FI64595C - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar isokinolinfoerening - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar isokinolinfoerening Download PDFInfo
- Publication number
- FI64595C FI64595C FI791615A FI791615A FI64595C FI 64595 C FI64595 C FI 64595C FI 791615 A FI791615 A FI 791615A FI 791615 A FI791615 A FI 791615A FI 64595 C FI64595 C FI 64595C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- isoquinolin
- acetyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
. Γ_, ,,,, KUULUTUSJULKAISU ^ . „ W (11) UTLÄGGN l NGSSKRIFT 64595 c (45) Fntor.Ui r.y.jr.:-·:‘ y 12 12 1933 ^(51) KyJk^ntci.3 C 07 D 471/06 // C 07 D 457/00 (21) Patenttihakemus — PatentansSkning 79l6l5 (22) Hskemispilyi — Ansöknlngsdag 22.05.79 <FI) (23) Alkupttvft — Glltlghetsdag 22.05.79 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offentllg 2U.11.79
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nlhttvlkslpanon j* kuuLJulksIsun pvm.— _ Q
Patent- oeh registerstyrelsen An*ak*n utlagd och utUkriften publicerad 31.0ο. o3 (32)(33)(31) Pyy^stty etuoikeus—Begird prlorltet 23.05.78^ 12.OU.79 Iso-Britannia-Storbritaimien(GB) 21355/78, 7912970 (71) Lilly Industries Limited, Henrietta House, Henrietta Place, London W.I., Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (72) David Christopher Borvell, Windlesham, Surrey, David Edvard Tupper,
Windlesham, Surrey, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen isokinoliiniyhdisteen valmista-..
miseksi - Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar isokino-linförening
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen isokinoliiniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I)
r1 A
Vt H -x jossa osa A-B merkitsee ryhmää jolla on kaava -CH2-NR3- tai -NR3-CH2-; 3 jossa R merkitsee vetyä, C^_g-alkyyliä, C^g-sykloalkyyliä, Cg_g-sykloalkyyli-C1_lt-alkyyliä, C1_^-alkanoyyliä, allyyliä, 3,3-dimetyy- 2 64595 lipropen-2-yyliä tai bentsyyliä, jossa valinnaisesti on 1-3 substi-tuenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alkyyli, alkoksi ja nitro; R merkitsee vetyä, C^g-alkyyliä, C3_6-sykloalkyyliä tai bentsyyliä, jossa valinnaisesti on 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alkyyli, alkoksi ja nitro; R3· ja R2 kumpikin merkitsevät vetyä tai yhdessä merkitsevät kemiallista sidosta, sillä edellytyksellä, että kun A-B on -NR3 - CH^- niin R1 ja R2 eivät yhdessä voi merkitä kemiallista sidosta; ja X on vety tai halogeeni, tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Ergoliini-rengasjärjestelmään perustuvilla yhdisteillä:
iT^T
13 Ίμΐ 5p\ on hämmästyttävän monipuolista farmaseuttista aktiivisuutta. Esim. lysergiinihapon amideilla on arvokkaita ja ainutlaatuisia farmakologisia ominaisuuksia, ja niihin kuuluu luonnossa esiintyviä peptidi-alkaloideja: ergokorniini, ergokryptiini, ergonoviini, ergokristiini, ergosiini ja ergotamiini, synteettisiä oksitoosi-alkaloideja, kuten metergiini ja synteettisiä hallusinogeenejä, kuten lysergiini-happo-dietyyliamidi eli LSD. Ergotamiinia, 9-ergoleenia, jossa on peptidi-sivuketju, on käytetty migreenin hoidossa äskettäin sekä ergokornii-nin että 2-bromi--ergokryptiinin on osoitettu olevan prolaktiinilla ja dimetyylibentsantrakeenilla aikaansaatujen kasvaimien inhibiitto-reita rotilla, Nagasawan ja Meites mukaan, Proc. Soc. Exp'tl. Bio.
Med. 135 (1970) M69 sekä Hcuson et ai., Europ. J. Cancer, 353 (1970) ja katso myös UE-patentti julkaisut no:t 3 752 888 ja 3 752 814. Ci-peptidi-ergot-johdannaiseL, sekä luonnossa esiintyvät että kokonaan tai osittain synteettiset jakavat nämä moninaiset farmakologiset ominaisuudet peptidi-johdannaisten kanssa. Esim. Semonsky ja hänen työtoverinsa, Coll. Czech. Chem. Commun., 33 (1968) 577, valmistivat 64595 D-6-metyyli-8-syaani-metyyliergoliinia ja havaitsivat sen olevan käyttökelpoisen estettäessä raskautta rotilla (Nature, 221 (1969) 666 ja katso myös US-patenttijulkaisu no 3 732 231) siten, että yhdiste estää hypofyysistä peräisin olevaa luteotrooppisen hormoonin sekä gona-dotropiinien erittymisen tai inhiboi prolaktiinin erittymisen (katso Seda et ai., Reprod, Fert., 24 (1971) 263 sekä Mantle ja Finn, id. 441). Semonsky työtovereineen, Coll. Czech. Chem. Comm., 36 (1971) 220, ovat myös valmistaneet D-6-metyyli-8-ergolinyyliasetamidia, yhdisteen, jolla on todettu olevan hedelmällisyyttä ja maidon eritystä estäviä ominaisuuksia rotilla. On valmistettu D-6-metyyli-8-syaani-metyyliergoliinin ja D-6-metyyli-8-ergolinyyliasetamidin 2-halogeeni-johdannaisia ja ne on tutkittu niiden prolaktiinia inhiboivan aktiivisuuden suhteen (M.J. Sweeney, J.A. Clemens, E.C. Kornfeld ja G.A. Poore, 64th Annual Meeting Amer. Assoc. Cancer Research, huhtikuu 1973). Kuitenkaan tähän mennessä ei ole tehty yhtään yritystä yllä kuvattujen luonnossa esiintyvien 6-atsaergot-johdannaisten 7- tai 8-at-sa-analogien valmistamiseksi.
3
Kun A-B merkitsee kaavan -CI^-NR - mukaista ryhmää, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan esittää kaavalla (II): rF x-'. r3 K9 i > R2-J !
Yi'
HÄ-SC
3
Kun kaava A-B merkitsee kaavan -NR -CH2” mukaista ryhmää, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan esittää kaavalla (III): 4 64595 R3 r1^N - R -J* : R\ .1 I I1 (in) I! J-N-\
H X
. · . 1 ?
Sellaiset yhdisteet ovat edullisia, joissa R ja R kumpikin ovat vetyjä. Termiin C^_g-alkyyli sisältyy sekä haarautuneita että suoraketjuisia ryhmiä, kuten esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, sek.-butyyl.i, t-butyyli, n-pentyyli ja n-heksyy-li, Termi ^-^g-sykloalkyyli tarkoittaa syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä ja sykloheksyyliä, ja C3_6-sykloalkyyli-C1_,t-alkyyliin sisältyy ryhmiä, jotka on määritelty alkyyli-ryhmään liittyneenä C3_g-sykloalkyylinä kuten ryhmät, jotka on lueteltu ja sisältävät 1-4 hiiliatomia. Bentsyyliryhmä on edullisesti substituoitumaton, mutta substitutioon sisältyy esim. 1-3 substituenttia kuten esim. halogeeni, alkyyli, erityisesti metyyli, alkoksi, erityisesti metoksi, ja nitro. Termiin C^_1+-alkanoyyli sisältyvät esimerkiksi asetyyli ja propanoyyli. Halogeeneihin kuuluvat fluori, kloori, bromi ja jodi ja aivan ensisijaisesti bromi.
Ylläesitettyjen kaavojen II ja III ollessa kysymyksessä, on 3 edullista, että R ja/tai R olisivat C^_1+-alkyyliryhmiä, erityisesti metyyli ja X olisi vety. Edelleen edullisena pidetty ryhmä on sellainen, jossa X on kloori tai bromi.
