FI67554C - Vid framstaellning av kristallinskt natriumcefamandolianhydratsaosom mellanprodukt anvaent kristallinsk metanolsolvat a v atrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tet raol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat och foerfarande foe r ess framstaellning - Google Patents
Vid framstaellning av kristallinskt natriumcefamandolianhydratsaosom mellanprodukt anvaent kristallinsk metanolsolvat a v atrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tet raol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat och foerfarande foe r ess framstaellning Download PDFInfo
- Publication number
- FI67554C FI67554C FI834617A FI834617A FI67554C FI 67554 C FI67554 C FI 67554C FI 834617 A FI834617 A FI 834617A FI 834617 A FI834617 A FI 834617A FI 67554 C FI67554 C FI 67554C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sodium
- methanol
- methyl
- crystalline
- hydroxy
- Prior art date
Links
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title claims description 12
- -1 D-2-HYDROXY-2-PHENYLACETAMIDO Chemical class 0.000 title claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 160
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- OJMNTWPPFNMOCJ-CFOLLTDRSA-M cefamandole sodium Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OJMNTWPPFNMOCJ-CFOLLTDRSA-M 0.000 claims description 14
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 2
- LJQMNQBCAUVTHV-OJDRRSAWSA-N (6R)-4-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H](C(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1CSC1=NN=NN1C)C(=O)O)C(C2)=O)C1=CC=CC=C1 LJQMNQBCAUVTHV-OJDRRSAWSA-N 0.000 claims 1
- ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N (6r)-4-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]2S1 ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-ZUZSALNQSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O OLVCFLKTBJRLHI-ZUZSALNQSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical group OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M cefamandole nafate Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- OJMNTWPPFNMOCJ-MDJBORCBSA-M sodium (6R)-7-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)[O-])C1=O)C1=CC=CC=C1.[Na+] OJMNTWPPFNMOCJ-MDJBORCBSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
67554
Kiteisen natriumkefamandolianhydraatin valmistuksessa välituotteena käytettävä natrium-7-(D-2-hydroksi-2-fenyvliasetamido) -3- (1-me tyyli-1.H-tetra tsol-5-yy lit io-metyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin kiteinen metanoli-5 solvaatti ja menetelmä sen valmistamiseksi
Jakamalla erotettu hakemuksesta 763682 (29191)
Keksintö koskee natrium-7-(D-2-hydroksi-2-fenyyli-2Q asetamido) -3- (l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyl.i) -3-kefem-4-karboksylaatin kiteistä metanolisolvaattia ja menetelmää sen valmistamiseksi.
US-patenttijulkaisussa 3 641 021 kuvattu kefalos-poriiniantibiootti 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-25 (1-metyy li-lii-tetrat soi -5-yy li tiometyyl i) -3-kefeemi-4-karb- oksyylihappo (kefamandoli), jonka kaava on citC-N-·— ·' 1? li .
20 i 111
CH O Ny" N
1 i COOH CH3 25 on tehokas 1aajaspektrinen parenteraalinen antibiootti, jolla on erinomainen teho tarttuvia gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan. Vaikka kefamandoli on helposti valmistettavissa, on sen farmaseuttisesti hyväksyttä-30 vän suolan saaminen riittävän stabiilissa kiteisessä muodossa ja riittävän puhtaana sopiakseen annettavaksi pa-renteraalisesti ollut vaikeata.
Laajan tutkimustyön tuloksena on saatu kefamando-lin natriumsuolan O-formyyliesteri gammakidemuadossa (BE-35 patenttijulkaisu 840 179). Vaikka tätä kefamandolin nat- 2 67554 riumsuolan kiteistä O-formyylijohdannaista voidaan antaa parenteraalisesti, se sopii kuitenkin parhaiten annettavaksi yhdessä miedon emäksen, kuten natriumkarbonaatin kanssa. Tällaisia valmisteita on kuvattu US-patent-5 tijulkaisussa 3 928 592.
Natriumkefamandolin stabiili, kiteinen muoto, joka on sopiva massavalmistuksen ja annon kannalta, poistaisi tarpeen valmistaa O-formyylijohdannaista ja se yksinkertaistaisi täten antibiootin tuottamista.
