FI64595C - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar isokinolinfoerening - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar isokinolinfoerening Download PDFInfo
- Publication number
- FI64595C FI64595C FI791615A FI791615A FI64595C FI 64595 C FI64595 C FI 64595C FI 791615 A FI791615 A FI 791615A FI 791615 A FI791615 A FI 791615A FI 64595 C FI64595 C FI 64595C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- isoquinolin
- acetyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- -1 isoquinoline compound Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VVONYSXZFDCKPH-UHFFFAOYSA-N 7h-isoquinolin-8-one Chemical compound C1=NC=C2C(=O)CC=CC2=C1 VVONYSXZFDCKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- SCIJKNGXUCXAQB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroinden-4-one Chemical compound O=C1CC=CC2=C1CCC2 SCIJKNGXUCXAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- CSBMIOWIGHJSON-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;isoquinoline Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 CSBMIOWIGHJSON-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISVJYSRTVAYNMI-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroindol-5-one Chemical compound C1=CC(=O)CC2=C1NC=C2 ISVJYSRTVAYNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OXYKALWEKMBCEL-UHFFFAOYSA-N 8h-isoquinolin-7-one Chemical compound N1=CC=C2C=CC(=O)CC2=C1 OXYKALWEKMBCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N Ergocorninine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GXEXLSDIVMVEFZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroprop-1-ene Chemical compound CC(=C)[N+]([O-])=O GXEXLSDIVMVEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFMXJRGGNCRUHZ-UHFFFAOYSA-N 6h-isoquinolin-7-one Chemical compound C1=CN=CC2=CC(=O)CC=C21 DFMXJRGGNCRUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBPSQDOETQTDDW-UHFFFAOYSA-N C1CCC=2C=CCC(C1=2)=NO Chemical compound C1CCC=2C=CCC(C1=2)=NO DBPSQDOETQTDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWWIKFMOBVTOU-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-4-(2-oxobutyl)-2,2a,3,4-tetrahydrobenzo[cd]indol-5-one Chemical compound C=12C3=CC=CC=1C(=O)C(CC(=O)CC)CC2CN3C(=O)C1=CC=CC=C1 OGWWIKFMOBVTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTSWTIYNEMMZLJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-4-(2-oxopentyl)-2,2a,3,4,5a,6-hexahydrobenzo[cd]indol-5-one Chemical compound C1C=CC2=C3C1C(=O)C(CC(=O)CCC)CC3CN2C(=O)C1=CC=CC=C1 OTSWTIYNEMMZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBMFWYCMCHRLBU-YTXUZFAGSA-N 2-[(6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(C2C[C@@H](CC#N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 LBMFWYCMCHRLBU-YTXUZFAGSA-N 0.000 description 1
- XMBCIDWARZDYSD-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobut-1-ene Chemical compound CCC(=C)[N+]([O-])=O XMBCIDWARZDYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical group O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFPCFIBVKKSJU-UHFFFAOYSA-N 8h-quinolin-7-one Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=O)CC2=N1 MDFPCFIBVKKSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGVNZQAJEIUDSO-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CC2C=3C(CC=CC13)C(C(C2)CC2C(C=CC=C2)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CC2C=3C(CC=CC13)C(C(C2)CC2C(C=CC=C2)=O)=O QGVNZQAJEIUDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBUDFHHVZUCST-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.OC1=C(C(=O)OCCC)C=CC=C1 Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.OC1=C(C(=O)OCCC)C=CC=C1 IBBUDFHHVZUCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N Ergoclavinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N Ergometrine Natural products C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N Lysergic acid propanolamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006085 Schmidt reaction Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N alpha-Ergocryptinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N 0.000 description 1
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229950006479 butaclamol Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- UJYGDMFEEDNVBF-OGGGUQDZSA-N ergocornine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-OGGGUQDZSA-N 0.000 description 1
- OWEUDBYTKOYTAD-MKTPKCENSA-N ergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@@H]1C=C2C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C[C@H]2N(C)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 OWEUDBYTKOYTAD-MKTPKCENSA-N 0.000 description 1
- HEFIYUQVAZFDEE-UHFFFAOYSA-N ergocristinine Natural products N12C(=O)C(C(C)C)(NC(=O)C3C=C4C=5C=CC=C6NC=C(C=56)CC4N(C)C3)OC2(O)C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 HEFIYUQVAZFDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001405 ergometrine Drugs 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N ergosine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JPPONFVCGXMGOW-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 JPPONFVCGXMGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 230000001294 luteotrophic effect Effects 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930015720 peptide alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
. Γ_, ,,,, KUULUTUSJULKAISU ^ . „ W (11) UTLÄGGN l NGSSKRIFT 64595 c (45) Fntor.Ui r.y.jr.:-·:‘ y 12 12 1933 ^(51) KyJk^ntci.3 C 07 D 471/06 // C 07 D 457/00 (21) Patenttihakemus — PatentansSkning 79l6l5 (22) Hskemispilyi — Ansöknlngsdag 22.05.79 <FI) (23) Alkupttvft — Glltlghetsdag 22.05.79 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offentllg 2U.11.79
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nlhttvlkslpanon j* kuuLJulksIsun pvm.— _ Q
Patent- oeh registerstyrelsen An*ak*n utlagd och utUkriften publicerad 31.0ο. o3 (32)(33)(31) Pyy^stty etuoikeus—Begird prlorltet 23.05.78^ 12.OU.79 Iso-Britannia-Storbritaimien(GB) 21355/78, 7912970 (71) Lilly Industries Limited, Henrietta House, Henrietta Place, London W.I., Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (72) David Christopher Borvell, Windlesham, Surrey, David Edvard Tupper,
Windlesham, Surrey, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen isokinoliiniyhdisteen valmista-..
miseksi - Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar isokino-linförening
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen isokinoliiniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I)
r1 A
Vt H -x jossa osa A-B merkitsee ryhmää jolla on kaava -CH2-NR3- tai -NR3-CH2-; 3 jossa R merkitsee vetyä, C^_g-alkyyliä, C^g-sykloalkyyliä, Cg_g-sykloalkyyli-C1_lt-alkyyliä, C1_^-alkanoyyliä, allyyliä, 3,3-dimetyy- 2 64595 lipropen-2-yyliä tai bentsyyliä, jossa valinnaisesti on 1-3 substi-tuenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alkyyli, alkoksi ja nitro; R merkitsee vetyä, C^g-alkyyliä, C3_6-sykloalkyyliä tai bentsyyliä, jossa valinnaisesti on 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alkyyli, alkoksi ja nitro; R3· ja R2 kumpikin merkitsevät vetyä tai yhdessä merkitsevät kemiallista sidosta, sillä edellytyksellä, että kun A-B on -NR3 - CH^- niin R1 ja R2 eivät yhdessä voi merkitä kemiallista sidosta; ja X on vety tai halogeeni, tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Ergoliini-rengasjärjestelmään perustuvilla yhdisteillä:
iT^T
13 Ίμΐ 5p\ on hämmästyttävän monipuolista farmaseuttista aktiivisuutta. Esim. lysergiinihapon amideilla on arvokkaita ja ainutlaatuisia farmakologisia ominaisuuksia, ja niihin kuuluu luonnossa esiintyviä peptidi-alkaloideja: ergokorniini, ergokryptiini, ergonoviini, ergokristiini, ergosiini ja ergotamiini, synteettisiä oksitoosi-alkaloideja, kuten metergiini ja synteettisiä hallusinogeenejä, kuten lysergiini-happo-dietyyliamidi eli LSD. Ergotamiinia, 9-ergoleenia, jossa on peptidi-sivuketju, on käytetty migreenin hoidossa äskettäin sekä ergokornii-nin että 2-bromi--ergokryptiinin on osoitettu olevan prolaktiinilla ja dimetyylibentsantrakeenilla aikaansaatujen kasvaimien inhibiitto-reita rotilla, Nagasawan ja Meites mukaan, Proc. Soc. Exp'tl. Bio.
Med. 135 (1970) M69 sekä Hcuson et ai., Europ. J. Cancer, 353 (1970) ja katso myös UE-patentti julkaisut no:t 3 752 888 ja 3 752 814. Ci-peptidi-ergot-johdannaiseL, sekä luonnossa esiintyvät että kokonaan tai osittain synteettiset jakavat nämä moninaiset farmakologiset ominaisuudet peptidi-johdannaisten kanssa. Esim. Semonsky ja hänen työtoverinsa, Coll. Czech. Chem. Commun., 33 (1968) 577, valmistivat 64595 D-6-metyyli-8-syaani-metyyliergoliinia ja havaitsivat sen olevan käyttökelpoisen estettäessä raskautta rotilla (Nature, 221 (1969) 666 ja katso myös US-patenttijulkaisu no 3 732 231) siten, että yhdiste estää hypofyysistä peräisin olevaa luteotrooppisen hormoonin sekä gona-dotropiinien erittymisen tai inhiboi prolaktiinin erittymisen (katso Seda et ai., Reprod, Fert., 24 (1971) 263 sekä Mantle ja Finn, id. 441). Semonsky työtovereineen, Coll. Czech. Chem. Comm., 36 (1971) 220, ovat myös valmistaneet D-6-metyyli-8-ergolinyyliasetamidia, yhdisteen, jolla on todettu olevan hedelmällisyyttä ja maidon eritystä estäviä ominaisuuksia rotilla. On valmistettu D-6-metyyli-8-syaani-metyyliergoliinin ja D-6-metyyli-8-ergolinyyliasetamidin 2-halogeeni-johdannaisia ja ne on tutkittu niiden prolaktiinia inhiboivan aktiivisuuden suhteen (M.J. Sweeney, J.A. Clemens, E.C. Kornfeld ja G.A. Poore, 64th Annual Meeting Amer. Assoc. Cancer Research, huhtikuu 1973). Kuitenkaan tähän mennessä ei ole tehty yhtään yritystä yllä kuvattujen luonnossa esiintyvien 6-atsaergot-johdannaisten 7- tai 8-at-sa-analogien valmistamiseksi.