Keksinnön mukaiset uudet isokinoliinit ovat käyttökelpoisia vapaina emäksinä sekä happoadditiosuoloina. Happoadditiosuolat ovat mieluummin farmaseuttisesti hyväksyttäviä additiosuoloja, jotka on muodostettu sopivien happojen, kuten esim. epäorgaanisten happojen, suolahapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikki- tai fosforihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten esim. karboksyylihappojen, glyko- 64595
Iin-, maleiinihapon, hydroksimaleiinihapon, fumaari-, oksimeripihka-hapon, viini-, sitruuna-, salisyyli-, o-asetoksibentsoe-, nikotiini-tai isonikotiinihapon tai orgaanisten sulfonihappojen, esim. metaani-sulfoni-, etaanisulfoni-, 2-hydroksietaanisulfoni-, tolueeni-p-sulfo-ni- tai naftaleeni-2-sulfonihapon kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista poiketen, myös muita suoloja kuuluu hap-poadditiosuolojen käyttöalueeseen, esim. pikriini- tai oksaalihappo, ne voivat toimia välivaiheena yhdisteitä puhdistettaessa, tai valmistettaessa muita esim. farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-suoloja, tai ovat käyttökelpoisia, kum emäksiä identifioidaan, luonnehditaan tai puhdistetaan.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan (IV) mukaisesta ketonista lähtien 0 ^ Il (IV) N__
Fen.C = 0 jota ovat esim. Kornfeld ja hänen työtoverinsa kuvanneet julkaisussa Journal of the American Chemical Society, 78 (1956) 3087 käyttäen seuraavia reaktiokaavioita: 64595 5 ςή — ςα
I (IV> »-V
Fen Co Fen._c6 / ^ (b) 0 (c) 0 ^X> ^ ΥΛ ij yy (e) 0 CH3 <d> o R'V/TIH «ν^^,Η (t> 'j o y 4 ^ fl ^r3 (g) oc9 yy L/ \_7 H·-^ -/ I /0 <10 r3 CK3 (i) „ Ri>f/'V ^ 2 R3
y ] yyR
y-yV ^ 3j (j) Ύ ^ <- (vi) "—1 L/
H
7 OH
R A 64595 K'^rA.
f> I ) (V) (n) s
Vr
Ar — ,co
/c0 CH
CH- CH3 : 3 (o) o X) Κ·γ/Ν\ίΡ XXi''' ! C X ^ ^Χ—/
yCO
ch3 (q) ψ
H I
RY^N-vJ* Ry V
(r) ? ^Xi^\ (vn>
Tr (s) R3 N/*Y" i 8 64595
Reaktio (a) voidaan saada aikaan muodostamalla vastaava enolaatti litiumdi-isopropyyliamidin kanssa jossain inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. tetrahydrofuraanissa, lämpötiloissa, jotka ovat -70°C:n ja 0°C:n välillä, mitä seuraa alkylointi jollain sopivalla asetonyloivalla aineella kuten esim. 2-nitroalkeenilla, esim. 2-nitropropeenilla, jonka jälkeen alkylointi, hydrolyysi voimakkaalla hapolla, esim. perklooriha-polla tuottaa diketonin.
/R R
X ^ 9 yN02 o <8
Fen.-CO Fen.-CO Fen. .CO Fen..£Q —
Sylisoimisvaihe (b) on aldoli-kondensaatio, joka voidaan saada aikaan palautusjäähdyttämällä diketoni voimakkaan emäksen, kuten esim. kaliumhydroksidin kanssa alkanoli-liuottimessa, kuten etanolissa. Syklisointivaiheen aikana pilkotaan N-bentsyy-liä suojaava ryhmä. Alkusekoituksen jälkeen raaka indoli reagoi etikkahappoanhydridin tai samanlaisen asetyloimisaineen kanssa järjestelmän 1-typpiatomin suojaamiseksi. Indoliini-rengas-rakenteen muodostamiseksi reaktioon (c) sisältyy aldolikondensaa-tio, joka on samanlainen kuin reaktion (b) mukainen kondensaatio, mutta l-typpi-atomi ei ole suojattu tässä vaiheessa. Sen sijaan muodostuu indoli-osa aktiivisen mangaanidioksidin tai jonkin muun sopivan dehydraavan aineen kanssa tapahtuvalla aromatisoin-nilla, käyttämällä orgaanisena liuottimena esim. asetonia.
Reaktiot (d), (e) ja (p) voidaan suorittaa kahdella tavalla. Ensimmäiseen näistä menetelmistä sisältyy hyvin tunnettu Schmidt'in reaktio, jossa ketoni reagoi hydratsoiini-hapon kanssa sopivan hapon, kuten esim. rikkihapon läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti ketoni voidaan muuttaa vastaavaksi oksiimiksi, jolle sitten suoritetaan Beckmannin toisiintuminen.
9 64595
Reaktioihin (f), (i) ja (q) kytkeytyy 1-typpiatomin jaksottainen suojauksen poistaminen käyttämällä vahvaa emästä kuten esim. kaliumhydroksidia, jota seuraa aromatisointi samanlaisissa olosuhteissa kuin on määritelty yksityiskohtaisesti reaktiolle (c) edellä.
N-alkyloimisreaktiot (g) ja (r) voidaan saada aikaan tuot- , lamalla anioni vahvalla emäksellä kuten esim. natriumhydri-dillä 60-65°C:n lämpötilassa, minkä jälkeen alkyloidaan jollain sopivalla alkyloimisaineella. Reaktio (1) suoritetaan hiukan korkeammassa lämpötilassa esim. 70-75°C:ssa ja noin kolmen tunnin pituisen ajan.
Reaktioihin (h), (j) ja (s) sisältyy amidin pelkistäminen kemiallisen pelkistimen, esim. natriumdihydro-bis(2-metoksi-etoksi)aluminaatin tai litiumaluminiumhydridin avulla, jossain inertissä liuottimessa kuten esim. bentseenissä, tolueenissa tai tetrahydrofuraanissa lämpötilassa, joka on esim. 0-50°C.
Reaktioon (k) sisältyy tavanomainen alkyloimis- tai asy-loimis-reaktio, joka voidaan saada aikaan käyttämällä reagens-seina esim. happoklorddia tai -anhydridiä tai sopivaa alkyyli-halogenidia tai tosylaattia. Reaktioiden (h) ja (k) järjestys saattaa olla käänteinen.
Reaktioon (n) sisältyy kaavan (II) mukaisen ketonin pelkistäminen katalyyttisen hydrauksen avulla, missä vetyä käytetään Adam'in katalysaattorin läsnäollessa ja reaktio (m) suoritetaan samalla menetelmällä.
Reaktio (o) voidaan saada aikaan sopivalla hapetus-menetelmällä, käyttämällä esim. Jones’in reagenssia tai pyridinium-kloorikromaattia.
Jotta saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on halogeeni, kaavan (I) mukainen vastaava yhdiste, jossa X on vety, reagoi halogenoimisaineen kanssa mieluummin orgaanisessa liuottimessa. Esim. kloori-yhdisteiden ollessa kysymyksessä sopiva yhdiste reagoi sopivan positiivisen kloorin lähteen, esim. N-kloorimeripihkahappoimidin, sulfuryylikloridin tai N-klooribentsotriatsolin kanssa, mieluummin US-patentissa no 4,098,790 kuvatun menetelmän mukaisesti. Bromi-yhdisteiden ollessa kysymyksessä sopiva lähtöaine reagoi sopivan positiivisen bromin lähteen, kuten esim. N-bromimeripihkahappoimidin, pyri- 10 64595 diniumbromidiperbromidin ja erityisesti fenyylitrimetyyliammonium-tribromidin kanssa.
Kaavojen (VI) ja (VII) mukaiset amidit ovat uusia, ja niitä käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena, jolloin niitä kuvataan kaavalla (VIII) R1
^ J
^ •T i'" I I I (VIII) 'cr H™ jossa osa D-E merkitsee ryhmää, jolla on kaava ίο
3 3 N
-NR- tai -NR -C-: . 1 2 . 3 ja R, R , R ja R ovat aiemmin määritellyt.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, on tunnusomaista, että (a) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (VIII), jossa D-E, R 1 2 3 R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, (b) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on vety, reagoimaan halogenoimisaineen kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on halogeeni; tai (c) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety, 3 reagoimaan alkyloimis- tai asyloimisaineen kanssa, jossa R on C1_g-alkyyli, C3_g-sykloalkyyli, C^g-sykloalkyyli-C^^-alkyyli , C-L_lf--alkanoyyli, allyyli, 3,3-dimetyylipropen-2-yyli tai bentsyyli, jossa valinnaisesti on 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alkyyli, alkoksi ja nitro.
Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon. Niiden myrkyllisyys on vähäistä. Tämä aktiivisuus on havainnollistettu laajoilla, eläimillä suoritetuilla kokeilla käyttämällä hyvin järjestettyjä menetelmiä, kuten esim. katalepsian aikaansaantia, ehdollisen välttämisreaktion estoa ja amfetamiinin aikaansaaman stereotyyppisen käyttäytymisen kumoamista. Erityisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat tehokkaita 64595 ιι keskeisesti vaikuttavia yhdisteitä, joilla on jännitystä laukaisevia, rauhoittavia tai rentouttavia tai oksennusta estäviä ominaisuuksia. Näiden ominaisuuksien sekä suuren terapeuttisen indeksin johdosta ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa lieviä tuskati-loja ja tietyn laatuisia psykooseja, kuten esim. skitsofreniaa ja akuuttia maniaa.
