metyyliestereitä.

Seuraavassa kuvattua menetelmää käytettiin 30 kaikkien metyyliesterien synteesissä. Taulukossa I on esitetty erikseen jokaisen yhdisteen valmistusolosuhteet, kuten reaktioaika, käytetty bentsyylikloridin määrä (ekvivalentteina) , liuotin, josta tuote kiteytettiin, ja saanto %:eina.

3i 77245

Kappaleen II kohdissa A, B, C, D ja E erikseen kuvattua sopivaa karboksyylihappokloridia ((määrä on ilmoitettu taulukossa I) lisättiin valmistuksessa 3 saadun metyyliesterin (VI) (2,11 g, 10 mmol) liuokseen 5 120 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä taulukossa I ilmoitetun ajan. Liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännös kromatografoitiin neutraalia aluminiumoksidia (aktiviteetti II, 10 g/g raakatuotetta) sisältävässä kolonnis-10 sa. Esterit eluoitiin kaksi kertaa heksaani-etyyliase- taattiseoksilla (95:5) v/v, sitten 90:10 v/v) . Taulukossa I ilmoitetut saannot on laskettu kaavan (VI) mukaisen lähtöaineen suhteen. Kiteytysliuotin määrittelee liuottimen, josta yhdiste kiteytettiin. Syntetisoitujen este-15 rien fysikaaliset vakiot on ilmoitettu kunkin yhdisteen kohdalla.

II. Metyyli-5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro- 3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaattien synteesi 20 Tämän esimerkin kappaleen I menetelmää käytet tiin metyyli-5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksylaattien synteesiin käyttäen sopivasti substituoitua bentsoyylikloridia karboksyylihappokloridina. Tällä menetelmällä valmistet-25 tiin seuraavat yhdisteet: 1) Metyyli-5-(4-bromibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihyd-ro-SH-pyrrolo^/l, 2-a7pyrroli-l-karboksylaatti , sp. 136-137° (metanoli).

2) Metyyli-5-(4-metyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2- 30 dihydro-3H-pyrrolo</I,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, sp.

122 - 124°C (metanoli).

3^) Metyyli-5- (4-vinyylibentsoyyli) -6-metyylitio-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, sp.

120 - 121°C (dikloorimetaani-metanoli).

35 4} Metyyli-5-(4-etyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-di- hydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, öljy.

32 772 4 5 U.v. 216, 261, 305 nm ( 14 100; 9550; 13 800) I.R. (CHC13) 1739, 1600 cm"1 N.M.R. (CDC13) 5 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz) 2,30 (s, 3H) 2,75 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 4,26 (m, 3H) 10 6,11 (s, 1H) 7,28 (d, 2H, J = 8) 7.66 (d, 2H, J = 8 Hz)

Metyyli-5- (4-etoksibentsoyyli)-6-metyylitio-1,2-di -15 hydro-3H-pyrro].o^l, 2-a/pyrroli-l-karboksylaatti , öljy . UV: 215, 227, 307 nm (13 200, 13 500, 16 900) IR (CHC13): 1742, 1600 cm'1 N.M.R. (CDC13) 20 1,45 (t, 3H, J = 6 Hz) 2,30 (s, 3H) 2,81 (m, 2H) 3,60 (s, 3H) 4,16 (m, 5H) 25 6,10 (S, 1H) 6,96 (d, 2H, J = 9 Hz) 7,73 (d, 2H, J = 9 Hz) 30 6) Metyyli-5-(4-isopropoksibentsoyyli) -6-metyylitio- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo</l, 2-a7pyrroli-l-karboksylaatti , öljy.

33 7 7 2 4 5 U.V. 215, 218, 308 nm ( 13 200; 13 200; 17 000) I.R. (CHC13) 1742, 1600 cm"1 N.M.R. (CDC13) 5 1,36 (d, 6H, J = 6 Hz) 2,28 (s, 3H) 2.80 (m, 2H) 3,78 (s, 3H) 4,20 (m, 3H) 10 4,66 (sept. 1H, J = 6 Hz) 6,10 (s, 1H) 6,93 (d, 2H, J = 8 Hz) 7,71 (d, 2H, J = 8 Hz) 15 7} Metyyli-5-(4-metyylitiobentsoyyli)-6-metyylitio-1,2- dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, öljy .

U.V. 215, 231 (olake) , 318 nm (14 500,- 13 200; 19 100) 20 I.R. (CHC13) 1745, 1590 cm'1 N.M.R. (CDC13) 2.30 (s, 3H) 2,55 (s, 3H) 25 2,81 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) 4,23 (m, 3H) 6,10 (s, 1H) 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz) 30 7,66 (d, 2H, J = 8 Hz) 77245 34 8J Metyyli-5-(4-trifluorimetyylibentsoyyli)-6-metyyli- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 90 - 92 C (dikloorimetaani-metanoli).

9) Metyyli-5-(4-sykloheksyylibentsoyyli)-6-metyylitio-5 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-a/pyrroli-l-karboksylaatti , öljy.