3
Kun A-B merkitsee kaavan -CI^-NR - mukaista ryhmää, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan esittää kaavalla (II): rF x-'. r3 K9 i > R2-J !
Yi'
HÄ-SC
3
Kun kaava A-B merkitsee kaavan -NR -CH2” mukaista ryhmää, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan esittää kaavalla (III): 4 64595 R3 r1^N - R -J* : R\ .1 I I1 (in) I! J-N-\
H X
. · . 1 ?
Sellaiset yhdisteet ovat edullisia, joissa R ja R kumpikin ovat vetyjä. Termiin C^_g-alkyyli sisältyy sekä haarautuneita että suoraketjuisia ryhmiä, kuten esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, sek.-butyyl.i, t-butyyli, n-pentyyli ja n-heksyy-li, Termi ^-^g-sykloalkyyli tarkoittaa syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä ja sykloheksyyliä, ja C3_6-sykloalkyyli-C1_,t-alkyyliin sisältyy ryhmiä, jotka on määritelty alkyyli-ryhmään liittyneenä C3_g-sykloalkyylinä kuten ryhmät, jotka on lueteltu ja sisältävät 1-4 hiiliatomia. Bentsyyliryhmä on edullisesti substituoitumaton, mutta substitutioon sisältyy esim. 1-3 substituenttia kuten esim. halogeeni, alkyyli, erityisesti metyyli, alkoksi, erityisesti metoksi, ja nitro. Termiin C^_1+-alkanoyyli sisältyvät esimerkiksi asetyyli ja propanoyyli. Halogeeneihin kuuluvat fluori, kloori, bromi ja jodi ja aivan ensisijaisesti bromi.
Ylläesitettyjen kaavojen II ja III ollessa kysymyksessä, on 3 edullista, että R ja/tai R olisivat C^_1+-alkyyliryhmiä, erityisesti metyyli ja X olisi vety. Edelleen edullisena pidetty ryhmä on sellainen, jossa X on kloori tai bromi.
Keksinnön mukaiset uudet isokinoliinit ovat käyttökelpoisia vapaina emäksinä sekä happoadditiosuoloina. Happoadditiosuolat ovat mieluummin farmaseuttisesti hyväksyttäviä additiosuoloja, jotka on muodostettu sopivien happojen, kuten esim. epäorgaanisten happojen, suolahapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikki- tai fosforihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten esim. karboksyylihappojen, glyko- 64595
Iin-, maleiinihapon, hydroksimaleiinihapon, fumaari-, oksimeripihka-hapon, viini-, sitruuna-, salisyyli-, o-asetoksibentsoe-, nikotiini-tai isonikotiinihapon tai orgaanisten sulfonihappojen, esim. metaani-sulfoni-, etaanisulfoni-, 2-hydroksietaanisulfoni-, tolueeni-p-sulfo-ni- tai naftaleeni-2-sulfonihapon kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista poiketen, myös muita suoloja kuuluu hap-poadditiosuolojen käyttöalueeseen, esim. pikriini- tai oksaalihappo, ne voivat toimia välivaiheena yhdisteitä puhdistettaessa, tai valmistettaessa muita esim. farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-suoloja, tai ovat käyttökelpoisia, kum emäksiä identifioidaan, luonnehditaan tai puhdistetaan.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan (IV) mukaisesta ketonista lähtien 0 ^ Il (IV) N__
Fen.C = 0 jota ovat esim. Kornfeld ja hänen työtoverinsa kuvanneet julkaisussa Journal of the American Chemical Society, 78 (1956) 3087 käyttäen seuraavia reaktiokaavioita: 64595 5 ςή — ςα
I (IV> »-V
Fen Co Fen._c6 / ^ (b) 0 (c) 0 ^X> ^ ΥΛ ij yy (e) 0 CH3 <d> o R'V/TIH «ν^^,Η (t> 'j o y 4 ^ fl ^r3 (g) oc9 yy L/ \_7 H·-^ -/ I /0 <10 r3 CK3 (i) „ Ri>f/'V ^ 2 R3
y ] yyR
y-yV ^ 3j (j) Ύ ^ <- (vi) "—1 L/
H
7 OH
R A 64595 K'^rA.
f> I ) (V) (n) s
Vr
Ar — ,co
/c0 CH
CH- CH3 : 3 (o) o X) Κ·γ/Ν\ίΡ XXi''' ! C X ^ ^Χ—/
yCO
ch3 (q) ψ
H I
RY^N-vJ* Ry V
(r) ? ^Xi^\ (vn>
Tr (s) R3 N/*Y" i 8 64595
Reaktio (a) voidaan saada aikaan muodostamalla vastaava enolaatti litiumdi-isopropyyliamidin kanssa jossain inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. tetrahydrofuraanissa, lämpötiloissa, jotka ovat -70°C:n ja 0°C:n välillä, mitä seuraa alkylointi jollain sopivalla asetonyloivalla aineella kuten esim. 2-nitroalkeenilla, esim. 2-nitropropeenilla, jonka jälkeen alkylointi, hydrolyysi voimakkaalla hapolla, esim. perklooriha-polla tuottaa diketonin.
/R R
X ^ 9 yN02 o <8
Fen.-CO Fen.-CO Fen. .CO Fen..£Q —
Sylisoimisvaihe (b) on aldoli-kondensaatio, joka voidaan saada aikaan palautusjäähdyttämällä diketoni voimakkaan emäksen, kuten esim. kaliumhydroksidin kanssa alkanoli-liuottimessa, kuten etanolissa. Syklisointivaiheen aikana pilkotaan N-bentsyy-liä suojaava ryhmä. Alkusekoituksen jälkeen raaka indoli reagoi etikkahappoanhydridin tai samanlaisen asetyloimisaineen kanssa järjestelmän 1-typpiatomin suojaamiseksi. Indoliini-rengas-rakenteen muodostamiseksi reaktioon (c) sisältyy aldolikondensaa-tio, joka on samanlainen kuin reaktion (b) mukainen kondensaatio, mutta l-typpi-atomi ei ole suojattu tässä vaiheessa. Sen sijaan muodostuu indoli-osa aktiivisen mangaanidioksidin tai jonkin muun sopivan dehydraavan aineen kanssa tapahtuvalla aromatisoin-nilla, käyttämällä orgaanisena liuottimena esim. asetonia.
Reaktiot (d), (e) ja (p) voidaan suorittaa kahdella tavalla. Ensimmäiseen näistä menetelmistä sisältyy hyvin tunnettu Schmidt'in reaktio, jossa ketoni reagoi hydratsoiini-hapon kanssa sopivan hapon, kuten esim. rikkihapon läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti ketoni voidaan muuttaa vastaavaksi oksiimiksi, jolle sitten suoritetaan Beckmannin toisiintuminen.
9 64595
Reaktioihin (f), (i) ja (q) kytkeytyy 1-typpiatomin jaksottainen suojauksen poistaminen käyttämällä vahvaa emästä kuten esim. kaliumhydroksidia, jota seuraa aromatisointi samanlaisissa olosuhteissa kuin on määritelty yksityiskohtaisesti reaktiolle (c) edellä.
N-alkyloimisreaktiot (g) ja (r) voidaan saada aikaan tuot- , lamalla anioni vahvalla emäksellä kuten esim. natriumhydri-dillä 60-65°C:n lämpötilassa, minkä jälkeen alkyloidaan jollain sopivalla alkyloimisaineella. Reaktio (1) suoritetaan hiukan korkeammassa lämpötilassa esim. 70-75°C:ssa ja noin kolmen tunnin pituisen ajan.
Reaktioihin (h), (j) ja (s) sisältyy amidin pelkistäminen kemiallisen pelkistimen, esim. natriumdihydro-bis(2-metoksi-etoksi)aluminaatin tai litiumaluminiumhydridin avulla, jossain inertissä liuottimessa kuten esim. bentseenissä, tolueenissa tai tetrahydrofuraanissa lämpötilassa, joka on esim. 0-50°C.
Reaktioon (k) sisältyy tavanomainen alkyloimis- tai asy-loimis-reaktio, joka voidaan saada aikaan käyttämällä reagens-seina esim. happoklorddia tai -anhydridiä tai sopivaa alkyyli-halogenidia tai tosylaattia. Reaktioiden (h) ja (k) järjestys saattaa olla käänteinen.
Reaktioon (n) sisältyy kaavan (II) mukaisen ketonin pelkistäminen katalyyttisen hydrauksen avulla, missä vetyä käytetään Adam'in katalysaattorin läsnäollessa ja reaktio (m) suoritetaan samalla menetelmällä.
Reaktio (o) voidaan saada aikaan sopivalla hapetus-menetelmällä, käyttämällä esim. Jones’in reagenssia tai pyridinium-kloorikromaattia.
Jotta saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on halogeeni, kaavan (I) mukainen vastaava yhdiste, jossa X on vety, reagoi halogenoimisaineen kanssa mieluummin orgaanisessa liuottimessa. Esim. kloori-yhdisteiden ollessa kysymyksessä sopiva yhdiste reagoi sopivan positiivisen kloorin lähteen, esim. N-kloorimeripihkahappoimidin, sulfuryylikloridin tai N-klooribentsotriatsolin kanssa, mieluummin US-patentissa no 4,098,790 kuvatun menetelmän mukaisesti. Bromi-yhdisteiden ollessa kysymyksessä sopiva lähtöaine reagoi sopivan positiivisen bromin lähteen, kuten esim. N-bromimeripihkahappoimidin, pyri- 10 64595 diniumbromidiperbromidin ja erityisesti fenyylitrimetyyliammonium-tribromidin kanssa.
Kaavojen (VI) ja (VII) mukaiset amidit ovat uusia, ja niitä käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena, jolloin niitä kuvataan kaavalla (VIII) R1
^ J
^ •T i'" I I I (VIII) 'cr H™ jossa osa D-E merkitsee ryhmää, jolla on kaava ίο
3 3 N
-NR- tai -NR -C-: . 1 2 . 3 ja R, R , R ja R ovat aiemmin määritellyt.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, on tunnusomaista, että (a) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (VIII), jossa D-E, R 1 2 3 R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, (b) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on vety, reagoimaan halogenoimisaineen kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on halogeeni; tai (c) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety, 3 reagoimaan alkyloimis- tai asyloimisaineen kanssa, jossa R on C1_g-alkyyli, C3_g-sykloalkyyli, C^g-sykloalkyyli-C^^-alkyyli , C-L_lf--alkanoyyli, allyyli, 3,3-dimetyylipropen-2-yyli tai bentsyyli, jossa valinnaisesti on 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alkyyli, alkoksi ja nitro.
Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon. Niiden myrkyllisyys on vähäistä. Tämä aktiivisuus on havainnollistettu laajoilla, eläimillä suoritetuilla kokeilla käyttämällä hyvin järjestettyjä menetelmiä, kuten esim. katalepsian aikaansaantia, ehdollisen välttämisreaktion estoa ja amfetamiinin aikaansaaman stereotyyppisen käyttäytymisen kumoamista. Erityisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat tehokkaita 64595 ιι keskeisesti vaikuttavia yhdisteitä, joilla on jännitystä laukaisevia, rauhoittavia tai rentouttavia tai oksennusta estäviä ominaisuuksia. Näiden ominaisuuksien sekä suuren terapeuttisen indeksin johdosta ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa lieviä tuskati-loja ja tietyn laatuisia psykooseja, kuten esim. skitsofreniaa ja akuuttia maniaa.
Terapeuttiset kokeet
Kokeessa tutkittiin vasikan aivoista otettuja näytteitä (corpora striata), jotka oli jäädytetty hiilihappojäällä. Kudosnäyte homogenoitiin 40 tilavuusosassa jääkylmää 50 mM tris-HCl-puskuria (pH 7,7) ja sentrifugoitiin (50000g) 10 minuuttia 4°C:ssa. Pelletti pestiin homogenoiden 40 tilavuusosassa puskuria ja sentri-fugoitiin kuten edellä. Pelletti homogenoitiin 10 tilavuusosassa 50 mM tris-HCl-puskuria (pH 1,1), jossa oli 0,1% askorbiinihappoa ja saatua suspensiota inkuboitiin 37°C:ssa 5 minuuttia. Proteiinipitoisuus määritettiin ja kudosnäyte jaettiin 2 ml:n osiin, joita säilytettiin -50°C:ssa jopa 3 kuukautta.
Liuos, jossa 1 ml:ssa TEAN-puskuria (15 mM tris-HCl, 5 mM EDTA, 1,1 mM asborbiinihappoa ja 12,5 μΜ nailamidia ; pH 7,7), oli lisäksi 0,4 nM -½ - spiperonia (valm. The Radio Chemical Centre Amersham, Buckinghamshire, Englanti), 100 nM (+)- tai (-)- buta-klamolia neuroleptisen sitoutumispaikan määrittämiseksi, vaihteleva määrä tutkittavaa yhdistettä sekä kudoshomogenaatti ( 0,4 mg proteiinia), inkuboitiin 37°C:ssa 15 minuuttia. Inkuboinnin jälkeen reaktio pysäytettiin sentrifugoimalla (8000 g) liuosta 45 minuuttia 0-4°C:ssa. Kudospelletti uutettiin lämmittäen 1 ml:aan Soluene-350:ä ja liuoksen radioaktiivisuus määritettiin . ^H-spiperonin stereospesifinen sitoutuminen määritettiin määränä, joka oli sitoutunut (-)-butaklamolin länsäollessa vähennettynä määrällä, joka oli sitoutunut (+)-butaklamolin läsnäollessa. Tutkittavan yhdisteen pitoisuus, joka estää 50i:isesti ^H-spiperonin stereospesifi-sen sitoutumisen (SSB), saadaan regressiosuoralta, jossa SSB:n esto-ϊ on esitetty tutkittavan yhdisteen pitoisuuden funktiona. (Viite: P. Seeman, T. Lee, M. Chau-Wong ja K. Wong, Nature, 26l (1976) 717-719).
Koetuloksista ilmenee keksinnön mukaisten yhdisteiden spipe-ronin sitoutumista estävä vaikutus, mikä osoittaa niiden ensisijoista kykyä sitoutua aivokudoksen neuroleptisiin kohtiin, ja vaikuttavan siten keskushermostoon.
12 64595
Saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta: R1 R-V^N - R3 cf? hn-'s
X
R R^R2 R3 X IC50W
CH, kemiallinen sidos CH, H 6,6 x 10 ^ 3 3 , -7 CH-^ kemiallinen sidos CH^ Br 7,6 x 10 CH, H/H CH^ H 3,8 x 10"6 CH, H/H CH* Br 3,5 x 10_6 3 3 _c CH^ kemiallinen sidos CH^C^CHp H 3,8 x 10 CH, kemiallinen sidos CH,CH,CH„ Br 1,8 x 10 ^ 3 3 3 2 c CH, H/H CH,CH„CH0 H 1,4 x 10 3 3 2 2 _6 CH, kemiallinen sidos CH,(CH0)r- H 1,4 x 20 3 323 CH kemiallinen sidos CH„=CHCH„ H 2,6 x 10 3 2 2 _6 CH, kemiallinen sidos (CH,)H 1,5 x 10 3 322 _g H kemiallinen sidos CH^ H 3,6 x 10 H kemiallinen sidos PhCHn H 9,5 x 10 ^ d _ g C^H^ kemiallinen sidos CH^ H 5,7 x 10 13 64595
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita laajalla annosalueella varsinaisen annetun annoksen riippuessa sellaisista tekijöistä kuten tietystä, käytetystä yhdisteestä, hoito-olosuhteissa ja hoidettavan nisäkkään tyypistä ja koosta. Kuitenkin haluttu annos on normaalisti alueella 0,05-10 mg/kg päivää kohti, esim. hoidettaessa aikuisia, saatetaan käyttää annoksia, jotka ovat 0,2 - 5 mg/kg.
Keksinnön mukaiset suolat ja yhdisteet annetaan tavallisesti suun kautta ja ruiskeina ja tässä tarkoituksessa mainittuja yhdisteitä käytetään hyödyksi farmaseuttisen koostumuksen muodossa. Sellaiset koostumukset valmistetaan farmasiassa hyvin tunnetulla tavalla, ja ne sisältävät tavallisesti ainakin yhden aktiivisen yhdisteen tai sen keksinnön mukaisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan liitettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan. Keksinnön mukaisia koostumuksia valmistettaessa, aktiivinen aineosa tavallisesti sekoitetaan kantajan kanssa tai laimennetaan kantajalla tai ympäröidään kantaja-aineella, joka saattaa olla kapselin, hajustepussin, paperin tai muun säiliön muodossa. Kun kantaja toimii laimennusaineena, se saattaa olla kiinteä, puoli-kiinteä tai nestemäinen aine, joka toimii aktiivisen aineen liuottimena, täyte- tai väliaineena. Joitakin esimerkkejä sopivista kantaja-aineista ovat laktoosi, dektroosi, sakkaroosi, sorbitoli, mannitoli, tärkkelykset, arabikumi, kalsi-umfosfaatti, alginaatit, tragantti, gelatiini, siirappi, metyyli-selluloosa, metyyli- ja propyyli-hydroksibentsoaatti, talkki, magnesiumstearaatti tai mineraaliöljy. Keksinnön mukaiset koostumukset saatetaan, kuten tunnettua, formuloida siten, että aktiivinen aine vapautuu niistä nopeasti tai hitaasti potilaalle antamisen jälkeen.
Antamisteistä riippuen, edelläesitetyt koostumukset saatetaan formuloida tableteiksi, kapseleiksi tai suspensioiksi suun kautta annettaessa ja infektioliuoksiksi, kun käytetään ruoansulatuskanavaa ulkopuolista antamistapaa. Mieluummin koostumukset formuloidaan annosyksikön muotoon, jolloin kukin annos sisältää 1-200 mg, useammin 5-100 mg aktiivista aineosaa.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit valaisevat keksintöä.
64595
Esimerkki I
l-bentsovyli-U-asetonyyli-l,2,2a,3-tetrahydrobents/cd^- indol-5(4H)-oni
MetyylHitium (1,3 M liuos, 4 ml, 0,0052 M) tetrahydrofu-raanissa(20ml) , tislattu litiumaluminiumhydridistä jäähdytettiin -25°C:een. Liuos jäähdytettiin -70°C:een ja 1-bentsoyy1i-1,2,2a , 3-tetrahydrobents £c<\J indol-5 ( 4H)-oni (1,4 g, 0,004 M) lisättiin yhtenä osana, liuos lämmitettiin -20°C:een ja sitä sekoitettiin, kunnes kirkas ruskea liuos muodostui (45 minuuttia). Jäähdytettiin -70°C:een ja 2-nitropropeenia (0,5 g, 0,006 M) lisättiin pisaroittain, lämmitettiin -30°C:een ja sekoitettiin kahden tunnin ajan. Perkloorihappoa (1 ml) lisättiin, ja reaktio-seosta sekoitettiin 18 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen (100 ml), uutettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. SorbsilRU 30 piinappogeelillä (50 % etyyliaset. heksaania) suoritettu kromato-grafia ja metanolista suoritettu kiteytys tuottivat otsikon mukaisen yhdisteen, saanto 0,6 g (45 %), sp. 117-119°C.
Esimerkki 2 l-bentsoyyli-4-(2-oksobutyyli)-l,2,2a,3-tetrahydrobents-,(p4}indol-5(4H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-bentsoyyli-1,2,2a, 3-tetrahydrobents^cci/indol-5 (4H)-onista ja 2-nitrobutee-nista ei-kiteytyvänä öljynä, saanto 66 %, kp. 120°C/0,05 mm. Kuulaputki.
Esimerkki 3 l-bentsoyyli-4-(2-oksopentyyli)-l,2,2a,3-tetrahydrobents-^cd7indol-5(4H)-oni valmistettiin samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 2. Se oli öljy.
Esimerkki 4 l-asetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo/3,4-fg^ indan-7(6H)~ oni l-bentsoyyli-4-asetonyyli-l,2,2a,3-tetrahydrobents ζοά) indol-5(4H)-oni (1,3 g, 0,004 M) etanolissa (100 ml) typpikehän alla käsiteltiin kaliumhydroksidilla (2,0 g) ja palautusjäähdytettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jää/veteen, uutettiin kloroformilla ja kuivattiin (MgSfJ, ). Kuivattuihin uutteisiin 15 64595 lisättiin etikkahappoanhydridiä (1 ml), ja sekoitettiin 1 tunnin ajan. Kuivaksi haihduttaminen ja asetaatti/heksaanista suoritettu kiteytys tuotti otsikon mukaisen tuotteen, saanto 0,6 g (64 %) sp. 18 0-18 2°C.
Esimerkki 5 1-asetyyli-8-metyyl1-2,3,4,5-tetrahydro-l-indolo^3,4-fg) -indan-7(6H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-bentsoyyli-4-(2-oksobentyyli)-l,2,2a,3-tetrahydrobents£cd?-indol-5(6H)-onista, saanto 57 %, sp. 223-5°C.
Esimerkki 6 1-asetyyli-8-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo^3, 4-fg?-indan-7(6H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-bentsoyyli-4-(2-oksopentyyli)-l,2,2a,3-tetrahydrobents^cd7~indol-5(6H)-onista, saanto 38 % sp. 168-9°C.
Esimerkki 7 l-asetyyli-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-indo lofci ,4-f g} indan-7 ( 6H)- oni~oks iimi l-asetyyli-2,3,4,5 - tetrahydro-ΙΗ- indolO/(3 , 4-fg7indan-7 ( 6H)-onia (200 mg), hydroksyy1iamiinihydrokloridia (100 mg) ja natrium-asetaattia (50 mg) metanolissa (10 ml) palautusjäähdytettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, otsikon mukainen tuote otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, saanto 200 mg (95 %). Rakenteen varmistus suoritettiin NMR:lla ja massaspektrin perusteella.
Esimerkki 8 1-asetyyli-8-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo£3,4-fg7-indan-7(6H)-oni-oksiimi valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyli- 8-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH- indolo>(3,4-fg^indan-7 ( 6H)-onista , saanto 95 %, sp. > 320°C (haj.).
Esimerkki 9 1-asetyyl 1-1,2,3,4 ,5,6-heksahydro indolo/4,3-fg~)-i sokino- lin-7(7H)-oni 1-asetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo/"1,4-fg7-indan-7(GH) — oni oksiirnia ( 200 mg), joka oli polyfosforihapossa (2 ml) sekoitettiin ja lämmitettiin 60°C:een 2 tunnin aikana. Reaktioseos laimennettiin kylmällä vedellä, uutettiin kloroformilla, pestiin 16 64595 vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Metanolis-ta suoritettu kiteytys tuotti otsikon mukaisen tuotteen, jolloin saanto oli 160 mg (90 %), sp. 300-5°C (hajoaa).
Esimerkki 10 1-asetyyli-9-metyyli-l ,2,3,4,5,6-heksahydroindolO/(^ , 3-fg^-isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyli-8-rnetyy 1 i- 2,3,4,5-tetrahydro- 1H- indo lo-, 4-f g} - indan-7 ( 6H)-oni-oksiimista, saanto 180 mg (90 %) sp. 214-6°C.
Esimerkki 11 1-asetyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo/4,3-fg)isokino- lin-7(7H)-oni 1-asetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo^"3,4-fg7indan-7 ( 6H)-onia (2,2 g, 0,0087 M) jääetikassa (20 ml) sekoitettiin ja lämmitettiin 60°C:een. Natriumatsidia (0,6 g, 0,0087 M) lisättiin, jonka jälkeen lisättiin väkevöityä rikkihappoa (2 ml) pisaroit-tain 5 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin 60-65°C:ssa, kunnes kuohuminen lakkasi. Lisättiin vielä kaksi kertaa natriumatsidia ja väkevöityä rikkihappoa, jotta koko lähtöaine muuttui täydellisesti. Reaktioseos kaadettiin jää/kyllästetty bikarbo-naatti-liuokseen, uutettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^illä) ja haihdutettiin kuivaksi. Metanolista suoritettu kiteyttäminen tuotti otsikon mukaisen tuotteen, saanto 1,7 g (73 %) sp. 300-5°C (haj.).
Esimerkki 12 1-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo£4,3-fg}-isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyli- 8-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo^3,4-fg? indan-7(6H)-onista (75 %) sp. 214-6°C.
Esimerkki 13 1-asetyyli-9-etyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^+ ,3-fg?-isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyli- 8-etyyl i-2,3,4,5-tetrahydro-lH- indolo^S , 4-f g]) indan-7 (BH)-onista (85 %) sp. 213-215°C.
17 64595
Esimerkki 14 1-asetyyli-7-metyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo/4,3-fg/- isokinolin-8(7H)-oni 1-asetyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4,3-fg7isokinolin-8(7H)-onia (140 mg, 0,0005 M) lisättiin sekoitettuun natrium-hydridin suspensioon (50 % dispersio, 30 mg, 0 , 0006 M), joka oli dimetyyliformamidissa (10 ml) 60°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 30 rnin:n ajan, se jäähdytettiin 10°C:een, ja siihen lisättiin metyylijodidia (100 mg, 0,0007 M). Sekoitusta jatkettiin edelleen 30 minuutin ajan, reaktioseos laimennettiin vedellä, uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Otsikon mukainen tuote kiteytettiin etyyliasetaatista, saanto 60 mg, (37 %) ja sen rakenne varmistettiin massaspektrin avulla.
Esimerkki 15 l-asetyyli-7,9-dimetyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo-£4,3 —fg,)isokinol in-7 (7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo-^4,3-fg7 isoki-nolin-8(7H)-onista, (75 %) sp. 210-212°C.
Esimerkki 16 1-asetyyli-7-metyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4,3-fg7~ isokinolin-8(7H)-oni 1-asetyyl i-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^ , 3-fg?-isokino-lin-8(7H)-onia (2,7 g, 0,01 M) ja setyylitrimetyyliammoniumbro-midia (3,7 g, 0,01 M) suspendoitiin tetrahydrofuraani in (50 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Lisättiin metyylijodidia (3,0 g, 0,02 M) ja 50 % natriumhydroksidia (50 ml), ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 18 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. U30-piihappogeelillä suoritettu kromatografia, kun eluointi suoritettiin 1 %:sella metanolin kloroformiliuoksella, sekä etyyliasetaatista suoritettu kiteytys tuotti otsikon mukaista yhdistettä 1,3 g (48 %) sp. 250 -y.V4°c.
Esimerkki 17 I - as e L yy 1 i- 7,9-d i ns I yy li- I ,2,3,4 , S , 6- hi o k saliycl ro , 3-1'g?-isokino1in-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyli-9-metyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindoli ,3-fg? isokinolin-8(7H) -onista, (58 %) sp. 210-212°C.
18 64595
Esimerkki 1« l-asetyyli-9-etyyli-7-metyyli-i,2,3,4,5,6-heksahydro- indolo{4,3-fg)isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-9-etyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindoli (b ,3-f isokinolin-8 ( 7H )-onista (61 %), sp. 179-80°C.
.Esimerkki 19 l-asetyyli-9-metyyli-7-n-propyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydro-indolo^t,3-fg^isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyl i-9-metyyl i-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4 , 3-fg9 isoki-nolin-8(7H)-onista (91 %) sp. 75-78°C.
Esimerkki ?n l-asetyyli-7-n-heksyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydro-indolo^4,3 — isokinoli.n-8( 7H)-oni valmistettiin samalla taval la 1-asetyyli-9-metyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindol0i(4,3-fg?-isokinolin-8(7H)-onista (81 %) sp. 82-84°C.
Esimerkki 21 1-asetyyli-7-allyyli-9-metyy1i-1,2,3,4,5,6-heksahydro-indolo^l,3-fg?isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo(4,3-fg9-iso-kinolin-8(7H)onista (94 %) sp. 135°C.
Esimerkki 22 l-asetyyli-7-(3,3-dimetyy1ipropen-2-yyli)-9-metyy1i- 1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo£4,3-fg?-isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,S,6-heksa-hydroindolo{4,3-fg?isokinolin-8(7H)onista (71 %) sp. 89-90°C.
Esimerkki 23 l-asetyyli-7-syklopropyylimetyyli-9-etyyli-l,2,3,4,5,6-heksa-hydroindolo^i,3-fg?isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4,3-fg?-isokinolin-8(7H)-oni (42 %) sp. 177-80°C.
Esimerkki 24 1-asetyyli-7-bentsyy1i-1,2,3,4,5,6-heksahydro i ndolo ^,3-fg)-isokinol in-8 ( 7H)-on i valmisteltiin samaLJa hjvii 1 la L-asetyy1i-9-et yy 1 1-1,2,3,4,5,C-heksnhydro i ndo J o^4 , 3- J g?- ' not 1 no ' i n - H ( 711) -on intä (39 'i, ) :; j >. 7 11,-7 18^(1.
19 64595
Esimerkki 25 1-asetyyli-7,9-dimetyyli-1,2,3,4,9,1O-heksahydroindolo/4,3-fgJ~ isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin kuten esimerkissä 14 paitsi että reaktioseosta sekoitettiin 75°C.:ssa 3 tunnin ajan, sp. 233-2 3 5°C.
Esimerkki 26 1-asetyyli-7 ,9-dimetyyli-1,2,3,4,5,6,9,10-oktahydroindo- lo/4,3-fg7~isokinolin-8(7H)-oni 1-asetyyli-7,9-dimetyyli-1,2,3,4,9, lO-heksahydroindolo-^4 ,3-fg7~isokinolin-8(7H)-oni (100 mg) etanolissa (20 ml) hydrat-tiin 0,4137 MParssa platinaoksidin päällä (10 mg) 4 tunnin ajan. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja liuotin poistettiin tyhjössä. Asetonitriili-dietyylieetteristä suoritettu kiteyttäminen tuotti otsikon mukaisen yhdisteen sp. 204-206°C.
Esimerkki 27 7-metyyli-1,4,8,6-tetrahydroindolo isokinoli n- 8(7H)-oni 1-asetyyli-7-metyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4, 3-fg7“ isokinolin-8(7H)-onia (100 mg) etanolissa (20 ml) käsiteltiin 50 %:sella NaOH-liuoksella (5 ml) ja sitä sekoitettiin 60°C:ssa 18 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, uutettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Raaka 7-metyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4,3-fg^-isokinolin-8(7H)-oni liuotettiin asetoniin ja sekoitettiin 18 tunnin ajan mangaanidioksidin kanssa aktivoidun hiilen päällä (1 g) ^Journal of Organic Chemistry, 35, 3971 (1970)^. Mangaanidioksidi poistettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin kuivaksi. Etyyliasetaatista suoritettu kiteyttäminen tuotti otsikon mukaisen tuotteen kiteisenä aineena, jonka rakenne varmistettiin massaspektrin avulla.
Esimerkki 28 7,9-dimetyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo£4,3-fg^-iso-kinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-7,9-dimetyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo-^ , 3-f g,/-isokinolin-8 (7H)-onista, sp. 237-9°C.
20 64595
Esimerkki 29 9-etyyli-7-rnetyyli-l, 4,5,6-t etrahydroindolo£4,3-f g/ isokino-lin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyli-9-etyyli-7-metyyli-1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo£U ,3-fg7isok inol in-8 ( 7H)-onis-ta (53 %) sp. 246-9°C.
Esimerkki 30 9-metyyli-7-n-propyyli-l, 4,5,6-tetrahydroindolo<(4,3-fg?-isokinolin-8(7K)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-9-metyyli-7-n-propyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo£4,3-fg)-isokinolin-8(7H>-onista (36 %) sp. 192-195°C.
Esimerkki 31 7-n-heksyyli-9-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo^4,3-fg^-isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyyli-7-n-heksyyli-9-metyyli-1,2,3,4,6,6-heksahydroindolo£4,3- ΐ}-i sokjnolin-8(7H)-onista (35 %) sp. 139-141°C.
* Esimerkki 32 7-allyyli-9-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo^4, 3-fg?-isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-7-allyyli-9-metyyli-l ,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^ , 3-fg}isokinolin-8(7H)-onista (55 %).
Esimerkki 33 7-(3,3-dimetyylipropen-2-yyli)-9-metyy1i-1,4,5,6-tetra-hydroindolo^l·,3-fg?isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-7-(3,3-dimetyylipropen-2-yyli)-9-metyy1i- 1,2,3,4,5,6-heksahydroJ ndolo^4,3-fg^isokinolin-8(7H)-onista (48 %) sp. 2 25-3 0°C.
Esimerkki 34 7-syklopropyylimetyyli-9-etyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo-8(7H)-isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-ase-tyyli-7-syklopropyylimetyyli-9-etyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydro-indolo^f,3-fg?isokinolin-8(7H)-onista, sp. 213-215°C.
Esimerkki 35 7-bentsyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo^U,3-fg./isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-asetyy1i-7-bentsyy 1i- 1,2,3,4,6,4—he kr :a hydro i ndo 1 o^4 , 8- f p^ i :;o k i no i in-H(7H)-oni:;l.i (47 %) ::p. '/!i'/-yHn''r.
21 64595
Esimerkki 36 7.9- dimetyyli-l,4,5,6,9,10-heksahydroindolo^4,3-fg^isoki-nolin-8C7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-7,9-dimetyyli-1,2,3,4,5,6,9,10-oktahydroindolo^4,3-fg^isokinolin- 8 C 7H)-onista sp. 217-219°C.
Esimerkki 37 7-metyyli-l ,4,5,6,7,8-heksahydroindolo/4,3-f g.) isokino-liinimaleaatti 7-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo^4,3-f £) isokinolin-8(7H)-onia (200 mg) liuotettiin kuivaan bentseeniin (10 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Lisättiin natriumbis-(2-metoksi-etoksi)aluminiumia (Red-Al) (70 %:nen liuos bentseenissä, 0,5 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin kylmällä vedellä, se uutettiin etyyliasetaattiin, pestiin ja kuivattiin (MgSO^). Lisättiin maleiinihappoa (0,1 g), joka oli etyyliasetaatissa (5 ml), ja suolan annettiin kiteytyä, saanto 220 mg (79 %), sp. 200-202°C.
Esimerkki 38 7.9- dimetyyli-l ,4,5,6,7,8-heksahydroindolo(4,3-fg,)isokino-liini valmistettiin samalla tavalla 7,9-dimetyyli-l,4,5,6-tetra-hydroindolo£4,3-fg7isokinoliini-7(7H)-onista ja luonnehdittiin samalla tavalla, sp. 166-169°C.
Esimerkki 39 9-etyyli-7-metyyli-l,4,5,6,7,8-heksahydroinolo£4,3-fg}-isokinoliinimaleaatti valmistettiin samalla tavalla 9-etyyli-7-metyyli-l, 4,5,6-tetrahydroindolo£4,3-fg./isokinolin-8 (7H)-onista (80 %), sp. 175-177°C.