IQ On tutkittu mahdollisuutta saada aikaan uusi ki teinen väl ituote, josta helposti voitaisiin valmistaa kiteistä natriumkefamandolianhydraattia, jolla on sellaiset stabiliteettiominaisuudet, jotka ovat toivottavia antibioottivalmisteissa .
15 Nyt on havaittu, että tällainen välituote on natrium- 7-(D-2-hydroksi-2-fenyy1iasetamido)-3-(1-metyyli-lH-tetra-tsol-5-yylitiometvyli)-3-kefem-4-karboksylaatin kiteinen metanolisoivaatti.
Keksintö koskee kiteisen natriumkefamandolianhydraa-20 tin valmistuksessa käytettävää natrium-7-(D-2-hydroksi-2-f enyy 1. iasetamido) - 3 - (1 -metyyli-1 H-te tr at so 1-5-yy li tiome tyyli)-3-kefem-4-karboksyl aatin kiteistä roetanolisolvaattia, jolle on tunnusomaista, että sen metanolipitoisuus on noin 6 paino-% ja että metanolisolvaattijauheen röntgendiffrak-25 tiospektri käyttäen nikkelillä suodatettua kuparisäteilyä, jonka aallonpituus 0-= 1,5405 10 ' m, on seuraava:
Etäisyys d Suhteellinen intensiteetti I/I^ 15,22 0,06 14,24 1,00 30 12,99 0,25 8,75 0,18 7,92 0,19 7,65 0,45 7,16 0,46 35 6,93 0,25 6,62 0,18 3 67554
Etäisyys d_Suhteellinen intensiteetti I/I^ 5.48 0,15 5,30 0,07 5.11 0,,26 4,98 0,47 4.79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15 0,07 10 3.76 0,11 3,39 0,28 3,70 0,18 3,58 0,19 3.49 0,22 1 5 3,35 0,13 3.12 0,09 2,93 0,06 2,89 0,17 2.79 0,10 20 2.76 0,08 2,66 0,09 2,56 0,07
Keksintö koskee myös menetelmää mainitun metanoli-25 solvaatin valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli-1H- tetrasol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksyylihappo, metanoli ja heikon hapon natriumsuola saatetaan reagoimaan keskenään.
3 0
Keksinnön mukainen välituote sisältää noin 6,0 pai-no-% metanolia, joka vastaa metanolin ja natriumkefaman-dolin välistä moolisuhdetta 1:1. Kiteinen metanolisolvaat-ti valmistetaan keksinnön mukaan 4 67554 kefamandolihaposta muuttamalla happo metyylialkoholissa natriumkefamandoliksi heikon hapon natriumsuolan avulla. Natriumkefamandoli saostuu liuoksesta kiteisenä metanolaattina. Käyttökelpoisia heikkojen happojen suo-5 loja ovat esimerkiksi natriumasetaatti, natriumpropio-naatti, natriurn-2-etyyliheksanoaatti ja vastaavat heikkojen karboksyylihappojen natriumsuolat, jotka liukenevat metanoliin.
Kiteinen metanolisolvaattimuoto valmistetaan edul-10 lisesti puhtaasta vapaassa happomuodossa olevasta kefa-mandolista seuraavalla tavalla: Kefamandolihappo liuotetaan metyylialkoholiin ja liuos, joka sisältää ylimäärin natriumasetaattia metyylialkoholissa, lisätään liuokseen. Natriumasetaattiliuos lisätään hitaasti geelin muo-15 dostuksen välttämiseksi ja lisääminen keskeytetään, kun saavutetaan pH noin 6. Näin saadun liuoksen (kiteytys-liuos) annetaan seistä, kunnes kiteytyminen on täydellinen. Metanolisolvaattikiteet suodatetaan ja pestään sopivalla kuivalla orgaanisella liuottimena, esimerkiksi 20 etanolilla tai dietyylieetterillä, minkä jälkeen niiden annetaan kuivua.