U.V. 219, 263, 306 (olake), 365 nm (12 300; 9 550; 12 600; 6 610) I.R. (CHC13) 10 1739 , 1603 cnf1 N.M.R. (CHC13) 1,60 (ro, 11H) 2.28 (s, 3H) 2,80 (m, 2H) 15 3,80 (S, 3H) 4,21 (m, 3H) 6,10 (s, 1H) 7.28 (d, 2H, J = 8 Hz) 7,56 (d, 2H, J ** 8 Hz) 20 10^ Metyyli-5-(4-n-propyylibentsoyyli)-6-metyylitio- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, öljy.

U.V. 223, 262, 308, 354 nm ( 11 800; 8 710; 25 12 900; 7 080) I.R. (CHC13) 1730, 1600 cm"1 N.M.R. (CHC13) 0,95 (t, 3H, J 6 Hz) 30 1,68 (m, 2H) 2.30 (S, 3H) 2,76 (m, 2H) 3,98 (s, 3H) 4,23 (m, 3H) 35 6,14 (s, 1H) 7.30 (d, 2H, J =* 8 H) 7,66 (d, 2H, J - 8 Hz) 33 7 V245

Metyyli-5-(4-syklopropyylibentsoyyli)-6-metyylitio- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 94 - 95°C (etyyli-asetaatti-heksaani).

Taulukko I

5 Yhdiste Reaktio- 5-bentscyyli- Kiteytys- Saanto

Kaava (1)_aika (h) kloridi (ekv.) liuotin_% (1) 4-brcmi 22 2 CH3OH 26 (2) 4-metyyli 24 2,5 CH3CH 31 (3) 4-vinyyli 5 2,5 CH-jOH 17 10 (4) 4-etyyli 20 2 öljy 36 (5) 4-etoksi 48 2 öljy 23 · (6) 4-propoksi 58 2 öljy 30 (7) 4-metyylitio 24 2 öljy 40 (8) 4-trifluori- 15 metyyli 3 2 ^2^2 38 (9) 4-sykloheksyyli 72 1,7 öljy 15 (10) 4-N-propyyli 48 2,75 öljy 33 (11) 4-syklopropyyli 36 3 EtQAc- 35 heksaani 20

Esimerkki 2 I_._5-bentsoyyli-6-metyylitio-l, 2-dihydro-3H-pyr- rolo/1,2-a^pyrroli-l-karbonitriilit (XI) Tämä esimerkki kuvaa keksinnön mukaista menetel-25 mää 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo- ^1,2-a^pyrrolien karbonitriilien valmistamiseksi.

Tässä kuvattua menetelmää käytettiin pienin muunnoksin taulukossa II esitettyjen karbonitriilien synte-tisoimiseen. Taulukossa II on esitetty kunkin yhdisteen 30 valmistusolosuhteet, kuten reaktioaika, käytetty sulfidi- määrä (grammoina), käytetty bentsoyylikloridimäärä (grammoina) ja saanto (%:eina).

36 77245

Valmistuksessa 6 saadun raakasulfidin (X) (määrä on ilmoitettu taulukossa II) liuosta 25 ml:ssa ksyleeniä, joka sisälsi sopivaa happokloridia (määrä taulukossa II), kuumennettiin palautusjäähdyttäen ajan, joka on ilmoitet-5 tu taulukossa II. Reaktion päätyttyä, mikä todettiin TLCrllä /etyyliasetaatti-heksaani (3:72_/, ylimääräisen happokloridin esteröimiseksi lisättiin 25 ml metanolia ja seos haihdutettiin vakuumissa. Yhdisteet puhdistettiin seuraavalla menetelmällä- Haihdutusjäännös lietettiin 10 sopivan määrän kanssa Fluka Act II neutraalia alu*- miniumoksidia ja vietiin samaa kiinteätä faasia sisältävän lyhyen kolonnin yläosaan. Tuote eluoitiin sopivalla liuotinsysteemillä. Eri yhdisteiden puhdistusmenetelmät vaihtelivat, ja ne on kuvattu kunkin yhdisteen koh-15 dalla.

Kunkin yhdisteen eluointiin käytetty liuotinsys-teemi ja yhdisteen fysikaaliset ominaisuudet on esitetty yhdisteen jäljessä.

II. S-bentsPyyli-e-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyr- 20 rolo/1,2-a/pyrroli-l-karbonitriilien synteesi 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo£l,2-aJ-pyrroli-i-karbonitriilit valmistetaan käyttämällä karboksyyli-happokloridina sopivasti substituoitua bentsoyyliklori-dia. Seuraavat yhdisteet valmistettiin tällä menetelmäl-25 lä, jolloin valmistuksessa esiintyneet vähäiset variaatiot on määritelty kunkin yhdisteen kohdalla.

12j 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-lH-pyrrolo /Ϊ,2-a/pyrroli-l-karbonitriili

Esimerkissä 2.1 saatu raakatuote puhdistet-30 tiin liettämällä se 20 g:n kanssa neutraalia aluminium-oksidia ja panemalla 50 g samaa kiinteätä faasia sisältävän kolonnin yläosaan. Happokloridista johdetun kar-: : boksyylihappometyyliesterin poistamiseksi kolonni elu- oitiin heksaanilla, sitten etyyliasetaatti-heksaaniseok-35 sella (1:99 v/v), etyyliasetaatti-heksaaniseoksella (2:98 v/v) ja lopuksi dikloorimetaanilla tuotteen (13) eluoimiseksi. Tuote puhdistettiin edelleen TLCrllä sili- 37 7 7 2 4 5 kageelillä /etyyli-asetaatti-heksaaniseos (3: 7]/· Yhdiste (12) kiteytettiin dikloorimetaani-eetteriseoksesta, sp. 90 - 91°C.

13) 5-(4-fluoribentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-5 pyrrolo/ϊ,2-a7pyrroli-l-karbonitriili

Esimerkissä 2.1 saatu raakatuote puhdistettiin liettämällä se neutraalin Act II aluminiumoksidin (20 g) kanssa ja panemalla lyhyen, samaa kiinteätä faasia (50 g) sisältävän kolonnin yläosaan. Eluointi suoritettiin hek-10 saanilla, etyyliasetaatti-heksaaniseoksella (1:99 v/v), etyyliasetaatti-heksaaniseoksella (2:98 v/v), etyyliase-taatti-heksaaniseoksella (3:97 v/v) ja dikloorimetaanil-la. Yhdiste (13) kiteytettiin dikloorimetaani-eetteri-seoksesta, sp. 127 - 127,5°C.

15 14) 5-(4-klooribentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro- 3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karbonitriili Tämän yhdisteen puhdistus suoritettiin samoin kuin esimerkissä 2.II. 13 valmistetun yhdisteen (13) puhdistus. Sp. 160,5 - 161°C (dikloorimetaani-eetteri).

20 15j 5-(4-metoksibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro- 3H-pyrrolo/I,2-a7pyrroli-l-karbonitriili

Esimerkissä 2.1. saatu raakatuote lietettiin aluminiumoksidin (30 g) kanssa ja pantiin samalla kiinteällä faasilla (50 g) täytetyn lyhyen kolonnin yläosaan. 25 Kolonni eluoitiin heksaanilla, etyyliasetaatti-heksaani- seoksella (2:98), etyyliasetaatti-heksaaniseoksella (3:97), etyyliasetaatti-heksaaniseoksella (4:96) ja dik-loorimetaanilla. Saatu yhdiste kromatografoitiin sitten silikageelillä (50 g) . Kolonni eluoitiin dikloorimetaani-30 heksaaniseoksella (3:1), dikloorimetaanilla ja eetterillä. Kolmella ensimmäisellä liuotinsysteemillä poistettiin värilliset ainekset ja viimeisellä saatiin tuote (15).

Se kiteytettiin dikloorimetaani/eetteriseoksesta, sp.

137,5 - 139°C.

38 772 4 5

Taulukko II

Yhdiste, R„ Reaktioaika Sulfidi Bentsoyyli- Saanto kaava (1)_(h)_(3)_kloridi (g)_% (12) 4-vety 20 0,687 1,80 84 5 (13) 4-fluori 8 1,062 2,85 82 (14) 4-kloori 8 1,062 3,00 82 (15) 4-metoksi 31 1,062 5,00 64

Esimerkki 3 10 I. 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo- f\, 2-a7pyrroli-l-karboksyylihappojen (D synteesi hydrolysoimalla karbonitriilejä (XI) Tämä esimerkki kuvaa keksinnön mukaista menetelmää 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^T, 2-a)-15 pyrroli-l-karboksyylihappojen valmistamiseksi 5-bentsoyyli- 6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrroloJ/i,2-a/pyrroli-l-karbo-nitriileistä.

Tässä kuvattua menetelmää käytettiin jäljempänä mainittujen karboksyylihappojen valmistukseen. Kunkin 20 yhdisteen valmistuksessa käytetyt erityiset olosuhteet on koottu taulukkoon III, joka on esitetty yhdisteiden kuvauksen jälkeen.

Karbonitriilin (XI) (1 ekv.) liuosta 30 ml:ssa 96-%:ista etanolia, joka sisälsi natriumhydroksidia (mää-25 rä ilmoitettu taulukossa III) ja 10 ml vettä kuumennettiin palautusjäähdyttäen taulukossa III ilmoitetun ajan. Etanoli poistettiin vakuumissa, ja vesipitoinen jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Alkalinen vesifaasi tehtiin happameksi 1-n kloorivetyhapolla, tuo-30 te uutettiin etyyliasetaattiin. Uute kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Kiinteä jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista tai taulukossa III määritellystä liuottimesta. Kunkin yhdisteen fysikaaliset vakiot on ilmoitettu yhdisteen yhteydessä.

35 39 77245 II · 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/ϊ,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappojen synteesi 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoja valmistetaan tämän 5 esimerkin kappaleessa I kuvatulla menetelmällä. Kar-boksyylihappokloridina käytetään sopivasti substituoitua bentsoyylikloridia.

16) 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo 10 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo- /1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo (16) valmistettiin noudattamalla esimerkin 3.1 menetelmää ja käyttämällä karbonitriili-lähtöaineena esimerkistä 2.II saadun 5-bentsoyyli-6-metyylitio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-15 /1, 2-a/pyrroli-l-karbonitriilin (12) liuosta. Yhdiste (16) kiteytettiin etyyliasetaatista, sp. 191 - 192°C.

17_) 5-(4-fluoribentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/ϊ,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo 5-(4-fluoribentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-20 3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo (17) valmistettiin esimerkin 3.1 menetelmällä käyttämällä karbonitriili-lähtöaineena esimerkissä 2.II.13 valmistetun 5-(4-fluoribentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/ϊ,2-a/pyrroli-l-karbonitriilin (13) liuosta. Yh-25 diste (17) kiteytettiin etyyliasetaatista, sp. 201 -202°C.

18) 5-(4-klooribentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/ΐ,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo

5-(4-klooribentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-30 3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo (18) valmistettiin noudattamalla esimerkin 3.1 menetelmää ja käyttämällä lähtöaine-karbonitriilinä esimerkissä 2.II

40 77245 14. valmistetun 5- (4-klooribentsoyyli)-6-metyylitio- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karbonitriilin (14) liuosta. Yhdiste (18) kiteytettiin etyyliasetaatista, sp. 200,5 - 201°C.

5 19} 5-(4-metoksibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro- SH-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo (19) valmistettiin noudattamalla esimerkin 3.1 menetelmää ja käyttämällä lähtöainekarbonitriilinä esimerkissä 2.II.

15. saadun 5-(4-metoksibentsoyyli)-6-metyylitio-10 1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a/pyrroli-l-karbonitriilin (15) liuosta. Yhdiste (19) kiteytettiin etyyliasetaatista, sp. 197 - 198°C.

Taulukko III

Yhdiste FL NaOH Reaktio- Kiteytys- Saanto 15 ___(ekv.)_aika (h) liuotin_%_ (16) 4-vety 3,9 8 EtQAc 77 (17) 4-fluori 4 14,5 EtQAc 82 (18) 4-kloori 4,3 5 EtQAc 81 (19) 4-metoksi 4,7 8,5 EtQAc 78 20

Esimerkki 4 5-bentsoyyli-6-metvvlitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/Ϊ, 2-a7pyrroli-l-karboksvvlihapon synteesi hydrolysoimalla metyyliesteri (VII) 25 Tämä esimerkki valaisee menetelmää S-bentsoyyli- 6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrrolikarboV-syylihappojen valmistamiseksi metyyli-5-bentsoyyli-6-metyyli-tio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrrolikarboksylaateista.

Seuraavassa kuvattua menetelmää käytetään kaik-30 kien tämän esimerkin kappaleessa II lueteltujen karbok-syylihappojen valmistukseen. Yhdisteiden jälkeen esitetyssä taulukossa (IV) ovat kunkin yhdisteen valmistuksessa käytetyt erityiset olosuhteet.

Esimerkin 1.1 mukaisella menetelmällä valmiste-35 tun esterin (VII) (10 mmol) liuokseen 60 ml:ssa metano-lia lisättiin natriumhydroksidin (määrä taulukossa IV) liuos 60 ml:ssa vettä. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa (aika ilmoitettu taulukossa IV). Meta-noli poistettiin vakuumissa, ja vesipitoinen jäännös 41 77245 uutettiin 50 ml :11a eetteriä. Alkalinen vesifaasi tehtiin happameksi 10-%:isella kloorivetyhapolla, ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Uute pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.

5 Näiden yhdisteiden valmistuksessa käytetyt kiteytysliuot-timet, reaktioajat ja natriumhydroksidimäärät sekä yhdisteiden saannot nähdään taulukossa IV. Kunkin karboksyy-lihapon fysikaaliset vakiot on ilmoitettu yhdisteen jäljessä.

10 II. 5-bentsovvli-6-metvvlitio-l.2-dihydro-3H- pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihapon synteesi 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappoja valmistetaan noudattaen tämän esimerkin kappaleen I.a. menetelmää.

15 2o) 5-(4-bromibentsoyyli)-6-metyylitio-1,2-dihydro-3H- pyrrolo^l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 204 - 205°C (asetoni-eetteri) .

21) 5-(4-metyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 182 - 20 183°C (etyyliasetaatti-eetteri) .

22) 5-(4-vinyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 182 -183°C (etyyliasetaatti).

23) 5-(4-etyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-25 pyrrolo/ϊ,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 164 - 166°C

(etyyliasetaatti-eetteri).

24) 5-(4-etoksibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 167 - 168°c (etyyliasetaatti-eetteri) .

30 25) 5-(4-isopropoksibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro- 3H-pyrrolo/I,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 192 -193°C (metanoli).

26) 5-(4-metyylitiobentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-SH-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 135 -35 187°C (etyyliasetaatti-eetteri).

42 77245 27) 5- (4-trif luoriraetyylibentsoyyli) -6-metyylitio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 210 - 211°C (etyyliasetaatti-eetteri).

28) 5-(4-sykloheksyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2- 5 dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 175 - 176°C (etyyliasetaatti-heksaani).

29) 5-(4-propyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 160 -161°C (etyyliasetaatti-eetteri).

10 30) 5-(4-syklopropyylibentsoyyli)-6-metyylitio-l,2- dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, sp. 186 - 187°C (etyyliasetaatti).

Taulukko IV

15 Yhdiste EL· NaOH ReaJctio- Kiteytys- Saanto kaava (1)_(ekv.) aika (h) liuotin_% (20) 4-bromi 2 5 Me2C0-Et20 80 (21) 4-metyyli 2 3 EtOAc-EtjO 90 (22) 4-vinyyli 2 5 EtOAc 52 20 (23) 4-etyyli 2 1 EtOAc-E^O 50 (24) 4-etoksi 2 18 EtQAc-Et20 84 (25) 4-iso-propoksi 2 18 EtOAc-MeOH 71 (26) 4-metyylitio 2 1 Et0Ac-Et20 50 (27) 4-trifluori- 25 metyyli 2,4 2 Et0Ac-Et2O 58 (28) 4-sykloheksyyli 2,25 2 EtQAc-Et20 69 (29) 4-N-propyyli 2,25 2 EtQAc-Et^ 86 (30) 4-syklopropyyli 2 1,5 EtOAc 86 30

Esimerkki 5

Metyyli-5-bentsoyyli-6-metyylisulfinyyli-1,2-di hydro-3H-pyrrolo/T,2-aYpyrroli-l-karboksylaatit Seuraavaa menetelmää, jossa lähtöaineina oli esi-35 merkin l.II.l - 11 metyyliestereitä, käytetään metyyli-5- bentsoyyli-6-metyylisulfinyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-l'1,2-a7pyrroli-l-karboksylaattien valmistukseen.

43 7 7 2 4 5

Natriumperjodaatin (5,58 g, 27 mmol) liuos vedessä (90 ml) lisättiin sekoittaen 0°C:ssa yhdisteen (VII) (2,50 g, 6,3 mmol) suspensioon metanolissa (3,50 ml). Reaktioseoksen lämpötilan annettiin kohota 20°C:seen, 5 ja 1,5 tunnin kuluttua reaktion todettiin (TLC) päättyneen. Metanoli poistettiin alennetussa paineessa, vesipitoinen jäännös kyllästettiin natriumkloridilla ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Uute pestiin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin 10 natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin raakatuote kvantitatiivisella saannolla.

1) Metyyli-5-(4-bromibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti Tällä menetelmällä käyttäen esterilähtöaineena 15 esimerkin l.II.l. yhdistettä saatiin metyyli-5-(4- bromibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/ϊ,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 170 - 171°C, kiteytys metanolista 2) Samalla tavalla käyttäen lähtöaineina esimerkin l.II.

20 2-11 metyyliestereitä valmistettiin seuraavat yhdis teet : metyyli-5-(4-metyylibentsoyyli)-6-metyylisulfi-nyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a/pyrroli-l-karboksy-laatti, 25 metyyli-5-(4-vinyylibentsoyyli)-6-metyylisulfi nyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksy-laatti, metyyli-5-(4-etyylibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrrolo-l-karboksy-30 laatti, metyyli-5-(4-etoksibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroll-l-karboksylaatti, metyyli-5-(isopropoksibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-a7pyrroli-l-karboksy-35 laatti, 77245 44 metyyli-5-(4-metyylitiobentsoyyli)-6-metyyli-sulfinyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a/pyrroli-l-kar-boksylaatti, metyyli-5-(4-trifluorimetyylibentsoyyli)-6-me-5 tyylisulfinyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrrolo-l- karboksylaatti, metyyli-5-(4-sykloheksyylibentsoyyli)-6-metyyli-sulfinyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo71> 2-a7pyrrolo-l-kar-boksylaatti, 10 metyyli-5-(4-n-propyylibentsoyyli)-6-metyylisul- finyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrrolo-l-karboksy-laatti, metyyli-5-(4-syklopropyylibentsoyyli)-6-metyyli-sulfinyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a7pyrrolo-l-kar-15 boksylaatti.

Esimerkki 6 1. 5-bentsyyli-6-metyylisulfinyyli-1,2-dihydro-3H- pyrrolo fl,2-a7pyrroli-1-karboksyylihapon synteesi Tämä esimerkki valaisee keksinnön mukaista menetel-20 mää, jolla valmistetaan 5-bentsoyyli-6-metyylisulfinyyli- I, 2-dihydro-3H-pyrrolo£l,2-a^pyrroli-l-karboksyylihappo.

Esimerkin 5.1. mukaan valmistetun esterin (10 mmol) liuokseen metanolissa (60 ml) lisätään natrium-hydroksidin (2 ekv.) liuos vedessä (60 ml), ja saatua 25 liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 8-18 tuntia.

Metanoli poistetaan vakuumissa ja vesipitoinen jäännös uutetaan eetterillä (2 x 50 ml). Alkalinen vesifaasi : tehdään happameksi 10-%:isella kloorivetyhapolla ja tuo te uutetaan etyyliasetaattiin. Uute pestään vedellä, kui’-30 vataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa.

II. 5-bentsoyyli-6-metyylisulfinyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappojen synteesi

Esimerkin 6.1. menetelmällä valmistetaan 5-bent-soyyli-6-metyylisulfinyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2~a/~ 35 pyrroli-karboksyylihappoja käyttäen lähtöainemetyylieste- reinä esimerkin 5.1. ja 5.2. yhdisteitä.

45 77245 1) 5-(4-bromibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I, 2-a7pyrroli-l-karboksyyllhappo 5-(4-bromibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-§7pyrroli-l-karboksyylihappo val-5 mistettiin seuraavalla menetelmällä.

Metyyli-5-(4-bromibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo</1,2-a/pyrroli-l-karboksylaatin (XII) liuokseen metanolissa (60 ml) lisättiin natriumhydroksi-din (2 ekv.) liuos 60 mlrssa vettä. Saatua liuosta sekoi- 10 tettiin huoneen lämpötilassa 13 tuntia. Metanoli poistettiin vakuumissa, ja vesipitoinen jäännös uutettiin eetterillä (2 x 50 ml). Alkalinen vesifaasi tehtiin happameksi 10-%:isella kloorivetyhapolla ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Uute pestiin vedellä, kuivattiin natrium-15 sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Tuote kiteytet tiin metanolista, sp. 226 - 227°C. Saanto 64 %.

2) Samalla tavalla käyttäen lähtöaineina esimerkin 5.2.

estereitä valmistettiin seuraavat karboksyylihapot: 5-(4-metyylibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli-l,2-20 dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, 5-(4-vinyylibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^I,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, 5-(4-etyylibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, 25 5-(4-etoksibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli-l,2- dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, 5-(4-isopropoksibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo^I,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, 5-(4-metyylitiobentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli-30 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, 5-(4-trifluorimetyylibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo</l, 2-a7pyrroli-l-karboksyyli-happo, 5-(4-sykloheksyylibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli-35 1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, 5-(4-n-propyylibentsoyyli)-6-metyylisulfinyyli- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, 5-(4-syklopropyylibentsoyyli)-6-metyylisulfinyy li-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo.

46 7724 5

Esimerkki 7

Metyyli-5-bentsoyyli-6-metyylisulfonyyli-l,2-di-hydro-3H-pyrrolo/1,2-a7pyrroli-l-karboksylaattien synteesi 5 Tämä esimerkki kuvaa keksinnön mukaista menetelmää metyyli-S-bentsoyyli-e-metyylisulfonyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-aTpyrroli~l-karboksylaattien valmistamiseksi. Näitä karboksylaatteja valmistetaan käyttäen lähtöaineina esimerkin l.II. 1 - 11 metyyliestereitä.

10 Kiinteätä m-klooriperbentsoehappoa (3,30 g, 19 mmol) lisättiin annoksittain 0°C:ssa sekoittaen yhdisteen (VII) (2,50 g, 6,3 mmol) liuokseen 150 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania. Tunnin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa liuos pestiin laimealla natriumbikarbonaattiliu-15 oksella ja sitten vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Raaka-tuotetta saatiin 84 %:n saannolla.

Tällä tavalla käyttäen lähtöaineina esimerkin l.II.l metyyliesteriä valmistettiin metyyli-5-20 (4-bromibentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli-l,2-dihydro- 3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, sp. 153 -154°C (dikloorimetaani-metanoli).

2) Samalla tavalla käyttäen lähtöaineina esimerkin l.II.2-11 metyyliestereitä valmistettiin seuraavat 25 yhdisteet: metyyli-5-(4-metyylibentsoyyli)-6-metyylisulfo-nyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksy-laatti, metyyli-5-(4-vinyylibentsoyyli)-6-metyylisulfo-30 nyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksy- laatti, metyyli-5-(4-etyylibentsoyyli)-6-metyylisulfo-nyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksy-laatti, 35 metyyli-5-(4-etoksibentsoyyli)-6-metyylisulfo- nyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksy-laatti, 47 7 7 2 4 5 metyyli-5-(4-isopropoksibentsoyyli)-6-metyyli-sulfonyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-kar-boksylaatti, metyyli-5-(4-metyylitiobentsoyyli)-6-metyyli-5 sulfonyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/I,2-a/pyrroli-l-kar- boksylaatti, metyyli-5-(4-trifluorimetyylibentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-1-karboksylaatti, 10 metyyli-5-(4-sykloheksyylibentsoyyli)-6-metyyli- sulfonyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-kar-boksylaatti, metyyli-5-(4-n-propyylibentsoyyli)-6-metyyli-sul£onyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-kar-15 boksylaatti, metyyli-5-(4-syklopropyylibentsoyyli)-6-metyy-lisulfonyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a/pyrroli-1-karboksylaatti.

Esimerkki 8 20 5-bentsoyyli-6-metyylisulfonyyli-l,2-dihydro-3H- pyrrolo/T,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappojen synteesi Tämä esimerkki kuvaa keksinnön mukaista menetelmää 5-bentosyyli-6-metyylisulfonyyli-l,2-dihydro-3H-pyr-25 rolo^l,2-a?pyrroli-l-karboksyylihappojen valmistamiseksi käyttäen lähtöaineina esimerkkien 7.1. ja 7.2. metyyli-estereitä.

l) 5-(4-bromibentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo 30 5-(4-bromibentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli-l,2- dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo valmistetaan seuraavasti:

Metyyli-5-(4-bromibentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli-l ,2-dihydro-3H-pyrrolo^l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatin 35 (10 xnmol) liuokseen metanolissa (60 ml) lisättiin natrium- : hydroksidin (2 ekv.) liuos vedessä (60 ml), ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Metanoli poistettiin vakuumissa, ja vesipitoinen jäännös 48 77245 uutettiin eetterillä (2 x 50 ml). Alkalinen vesifaasi tehtiin happameksi 10-%:isella kloorivetyhapolla, ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Uute pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumis-5 sa. Tuote kiteytettiin metanolista, sp. 226 - 227°C. Saanto 76 %.

2) Samalla tavalla käyttäen lähtöaineena esimerkin 7.2. metyyliestereitä valmistettiin seuraavat karboksyylihapot: 10 5-(4-metyylibentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli-1,2- dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, 5-(4-vinyylibentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo.

5-(4-etyylibentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli-l,2-15 dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksyylihappo, 5-(4-etoksibentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, 5-(4-isopropoksibentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, 20 5-(4-metyylitiobentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihappo, 5-(4-trifluorimetyylibentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyyli-happo, 25 5-(4-sykloheksyylibentsoyyli)-6-metyylisulfonyy li-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyyli-happo, 5-(4-n-propyylibentsoyyli)-6-metyylisulfonyyli- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo/l, 2-*a7pyrroli-l-karboksyylihappo, 30 5-(4-syklopropyylibentsoyyyli)-6-metyylisulfonyy li-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksyylihap-po.

77245 49

Esimerkki 9 Tämä esimerkki valaisee esimerkkien 3, 4, 6 ja 8 mukaisten vapaiden karboksyylihappojen muuttamista erilaisiksi estereiksi.

5 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo- /1/2—a/pyrroli—1—karboksyylihapon (200 mg) liuokseen 5 mlrssa dikloorimetaania lisätään ylimäärin diatsome-taanin eetteriliuosta. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, sitten liuottimet ja 10 ylimääräinen reagenssi haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatti-metanoliseok-sesta, jolloin saadaan metyyli-5-bentsoyyli-6-metyyli-tio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-d/pyrroli-l-karboksylaatti. Samalla tavalla käyttäen diatsometaanin sijasta 15 diatsoetaania, diatsopropaania ja diatsobutaania saadaan etyyli-5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti, propyyli-5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-SH-pyrrolo/l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti, 20 biityyli-5-bentsoyyli-6-metyylitio-l, 2-dihydro- 3H-pyrrolo^l,2-a7pyrroli-l-karboksylaatti.

Samalla tavalla muut esimerkkien 3, 4, 6 ja 8 vapaat hapot muutetaan vastaaviksi metyyli-, etyyli-, propyyli- ja butyyliestereiksi.

25 Esimerkki 10 Tämä esimerkki kuvaa esimerkkien 3, 4, 6 ja 8 vapaiden karboksyylihappojen muuttamista erilaisiksi suoloiksi.

5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-30 2-a7pyrroli-l-karboksyylihapon (300 mg) liuokseen 5 ml:ssa metanolia lisätään 1 mooliekvivalentti natrium-hydroksidia 0,1-n NaOH-liuoksena. Liuotin haihdutetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan 2 ml:aan metanoliaj lisäämällä liuokseen eetteriä saadaan epäpuhdas natrium- 35 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo(/l, 2-a7~ pyrroli-l-karboksylaatti saostumaan.

50 77245

Samalla tavalla valmistetaan muita suoloja, esim. kalium- ja ammonium-5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihyd-ro-3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti käyttämällä natriumhydroksidin sijasta kalium- ja ammoniumhydroksi-5 dia.

Samalla tavalla valmistetaan muista esimerkkien 3, 4, 6 ja 8 vapaista hapoista natrium-, kalium- ja am-moniumsuolat.

Esimerkki 11 10 Tämä esimerkki kuvaa esimerkkien 3, 4, 6 ja 8 vapaiden happojen muuttamista erilaisiksi muiksi suoloiksi.

5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-/1,2-a/pyrroli-l-karboksyylihapon (175 mg) liuokseen 15 5 ml:ssa metanolia lisätään 1 mooliekvivalentti kalium- hydroksidia 0,1-n KOH-liuoksena, jolloin saadaan kalium- 5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/-pyrroli-l-karboksylaattiliuos.

Liuos, joka on saatu lisäämällä 40 mg kalsium-20 karbonaattia liuottamiseen tarvitaan mahdollisimman vä häiseen määrään 1-n kloorivetyhappoa, puskuroidaan lisäämällä 100 mg kiinteätä ammoniumkloridia ja sitten 5 ml vettä. Saatu puskuroitu kalsiumkloridiliuos lisätään sitten kalium-5-bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-25 pyrrolo/1,2-a/pyrroli-l-karboksylaattiliuokseen, muodos tunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja ilmakuiva-taan, jolloin saadaan kalsium-5-bentsoyyli-6-metyylitio- 1,2-dihydro3H-pyrrolo/l,2-a/pyrroli-l-karboksylaatti.

Samalla tavalla käyttämällä kalsiumkarbonaatin 30 sijasta magnesiumkarbonaattia valmistetaan magnesium-5- bentsoyyli-6-metyylitio-l,2-dihydro-3H-pyrrolo/l,2-a/-pyrroli-l-karboksylaatti.

’ Samalla tavalla valmistetaan muiden esimerkkien 3, 4, 6 ja 8 mukaisten karboksyylihappojen kalium-, kal-sium- ja magnesiumsuolat.

Claims

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-bentsoyyli-6-metyylitio, 6-metyylisulfinyyli- tai 6-me-5 tyylisulfonyyli-1,2-dihydro-3H-pyrroloJ(l, 2-ä7pyrroli-l- karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava I cH3S(°) N—

10 R2--1- I I U A A . cooh A ;A O 1- 15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien myrkyttömien alkyyli-(C^_^)esterien ja suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R2 on vety, alempi alkyyli, vinyyli, sykloheks-yyli, syklopropyyli, alempi alkoksi, fluori, kloori, bro-20 mi, trifluorimetyyli, amino tai alempi alkyylitio ja n on 0, 1 tai 2, tunnettu siitä, että a) hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava XI CHjSK» 25 \_, r2 —I- I I

11. T o I- 30 2 jossa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen happo, tai b) asyloidaan yhdiste, jolla on kaava VI CH,S 35 f l CO CH k >u2CH3 VI ^ nA N/ i_I 52 772 4 5 bentsoyylikloridilla, jolla on kaava R —f ς yA— C-Cl

5 Il o jolloin saadaan kaavan I mukaisen hapon metyyliesteri, ja haluttaessa 10 c) esteröidään kaavan I mukainen happo vastaavaksi kaavan I mukaisen hapon esteriksi, tai d) muutetaan kaavan I mukainen happo vastaavaksi kaavan I mukaisen hapon suolaksi, ja haluttaessa e) hydrolysoidaan kaavan I mukaisen hapon esteri 15 tai suola vastaavaksi kaavan I mukaiseksi vapaaksi hapoksi, tai f) kaavan I mukaisen hapon esteri transesteröidään toiseksi esteriksi, tai g) kaavan I mukaisen hapon esteri muutetaan vastaa- 20 vaksi kaavan I mukaisen hapon suolaksi, tai h) kaavan I mukaisen hapon suola muutetaan vastaa vaksi kaavan I mukaisen hapon esteriksi, tai i) kaavan I mukaisen hapon suola muutetaan toiseksi suolaksi, tai 25 j) kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 0, hape tetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 1 tai 2.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä kaavan I mukaisten 5-bentsoyyli-6-metyylitio-, 6-metyyli-sulfinyyli- tai 6-metyylisulfonyyli-1,2-dihydro-3H-pyrro- 30 lo/l,2—a/pyrroli—1—karboksyylihappojen valmistamiseksi vä lituotteina käytettävät 5-bentsoyyli-6-metyylitio-, 6-me-tyylisylfinyyli- tai 6-metyylisulfonyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo^T,2-a7pyrroli-l-karbonitriilit, joilla on kaava III 53 7 7 2 4 5 CH3SI0»n. R / ^ Ϊ CN III

5 C^N II I o 1- 2 jossa R on vety, alempi alkyyli, vinyyli, sykloheksyyli, 10 syklopropyyli, alempi alkoksi, fluori, kloori, bromi, tri-fluorimetyyli, amino tai alempi alkyylitio ja n on 0, 1 tai 2. 54 77245