Terapeuttiset kokeet
Kokeessa tutkittiin vasikan aivoista otettuja näytteitä (corpora striata), jotka oli jäädytetty hiilihappojäällä. Kudosnäyte homogenoitiin 40 tilavuusosassa jääkylmää 50 mM tris-HCl-puskuria (pH 7,7) ja sentrifugoitiin (50000g) 10 minuuttia 4°C:ssa. Pelletti pestiin homogenoiden 40 tilavuusosassa puskuria ja sentri-fugoitiin kuten edellä. Pelletti homogenoitiin 10 tilavuusosassa 50 mM tris-HCl-puskuria (pH 1,1), jossa oli 0,1% askorbiinihappoa ja saatua suspensiota inkuboitiin 37°C:ssa 5 minuuttia. Proteiinipitoisuus määritettiin ja kudosnäyte jaettiin 2 ml:n osiin, joita säilytettiin -50°C:ssa jopa 3 kuukautta.
Liuos, jossa 1 ml:ssa TEAN-puskuria (15 mM tris-HCl, 5 mM EDTA, 1,1 mM asborbiinihappoa ja 12,5 μΜ nailamidia ; pH 7,7), oli lisäksi 0,4 nM -½ - spiperonia (valm. The Radio Chemical Centre Amersham, Buckinghamshire, Englanti), 100 nM (+)- tai (-)- buta-klamolia neuroleptisen sitoutumispaikan määrittämiseksi, vaihteleva määrä tutkittavaa yhdistettä sekä kudoshomogenaatti ( 0,4 mg proteiinia), inkuboitiin 37°C:ssa 15 minuuttia. Inkuboinnin jälkeen reaktio pysäytettiin sentrifugoimalla (8000 g) liuosta 45 minuuttia 0-4°C:ssa. Kudospelletti uutettiin lämmittäen 1 ml:aan Soluene-350:ä ja liuoksen radioaktiivisuus määritettiin . ^H-spiperonin stereospesifinen sitoutuminen määritettiin määränä, joka oli sitoutunut (-)-butaklamolin länsäollessa vähennettynä määrällä, joka oli sitoutunut (+)-butaklamolin läsnäollessa. Tutkittavan yhdisteen pitoisuus, joka estää 50i:isesti ^H-spiperonin stereospesifi-sen sitoutumisen (SSB), saadaan regressiosuoralta, jossa SSB:n esto-ϊ on esitetty tutkittavan yhdisteen pitoisuuden funktiona. (Viite: P. Seeman, T. Lee, M. Chau-Wong ja K. Wong, Nature, 26l (1976) 717-719).
Koetuloksista ilmenee keksinnön mukaisten yhdisteiden spipe-ronin sitoutumista estävä vaikutus, mikä osoittaa niiden ensisijoista kykyä sitoutua aivokudoksen neuroleptisiin kohtiin, ja vaikuttavan siten keskushermostoon.
12 64595
Saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta: R1 R-V^N - R3 cf? hn-'s
X
R R^R2 R3 X IC50W
CH, kemiallinen sidos CH, H 6,6 x 10 ^ 3 3 , -7 CH-^ kemiallinen sidos CH^ Br 7,6 x 10 CH, H/H CH^ H 3,8 x 10"6 CH, H/H CH* Br 3,5 x 10_6 3 3 _c CH^ kemiallinen sidos CH^C^CHp H 3,8 x 10 CH, kemiallinen sidos CH,CH,CH„ Br 1,8 x 10 ^ 3 3 3 2 c CH, H/H CH,CH„CH0 H 1,4 x 10 3 3 2 2 _6 CH, kemiallinen sidos CH,(CH0)r- H 1,4 x 20 3 323 CH kemiallinen sidos CH„=CHCH„ H 2,6 x 10 3 2 2 _6 CH, kemiallinen sidos (CH,)H 1,5 x 10 3 322 _g H kemiallinen sidos CH^ H 3,6 x 10 H kemiallinen sidos PhCHn H 9,5 x 10 ^ d _ g C^H^ kemiallinen sidos CH^ H 5,7 x 10 13 64595
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita laajalla annosalueella varsinaisen annetun annoksen riippuessa sellaisista tekijöistä kuten tietystä, käytetystä yhdisteestä, hoito-olosuhteissa ja hoidettavan nisäkkään tyypistä ja koosta. Kuitenkin haluttu annos on normaalisti alueella 0,05-10 mg/kg päivää kohti, esim. hoidettaessa aikuisia, saatetaan käyttää annoksia, jotka ovat 0,2 - 5 mg/kg.
Keksinnön mukaiset suolat ja yhdisteet annetaan tavallisesti suun kautta ja ruiskeina ja tässä tarkoituksessa mainittuja yhdisteitä käytetään hyödyksi farmaseuttisen koostumuksen muodossa. Sellaiset koostumukset valmistetaan farmasiassa hyvin tunnetulla tavalla, ja ne sisältävät tavallisesti ainakin yhden aktiivisen yhdisteen tai sen keksinnön mukaisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan liitettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan. Keksinnön mukaisia koostumuksia valmistettaessa, aktiivinen aineosa tavallisesti sekoitetaan kantajan kanssa tai laimennetaan kantajalla tai ympäröidään kantaja-aineella, joka saattaa olla kapselin, hajustepussin, paperin tai muun säiliön muodossa. Kun kantaja toimii laimennusaineena, se saattaa olla kiinteä, puoli-kiinteä tai nestemäinen aine, joka toimii aktiivisen aineen liuottimena, täyte- tai väliaineena. Joitakin esimerkkejä sopivista kantaja-aineista ovat laktoosi, dektroosi, sakkaroosi, sorbitoli, mannitoli, tärkkelykset, arabikumi, kalsi-umfosfaatti, alginaatit, tragantti, gelatiini, siirappi, metyyli-selluloosa, metyyli- ja propyyli-hydroksibentsoaatti, talkki, magnesiumstearaatti tai mineraaliöljy. Keksinnön mukaiset koostumukset saatetaan, kuten tunnettua, formuloida siten, että aktiivinen aine vapautuu niistä nopeasti tai hitaasti potilaalle antamisen jälkeen.
Antamisteistä riippuen, edelläesitetyt koostumukset saatetaan formuloida tableteiksi, kapseleiksi tai suspensioiksi suun kautta annettaessa ja infektioliuoksiksi, kun käytetään ruoansulatuskanavaa ulkopuolista antamistapaa. Mieluummin koostumukset formuloidaan annosyksikön muotoon, jolloin kukin annos sisältää 1-200 mg, useammin 5-100 mg aktiivista aineosaa.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit valaisevat keksintöä.
64595
Esimerkki I
l-bentsovyli-U-asetonyyli-l,2,2a,3-tetrahydrobents/cd^- indol-5(4H)-oni
MetyylHitium (1,3 M liuos, 4 ml, 0,0052 M) tetrahydrofu-raanissa(20ml) , tislattu litiumaluminiumhydridistä jäähdytettiin -25°C:een. Liuos jäähdytettiin -70°C:een ja 1-bentsoyy1i-1,2,2a , 3-tetrahydrobents £c<\J indol-5 ( 4H)-oni (1,4 g, 0,004 M) lisättiin yhtenä osana, liuos lämmitettiin -20°C:een ja sitä sekoitettiin, kunnes kirkas ruskea liuos muodostui (45 minuuttia). Jäähdytettiin -70°C:een ja 2-nitropropeenia (0,5 g, 0,006 M) lisättiin pisaroittain, lämmitettiin -30°C:een ja sekoitettiin kahden tunnin ajan. Perkloorihappoa (1 ml) lisättiin, ja reaktio-seosta sekoitettiin 18 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen (100 ml), uutettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. SorbsilRU 30 piinappogeelillä (50 % etyyliaset. heksaania) suoritettu kromato-grafia ja metanolista suoritettu kiteytys tuottivat otsikon mukaisen yhdisteen, saanto 0,6 g (45 %), sp. 117-119°C.