Metanolisolvaatin kiteytys suoritetaan edullisesti lämpötilassa 15 - 40°C. Edullisella lämpötila-alueella kiteisen metanolaattimuodon saannot 25 ovat tavallisesti 90-95 %. Lämpötiloissa, jotka ovat oleellisesti yli 40°C, saannot ovat yleensä pienenpiä. Esimerkiksi kiteytyslämpötilassa noin 50°C metanolaatti-saannot ovat noin 60 %.
Metanolisolvaatin kiteyttäminen suoritetaan edul-30 lisesti täysin vedettömissä olosuhteissa. Vaikka pienet vesimäärät kiteytysliuoksessa eivät vaikuta vahingollisesti metanolikidesaantoihin, suuremmat vesimäärät voivat johtaa kiteisten hydraattimuotojen muodostukseen 67554 metanolisolvaattimuodon ohessa. Näin ollen parhaiden tulosten saavuttamiseksi kiteytys suoritetaan kuivassa metanolissa ja vedettömällä natriumasetaati11 a. Reagens-silaatua oleva metanoli ja vedetön natriumasetaatti ovat 5 myös edullisempia kuin vähemmän puhtaat laadut. Metano-lisol.vaatti saadaan suurimmin saannoin väkevöidystä kiteytys liuoksesta. Siksi vapaan kefamandolihapon väkevää metanoliliuosta ja vedettömän natriumasetaatin väkevää metanolil.iuosta käytetään väkevän natriumkefa-]Q mandolin kiteytysliuoksen muodostamiseksi. Sopiva kefamandol ihapon väkevyys metanolissa on noin yksi gramma 2-3 ml kohti metanolia. Vedettömän natriumasetaatin väkevä liuos metanolissa, joka sisältää noin 1 g vedetöntä natriumasetaattia 12 ml kohti metanolia, voidaan val-15 niistää mukavasti huoneen lämpötilassa seuraavasti: Ylimäärin vedetöntä natriumasetaattia sekoitetaan metanolissa usean minuutin ajan ja liukenematon suola suodatetaan. Suodosta voidaan sitten käyttää kiteytysliuok-sen muodostamiseksi vapaan kefamandolihapon metanoli-20 liuoksen kanssa.
Metyylialkoholi on ainutlaatuinen kyvyltään muodostaa natriumkefamandolista kiteinen solvaatti. Yritykset valmistaa natriumkefamandolista kiteisiä muotoja muiden alkoholien kanssa ovat johtaneet amorfisen suolan 25 muodostukseen. Esimerkiksi, jos yllä kuvatussa metano-laatin valmistuksessa metyylialkoholi korvataan etyylialkoholilla, saadaan lähinnä amorfista natriumkefa-mandolia eikä etanolisolvaattia.
Metanolisolvaatti on sekä kiteisten anhydraatti- ja 30 monohydraattimuotojen kiteinen prekursorimuoto. Metano-laattimuodon kiteytykseen käytetty metanoli voidaan poistaa tyhjössä, jolloin saadaan kiteinen anhydraattimuoto tai vaihtoehtoisesti kiteytykseen käytetty metanoli voidaan korvata vedellä kiteisen monohydraattimuodon muodos-35 tamiseksi.
6 67554
Kiteinen natriumkefamandolin monohydraatti sisältää noin 4 pa.ino-% vettä, joka vastaa veden ja kefaman-dolin suhdetta 1:1. Kiteisen monohydraatin rakenne poikkeaa sekä anhydraatin että metanolaatin rakenteesta.
5 Monohydraattijauheen röntgendiffraktiospektri on esitetty alla. Jälleen käytettiin nikkelillä suodatettua kuparisäteilyä, jonka aallonpituus = 1,5405 10’10m.