Esimerkki 40 9-metyyli-7-n-propyyli-l,4,5,6,7,8-heksahydroindolo^4,3-fg.?-isokinoliini-maleaatti valmistettiin 9-metyyli-7-n-propyyli- 1,4,5,6-tetrahydroindolo^7+ y 3-f&? isokinolin-8(7H)-6nista (76 %), sp. 130-132°C.
Esimerkki 41 7-n-heksyyli-9-metyyli-l ,4,5,6,7,8-heksahydro i ndo lo^U , 3-fg^-isokinoliini-maleaatti valmistettiin samalla tavalla 7-n-heksyylj-9-metyyli-l, 4,5,6- t et ra hydro i ndolo^4,3-fg) isok i not i n-8 ( 7II)-on i s- ta (75 %), sp. 14 9-151°C.
22 64595
Esimerkki 4 2 7-allyyli-9-metyyli-l,4,5,6,7, 8-heksahydroindolo^4,3-fg9~ isokinoliini-maleaatti valmistettiin samalla tavalla 7-allyyli-9-metyyli-l,4,5,6-t etrahydro indolo^4,3-fg?isokinolin-8(7H)-onista (80 %), sp. 153-155°C.
Esimerkki 43 7-(3,3-dimetyyliprOpen-2-yy1i)-9-metyyli-1,4,5,6,7,8-heksahydroindolo/4,3-fg^isokinoliini-maleaatti valmistettiin samalla tavalla 7-(3,3-dimetyylipropen-2-yyli)-9-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo/4,3-fg?isokinolin-8(7H)-onista (80 %), sp. 105-106°C.
Esimerkki 44 7-syklopropyylimetyyli-9-etyyli-l,4,5,6,7,8-heksahydro-indolo^4,3-fg7isokinoliini-maleaatti valmistettiin samalla tavalla 7-syklopropyylimetyyli-9-etyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo^4,3-f/ isokinolin-8(7H)-oni.
Esimerkki 45 7-bentsyyli-l,4,5,6,7,8-heksahydroindolo^4,3-fg/isokino-liini-maleaatti valmistettiin samalla tavalla 7-bentsyyli-l,4,5,6-tetrahydroindoli^,3-fg^isokinolin-8(7H)-onista (61 %), sp. 206-208°C.
Esimerkki 46 7,9-dimetyyli-l,4,5,6,7,8,9,10-oktahydroindolo^4,3-fg7~ isokinoliini-maleaatti valmistettiin samalla tavalla 7,9-dime-tyyli-1,4,5,6,9,10-heksahydroindolo^4,3-fg? isokinolin-8(7H)-on ista.
Esimerkki 47 1,4,5,S-tetrahydroindoloA,3- IsZ isokinolin-8(7H)-oni 1-asetyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4 jS-fg^isokinolin-8(7H)-onia (100 mg), joka oli etanolin (5 ml) ja dioksaanin (5 ml) seoksessa, käsiteltiin 50 %:lla natriumhydroksi-1iuoksella (5 ml) ja sekoitettiin 18 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen,uutettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin (dgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Raaka 1,2,3,4,5,6-heksahydro-indolo^4,3-fg/-isokinolin-8(7H)-oni liuotettiin asetoniin, ja sitä sekoitettiin 18 tunnin ajan aktivoidun hiilen (1 g) päällä olevan mangaanidioksidin kanssa. Mangaanidioks idi poistot t i i n suoda t lamalla ja 1 j uos ha Ihdu I <·! I i in ku i vaks.’ . Et yy I. iaru-l ..ia I. j:: t a 6 4 5 9 5 23 suoritettu kiteyttäminen tuotti otsikon mukaisen tuotteen, sp. 142-144°C. Rakenne varmistettiin infrapuna, ultravioletti ja massaspektritietojen yhdistelmän perusteella.
Esimerkki 48 9-metyyli-l, 4,5, 6-tetrahydroindolo<f4,3-fg7- isokinolin-8(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla l-asetyyli-9-metyyli- 1,2,3,4,5,6-heksahydroindolo^4,3-fg^ isoki.nolin-8(7H)-onista, sp. 198°c (etyyliasetaatti).
Esimerkki 49 7-syklopropyyliasetamido-9-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroindo- lo^4,3-fg^isokinolin-8(7H)-oni
Liuokseen, jossa oli 9-metyyli-l,4,5,6-tetrahydroindolo-{4,3-fg7isokinolin-8(7H)-onia (40 mg) metyleeniklridissa (10 ml) lisättiin trietyyliamiinia (5 pisaraa) ja syklopropaanikarboksyy-lihappokloridia (4 pisaraa). Reaktioseosta sekoitettiin 4 tunnin ajan, se laimennettiin vielä metyleenikloridilla, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Etyyliasetaatista suoritettu kiteytys tuotti otsikon mukaisen yhdisteen.
Esimerkki 50 1,4,5,6,7,8-heksahydroindoloffi·,3-fg^isokinoli ini 1,4,5,6-tetrahydroindolo(b,3-fg7isokinolin-8(7H)-onia (20 mg) liuotettiin kuivaan bentseeniin (10 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Lisättiin Red-Al:a (70 %:nen liuos bentsee-nissä, 0,1 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin vedellä, uutettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Raaka amidi liuotettiin etyyliasetaattiin (5 ml) ja lisättiin male.iinihappoa (10 mg), joka oli etyyliasetaatissa (1 ml). Tuotekiteet koottiin suodattamalla.
Esimerkki 51 9-metyyli-l,4,5,6,7,8-heksahydroindolo^( ,3-fg/isokinoliini-maleaatti valmistettiin samalla tavalla 9-metyyli-J,4,5,6-tetrahydro i ndolo^4,3-fgXisok inolin-8(7H)-on1sta, sp. 198-200°C.
64595 2 4
Esimerkki 6? 7- syklopropyylimetyy1i-9-metyyli-i,4,5,6,7,8-heksahydro-indoio^4,3-fg^ isokinoli i ni-rnaleaat t i valmistettiin samalla tavalla 7-syklopropyy 1 iaset.amido-9-metyyl i -1,4,5 ,6-1etrahydroi ndolo-^4,3-fg/isokinolin-fi(7H)-onista.
Esimerkki 53 *4,5-dihydro-1H-ϊηάο1ο/*3 , 4-fg^ indan-7 ( 6H) -on i 1-bentsoyyl i-4näse tonyyli-1,2,3,4-t etrahydrobents ^cd,? indol-5(4ri)-onia (1,3 g, 0,004. m), joka oli etanolissa (100 ml) typpi-kehän alla, käsiteltiin kaliumhydroksidillä (2,0 g) ja palautus-jäähdytettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, uutettiin kloroformiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Raaka 2,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo^4,3-ef?indan-7(6H)-oni liuotettiin asetoniin (50 ml) ja sekoitettiin aktivoidun hiilen pinnalla olevan mangaanidioksidin kanssa 36 tunnin ajan. Mangaanidioksidi poistettiin suodattamalla, ja liuos haihdutettiin kuivaksi. Kloroformi/etyyliasetaatista suoritettu kiteytys tuotti otsikon mukaisen tuotteen kiteisenä kiinteänä aineena.
Esimerkki 54 8- metyyli-4,5-dihydro-lH-indolo^3,4-fg7indan-7(6H)-oni valmistettiin samalla tavalla 1-bentsoyy1i-4-(2-oksobutyyli)- 1,2,2a,3-tetrahydrobents^cd/indol-5(4H)-onista, 30 %, sp. 257-9°C.
Esimerkki 55 4.5- dihydro-lH-indolo^~3,4-fg)1 indan-7 (bH)-onioksiimi 4.5- dihy dro - 1H- indolo ^3,4 - f g)* indan-7 ( 6H)-onia ( 200 mg), hydroksyy.1 iamiinihydrokloridia (100 mg) ja natriumasetaattia (50 mg) n-propanolissa (10 ml) palautusjäähdytettiin 18 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin kloroformilla, suodatettiin aluminiuxnoksidialustan läpi ja haihdutettiin kuivaksi.. Hiilitetra-kloridistä suoritettu kiteyttäminen tuotti otsikon mukaisen tuotteen, saanto 150 mg (75 %).
Esimerkki 56 8-metyyli-4,5-dihydro-lH-indolo^3,4-fg7-indan-7(6H)-oni-oksiimi valmistettiin samalla tavalla 8-metyyli-4,5-dihydro-1H-indolo£3,4-fg^indan-7(6H)-onista, sp. 190-200°C.
25 64595
Esimerkki 57 i-asetyyli-7-hydroksi-8-metvyli-2,3,4,5,6,7,8,9-oktahydro- lH-lndolo/'ci ,4-findaani l-asetyyli-8-rnetyyli-2 ,3,4,5-tetrahydro-lH-indolo^3 ,4-fg7~ indan-7(OH)-onia C10G mg), joka oli etanolissa (100 ml), hydrat-tiin platinaoksidillä (10 mg) 0,4137 MPaissa, kunnes vedyn vastaanotto lakkasi. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja liuos haihdutettiin kuivaksi. Etanolista suoritettu kiteyttäminen tuotti otsikon mukaisen tuotteen, saanto 80 mg (80 %), sp. 223-4°C.
Esimerkki 58 l-asetyyli-8-metyyli-2,3,4,5,8,9-heksahvdro-lH-indolo/3.4-fg)- indan-7(6H)-oni l-asetyyli-7-hydroksi-8-metyyli-2,3,4,5,6,7,8,9-oktahydro-lH-indolo^3,4-fg?indaania (50 mg), joka oli asetonissa (10 ml), sekoitettiin ja käsiteltiin Jones-reagenssi11a (1 ml). Sekoitusta jatkettiin 18 tunnin ajan, ja ylimäärä metanolia lisättiin ylimääräisen reagenssin poistamiseksi. Reaktioseos haihdutettiin kuivaksi ja jaettiin veden ja kloroformin välillä, liuotin erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi otsikon mukaisen tuotteen tuottamiseksi. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista (68 %), sp. 171-172°C.
Esimerkki 59 1-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,6,9,10-oktahydroindolc- ("3,4-gh/7isokinolin-7 ( 8H)-oni i l-asetyyli-8-metyyli-2,3,4,5,8,9-heksahydro-lH-indolo-£3,4-fg>indan-7(6H) -onia (100 mg), joka oli jääetikassa (5 ml) ! sekoitettiin ja lämmitettiin 50°C:een. Sitten lisättiin natrium- j atsidia (40 mg) ja sen jälkeen väkevöityä rikkihappoa (0,1 ml).
Sekoitusta jatkettiin 50-55°C:ssa, kunnes kaasun kehitys lakkasi..
Seuraava natriumatäidin ja väkevöidyn rikkihapon lisäys varmisti lähtöaineen täydellisen muuttumisen. Reaktioseos kaadettiin jää/ kyllästetty natriumbikarbonaatti-liuokseen, uutettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Etyyliasetaatista suoritettu kiteytys antoi otsikon mukaisen tuotteen, sp. 224-226°C.
i | 2 6 64595
Esimerkki 6U
9-metyyli-l,4,5,6,9,10-heksahydrolndolo^3,^-gh/isokino- lin-7(8H)-oni 1-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,6,9,10-oktahydroindolo^3,4-gh7-isokinolin-7(8H)-onia (100 mg), joka oli etanolissa (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Lisättiin 50 %:sta NaOH-liuosta (5 ml) sekoitettuun seokseen, ja sekoitusta jatkettiin IB tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin sitten jääveteen, uutettiin kloroformiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi otsikon mukaisen tuotteen saamiseksi, jonka tuotteen rakenne varmistettiin NMR:n ja massaspektrin antamien tietojen perusteella.
Esimerkki 61 1-asetyyli-8,9-dimetyyli-l,2,3,4,5,9,10-oktahydroindolo-
(1,, 4-gh7isokinolin-7 ( 8H)-onI
Liuosta, jossa oli l-asetyyli-9-metyyli-l,2,3,4,5,9,10-oktahydroindolo^3,4-gh7isokinolin-7(8H)-onia (100 mg) ja natrium-hydridiä (20 mg) kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml), sekoitettiin typpikehässä ja lämmitettiin 60°C:een 30 min:n aikana. Reaktioseos jäähdytettiin 10°C:een ja siihen lisättiin metyyli-jodidia (0,1 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuutin ajan, ja se laimennettiin vedellä. Kloroformilla suoritettu uuttaminen, pesu vedellä, kuivaus (MgSO^) ja haihduttaminen kuivaksi antoi otsikon mukaisen tuotteen, joka kiteytyi etyyliasetaatista sp. 18 4-18 6°C.
Esimerkki 62 8,9-dimetyyl i-1,4,5,6,9,10-heksahydro indolofS , 4-gh^- isokinolin-7(8H)-oni 1-asetyyli-8,9-dimetyyli-1,2,3,4,5,6,9,ID-oktahydroindolo-( 3 5 4-gh.?isokinolin-3 ( 8H)-onia (0,3 g), joka oli etikkahapossa (10 ml), palautusjäähdytettiin 5 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, tehtiin emäksiseksi Na0H:lla, uutettiin kloroformiin, pestiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuivaksi. Valkoinen kiinteä aine liuotettiin uudelleen asetoniin (70 ml) ja lisättiin Mn(J,/C (3 g). Seosta sekoitettiin 10 tunnin ajan, ja katalysaa t tor I pointett iin suodattamalla, liuotin ha ihdu tott i i n tyhjössä ja etyyliasetaatista suomitettu kiteytys antoi otsikon mukaisen yhdisteen, sp. 7 50- 7 52C'C .
27 64595
Esimerkki 63 8 , 9~dimetyyli-1 ,4,5,6,7,8,9,10-oktahydroindolo/~1 , 4-gh,)-isokinoiiini ® 1 ~~dimetyyli-1,4,5,6,10-heksahydroindolo £3,4 -gty' i so kino-lin-7(8H)onia (50 mg) liuotettuna kuivaan bentseeniin (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja lisättiin "Red-Al":a (u,± ml), liuosta sekoitettiin 2 tunnin ajan, se kaadettiin kylmään veteen, uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä, kuivattiin (rfgSbj+) ja haihdutettiin kuivaksi otsikon mukaisen tuotteen tuottamiseksi, jonka tuotteen rakenne varmistettiin NMR:n ja rnassaspektrin antamien tietojen avulla.
Esimerkki 64 7,9-dimetyyli-l,4,5,6,7,8-heksahydroindolo^4,3-fg7iso-kinoliinia (700 mg) liuotettiin THF:iin (50 ml) ja lisättiin fenyylitrimetyyliammoniumtribromidia (1,1 g). Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, se laimennettiin vedellä, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidi-1iuoksilla, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin kuivattiin ja haihdutettiin kuivaksi.
Raaka tuote kromatografoitiin emäksisellä aluminiumoksidilla kloroformin avulla, jotta saatiin haihdutettaessa 500 mg valkoista kiinteää ainetta. Tämä liuotettiin etanoliin, ja lisättiin male-linihappoa (0,3 g). Liuosta keitettiin eetterin kanssa, kunnes Nixjunesty i kiteitä. 2-bromi-7,9-dimetyyli-l, 4,5,6,7,8-heksahydro-inaolo^4,3-fg/isokinoliini (maleaattisuola) poistettiin suodattamalla, sp. 194-196°C.
i ! i l
Claims (9)
- 28 64 595
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen isokinoliiniyhdis-teen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) R1 | (i) N H---vx jossa osa A-B merkitsee ryhmää jolla on kaava -CH2-NR3- tai -NR3-CH2-; 3 jossa R merkitsee vetyä, C1_6~alkyyliä, C3_g-sykloalkyyliä, C3_g-sykloalkyyli-C1_J4-alkyyliä, C^-alkanoyyliä, allyyliä, 3,3-dimetyy-lipropen-2-yyliä tai bentsyyliä, jossa valinnaisesti on 1-3 substi-tuenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alkyyli, alkoksi ja nitro; R merkitsee vetyä, C1_g-alkyyliä, C3_g-sykloalkyyliä tai bentsyyliä, jossa valinnaisesti on 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka 1 2 . . : muodostavat halogeeni, alkyyli, alkoksi ja nitro; R ja R kumpikin merkitsevät vetyä tai yhdessä merkitsevät kemiallista sidosta, sillä 1 j 1.2. edellytyksellä, että kun A-B on -NR - CH2~ niin R ja R' eivät yhdessä voi merkitä kemiallista sidosta; ja X on vety tai halogeeni, tai ί sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu I siitä, että (a) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (VIII) \ ( i j ! 2 9 r1 n 6 4 5 9 5 K —2~f L j I I (viii) "Ί II hn ύ jossa osa D-E merkitsee ryhmää, jolla on kaava I 3 3 I -C-NR - tai -NR -C- ; (b) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on vety, reagoimaan halogenoimisaineen kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on halogeeni; tai (c) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety, . . . . . . 3 reagoimaan alkyloimis- tai asyloimisaineen kanssa, jossa R on C1_g-alkyyli , C3_6-sykloa.lkyyli , C3_g-sykloalkyyli-C1_1+-alkyyli , C^_^-alkanoyyli, allyyli, 3,3-dimetyylipropen-2-yyli tai bentsyyli, jossa valinnaisesti on 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alkyyli, alkoksi ja nitro.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on vety.
- 3. Patenttivaatimuksen 3. mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on bromi.
- 4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, 3 -1.2 tunnettu siitä, että A-B on -NR -CR^- ja R ja R kumpikin merkitsevät vetyä.
- 5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, 3 tunnettu siitä, että A-B on -Ci^-NR -.
- 6. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen 3 menetelmä, tunnettu siitä, että R ]a R merkitsevät -al- kyyliä.
- 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu 3 siitä, että R ja R merkitsevät metyyliä. i i 30 64595
- 1. Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar isokinolinförening med forme In I Λ r-,Va > ^ j (I) 'j_I H S väri delen A-B betecknar en grupp med formeln -CH2-NR3- eller -NR3-CH2-; 3 väri R betecknar väte, C^_g-alkyl, C3_g~cykloalkyl, C3_g-cykloalkyl-C1_1+-alkyl, C^_1+-alkanoyl, allyl, 3,3-dimetylpropen-2-yl eller bensyl, som valfritt har 1-3 substituenter av en grupp bestaende av halogen, alkyl, alkoxi och nitro; R betecknar väte, C^_g-alkyl, C3_g-cykloalkyl eller bensyl, som valfritt har 1-3 substituenter av en grupp bestäende av halogen, . 1 2 alkyl, alkoxi och nitro; och R och R vardera betecknar väte eller tagna tillsammans star för en kemisk bindning, pä det villkor, att 3 o 1 2 när A-B är -NR -CH2-, da kan R och R tagna tillsammans inte stä för en kemisk bindning; och X är väte eller halogen; eller syraadditions-salter därav, kännetecknat därav, att man (a) reducerar en förening med formeln (VIII) r1 n. r r2J ! (viii) w-! li
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2135578 | 1978-05-23 | ||
| GB2135578 | 1978-05-23 | ||
| GB7912970 | 1979-04-12 | ||
| GB7912970 | 1979-04-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791615A7 FI791615A7 (fi) | 1979-11-24 |
| FI64595B FI64595B (fi) | 1983-08-31 |
| FI64595C true FI64595C (fi) | 1983-12-12 |
Family
ID=26255289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791615A FI64595C (fi) | 1978-05-23 | 1979-05-22 | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar isokinolinfoerening |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4245095A (fi) |
| EP (1) | EP0005646B1 (fi) |
| AR (1) | AR223177A1 (fi) |
| AU (1) | AU525554B2 (fi) |
| BG (1) | BG30326A3 (fi) |
| CA (1) | CA1118423A (fi) |
| CH (1) | CH641802A5 (fi) |
| DD (1) | DD143776A5 (fi) |
| DE (1) | DE2962784D1 (fi) |
| DK (1) | DK209279A (fi) |
| EG (1) | EG14314A (fi) |
| ES (1) | ES480849A1 (fi) |
| FI (1) | FI64595C (fi) |
| FR (1) | FR2453860A1 (fi) |
| GB (1) | GB2031409B (fi) |
| HU (1) | HU180494B (fi) |
| IL (1) | IL57344A (fi) |
| MX (1) | MX5565E (fi) |
| NZ (1) | NZ190513A (fi) |
| PL (1) | PL121298B1 (fi) |
| PT (1) | PT69645A (fi) |
| RO (1) | RO77552A (fi) |
| SU (1) | SU1072808A3 (fi) |
| YU (1) | YU120079A (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3207775A1 (de) * | 1981-03-13 | 1982-09-23 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Verfahren zur herstellung von mutterkornalkaloiden |
| DE3402392A1 (de) | 1984-01-25 | 1985-08-01 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren verwendung |
| GB8419278D0 (en) * | 1984-07-27 | 1984-08-30 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DE4033496A1 (de) * | 1990-10-20 | 1992-04-23 | Sandoz Ag | Neue ergolinderivate, ihre herstellung und verwendung |
-
1979
- 1979-05-21 IL IL57344A patent/IL57344A/xx unknown
- 1979-05-21 AR AR276600A patent/AR223177A1/es active
- 1979-05-21 CH CH473279A patent/CH641802A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-22 PL PL1979215772A patent/PL121298B1/pl unknown
- 1979-05-22 HU HU79LI342A patent/HU180494B/hu unknown
- 1979-05-22 CA CA000327987A patent/CA1118423A/en not_active Expired
- 1979-05-22 EP EP79300906A patent/EP0005646B1/en not_active Expired
- 1979-05-22 BG BG043692A patent/BG30326A3/xx unknown
- 1979-05-22 AU AU47288/79A patent/AU525554B2/en not_active Ceased
- 1979-05-22 DE DE7979300906T patent/DE2962784D1/de not_active Expired
- 1979-05-22 MX MX797993U patent/MX5565E/es unknown
- 1979-05-22 EG EG305/79A patent/EG14314A/xx active
- 1979-05-22 DD DD79213066A patent/DD143776A5/de unknown
- 1979-05-22 DK DK209279A patent/DK209279A/da unknown
- 1979-05-22 FI FI791615A patent/FI64595C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-22 NZ NZ190513A patent/NZ190513A/xx unknown
- 1979-05-22 PT PT69645A patent/PT69645A/pt unknown
- 1979-05-22 FR FR7912963A patent/FR2453860A1/fr active Granted
- 1979-05-22 YU YU01200/79A patent/YU120079A/xx unknown
- 1979-05-22 SU SU792765898A patent/SU1072808A3/ru active
- 1979-05-23 RO RO7997619A patent/RO77552A/ro unknown
- 1979-05-23 ES ES480849A patent/ES480849A1/es not_active Expired
- 1979-08-21 GB GB7929052A patent/GB2031409B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-02-01 US US06/117,735 patent/US4245095A/en not_active Ceased
- 1980-04-18 US US06/141,752 patent/US4277480A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-17 US US06/293,588 patent/USRE31194E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| USRE31194E (en) | 1983-03-29 |
| EG14314A (en) | 1983-12-31 |
| AR223177A1 (es) | 1981-07-31 |
| FR2453860B1 (fi) | 1982-02-19 |
| GB2031409B (en) | 1982-12-08 |
| DE2962784D1 (en) | 1982-07-01 |
| YU120079A (en) | 1983-06-30 |
| PT69645A (en) | 1979-06-01 |
| CH641802A5 (fr) | 1984-03-15 |
| FI64595B (fi) | 1983-08-31 |
| SU1072808A3 (ru) | 1984-02-07 |
| DK209279A (da) | 1979-11-24 |
| US4245095A (en) | 1981-01-13 |
| US4277480A (en) | 1981-07-07 |
| EP0005646A1 (en) | 1979-11-28 |
| HU180494B (en) | 1983-03-28 |
| ES480849A1 (es) | 1980-02-01 |
| CA1118423A (en) | 1982-02-16 |
| MX5565E (es) | 1983-10-14 |
| PL215772A1 (fi) | 1980-07-14 |
| GB2031409A (en) | 1980-04-23 |
| AU525554B2 (en) | 1982-11-11 |
| IL57344A (en) | 1982-05-31 |
| RO77552A (ro) | 1982-02-01 |
| FI791615A7 (fi) | 1979-11-24 |
| FR2453860A1 (fr) | 1980-11-07 |
| EP0005646B1 (en) | 1982-05-12 |
| AU4728879A (en) | 1979-11-29 |
| IL57344A0 (en) | 1979-09-30 |
| BG30326A3 (bg) | 1981-05-15 |
| PL121298B1 (en) | 1982-04-30 |
| NZ190513A (en) | 1982-03-30 |
| DD143776A5 (de) | 1980-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1185602A (en) | Imidazodiazepines | |
| AU665207B2 (en) | Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors | |
| US5223625A (en) | Annelated indolo [3,2,-C]lactams | |
| US7671079B2 (en) | Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(e)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| US4985420A (en) | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and -amides | |
| RU2146256C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ С АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ СЕРОТОНИНОВОГО (5-HT1Dα)РЕЦЕПТОРА | |
| AU615818B2 (en) | New annelated indolo (3,2-c)-lactams | |
| EP0167901A2 (en) | Active compounds | |
| US4742171A (en) | Method of synthesizing 1,4-dihydro-benzo[c]-1,5-naphthyridin-2(3H)-ones | |
| FI64595C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar isokinolinfoerening | |
| RU2167877C2 (ru) | Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений и способ их получения | |
| AU591922B2 (en) | Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridines | |
| Doskotch et al. | Alkaloids of thalictrum. XII. Synthesis of the thalictrum alkaloids, adiantifoline, and thalicmidine | |
| Li et al. | Ergot alkaloids. Synthesis of 6-methyl-8-ergolenes as inhibitors of prolactin release | |
| US3642821A (en) | Tetrahydropyrrolobenzodiazepines | |
| CA2035397C (en) | Hexahydropyrrolo¬2,3-b|indole carbamates, -ureas, -amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR830000603B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| JPH09508637A (ja) | ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール | |
| CZ290318B6 (cs) | Thiazolochinolindioxid, farmaceutický přípravek jej obsahující, jeho pouľití a způsob přípravy | |
| US3651083A (en) | Tetra- and hexahydro-phenylpyrrolo benzodiazepines and intermediates | |
| IE43762B1 (en) | Diazepine derivatives | |
| US4670562A (en) | Dihydropyrrolo[1,2-b]isoquinolinedione oximes | |
| Jeganathan et al. | Studies on Heterocyclic Compounds VI: Synthesis of Thiophene Isosters of Protoberberine Alkaloids1 | |
| LU81299A1 (fr) | Nouveaux derives d'isoquinoleine,procede pour leur preparation et application comme medicaments exercant une activite sur le systeme nerveux central | |
| NO811342L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolokinolinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LILLY INDUSTRIES LIMITED |