Esimerkki 2 l-bentsoyyli-4-(2-oksobutyyli)-l,2,2a,3-tetrahydrobents-,(p4}indol-5(4H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-bentsoyyli-1,2,2a, 3-tetrahydrobents^cci/indol-5 (4H)-onista ja 2-nitrobutee-nista ei-kiteytyvänä öljynä, saanto 66 %, kp. 120°C/0,05 mm. Kuulaputki.
Esimerkki 3 l-bentsoyyli-4-(2-oksopentyyli)-l,2,2a,3-tetrahydrobents-^cd7indol-5(4H)-oni valmistettiin samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 2. Se oli öljy.
Esimerkki 4 l-asetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo/3,4-fg^ indan-7(6H)~ oni l-bentsoyyli-4-asetonyyli-l,2,2a,3-tetrahydrobents ζοά) indol-5(4H)-oni (1,3 g, 0,004 M) etanolissa (100 ml) typpikehän alla käsiteltiin kaliumhydroksidilla (2,0 g) ja palautusjäähdytettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jää/veteen, uutettiin kloroformilla ja kuivattiin (MgSfJ, ). Kuivattuihin uutteisiin 15 64595 lisättiin etikkahappoanhydridiä (1 ml), ja sekoitettiin 1 tunnin ajan. Kuivaksi haihduttaminen ja asetaatti/heksaanista suoritettu kiteytys tuotti otsikon mukaisen tuotteen, saanto 0,6 g (64 %) sp. 18 0-18 2°C.
Esimerkki 5 1-asetyyli-8-metyyl1-2,3,4,5-tetrahydro-l-indolo^3,4-fg) -indan-7(6H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-bentsoyyli-4-(2-oksobentyyli)-l,2,2a,3-tetrahydrobents£cd?-indol-5(6H)-onista, saanto 57 %, sp. 223-5°C.
Esimerkki 6 1-asetyyli-8-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo^3, 4-fg?-indan-7(6H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-bentsoyyli-4-(2-oksopentyyli)-l,2,2a,3-tetrahydrobents^cd7~indol-5(6H)-onista, saanto 38 % sp. 168-9°C.
Esimerkki 7 l-asetyyli-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-indo lofci ,4-f g} indan-7 ( 6H)- oni~oks iimi l-asetyyli-2,3,4,5 - tetrahydro-ΙΗ- indolO/(3 , 4-fg7indan-7 ( 6H)-onia (200 mg), hydroksyy1iamiinihydrokloridia (100 mg) ja natrium-asetaattia (50 mg) metanolissa (10 ml) palautusjäähdytettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, otsikon mukainen tuote otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, saanto 200 mg (95 %). Rakenteen varmistus suoritettiin NMR:lla ja massaspektrin perusteella.
Esimerkki 8 1-asetyyli-8-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo£3,4-fg7-indan-7(6H)-oni-oksiimi valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyli- 8-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH- indolo>(3,4-fg^indan-7 ( 6H)-onista , saanto 95 %, sp. > 320°C (haj.).
Esimerkki 9 1-asetyyl 1-1,2,3,4 ,5,6-heksahydro indolo/4,3-fg~)-i sokino- lin-7(7H)-oni 1-asetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo/"1,4-fg7-indan-7(GH) — oni oksiirnia ( 200 mg), joka oli polyfosforihapossa (2 ml) sekoitettiin ja lämmitettiin 60°C:een 2 tunnin aikana. Reaktioseos laimennettiin kylmällä vedellä, uutettiin kloroformilla, pestiin 16 64595 vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Metanolis-ta suoritettu kiteytys tuotti otsikon mukaisen tuotteen, jolloin saanto oli 160 mg (90 %), sp. 300-5°C (hajoaa).
Esimerkki 10 1-asetyyli-9-metyyli-l ,2,3,4,5,6-heksahydroindolO/(^ , 3-fg^-isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyli-8-rnetyy 1 i- 2,3,4,5-tetrahydro- 1H- indo lo-, 4-f g} - indan-7 ( 6H)-oni-oksiimista, saanto 180 mg (90 %) sp. 214-6°C.
Esimerkki 11 1-asetyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo/4,3-fg)isokino- lin-7(7H)-oni 1-asetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo^"3,4-fg7indan-7 ( 6H)-onia (2,2 g, 0,0087 M) jääetikassa (20 ml) sekoitettiin ja lämmitettiin 60°C:een. Natriumatsidia (0,6 g, 0,0087 M) lisättiin, jonka jälkeen lisättiin väkevöityä rikkihappoa (2 ml) pisaroit-tain 5 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin 60-65°C:ssa, kunnes kuohuminen lakkasi. Lisättiin vielä kaksi kertaa natriumatsidia ja väkevöityä rikkihappoa, jotta koko lähtöaine muuttui täydellisesti. Reaktioseos kaadettiin jää/kyllästetty bikarbo-naatti-liuokseen, uutettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^illä) ja haihdutettiin kuivaksi. Metanolista suoritettu kiteyttäminen tuotti otsikon mukaisen tuotteen, saanto 1,7 g (73 %) sp. 300-5°C (haj.).
Esimerkki 12 1-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo£4,3-fg}-isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyli- 8-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo^3,4-fg? indan-7(6H)-onista (75 %) sp. 214-6°C.
Esimerkki 13 1-asetyyli-9-etyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^+ ,3-fg?-isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyli- 8-etyyl i-2,3,4,5-tetrahydro-lH- indolo^S , 4-f g]) indan-7 (BH)-onista (85 %) sp. 213-215°C.
17 64595
Esimerkki 14 1-asetyyli-7-metyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo/4,3-fg/- isokinolin-8(7H)-oni 1-asetyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4,3-fg7isokinolin-8(7H)-onia (140 mg, 0,0005 M) lisättiin sekoitettuun natrium-hydridin suspensioon (50 % dispersio, 30 mg, 0 , 0006 M), joka oli dimetyyliformamidissa (10 ml) 60°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 30 rnin:n ajan, se jäähdytettiin 10°C:een, ja siihen lisättiin metyylijodidia (100 mg, 0,0007 M). Sekoitusta jatkettiin edelleen 30 minuutin ajan, reaktioseos laimennettiin vedellä, uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Otsikon mukainen tuote kiteytettiin etyyliasetaatista, saanto 60 mg, (37 %) ja sen rakenne varmistettiin massaspektrin avulla.
Esimerkki 15 l-asetyyli-7,9-dimetyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo-£4,3 —fg,)isokinol in-7 (7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo-^4,3-fg7 isoki-nolin-8(7H)-onista, (75 %) sp. 210-212°C.
Esimerkki 16 1-asetyyli-7-metyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4,3-fg7~ isokinolin-8(7H)-oni 1-asetyyl i-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^ , 3-fg?-isokino-lin-8(7H)-onia (2,7 g, 0,01 M) ja setyylitrimetyyliammoniumbro-midia (3,7 g, 0,01 M) suspendoitiin tetrahydrofuraani in (50 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Lisättiin metyylijodidia (3,0 g, 0,02 M) ja 50 % natriumhydroksidia (50 ml), ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 18 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. U30-piihappogeelillä suoritettu kromatografia, kun eluointi suoritettiin 1 %:sella metanolin kloroformiliuoksella, sekä etyyliasetaatista suoritettu kiteytys tuotti otsikon mukaista yhdistettä 1,3 g (48 %) sp. 250 -y.V4°c.
Esimerkki 17 I - as e L yy 1 i- 7,9-d i ns I yy li- I ,2,3,4 , S , 6- hi o k saliycl ro , 3-1'g?-isokino1in-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyli-9-metyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindoli ,3-fg? isokinolin-8(7H) -onista, (58 %) sp. 210-212°C.
18 64595
Esimerkki 1« l-asetyyli-9-etyyli-7-metyyli-i,2,3,4,5,6-heksahydro- indolo{4,3-fg)isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-9-etyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindoli (b ,3-f isokinolin-8 ( 7H )-onista (61 %), sp. 179-80°C.
.Esimerkki 19 l-asetyyli-9-metyyli-7-n-propyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydro-indolo^t,3-fg^isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyl i-9-metyyl i-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4 , 3-fg9 isoki-nolin-8(7H)-onista (91 %) sp. 75-78°C.
Esimerkki ?n l-asetyyli-7-n-heksyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydro-indolo^4,3 — isokinoli.n-8( 7H)-oni valmistettiin samalla taval la 1-asetyyli-9-metyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindol0i(4,3-fg?-isokinolin-8(7H)-onista (81 %) sp. 82-84°C.
Esimerkki 21 1-asetyyli-7-allyyli-9-metyy1i-1,2,3,4,5,6-heksahydro-indolo^l,3-fg?isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo(4,3-fg9-iso-kinolin-8(7H)onista (94 %) sp. 135°C.