Etäisyys d__Suhteellinen intensiteetti I/Ij 13,79 0,57 1Q 12,23 0,40 8.23 0,12 7,52 0,09 7,21 0,40 7,02 0,60 15 6,67 0,15 6,19 0,25 5,09 0,10 4.84 0,42 4,70 0.33 20 4,15 0,37 3,99 0,26 3.84 0,08 3,76 0,09 3.65 0,12 25 3,55 0,10 3.40 0,08 3,25 0,10 3,07 0,11 2,92 0,06 30 2,76 0,16 2.65 0,11 2,62 0,05 2,49 0,15 2.41 0,05 35 2,36 0,07 2.23 0,11 7 67554
Monohydraatti valmistetaan edellä kuvatun metanol isolvaatin avulla antamalla veden korvata kiteytykseen käytetty metanoli metanolaattikiteissä. Monohydraa-tin valmistus suoritetaan saattamalla metanolaattiki-5 teet kostean ilman vaikutukselle alttiiksi. Metanolin korvautuminen vedellä tapahtuu riittävällä nopeudella suhteellisessa kosteudessa noin 40-60 % lämpötilan ollessa noin 20-30°C. Edullisesti suhteellinen kosteus on 50 % ja lämpötila 25°C. Kiteisen monohydraattimuodon valio mistus suoritetaan sopivasti tällä tavalla kosteuskam-miossa.
Monohydraatti ei ole yhtä stabiili kuin anhydraat-ti. Se värjääntyy ja menettää jonkun verran antibioottista aktiivisuutta samalla kun sen kiteinen rakenne muuttuu 15 stabiliteetti-standardi-kokeessa suoritettuna 60°C:ssa yhden viikon ajan.
Natriumkefamandolin kiteinen anhydraatti saadaan joko monohydraatista tai edullisesti metanolisolvaatista. Monohydraatin kidevesi tai metanolisolvaatin kidemetanoli 20 poistetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan kiteinen anhydraattimuoto.
Natriumkefamandolin kiteinen anhydraatti on valkoinen, mikrokiteinen, kiinteä aine, jolla jaunemuodossa on alla esitetty röntgendiffraktiospektri. Diffraktiospektri 25 saatiin käyttämällä nikkelillä suodatettua kuparisäteilyä (Cu:Ni), jonka aallonpituus fV = 1,5405 10 JOm.
Etäisyys d Suhteellinen intensiteetti I/I
14,24 0,61 12,70 0,22 30 8,14 0,15 7,92 0,23 7,25 0,71 6,60 0,15 6,43 0,30 35 5,33 0,13 ________ L _ e 67554
Etäisyys d____Suhteellinen intensiteetti I/I
5»°6 0,12 4/83 0,55 4,29 0,29 5 4,17 0,15 4,02 0,26 3,64 0,12 3,60 0,13 3,58 0,12 10 3,50 0,05 3,42 0,06 3.28 0,07 3,20 0,08 3,14 0,06 15 2,96 0,09 2,87 0,21 2,80 0,06 2,72 0,15 2,67 0,08 2Q 2,57 0,07 2,52 0,04 2,41 0,12 2.29 0,15 25 iMetanolisolvaatin muuttaminen kiteiseksi anhydraat- timuodoksi suoritetaan tyhjössä lämpötilassa noin 40°C.
Kiteinen monohydraattimuoto voidaan dehydratoida tyhjössä lämpötilassa noin 45-50°C anhydraatin muodostamiseksi. Edullisesti tyhjöuuniin pannaan kuivausaine edis-30 tämään anhydraatin muodostamista.
Monohydraatista poistuu vettä huoneen lämpötilassa 67554 ΙΟ sekoittaen liuos, jossa oli 0,98 kg vedetöntä natrium-asetaattia 9,0 l:ssa metyylialkoholia. Natriumasetaatti-liuoksen lisäysnopeus oli noin 0,25 1/min. Kun lisäys oli suoritettu, kidelietettä sekoitettiin tunnin ajan. Meta-5 nolisolvaattikiteet otettiin talteen Buchner-suppilolla ja pestiin suodattimena seoksella, joka sisälsi litran metanolia ja litran etanolia.
Esimerkki I - Välituotteen käyttö
Esimerkin 1 tai 2 mukaan saadut pestyt natriumkefa-10 mandolimetanolaatin kiteet siirrettiin kuivausalustoille ja leviteltiin ohueksi kerrokseksi. Kuivausalustat sitjoi-tettiin kuivauskaappiin, jossa kiteet kuivattiin tyhjössä noin 40°C:n lämpötilassa. Kuivatut anhydraattikiteet siirrettiin ruskeisiin lasipurkkeihin, jotka suljettiin säily-15 tystä varten.