Esimerkki 22 l-asetyyli-7-(3,3-dimetyy1ipropen-2-yyli)-9-metyy1i- 1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo£4,3-fg?-isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,S,6-heksa-hydroindolo{4,3-fg?isokinolin-8(7H)onista (71 %) sp. 89-90°C.
Esimerkki 23 l-asetyyli-7-syklopropyylimetyyli-9-etyyli-l,2,3,4,5,6-heksa-hydroindolo^i,3-fg?isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4,3-fg?-isokinolin-8(7H)-oni (42 %) sp. 177-80°C.
Esimerkki 24 1-asetyyli-7-bentsyy1i-1,2,3,4,5,6-heksahydro i ndolo ^,3-fg)-isokinol in-8 ( 7H)-on i valmisteltiin samaLJa hjvii 1 la L-asetyy1i-9-et yy 1 1-1,2,3,4,5,C-heksnhydro i ndo J o^4 , 3- J g?- ' not 1 no ' i n - H ( 711) -on intä (39 'i, ) :; j >. 7 11,-7 18^(1.
19 64595
Esimerkki 25 1-asetyyli-7,9-dimetyyli-1,2,3,4,9,1O-heksahydroindolo/4,3-fgJ~ isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin kuten esimerkissä 14 paitsi että reaktioseosta sekoitettiin 75°C.:ssa 3 tunnin ajan, sp. 233-2 3 5°C.
Esimerkki 26 1-asetyyli-7 ,9-dimetyyli-1,2,3,4,5,6,9,10-oktahydroindo- lo/4,3-fg7~isokinolin-8(7H)-oni 1-asetyyli-7,9-dimetyyli-1,2,3,4,9, lO-heksahydroindolo-^4 ,3-fg7~isokinolin-8(7H)-oni (100 mg) etanolissa (20 ml) hydrat-tiin 0,4137 MParssa platinaoksidin päällä (10 mg) 4 tunnin ajan. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja liuotin poistettiin tyhjössä. Asetonitriili-dietyylieetteristä suoritettu kiteyttäminen tuotti otsikon mukaisen yhdisteen sp. 204-206°C.
Esimerkki 27 7-metyyli-1,4,8,6-tetrahydroindolo isokinoli n- 8(7H)-oni 1-asetyyli-7-metyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4, 3-fg7“ isokinolin-8(7H)-onia (100 mg) etanolissa (20 ml) käsiteltiin 50 %:sella NaOH-liuoksella (5 ml) ja sitä sekoitettiin 60°C:ssa 18 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, uutettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Raaka 7-metyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4,3-fg^-isokinolin-8(7H)-oni liuotettiin asetoniin ja sekoitettiin 18 tunnin ajan mangaanidioksidin kanssa aktivoidun hiilen päällä (1 g) ^Journal of Organic Chemistry, 35, 3971 (1970)^. Mangaanidioksidi poistettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin kuivaksi. Etyyliasetaatista suoritettu kiteyttäminen tuotti otsikon mukaisen tuotteen kiteisenä aineena, jonka rakenne varmistettiin massaspektrin avulla.
Esimerkki 28 7,9-dimetyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo£4,3-fg^-iso-kinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-7,9-dimetyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo-^ , 3-f g,/-isokinolin-8 (7H)-onista, sp. 237-9°C.
20 64595
Esimerkki 29 9-etyyli-7-rnetyyli-l, 4,5,6-t etrahydroindolo£4,3-f g/ isokino-lin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyli-9-etyyli-7-metyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo£U ,3-fg7isok inol in-8 ( 7H)-onis-ta (53 %) sp. 246-9°C.
Esimerkki 30 9-metyyli-7-n-propyyli-l, 4,5,6-tetrahydroindolo<(4,3-fg?-isokinolin-8(7K)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-9-metyyli-7-n-propyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo£4,3-fg)-isokinolin-8(7H>-onista (36 %) sp. 192-195°C.
Esimerkki 31 7-n-heksyyli-9-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo^4,3-fg^-isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyli-7-n-heksyyli-9-metyyli-1,2,3,4,6,6-heksahydroindolo£4,3- ΐ}-i sokjnolin-8(7H)-onista (35 %) sp. 139-141°C.
* Esimerkki 32 7-allyyli-9-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo^4, 3-fg?-isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-7-allyyli-9-metyyli-l ,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^ , 3-fg}isokinolin-8(7H)-onista (55 %).
Esimerkki 33 7-(3,3-dimetyylipropen-2-yyli)-9-metyy1i-1,4,5,6-tetra-hydroindolo^l·,3-fg?isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-7-(3,3-dimetyylipropen-2-yyli)-9-metyy1i- 1,2,3,4,5,6-heksahydroJ ndolo^4,3-fg^isokinolin-8(7H)-onista (48 %) sp. 2 25-3 0°C.
Esimerkki 34 7-syklopropyylimetyyli-9-etyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo-8(7H)-isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-ase-tyyli-7-syklopropyylimetyyli-9-etyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydro-indolo^f,3-fg?isokinolin-8(7H)-onista, sp. 213-215°C.
Esimerkki 35 7-bentsyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo^U,3-fg./isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyy1i-7-bentsyy 1i- 1,2,3,4,6,4—he kr :a hydro i ndo 1 o^4 , 8- f p^ i :;o k i no i in-H(7H)-oni:;l.i (47 %) ::p. '/!i'/-yHn''r.
21 64595
Esimerkki 36 7.9- dimetyyli-l,4,5,6,9,10-heksahydroindolo^4,3-fg^isoki-nolin-8C7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-7,9-dimetyyli-1,2,3,4,5,6,9,10-oktahydroindolo^4,3-fg^isokinolin- 8 C 7H)-onista sp. 217-219°C.
Esimerkki 37 7-metyyli-l ,4,5,6,7,8-heksahydroindolo/4,3-f g.) isokino-liinimaleaatti 7-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo^4,3-f £) isokinolin-8(7H)-onia (200 mg) liuotettiin kuivaan bentseeniin (10 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Lisättiin natriumbis-(2-metoksi-etoksi)aluminiumia (Red-Al) (70 %:nen liuos bentseenissä, 0,5 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin kylmällä vedellä, se uutettiin etyyliasetaattiin, pestiin ja kuivattiin (MgSO^). Lisättiin maleiinihappoa (0,1 g), joka oli etyyliasetaatissa (5 ml), ja suolan annettiin kiteytyä, saanto 220 mg (79 %), sp. 200-202°C.
Esimerkki 38 7.9- dimetyyli-l ,4,5,6,7,8-heksahydroindolo(4,3-fg,)isokino-liini valmistettiin samalla tavalla 7,9-dimetyyli-l,4,5,6-tetra-hydroindolo£4,3-fg7isokinoliini-7(7H)-onista ja luonnehdittiin samalla tavalla, sp. 166-169°C.
Esimerkki 39 9-etyyli-7-metyyli-l,4,5,6,7,8-heksahydroinolo£4,3-fg}-isokinoliinimaleaatti valmistettiin samalla tavalla 9-etyyli-7-metyyli-l, 4,5,6-tetrahydroindolo£4,3-fg./isokinolin-8 (7H)-onista (80 %), sp. 175-177°C.
Esimerkki 40 9-metyyli-7-n-propyyli-l,4,5,6,7,8-heksahydroindolo^4,3-fg.?-isokinoliini-maleaatti valmistettiin 9-metyyli-7-n-propyyli- 1,4,5,6-tetrahydroindolo^7+ y 3-f&? isokinolin-8(7H)-6nista (76 %), sp. 130-132°C.
Esimerkki 41 7-n-heksyyli-9-metyyli-l ,4,5,6,7,8-heksahydro i ndo lo^U , 3-fg^-isokinoliini-maleaatti valmistettiin samalla tavalla 7-n-heksyylj-9-metyyli-l, 4,5,6- t et ra hydro i ndolo^4,3-fg) isok i not i n-8 ( 7II)-on i s- ta (75 %), sp. 14 9-151°C.
22 64595
Esimerkki 4 2 7-allyyli-9-metyyli-l,4,5,6,7, 8-heksahydroindolo^4,3-fg9~ isokinoliini-maleaatti valmistettiin samalla tavalla 7-allyyli-9-metyyli-l,4,5,6-t etrahydro indolo^4,3-fg?isokinolin-8(7H)-onista (80 %), sp. 153-155°C.
Esimerkki 43 7-(3,3-dimetyyliprOpen-2-yy1i)-9-metyyli-1,4,5,6,7,8-heksahydroindolo/4,3-fg^isokinoliini-maleaatti valmistettiin samalla tavalla 7-(3,3-dimetyylipropen-2-yyli)-9-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo/4,3-fg?isokinolin-8(7H)-onista (80 %), sp. 105-106°C.
Esimerkki 44 7-syklopropyylimetyyli-9-etyyli-l,4,5,6,7,8-heksahydro-indolo^4,3-fg7isokinoliini-maleaatti valmistettiin samalla tavalla 7-syklopropyylimetyyli-9-etyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo^4,3-f/ isokinolin-8(7H)-oni.
Esimerkki 45 7-bentsyyli-l,4,5,6,7,8-heksahydroindolo^4,3-fg/isokino-liini-maleaatti valmistettiin samalla tavalla 7-bentsyyli-l,4,5,6-tetrahydroindoli^,3-fg^isokinolin-8(7H)-onista (61 %), sp. 206-208°C.
Esimerkki 46 7,9-dimetyyli-l,4,5,6,7,8,9,10-oktahydroindolo^4,3-fg7~ isokinoliini-maleaatti valmistettiin samalla tavalla 7,9-dime-tyyli-1,4,5,6,9,10-heksahydroindolo^4,3-fg? isokinolin-8(7H)-on ista.
Esimerkki 47 1,4,5,S-tetrahydroindoloA,3- IsZ isokinolin-8(7H)-oni 1-asetyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4 jS-fg^isokinolin-8(7H)-onia (100 mg), joka oli etanolin (5 ml) ja dioksaanin (5 ml) seoksessa, käsiteltiin 50 %:lla natriumhydroksi-1iuoksella (5 ml) ja sekoitettiin 18 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen,uutettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin (dgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Raaka 1,2,3,4,5,6-heksahydro-indolo^4,3-fg/-isokinolin-8(7H)-oni liuotettiin asetoniin, ja sitä sekoitettiin 18 tunnin ajan aktivoidun hiilen (1 g) päällä olevan mangaanidioksidin kanssa. Mangaanidioks idi poistot t i i n suoda t lamalla ja 1 j uos ha Ihdu I <·! I i in ku i vaks.’ . Et yy I. iaru-l ..ia I. j:: t a 6 4 5 9 5 23 suoritettu kiteyttäminen tuotti otsikon mukaisen tuotteen, sp. 142-144°C. Rakenne varmistettiin infrapuna, ultravioletti ja massaspektritietojen yhdistelmän perusteella.
Esimerkki 48 9-metyyli-l, 4,5, 6-tetrahydroindolo<f4,3-fg7- isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-9-metyyli- 1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4,3-fg^ isoki.nolin-8(7H)-onista, sp. 198°c (etyyliasetaatti).
Esimerkki 49 7-syklopropyyliasetamido-9-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroindo- lo^4,3-fg^isokinolin-8(7H)-oni
Liuokseen, jossa oli 9-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo-{4,3-fg7isokinolin-8(7H)-onia (40 mg) metyleeniklridissa (10 ml) lisättiin trietyyliamiinia (5 pisaraa) ja syklopropaanikarboksyy-lihappokloridia (4 pisaraa). Reaktioseosta sekoitettiin 4 tunnin ajan, se laimennettiin vielä metyleenikloridilla, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Etyyliasetaatista suoritettu kiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen.
Esimerkki 50 1,4,5,6,7,8-heksahydroindoloffi·,3-fg^isokinoli ini 1,4,5,6-tetrahydroindolo(b,3-fg7isokinolin-8(7H)-onia (20 mg) liuotettiin kuivaan bentseeniin (10 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Lisättiin Red-Al:a (70 %:nen liuos bentsee-nissä, 0,1 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin vedellä, uutettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Raaka amidi liuotettiin etyyliasetaattiin (5 ml) ja lisättiin male.iinihappoa (10 mg), joka oli etyyliasetaatissa (1 ml). Tuotekiteet koottiin suodattamalla.
Esimerkki 51 9-metyyli-l,4,5,6,7,8-heksahydroindolo^( ,3-fg/isokinoliini-maleaatti valmistettiin samalla tavalla 9-metyyli-J,4,5,6-tetrahydro i ndolo^4,3-fgXisok inolin-8(7H)-on1sta, sp. 198-200°C.
64595 2 4
Esimerkki 6? 7- syklopropyylimetyy1i-9-metyyli-i,4,5,6,7,8-heksahydro-indoio^4,3-fg^ isokinoli i ni-rnaleaat t i valmistettiin samalla tavalla 7-syklopropyy 1 iaset.amido-9-metyyl i -1,4,5 ,6-1etrahydroi ndolo-^4,3-fg/isokinolin-fi(7H)-onista.
Esimerkki 53 *4,5-dihydro-1H-ϊηάο1ο/*3 , 4-fg^ indan-7 ( 6H) -on i 1-bentsoyyl i-4näse tonyyli-1,2,3,4-t etrahydrobents ^cd,? indol-5(4ri)-onia (1,3 g, 0,004. m), joka oli etanolissa (100 ml) typpi-kehän alla, käsiteltiin kaliumhydroksidillä (2,0 g) ja palautus-jäähdytettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, uutettiin kloroformiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Raaka 2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo^4,3-ef?indan-7(6H)-oni liuotettiin asetoniin (50 ml) ja sekoitettiin aktivoidun hiilen pinnalla olevan mangaanidioksidin kanssa 36 tunnin ajan. Mangaanidioksidi poistettiin suodattamalla, ja liuos haihdutettiin kuivaksi. Kloroformi/etyyliasetaatista suoritettu kiteytys tuotti otsikon mukaisen tuotteen kiteisenä kiinteänä aineena.
Esimerkki 54 8- metyyli-4,5-dihydro-lH-indolo^3,4-fg7indan-7(6H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-bentsoyy1i-4-(2-oksobutyyli)- 1,2,2a,3-tetrahydrobents^cd/indol-5(4H)-onista, 30 %, sp. 257-9°C.
Esimerkki 55 4.5- dihydro-lH-indolo^~3,4-fg)1 indan-7 (bH)-onioksiimi 4.5- dihy dro - 1H- indolo ^3,4 - f g)* indan-7 ( 6H)-onia ( 200 mg), hydroksyy.1 iamiinihydrokloridia (100 mg) ja natriumasetaattia (50 mg) n-propanolissa (10 ml) palautusjäähdytettiin 18 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin kloroformilla, suodatettiin aluminiuxnoksidialustan läpi ja haihdutettiin kuivaksi.. Hiilitetra-kloridistä suoritettu kiteyttäminen tuotti otsikon mukaisen tuotteen, saanto 150 mg (75 %).
Esimerkki 56 8-metyyli-4,5-dihydro-lH-indolo^3,4-fg7-indan-7(6H)-oni-oksiimi valmistettiin samalla tavalla 8-metyyli-4,5-dihydro-1H-indolo£3,4-fg^indan-7(6H)-onista, sp. 190-200°C.
25 64595
Esimerkki 57 i-asetyyli-7-hydroksi-8-metvyli-2,3,4,5,6,7,8,9-oktahydro- lH-lndolo/'ci ,4-findaani l-asetyyli-8-rnetyyli-2 ,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo^3 ,4-fg7~ indan-7(OH)-onia C10G mg), joka oli etanolissa (100 ml), hydrat-tiin platinaoksidillä (10 mg) 0,4137 MPaissa, kunnes vedyn vastaanotto lakkasi. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja liuos haihdutettiin kuivaksi. Etanolista suoritettu kiteyttäminen tuotti otsikon mukaisen tuotteen, saanto 80 mg (80 %), sp. 223-4°C.
Esimerkki 58 l-asetyyli-8-metyyli-2,3,4,5,8,9-heksahvdro-lH-indolo/3.4-fg)- indan-7(6H)-oni l-asetyyli-7-hydroksi-8-metyyli-2,3,4,5,6,7,8,9-oktahydro-lH-indolo^3,4-fg?indaania (50 mg), joka oli asetonissa (10 ml), sekoitettiin ja käsiteltiin Jones-reagenssi11a (1 ml). Sekoitusta jatkettiin 18 tunnin ajan, ja ylimäärä metanolia lisättiin ylimääräisen reagenssin poistamiseksi. Reaktioseos haihdutettiin kuivaksi ja jaettiin veden ja kloroformin välillä, liuotin erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi otsikon mukaisen tuotteen tuottamiseksi. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista (68 %), sp. 171-172°C.
Esimerkki 59 1-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,6,9,10-oktahydroindolc- ("3,4-gh/7isokinolin-7 ( 8H)-oni i l-asetyyli-8-metyyli-2,3,4,5,8,9-heksahydro-lH-indolo-£3,4-fg>indan-7(6H) -onia (100 mg), joka oli jääetikassa (5 ml) ! sekoitettiin ja lämmitettiin 50°C:een. Sitten lisättiin natrium- j atsidia (40 mg) ja sen jälkeen väkevöityä rikkihappoa (0,1 ml).
Sekoitusta jatkettiin 50-55°C:ssa, kunnes kaasun kehitys lakkasi..
Seuraava natriumatäidin ja väkevöidyn rikkihapon lisäys varmisti lähtöaineen täydellisen muuttumisen. Reaktioseos kaadettiin jää/ kyllästetty natriumbikarbonaatti-liuokseen, uutettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Etyyliasetaatista suoritettu kiteytys antoi otsikon mukaisen tuotteen, sp. 224-226°C.
i | 2 6 64595
Esimerkki 6U
9-metyyli-l,4,5,6,9,10-heksahydrolndolo^3,^-gh/isokino- lin-7(8H)-oni 1-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,6,9,10-oktahydroindolo^3,4-gh7-isokinolin-7(8H)-onia (100 mg), joka oli etanolissa (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Lisättiin 50 %:sta NaOH-liuosta (5 ml) sekoitettuun seokseen, ja sekoitusta jatkettiin IB tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin sitten jääveteen, uutettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi otsikon mukaisen tuotteen saamiseksi, jonka tuotteen rakenne varmistettiin NMR:n ja massaspektrin antamien tietojen perusteella.
Esimerkki 61 1-asetyyli-8,9-dimetyyli-l,2,3,4,5,9,10-oktahydroindolo-
(1,, 4-gh7isokinolin-7 ( 8H)-onI
Liuosta, jossa oli l-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,9,10-oktahydroindolo^3,4-gh7isokinolin-7(8H)-onia (100 mg) ja natrium-hydridiä (20 mg) kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml), sekoitettiin typpikehässä ja lämmitettiin 60°C:een 30 min:n aikana. Reaktioseos jäähdytettiin 10°C:een ja siihen lisättiin metyyli-jodidia (0,1 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuutin ajan, ja se laimennettiin vedellä. Kloroformilla suoritettu uuttaminen, pesu vedellä, kuivaus (MgSO^) ja haihduttaminen kuivaksi antoi otsikon mukaisen tuotteen, joka kiteytyi etyyliasetaatista sp. 18 4-18 6°C.
Esimerkki 62 8,9-dimetyyl i-1,4,5,6,9,10-heksahydro indolofS , 4-gh^- isokinolin-7(8H)-oni 1-asetyyli-8,9-dimetyyli-1,2,3,4,5,6,9,ID-oktahydroindolo-( 3 5 4-gh.?isokinolin-3 ( 8H)-onia (0,3 g), joka oli etikkahapossa (10 ml), palautusjäähdytettiin 5 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, tehtiin emäksiseksi Na0H:lla, uutettiin kloroformiin, pestiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Valkoinen kiinteä aine liuotettiin uudelleen asetoniin (70 ml) ja lisättiin Mn(J,/C (3 g). Seosta sekoitettiin 10 tunnin ajan, ja katalysaa t tor I pointett iin suodattamalla, liuotin ha ihdu tott i i n tyhjössä ja etyyliasetaatista suomitettu kiteytys antoi otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 7 50- 7 52C'C .
27 64595
Esimerkki 63 8 , 9~dimetyyli-1 ,4,5,6,7,8,9,10-oktahydroindolo/~1 , 4-gh,)-isokinoiiini ® 1 ~~dimetyyli-1,4,5,6,10-heksahydroindolo £3,4 -gty' i so kino-lin-7(8H)onia (50 mg) liuotettuna kuivaan bentseeniin (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja lisättiin "Red-Al":a (u,± ml), liuosta sekoitettiin 2 tunnin ajan, se kaadettiin kylmään veteen, uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä, kuivattiin (rfgSbj+) ja haihdutettiin kuivaksi otsikon mukaisen tuotteen tuottamiseksi, jonka tuotteen rakenne varmistettiin NMR:n ja rnassaspektrin antamien tietojen avulla.
Esimerkki 64 7,9-dimetyyli-l,4,5,6,7,8-heksahydroindolo^4,3-fg7iso-kinoliinia (700 mg) liuotettiin THF:iin (50 ml) ja lisättiin fenyylitrimetyyliammoniumtribromidia (1,1 g). Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, se laimennettiin vedellä, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidi-1iuoksilla, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin kuivattiin ja haihdutettiin kuivaksi.
Raaka tuote kromatografoitiin emäksisellä aluminiumoksidilla kloroformin avulla, jotta saatiin haihdutettaessa 500 mg valkoista kiinteää ainetta. Tämä liuotettiin etanoliin, ja lisättiin male-linihappoa (0,3 g). Liuosta keitettiin eetterin kanssa, kunnes Nixjunesty i kiteitä. 2-bromi-7,9-dimetyyli-l, 4,5,6,7,8-heksahydro-inaolo^4,3-fg/isokinoliini (maleaattisuola) poistettiin suodattamalla, sp. 194-196°C.
i ! i l
Claims (9)
- 28 64 595
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen isokinoliiniyhdis-teen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) R1 | (i) N H---vx jossa osa A-B merkitsee ryhmää jolla on kaava -CH2-NR3- tai -NR3-CH2-; 3 jossa R merkitsee vetyä, C1_6~alkyyliä, C3_g-sykloalkyyliä, C3_g-sykloalkyyli-C1_J4-alkyyliä, C^-alkanoyyliä, allyyliä, 3,3-dimetyy-lipropen-2-yyliä tai bentsyyliä, jossa valinnaisesti on 1-3 substi-tuenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alkyyli, alkoksi ja nitro; R merkitsee vetyä, C1_g-alkyyliä, C3_g-sykloalkyyliä tai bentsyyliä, jossa valinnaisesti on 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka 1 2 . . : muodostavat halogeeni, alkyyli, alkoksi ja nitro; R ja R kumpikin merkitsevät vetyä tai yhdessä merkitsevät kemiallista sidosta, sillä 1 j 1.2. edellytyksellä, että kun A-B on -NR - CH2~ niin R ja R' eivät yhdessä voi merkitä kemiallista sidosta; ja X on vety tai halogeeni, tai ί sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu I siitä, että (a) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (VIII) \ ( i j ! 2 9 r1 n 6 4 5 9 5 K —2~f L j I I (viii) "Ί II hn ύ jossa osa D-E merkitsee ryhmää, jolla on kaava I 3 3 I -C-NR - tai -NR -C- ; (b) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on vety, reagoimaan halogenoimisaineen kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on halogeeni; tai (c) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety, . . . . . . 3 reagoimaan alkyloimis- tai asyloimisaineen kanssa, jossa R on C1_g-alkyyli , C3_6-sykloa.lkyyli , C3_g-sykloalkyyli-C1_1+-alkyyli , C^_^-alkanoyyli, allyyli, 3,3-dimetyylipropen-2-yyli tai bentsyyli, jossa valinnaisesti on 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alkyyli, alkoksi ja nitro.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on vety.
- 3. Patenttivaatimuksen 3. mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on bromi.
- 4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, 3 -1.2 tunnettu siitä, että A-B on -NR -CR^- ja R ja R kumpikin merkitsevät vetyä.
- 5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, 3 tunnettu siitä, että A-B on -Ci^-NR -.
- 6. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen 3 menetelmä, tunnettu siitä, että R ]a R merkitsevät -al- kyyliä.
- 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu 3 siitä, että R ja R merkitsevät metyyliä. i i 30 64595
- 1. Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar isokinolinförening med forme In I Λ r-,Va > ^ j (I) 'j_I H S väri delen A-B betecknar en grupp med formeln -CH2-NR3- eller -NR3-CH2-; 3 väri R betecknar väte, C^_g-alkyl, C3_g~cykloalkyl, C3_g-cykloalkyl-C1_1+-alkyl, C^_1+-alkanoyl, allyl, 3,3-dimetylpropen-2-yl eller bensyl, som valfritt har 1-3 substituenter av en grupp bestaende av halogen, alkyl, alkoxi och nitro; R betecknar väte, C^_g-alkyl, C3_g-cykloalkyl eller bensyl, som valfritt har 1-3 substituenter av en grupp bestäende av halogen, . 1 2 alkyl, alkoxi och nitro; och R och R vardera betecknar väte eller tagna tillsammans star för en kemisk bindning, pä det villkor, att 3 o 1 2 när A-B är -NR -CH2-, da kan R och R tagna tillsammans inte stä för en kemisk bindning; och X är väte eller halogen; eller syraadditions-salter därav, kännetecknat därav, att man (a) reducerar en förening med formeln (VIII) r1 n. r r2J ! (viii) w-! li
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2135578 | 1978-05-23 | ||
GB2135578 | 1978-05-23 | ||
GB7912970 | 1979-04-12 | ||
GB7912970 | 1979-04-12 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI791615A FI791615A (fi) | 1979-11-24 |
FI64595B FI64595B (fi) | 1983-08-31 |
FI64595C true FI64595C (fi) | 1983-12-12 |
Family
ID=26255289
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI791615A FI64595C (fi) | 1978-05-23 | 1979-05-22 | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar isokinolinfoerening |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4245095A (fi) |
EP (1) | EP0005646B1 (fi) |
AR (1) | AR223177A1 (fi) |
AU (1) | AU525554B2 (fi) |
BG (1) | BG30326A3 (fi) |
CA (1) | CA1118423A (fi) |
CH (1) | CH641802A5 (fi) |
DD (1) | DD143776A5 (fi) |
DE (1) | DE2962784D1 (fi) |
DK (1) | DK209279A (fi) |
EG (1) | EG14314A (fi) |
ES (1) | ES480849A1 (fi) |
FI (1) | FI64595C (fi) |
FR (1) | FR2453860A1 (fi) |
GB (1) | GB2031409B (fi) |
HU (1) | HU180494B (fi) |
IL (1) | IL57344A (fi) |
MX (1) | MX5565E (fi) |
NZ (1) | NZ190513A (fi) |
PL (1) | PL121298B1 (fi) |
PT (1) | PT69645A (fi) |
RO (1) | RO77552A (fi) |
SU (1) | SU1072808A3 (fi) |
YU (1) | YU120079A (fi) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3207775A1 (de) * | 1981-03-13 | 1982-09-23 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Verfahren zur herstellung von mutterkornalkaloiden |
DE3402392A1 (de) | 1984-01-25 | 1985-08-01 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren verwendung |
GB8419278D0 (en) * | 1984-07-27 | 1984-08-30 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
DE4033496A1 (de) * | 1990-10-20 | 1992-04-23 | Sandoz Ag | Neue ergolinderivate, ihre herstellung und verwendung |
-
1979
- 1979-05-21 CH CH473279A patent/CH641802A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-21 AR AR276600A patent/AR223177A1/es active
- 1979-05-21 IL IL57344A patent/IL57344A/xx unknown
- 1979-05-22 YU YU01200/79A patent/YU120079A/xx unknown
- 1979-05-22 NZ NZ190513A patent/NZ190513A/xx unknown
- 1979-05-22 DE DE7979300906T patent/DE2962784D1/de not_active Expired
- 1979-05-22 EG EG305/79A patent/EG14314A/xx active
- 1979-05-22 SU SU792765898A patent/SU1072808A3/ru active
- 1979-05-22 AU AU47288/79A patent/AU525554B2/en not_active Ceased
- 1979-05-22 MX MX797993U patent/MX5565E/es unknown
- 1979-05-22 DK DK209279A patent/DK209279A/da unknown
- 1979-05-22 BG BG043692A patent/BG30326A3/xx unknown
- 1979-05-22 HU HU79LI342A patent/HU180494B/hu unknown
- 1979-05-22 FR FR7912963A patent/FR2453860A1/fr active Granted
- 1979-05-22 DD DD79213066A patent/DD143776A5/de unknown
- 1979-05-22 PT PT69645A patent/PT69645A/pt unknown
- 1979-05-22 CA CA000327987A patent/CA1118423A/en not_active Expired
- 1979-05-22 EP EP79300906A patent/EP0005646B1/en not_active Expired
- 1979-05-22 PL PL1979215772A patent/PL121298B1/pl unknown
- 1979-05-22 FI FI791615A patent/FI64595C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 RO RO7997619A patent/RO77552A/ro unknown
- 1979-05-23 ES ES480849A patent/ES480849A1/es not_active Expired
- 1979-08-21 GB GB7929052A patent/GB2031409B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-02-01 US US06/117,735 patent/US4245095A/en not_active Ceased
- 1980-04-18 US US06/141,752 patent/US4277480A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-17 US US06/293,588 patent/USRE31194E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0005646A1 (en) | 1979-11-28 |
HU180494B (en) | 1983-03-28 |
BG30326A3 (en) | 1981-05-15 |
ES480849A1 (es) | 1980-02-01 |
PL121298B1 (en) | 1982-04-30 |
CA1118423A (en) | 1982-02-16 |
FI64595B (fi) | 1983-08-31 |
CH641802A5 (fr) | 1984-03-15 |
DE2962784D1 (en) | 1982-07-01 |
IL57344A (en) | 1982-05-31 |
AU525554B2 (en) | 1982-11-11 |
AU4728879A (en) | 1979-11-29 |
FI791615A (fi) | 1979-11-24 |
FR2453860B1 (fi) | 1982-02-19 |
PL215772A1 (fi) | 1980-07-14 |
US4277480A (en) | 1981-07-07 |
RO77552A (ro) | 1982-02-01 |
SU1072808A3 (ru) | 1984-02-07 |
IL57344A0 (en) | 1979-09-30 |
NZ190513A (en) | 1982-03-30 |
PT69645A (en) | 1979-06-01 |
DK209279A (da) | 1979-11-24 |
GB2031409A (en) | 1980-04-23 |
YU120079A (en) | 1983-06-30 |
AR223177A1 (es) | 1981-07-31 |
DD143776A5 (de) | 1980-09-10 |
EG14314A (en) | 1983-12-31 |
USRE31194E (en) | 1983-03-29 |
MX5565E (es) | 1983-10-14 |
FR2453860A1 (fr) | 1980-11-07 |
GB2031409B (en) | 1982-12-08 |
EP0005646B1 (en) | 1982-05-12 |
US4245095A (en) | 1981-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1185602A (en) | Imidazodiazepines | |
KR960003614B1 (ko) | 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-3a,8(및 1,3a,8)-디(및 트리)메틸피롤로[2,3-b]인돌, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
US5223625A (en) | Annelated indolo [3,2,-C]lactams | |
US4985420A (en) | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and -amides | |
US20080085925A1 (en) | Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(e)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
Capps et al. | 2-(Aminoalkyl)-5-nitropyrazolo [3, 4, 5-kl] acridines, a new class of anticancer agents | |
RU2146256C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ С АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ СЕРОТОНИНОВОГО (5-HT1Dα)РЕЦЕПТОРА | |
AU615818B2 (en) | New annelated indolo (3,2-c)-lactams | |
EP0167901A2 (en) | Active compounds | |
US4742171A (en) | Method of synthesizing 1,4-dihydro-benzo[c]-1,5-naphthyridin-2(3H)-ones | |
FI64595C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar isokinolinfoerening | |
Klásek et al. | Reaction of 3-phenyl-3-aminoquinoline-2, 4-diones with isothiocyanates. Facile access to novel spiro-linked 2-thioxoimidazolidine-oxindoles and imidazoline-2-thiones | |
AU591922B2 (en) | Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridines | |
Doskotch et al. | Alkaloids of thalictrum. XII. Synthesis of the thalictrum alkaloids, adiantifoline, and thalicmidine | |
Li et al. | Ergot alkaloids. Synthesis of 6-methyl-8-ergolenes as inhibitors of prolactin release | |
RU2167877C2 (ru) | Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений и способ их получения | |
US3642821A (en) | Tetrahydropyrrolobenzodiazepines | |
CA2035397C (en) | Hexahydropyrrolo¬2,3-b|indole carbamates, -ureas, -amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
KR830000603B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
JPH09508637A (ja) | 5ht2bレセプタ拮抗薬縮合インドール | |
CZ290318B6 (cs) | Thiazolochinolindioxid, farmaceutický přípravek jej obsahující, jeho pouľití a způsob přípravy | |
US3651083A (en) | Tetra- and hexahydro-phenylpyrrolo benzodiazepines and intermediates | |
US4670562A (en) | Dihydropyrrolo[1,2-b]isoquinolinedione oximes | |
Jeganathan et al. | Studies on Heterocyclic Compounds VI: Synthesis of Thiophene Isosters of Protoberberine Alkaloids1 | |
IE43762B1 (en) | Diazepine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: LILLY INDUSTRIES LIMITED |