Esimerkki II
Natriumkefamandolimonohydraatti 10 g esimerkissä 1 tai 2 kuvatulla tavalla valmistettuja natriumkefamandolimetanolaattikiteitä saatettiin 20 huoneen lämpötilassa alttiiksi noin 50+10 prosentin suhteelliselle kosteudelle noin 16 tunnin ajaksi, jolloin saatiin 9,8 g (kvantitatiivinen saanto) natriumkefamandoli-monohydraattikiteitä.
9 67554 O prosentin suhteellisessa kosteudessa, mutta nopeus on paljon hitaampi kuin suoritettaessa dehydratointi edellä kuvatulla tavalla-
Anhydraatti ja monohydraatti voidaan muuttaa ki-5 teiseksi metanolaattimuodoksi kiteyttämällä kuivasta metyylialkoholista.
Kolmen kiteisen natriumkefamandolin muodon muuttumista toisikseen voidaan kuvata seuraavasti:
10 Natriumkefamandoli . CH^OH
CH3OH j j ~CH30H CH3OH H2° 15 H2° anhydraatti monohydraatti -H2° 20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Natriumkefamandolimetanolaatti
Liuokseen, jossa oli 100 g kefamandolia noin 200 ml:ssa metyylialkoholia, lisättiin hitaasti liuos, 25 jossa oli 25 g vedetöntä natriumasetaattia 300 ml:ssa metyylialkoholia, kunnes liuoksen pH saavutti arvon 6. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa, kunnes metanolaatin kiteytyminen ol.i täydellinen. Kiteet otettiin talteen suodattamalla Buchner-suppiloi la ja pestiin 30 kuivalla etyylialkoholilla ja dietyylieetteri11ä.
Esimerkki 2
Natriumkefamandolimetanoiaatti
Kefamandolihapon liuos metanolissa valmistettiin liuottamalla 4,0 kg kefamandolihappoa 8,8 Iraan metyyli-35 alkoholia sekoittaen. Liuokseen lisättiin voimakkaasti
Claims (2)
11 67554 ]. Kiteisen natriumkefamandolianhydraatin valmistuksessa välituotteena käytettävä natrium-7-(D-2-5 hydroksi-2-fenyyl iasetamido) -3- (1 -metyyli-lH-tetratsol- 5-yylitioimetyyli) -3-kefem-4-karboksylaatin kiteinen metanolisolvaatti, tunnettu siitä, että sen meta-nolipitoisuus on noin 6 paino-% ja että metanolisolvaat-tijauheen röntgendiffraktiospektri käyttäen nikkelillä 10 suodatettua kuparisäteilyä, jonka aallonpituus A= 1,5405 10 ^m, on seuraava: Etäisyys d Suhteellinen intensiteetti I/I^ 15,22 0,06 14,24 1,00 15 12,99 0,25 8,75 0,18 7,92 0,19 7,65 0,45 7,16 0,46 2Q 6,93 0,25 6,62 0,18 5.48 0,15 5,30 0,07 5,11 0,26 25 4,98 0,47 4,79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15. 0,07 30 3,76 0,11 3,89 0,28 3,70 0,18 3,58 0,19 3.49 0,22 35 3,35 0,13 67554 Etäisyys d_Suhteellinen intensiteetti I/Ij 3/12 0,09 2,93 0,06 2,89 0,17 5 2,79 0,10 2,76 0,08 2,66 0,09 2,56 0,07 ^ 2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen natrium-7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-(1-metyyli- lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karboksylaatin kiteisen metanolisolvaatin valmistamiseksi, tunnet- t u siitä, että 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-1 5 (1-metyy1i-1 H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-kefem-4-karbok-syylihappo, metanoli ja heikon hapon natriumsuola saatetaan reagoimaan keskenään, II 67554
1. Kristallint metanolsolvat av natrium-7-(D-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltio-5 metyl)-3-cefem-4-karboxylat för användning som mellan- produkt vid framställning av kristallint natriumcefamandol-anhydrat, kännetecknat därav, att det har en metanolhalt av ca 6 vikt-% och att metanolsolvatpulv-rets röntgendiffraktionsspektrum under användning av en 10 med nickel filtrerad kopparsträlning med väglängden λ = 1.,5405 10 är följande: Avständ d Relativ intensitet I/I^ 15,22 0,06 14,24 1,00 15 12,99 0,25 8/75 0,1.8 7,92 0,19 7,65 0,45 7,16 0,46 2Q 6,93 0,25 6,62 0,18 5.48 0,15 5,30 0,Q7 5,11 0,26 25 4,98 0,47 4,79 0,40 4,64 0,19 4,22 0,08 4,15 0,07 30 3,76 0,11 3,89 0,28 3,70 0,1.8 3,58 0,19 3.49 0,22 35 3,35 0,13
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64292275 | 1975-12-22 | ||
| US05/642,922 US4054738A (en) | 1975-12-22 | 1975-12-22 | Sodium cefamandole crystalline forms |
| FI763682 | 1976-12-22 | ||
| FI763682A FI66008C (fi) | 1975-12-22 | 1976-12-22 | Foerfarande foer framstaellning av kristallint anhydrat av natrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834617A0 FI834617A0 (fi) | 1983-12-15 |
| FI834617L FI834617L (fi) | 1983-12-15 |
| FI67554B FI67554B (fi) | 1984-12-31 |
| FI67554C true FI67554C (fi) | 1985-04-10 |
Family
ID=26156849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834617A FI67554C (fi) | 1975-12-22 | 1983-12-15 | Vid framstaellning av kristallinskt natriumcefamandolianhydratsaosom mellanprodukt anvaent kristallinsk metanolsolvat a v atrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tet raol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat och foerfarande foe r ess framstaellning |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI67554C (fi) |
-
1983
- 1983-12-15 FI FI834617A patent/FI67554C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI834617A0 (fi) | 1983-12-15 |
| FI67554B (fi) | 1984-12-31 |
| FI834617L (fi) | 1983-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4933443A (en) | Method for preparing crystalline hydrate of oral celphalosporin and its composition | |
| US4775751A (en) | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates | |
| KR20180040732A (ko) | 퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법 | |
| IE56488B1 (en) | Crystalline cephem-acid addition salts and process for their preparation | |
| WO2017140072A1 (zh) | 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢呋辛钠新晶型化合物及制剂 | |
| FI66008C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint anhydrat av natrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat | |
| HK217196A (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| US4456753A (en) | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone | |
| PL177317B1 (pl) | Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamów | |
| FI67554C (fi) | Vid framstaellning av kristallinskt natriumcefamandolianhydratsaosom mellanprodukt anvaent kristallinsk metanolsolvat a v atrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tet raol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat och foerfarande foe r ess framstaellning | |
| US5693790A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| EP0162242A1 (en) | Crystalline dimethyliminothienamycin | |
| JPS61180789A (ja) | セフブペラゾンの結晶性トリエチルアミン塩 | |
| IE870943L (en) | Amoxycillin | |
| CA1122974A (en) | Process for crystalline sodium cefamandole | |
| CA1200544A (en) | Crystalline cephalosporin | |
| CZ242094A3 (en) | Process for preparing pure oxytetracycline and intermediate for the preparation thereof | |
| CA1089446A (en) | Sodium cefamandole crystalline forms | |
| CA1089447A (en) | Sodium cefamandole crystalline forms | |
| JPH0157115B2 (fi) | ||
| SU784779A3 (ru) | Способ получени производных 7 -галоидарилмалонамидо-7 -метокси-3-гетероциклилтиометил-1-детиа1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их солей с органическими или неорганическими основани ми | |
| US5589593A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| CA1192904A (en) | Ethers | |
| RU2135502C1 (ru) | Диаминовые соли клавулановой кислоты, способ их получения (варианты), способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, способ очистки клавулановой кислоты или ее соли | |
| SU496275A1 (ru) | Способ получени конденсированных азагетероциклицеских соединений |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |