FI63935C - Foerfarande foer framstaellning av 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(4-(substituerad alkoxi) piperidino)kinazoliner anvaendbara saosom antihypertensiva medel - Google Patents

Description

RSF^l [B] (11)KUULUTUSjULKAISU

Ma l j 1 ' utlAggningsskrift οό^όο C (45) ::: ? 1 ^ sy&rj 3 3 c 07 D 4-01/04 (51) Kv.ik./intci. // c 07 d 239/95 SUOM I —FI N LAN D (21) Pstunttlhsksmus — Pstsntsnseknlng 703*07 (22) HaktmltpUvl — An*eknlng»d»g lU .11.78 ^ (23) AlkupiWft— Giklghutadag lU . 11.78 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offantlig 17 .05.79 P»tBntti-ja rekisterihallitus (44) NlhUvIktlpwen |. kuuLHkmbun p*m. -

Patent- och registerstyreisen An tökin utltgd och uti.tkrtft*n publicund 31.05.83 (32)(33)(31) Pyri «tty utuoikeut— Begird prtoritet ^ # γγ

Englanti-England(GB) *+7503/77 (71) Pfizer Corporation, Calle 151/2, Avenida S.anta Isabel, Colon,

Panama(PA) (72) Simon Fraser Campbell, Kingsdown, Deal, Kent, John Christopher Danilewicz, Ash, Nr. Canterbury, Kent, Colin William Greengrass,

Woodnesborough, Sandwich, Kent, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä antihypertensiivisinä aineina käytettävien )i-amino-6,7--dimetoksi-2-(*+-/substituoitu alkoksi/ »piperidino )kinatsoliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av U-amino-6,7--dimetoxi-2-(i+-/substituerad alkoxij ,piperidino )kinazoliner använd-bara säsom antihypertensiva medel

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä kaavan I mukaisten antihypertensiivisinä aineina käytettävien 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(4-/substituoitu alkoksi7,piperidino)kinatsoliinien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, cH3YyvC^x (i)

ch3oA^YN

^H2 jossa kaavassa X on ryhmä, jolla on kaava -OCt^C^OR1, -OCH2CH(CH3)OR1 tai -0CH2C (CH3) 0R1, ja R1 on vety, C^-alkyyli, 63935 syklopentyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti para-asemassa substituoitu metoksiryhmällä tai halogeeniatomilla. Tällaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydän-verisuonisysteemin säätelijöitä ja erityisesti hoidettaessa kohonnutta verenpainetta.

SE-kuulutusjulkaisussa 342 454 on kuvattu antihypertensii-visiä yhdisteitä, jotka rakenteeltaan läheisesti muistuttavat esillä olevan hakemuksen mukaisia yhdisteitä. Nämä yhdisteryhmät eroavat kuitenkin toisistaan siinä suhteessa, että kyseisessä SE-kuulutus-julkaisussa on esitetty 4-alkoksipiperidino-kinatsoliineja, kun taas esillä olevan hakemuksen mukaiset yhdisteet ovat tiettyjä 4-alkoksipiperidino-kinatsoliineja, joissa alkoksiryhmä on substituoitu ryhmällä -OR1. Nyt on yllättäen havaittu, että esillä olevan hakemuksen mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti aktiivisempia kuin vastaavat SE-kuulutusjulkaisun mukaiset 4-metoksi- ja 4-etoksi-piperidino-kinatsoliinit.

Tässä patenttihakemuksessa "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.

Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat syntyvät happojen kanssa, jotka muodostavat myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja sisältäviä happoadditiosuoloja. Esimerkkejä ovat hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai hapan fosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, sakkaraatti- ja p-tolueenisulfonaattisuola.

Keksinnön mukaiset yhden tai useamman asymmetriakeskuksen sisältävät yhdisteet esiintyvät yhtenä tai useampana enantiomeeri-parina. Nämä ja yksittäisisomeerit voidaan erottaa fysikaalisin menetelmin esim. kiteyttämällä fraktioiden sopivia suoloja.

Erikoisen edullisissa keksinnön mukaisissa yhdisteissä X on -OCH^CI^OR^ ja R^" on ^2^5 *"ai fenyyli*

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen (ii> ch3o y nh2 3 63935 jossa Q on helposti poistuva ryhmä/ kuten kloori/ bromi, jodi, alempi alkoksi, alempi alkyylitio tai alempi alkyylisulfonyyli, reagoida kaavan III mukaisen piperidiinin kanssa

X

(III)

H

jossa X merkitsee samaa kuin yllä, jonka jälkeen mahdollisesti muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida myrkyttömän hapon kanssa.

Kaavan II mukaisissa yhdisteissä Q on edullisesti kloori tai bromi.

Tyypillisesti reaktio suoritetaan emäksen, kuten trietyyli-amiinin tai kaavan III mukaisen reagenssin ylimäärän läsnäollessa.

Tyypillisessä menetelmässä reagoivia aineita kuumennetaan yhdessä esim. lämpötilassa 70°-130°C edullisesti palautusjäähdyttäen inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten n-butanolissa noin 48 tuntiin saakka. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

Tyypillisesti tuote saadaan epäpuhtaassa muodossa esim. haihduttamalla reaktioseos vakuumissa, ja epäpuhdas tuote voidaan puhdistaa joko kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta tai muuttamalla se esim. hydrokloridisuolaksi antamalla sen reagoida kloorivetyhapon kanssa esim. etanolissa ja kiteyttämällä sitten suola uudelleen. Joissakin tapauksissa reaktiotuote saadaan hydroklo-ridisuolana. Joissakin tapauksissa epäpuhdas tuote voidaan puhdistaa myös kromatografisesti esim. tekemällä se emäksiseksi ja uuttamalla kloroformilla, haihduttamalla kloroformiuutteet ja kromatografoimalla jäännös esim. neutraalilla alumiinioksidilla käyttäen eluointiin kloroformia tai kloroformin ja metanolin seosta. Eluoitu tuote voidaan puhdistaa kuten yllä muuttamalla se hydrokloridisuolaksi ja kiteyttämällä sitten uudelleen.

Kaavan II mukaiset välituotteet ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa alan aikaisemmin tuntemin menetelmin.

63935

Kaavan III mukaiset välituotteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin esim. seuraavasti :

OH XX

1 (1) NaH/DMF 1. hydrolyysi JL

(2) R^O-alk-Br, (hapan tai \ N RTO-alk-Cl emäksinen

• tai RO-alk- i H

C=0 mesyyli c=0 * (R ei vety) · CH3 CH3 /DMF = dimetyyliformamidi/ b) Piperidiinit, joissa X on -OCH,CH(CH,)OR1 tai 1 ^ o -OCH2C(CH^)2OR , ovat myös valmistettavissa vastaavien 1-asetyyli- 4-alkeenioksipiperidiinien avulla esim. seuraavasti (tällöin R1 voi olla vety):

Oi OCH,.CH=CH, O.CH-CHOR1 I 1 2 2 . £\ l 1 JL pii (1) NaH/DMF ^ (1) HgQAc/R CK ^ 3 -> -> (2) CH,=CH.CH,Br (2) NaBH.

2 2 4

I I I

c=° c=o c=o

I I I

CH, CH, CH, hydrolyysi 6 -3 I (hapan tai φ emäksinen) O.CH^CHOR1 Λί™3

H

I! 5 63935 c) 4-(2-hydroksietoksi)-piperidiini voidaan valmistaa tunnetulla tavalla: J-i OCH2CH2OH och2ch2oh o o yk

LiAlH^/AlCl^ ^ ^ H2 Pd:lla ^ ^ ^ ^ \ N '

^ s | H

^ N ^ CEAPh I 2 CH2Ph d) 4-(2-hydroksialkoksi)-piperidiinit voidaan myös vamis-taa seuraavilla tavanomaisilla tavoilla:

Esim. I

f OEt f . 0Et ^ NaH/BrCHCH OCH.CH ^ 'N'v OEt 0Et i -> |

I I

Prot.

h+/h2o r r OCH.CH2OH och.cho ^NaBH4

i I

Prot. Prot.

(joissa Prot. on sopiva N-suojaryhmä, esim. asetyyli tai bentsyyli, joka voidaan poistaa loppuvaiheessa tavanomaisin menetelmin, ja R" on alempi alkyyli).

63935 6

Esim. II

R" OH OCH.CC^C^

(i) NaH/DMF

R"-> k. N (ϋ) Br0iC02H \ N ^ I (iii) EtOH/H+ | I. Prot.

Prot.

I Li£H4/THF R"

OCHCH~OH

O

(Prot. ja R" merkitsevät samaa kuin '

Prot.

yllä)

tai esim. III

R"

OH OCH2CH

JL JL ^ OH

f (i) NaH, DMF, THF f ->

k S (ii) <°1 k J

^ N ^ R" ^ N ^

I I

Prot. Prot.

(Prot. ja R" merkitsevät samaa kuin yllä).

e) 4-(2-alkoksialkoksi)-piperidiinit voidaan valmistaa antamalla jollakin edellä mainitulla tavalla saadun N-suojatun 4-(2-hydroksialkoksi)-piperidiinin reagoida alkyylihalogenidin tai -mesylaatin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa esim.: 7 63935 R" R"' R" R"'

II I I

OCH-CH OCH-CH

rV“_> λ ^ L J (i) NaH/DMF L .

^ N I ^ N ^ j (ii) R I, Rnär |

Prot. tai R10S02CH3 Prot.

Suojaryhmän poisto \/ R" R’"

I I

OCH-CH

or1

H

(Prot. ja R" merkitsevät kuten yllä ja R'" on vety tai alempi alkyyli).

f) 4-(2-aryylioksialkoksi)-piperidiinit voidaan valmistaa: I) Antamalla yllä saadun N-asetyyli-4-(2-hydroksialkoksi)-piperidiinin reagoida asianmukaisesti substituoidun fenolin kanssa trifenyylifosfiinin ja dietyyliatsodikarboksylaatin ("D.E.A.D.") läsnäollessa:

OH

TT tS r 2

OCH-CH-OH | OCH-CH-O ( R

X. /S

I R2 [ \ Ph^P/D.E.A.D., I TKF C=0

C=0 I

I CH-. hydrolyysi (happo tai emäs) ca3 * V R.n \ N /

H

8 2 63935 (R" ja R'" merkitsevät samaa kuin yllä ja R on metoksi tai halogeeni).

II) Vaihtoehtoisesti 4-(2-aryylioksialkoksi)-piperidiinit voidaan valmistaa yllä saadusta N-supjatusta 4-(2-hydroksialkoksi)-piperidiinistä ja fluoribentseenistä tai substituoidusta fluori-bentseenistä NaH:n ja DMF:n läsnäollessa: R" R"' R" R"·

li II

rS _> ry O

^ N NaH/D.M.F. \ N ^

I I

c=o F ^~° CH3 I , 100°c ^3 hydrolyysi VR" R'" I I --v OCH-CH fj \ Λ'*0 k (R" ja R1" merkitsevät samaa kuin yllä).

2) Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin esim. sekoittamalla vapaata emästä ja sopivaa happoa sopivassa liuottimessa esim. isopropanolissa, suodattamalla ja tarvittaessa puhdistamalla näin valmistettu tuote kiteyttämällä uudelleen. Usein reaktiotavan 1) tuote on happoadditiosuolan muodossa.

Keksintö koskee myös kaavan I yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä bioprekursoteita ja niiden suoloja. Farmaseuttisessa kemiassa pyritään yleensä poistamaan lääkkeen jokin ei-toivottu fysikaalinen tai kemiallinen ominaisuus muuttamalla lääke kemialliseksi, ei-toivotun ominaisuuden menettäneeksi johdannaiseksi, joka kuitenkin annettaessa eläimelle tai ihmiselle muuttuu takaisin lähtöyhdisteek-si. Jos esim. Annettaessa suun kautta eläimelle tai potilaalle lääke

II

63935 ei imeydy hyvin, se voidaan muuttaa kemialliseksi johdannaiseksi, joka imeytyy hyvin ja veriherassa tai kudoksissa muuttuu takaisin lähtöyhdisteeksi. Jos toisaalta lääke on pysymätön liuoksessa, voidaan siitä valmistaa kemiallinen johdannainen, joka on pysyvä ja annettavissa liuoksena muuttuen kuitenkin kehossa takaisin lähtö-yhdisteeksi.

Tässä patenttihakemuksessa sanonta kaavan I yhdisteen "farmaseuttisesti hyväksyttävä bioprekursori" tarkoittaa yhdistettä, jonka rakennekaava poikkeaa kaavan I yhdisteiden rakennekaavasta, mutta joka kuitenkin annettaessa eläimelle tai ihmiselle muuttuu potilaan kehossa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentava teho voidaan osoittaa niiden kyvyllä alentaa verenpainetta verenpainetautia sairastavissa rotissa ja munuaisverenpainetautia sairastavissa koirissa annettaessa suun kautta annoksena 5 mg/kg saakka.

SE-kuulutusjulkaisusta 342 454 tunnettujen yhdisteiden ja esillä olevan hakemuksen mukaisten yhdisteiden terapeuttisia ominaisuuksia vertailtiin tutkimalla yhdisteiden aiheuttamaa verenpaineen laskua hypertensiivisissä rotissa. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Taulukon kaksi viimeistä yhdistettä on mainitun SE-kuulutus julkaisun mukaisia yhdisteitä. Tuloksista havaitaan esillä olevan hakemuksen mukaisten yhdisteiden voimakkaampi aktiivisuus SE-kuulutus julkaisusta 342 454 tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna.

10 63935

Terapeuttisten vertailukokeiden tulokset

Verenpaineen lasku Verenpaineen maksi-Esimerk- (%) (maksimi) hyper- milaskuun kulunut X ki n:o tensiivisissä ro- aika (h) ____tissa__ -OCH2CH2OC2H5 1 83 1 -OCH2CH2OnBu 2 83 1 CH3 -0CH2C-0H 3 124 1 CH·, CH3 -0CH~C0Et 4 56 1

^ I

CH-.

-OCH CH 0\ 5 77 1 * ^ch3 -0CH2CH20- o 7 67 1

^CH

-OCH,CH 8 113 1 * ^OCH3 -O'V-OH 9 48 4 -O^N^Q-^^-F 11 6 3 6 -Q^O-QoCH3 12 9 2 4 -OCH2CH2OCH3 18 171 1 -OCH2CH2OPh 19 81 1 /H 3 -OCH2CH-OH 20 95 1 /^3 -OCH,CH 21 135 1 Z XOEt ch3 -OCH2C-OCH3 22 72 1 ch3 -OCH, 40 1 '-OC2H5 4 0 1 verenpaineen lasku tutkittavan yhdis-

Verenpaineen lasku <%> = -tee?> -an-t-?.m.isen j^een <mm)-χ 100 rotan verenpaine ennen tutkittavan yhdisteen antamista (mm)-130(mm) 11 63935

Yleensä keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka valitaan aiotusta antotavasta ja farmaseuttisesta vakiokäytännöstä riippuen. Niitä voidaan esim. antaa suun kautta tabletteina, jotka sisältävät apuaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina joko yksinään tai seoksena apuaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- ja väriaineita. Ne voidaan ruiskuttaa parenteraalisesti esim. lihakseen, laskimoon tai ihonalaisesti. Annettaessa parenteraalisesti niiden paras käyttömuoto on steriili vesiliuos, joka voi sisältää muita liuenneita aineita, esim. riittävästi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ihmiselle korkean verenpaineen hoitamiseksi joko suun kautta tai parenteraalisesti. Annettaessa suun kautta annostelu on suunnilleen 1-20 mg/päivä keskipainoiselle (70 kg) aikuispotilaalle yhtenä annoksena tai enintään kolmena yksittäisannoksena.

Laskimoruiskeannoksen voidaan olettaa olevan suun kautta annetun annoksen noin viidesosasta kymmenenteen osaan. Siten keskipainoiselle aikuispotilaalle suun kautta annon yksittäisannos on tablettina tai kapselina noin 5-100 mg tehoainetta. Asiantuntija voi muutella näitä määriä potilaan painosta ja kunnosta ja halutusta antotavasta riippuen.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/l-(2-etoksietoksi)-piperidino7- kinatsoliinihydrokloridin valmistus OCH0CH-,OC0Hc _ I / \ CH-O M Cl JL OH n ^ m ' \ N ^_^-och2ch2oc2h5

CU./ y' „ ch3c5 ^ T

NH2 NH2

Kuumennettiin palautusjäähdyttäen yli yön typpikaasussa 4,3 g 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia ja 10 ml trietyyliamii-nia 400 ml:ssa n-butanolia. Sitten seos jäähdytettiin, haihdutettiin vakuumissa, jäännös tehtiin emäksiseksi (Na2C03~vesiliuos) ja uutet- 12 63935 tiin kolmasti kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin neutraalilla alumiinioksidilla (150 g, aste I, deaktivoitu 5 ml:lla vettä). Eluoimalla kloroformilla saatiin 3,6 g epäpuhdasta tuotetta, joka muutettiin hydro-kloridisuolaksi käsittelemällä kloorivetyhapolla etanolissa. Hydro-kloridi kiteytettiin uudelleen etanoli-isopropanolista ja saatiin 3,4 g 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/J-(2-etoksietoksi)-piperidinq7~ kinatsoliinihydrokloridia, sp. 219-220°C.

Analyysi %

Saatu: C 55,4; H 7,2; N 13,5

Laskettu cigH28N404.HC1:lie: C 55,3; H 7,1; N 13,6

Esimerkit 2-7

Seuraavat kinatsoliinit valmistettiin esimerkin 1 mukaan lähtien 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinista ja asianmukaisesti substituoidusta piperidiinistä ja eristettiin ilmoitetussa muodossa.

13 63935 r- Γ'·* σ» σ> *-» γμ ζ » . . . . .

CN (Ν ^ CM CM

Ύ-^ τΗ *—< *—< ·—< ψ—« « 3

rH

3 ιο LO in m r- to rn · · · · . · r**· r·** r- r^· r·* r-

O

dfi >

•H TO CO

I i s 2 S in CM O 10 c^o Ö r·'- r- %—< o un v in in vd in in Λ f1——+r

J I * „ U

IoU So, |fc ||o /Γ λ s h « j> I j. fis * V* a-R &3 ss &g s r ΓΓ

o' O

m m 5 6 U in

I . K

d I <n

I U

O CC m O m

v ng m O rn 33 I E

·*· k s: I 33 u— υ--υ u u —0 —o 1

ΓΊ CN CN

ffi X K

. υ u y 000 1 1 1 g CM ΓΟ rj· •H 0 W ··

W G

14 6 3 9 3 5 co o äo sr v 2 · * · · · ·

m ^ CM «—i CM <N

* *—I *—I *—( r-H «—4 * w m d 'd r-' r~- «a> vo cn «j· r- t" vd φ r~ r»

G

Φ

G

c#> -H +J H -P

sL3) en in *-n t"~ en m ;_i o o *-< o o r^oo X (3$ '-o vo vo ιο in in 1 -il--l_p--1_ *d 'd Z i ω -h -h

V—- -d Ό | O 0 0 O O

/ 2 e *r^ o3 sr «-H ro f—i iH

Λ .V CM :¾ CJ co ^ cm ^ h 'J V§ «2° ΐ i 7 B 7

z / ·ΗΟ· O O ^ N Ό O

\ / W3& fCon >i CN >1 i—I

\ / W 1 m > <H ffi CN S3 CN

9 o' o

ro CO

5 6

ET , Q

X « "vO

y υ T

o o o

CN m I CN

33 BX 33 a u— υ u

CN CN CN

Syö

0 O O

1 i I

• ift vO r- I s

M C

15 63935

Mainittakoon esimerkin 1 menetelmän seuraavat pienet muutokset. Esimerkissä 3 tuote kromatografisesta puhdistuksesta kiteytettiin suoraan uudelleen muuttamatta ensin hydrokloridisuolak-si. Esimerkeissä 5 ja 7 käytettiin kromatografisessa puhdistuksessa piidioksidia. Esimerkissä 6 alkuperäisen reaktioseoksen haihdutus-jäännös (joka oli hydrokloridisuola) kiteytettiin uudelleen dimetyy-liformamidista ja kromatografoitiin sitten suoraan piidioksidilla.

Esimerkki 8 4-amino-6, 7-dimetoksi-2-/3-(2-metoksi-n-propoksi)-piperi- dino7-kinatsoliinihydrokloridi

Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 tuntia 3,6 g 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia, 3,0 g 4-(2-metoksi-n-propoksi)-piperidiiniä ja 1,5 g trietyyliamiinia n-butanolissa. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäännöstä ja dietyylieetteriä sekoitettiin, kiintoaine eristettiin, kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropa-nolista ja saatiin 2,8 g 4-amino-6,7-dimetoksi-2-i/3- (2-metoksi-n-propoksi) -piperidinq7*-kinatsoliinihydrokloridia, sp. 239-241°C.

Analyysi %

Saatu: C 55,1; H 7,2; N 13,6

Laskettu .HC1:lie: C 55,2; H 7,1; N 13,6

Esimerkit 9-16

Seuraavat kinatsoliinit valmistettiin esimerkin 8 mukaan lähtien 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinista ja asianmukaisesti substituoidusta piperidiinistä ja eristettiin ilmoitetussa muodossa.

16 6 3 9 3 5 -------

<0— H N Op -HO

(/)Z ·' · « t 1

to (N H I—! I—I

•H <—I I—I ΓH H

3

I—I

3 03

Q

(u 33 co r~~ σν <Ti oq in

g CO VO mm CD CD

* 5

•H -P

03 03

^ S CO CO vor" CO VO

m 8 u ^ J vd νό G mm m m mm Λ ^TLT- ! ΐΐ -p ^ 'd s. J 03 d {§% p°r- t ·Λθ λ__ Sqou I 1|Ά -8 A' «Ι8Λ i! \λ a g & a I &. ££ \s ^ 1· ^

°- °- J\ JL

s s I il ill

- , V V

o

CM o O

33 CM , CN

U 33 33

CM o U

33 CM CM

y 33 33 ? 8 8

t I

t---------

O 1-H

£ —· <-h •H O 03 ··

W G

17 63935 I Π I 1

^ —» O

55 2 ^ 'a·' •CO 1-4 *-4 d ! 3 δ > O 00 ro in vd i H 4-> tn m ^ S 00 ™ d Q υ m' ^ g J-j ui in <3 ^ “ -:--- 3 s I -H ™

CO P

-H «3 O I

L E -η <Hi _ / :E o M o -P O O p ™

\ tn +j S fM

y~\s ml_ z y—2 \}

O O

m

5 o X

m

K

U

O

(N

2

U

CM

S

0

. <N

•S O

en ·· w e 6 6 9 3 5 18 ί------- O m cm r* r- lo co co ^ $ ojrsi mm cncn c\im

1 ♦—« rH r-t *—I »-H iH *—4 tH

i—I

3 to affi Ί3γο γ~~ r-~ <n ιn n ™ co to co co r- r- Γ'Γ'

S

<#> C

H +J

to -P

rHp. tn o> (O O CO —I On ro n υ . . . . . . . .

c φ en σ> mm mm vo vd <J 4J m ld mm in lo tn in Λ ———-

^ 'P °CN

03 £ £ S

\—z s I | s // \ sT* § 0U 3 3 i 3 ™ 2 2 E ·Η ·Η ·Η ·Η ^ / m · Li i_l Li Lr \ / -d fi o p 00 op o \ / EtOiHrOiHVOrHOOr-l / - \ -P O (N P-PCslQ-PtNp / \ » Hl H -P I H -P I Ö / \ -h o μ to <0 tn tj to r- το \v // H >i m >i (0 ^1* >-i 03 »H >i \\ // W KOJ KPfNKPtNffi O o n n K a u a

X

n m

ffi K

co (N n υ υκ o k o u cm n O n i n O n

K KK KK K · K

u u —u u —u u—u—u

CM CM <N (N

K K K K

u u y u

0 o O O

1 i i i geo "jt tn cd

P Ή iH rH ι—I

to ··

W C

II

i9 6 3935

Seuraavat esimerkit kuvaavat eräiden edellisissä esimerkeissä käytettyjen lähtöaineiden valmistusta.

Esimerkki A

4-(2-metoksietoksi)-piperidiinin valmistus

Liuos, jossa oli 30,5 g N-asetyyli-4-hydroksipiperidiiniä 200 mlrssa dimetyyliformamidia,lisättiin tiputtaen typpikaasussa sekoitettuun suspensioon, jossa oli 11,26 g natriumhydridiä (50 %: nen dispersio mineraaliöljyssä) 300 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktiolämpötila pidettiin alle 30°C jäähdyttämällä ja lisäyksen päätyttyä sekoitettiin vielä 1 1/4 tuntia. Lisättiin tiputtaen jäähdyttäen liuos, jossa oli 32,6 g l-bromi-2-metoksi-etaania 100 mlrssa dimetyyliformamidia ja muodostunutta kirkasta liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Sitten reaktio-seos haihdutettiin vakuumissa, jäännöksen annettiin jakaantua veteen ja kloroformiin, orgaaniset uutteet kuivattiin (NaS04), haihdutettiin ja saatiin 16,1 g epäpuhdasta jäännöstä. Yllä mainittu vesifaasi kyllästettiin natriumkloridilla, uutettiin lisää kloroformilla, orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04), haihdutettiin ja saatiin lisää 9,2 g jäännöstä. Tämä ja edellinen jäännös yhdistettiin ja kuumennettiin vesihauteella yli yön 243 ml:11a 2-n kloorivetyhappoa. Reaktioseosta uutettiin kloroformilla mineraali-öljytähteiden poistamiseksi, vesifaasi konsentroitiin, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla (pH 12) ja uutettiin uudelleen kloroformilla. Orgaanisia uutteita pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04), haihdutettiin ja saatiin 8,3 g 4-(2-metoksi-etoksi)-piperidiiniä. Tämän tuotteen etyyliasetaatissa oleva näyte muutettiin oksalaattisuolaksi lisäämällä oksaalihapon eetteriliuos-ta ja kiteytettiin uudelleen etanolista, oksalaatin sp. 86-88°C.

Analyysi %

Saatu: C 48,1; H 7,6; N 5,6

Laskettu CgH17N02·(C02H)2:lie: C 48,2; H 7,7; N 5,6

Valmistettiin seuraavat piperidiinijohdannaiset esimerkin A menetelmien mukaan lähtien N-asetyyli-4-hydroksipiperidiinistä ja asianmukaisesta bromidista. Esimerkkien B ja D N-asetyloitujen välituotteiden hydrolyysi suoritettiin laimealla natriumhydroksidilla laimean kloorivetyhapon asemesta.

20 6 3 9 3 5

HN \__Y

v_y

Esim. Y Eristämis- Analyysi % n:o muotoja ja (teoreettinen arvo suluissa)

°C c H N

B -OCH_CH OC Hr Oksalaatti 58.5 6.8 4.3 J 144-145° (57.9 6.8 4.5) C -ocn0CH_o-n-c.hq Oksalaatti- 52.4 8.4 4.8 1 1 * 4 y hemihydraatti (52.0 8.7 4.7) 86-88° D -OCH Cl! OC-H Oksalaatti 50.5 8.2 5.2 93_g50 (50.2 8.0 5.3)

Esimerkki E

N-asetyyli-4-allyylioksipiperidiinin valmistus

Liuos, jossa oli 100 g N-asetyyli-4-hydroksipiperidiiniä 250 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin tiputtaen typpikaasussa 38 g:aan natriumhydridiä (50 %:nen mineraaliöljydispersio). Seosta sekoitettiin kaksi tuntia ja lisättiin hitaasti 93 g allyyli-bromidia pitäen reaktiolämpötila 25°C:ssa jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön, laimennettiin 20 ml:11a isopropanolia ja 500 ml:11a eetteriä, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Tislaamalla jäännös saatiin 108,8 g N-asetyyli-4-allyyli-oksipiperidiiniä, kp. 128°C/2 mm Hg, tunnistettiin spektroskooppi-sesti.

Esimerkki F

4-(2-etoksi-n-propoksi)-piperidiinin valmistus

Lisättiin tiputtaen huoneenlämpötilassa liuos, jossa oli 6,4 g N-asetyyli-4-allyylioksipiperidiiniä 10 ml:ssa vedetöntä etanolia, sekoitettuun suspensioon, jossa oli 11,5 g merkuriasetaat-tia 50 ml:ssa etanolia. Kahdenkymmenen minuutin kuluttua merkuriase- 21 63935 taatti oli liuennut ja seosta sekoitettiin lisää 40 minuuttia, jäähdytettiin jäävedessä ja lisättiin 20 ml 5-n natriumhydroksidia. Lisäyksen aikana muodostui keltainen sakka. Lisättiin liuos, jossa oli 1,3 g natriumboorihydridiä 20 ml:ssa 5-n natriumhydroksidia, seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja lisättiin etikkahappoa pH-arvoon 6. Saostunut elohopea poistettiin seoksesta suodattamalla, etanoli haihdutettiin vakuumissa ja muodostunutta vesifaasia uutettiin kloroformilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2S04), haihdutettiin vakuumissa, muodostunut 7,5 g epäpuhdasta jäännöstä liuotettiin 50 ml: aan etanolia ja tätä liuosta, 20 ml 5-n natriumhydroksidiliuosta ja 20 ml vettä kuumennettiin pystyjäähdyttäen yli yön. Suurin osa etanolista poistettiin vakuumissa, vesikerrosta uutettiin eetterillä, uutteet kuivattiin (Na2SC>4) , haihdutettiin ja saatiin 5 g jäännöstä. Ohutkerroskromatografia osoitti, että asetyyliryhmän hydrolyysi oli ollut epätäydellinen, joten jäännöstä käsiteltiin 20 ml:11a 2-n kloo-rivetyhappoa ja kuumennettiin vesihauteella 10 tuntia. Sitten seosta pestiin eetterillä, vesifaasi tehtiin emäksiseksi (^2003), uutettiin eetterillä, orgaaninen uute kuivattiin (Na2SC>4) , haihdutettiin ja saatiin 4,3 g jäännöstä. Tislaamalla tämä saatiin 3,0 g 4-(2-etoksi-n-propoksi)-piperidiiniä, kp. 112-116°C/10 mm Hg, josta valmistettiin seskvioksalaattisuola antamalla piperidiinin eetteriliuoksen reagoida oksaalihapon eetteriliuoksen kanssa. Sitten kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, oksalaatin sp. 68-70°C.

Analyysi %

Saatu: C 48,3; H 7,5; N 4,7

Laskettu c10H21NO2.1,5 (CC^H) 2 : He : C 48,4; H 7,5; N 4,4

Esimerkki G

4- (2-hydroksi-n-propoksi)-piperidiinin valmistus

Lisättiin tiputtaen 18 g N-asetyyli-4-allyylioksipiperidii-niä 30 ml:ssa tetrahydrofuraania sekoitettuun, keltaiseen suspensioon, jossa oli 34 g merkuriasetaattia seoksessa, jossa oli 120 ml vettä ja 120 ml tetrahydrofuraania. Suspensio liukeni lisäyksen aikana ja muodostunutta kirkasta liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia, lisättiin 70 ml 5-n natriumhydroksidia ja jäähdytettiin samalla jäävedessä. Näin saatu välituote pelkistettiin lisäämällä 2 g natriumboorihydridiä 40 ml:ssa 5-n natriumhydroksidia. Kymmenen minuutin kuluttua hydridin ylimäärä tuhottiin jääetikalla. Nestefaasi eristettiin dekantoimalla, kyllästettiin natriumkloridilla, orgaaninen 22 6 3 9 3 5 faasi erotettiin ja jäljelle jäävää vesikerrosta uutettiin neljästi kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (NaSO^), haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 23 g väritöntä öljyä.

Sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja sitten 100°C: ssa kaksi tuntia tätä öljyä ja 5-n natriumhydroksidia. Liuos uutettiin neljästi kloroformilla, yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SO^), haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 16,1 g epäpuhdasta, kiteistä tuotetta. Tämä liuotettiin metyleenikloridiin, suodatettiin, haihdutettiin, jäännöstä hierrettiin petrolieetterissä (kp. 40-60°C) ja saatiin 11,0 g 4-(2-hydroksi-n-propoksi)-piperidiiniä, sp. 55-57°C.

Sen oksalaattisuola valmistettiin esimerkin F mukaan ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista, sp. 104-105°C.

Analyysi %

Saatu: C 48,2; H 7,7j N 5,6

Laskettu 08Η1?Ν02.(C02H)2:lie: C 48,2; H 7,7; N 5,6

Esimerkki H

N-asetyyli-4-(2-metyyliallyylioksi)-piperidiinin valmistus Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin E mukaan lähtien N-aset-yyli-4-hydroksipiperidiinistä ja 2-metyyliallyylikloridista ja tislattiin sekä käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa. Sen kp. oli 123°C/1 mm Hg.

Esimerkki I

4-(2-metoksi-2-metyyli-n-propoksi)-piperidiinin valmistus Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin F mukaan lähtien N-aset-yyli-4-(2-metyyliallyylioksi)-piperidiinistä ja merkuriasetaatti-meta-nolista. Yhdiste tunnistettiin hemioksalaattisuolana, sp. 208-210°C.

Analyysi %

Saatu: C 56,7; H 9,5; N 5,9

Laskettu c1()H21N02.1/2 (C02H) 2 : lie : C 56,9; H 9,6; N 6,0

Esimerkki J

4-(2-hydroksi-2,2-metyyli-n-propoksi)-piperidiinin valmistus Tämä yhdiste, sp. 80-82°C, valmistettiin esimerkin G mukaan lähtien N-asetyyli-4-(2-metyyliallyylioksi)-piperidiinistä ja merkuriasetaatista veden ja tetrahydrofuraanin seoksessa.

Analyysi %

Saatu: C 62,2; H 11,1; N 8,3

Laskettu CgH19NC>2: lie: C 62,4; H 11,1; N 3,1 li 23 6 3 9 3 5

Esimerkki K

4- (2-etoksi-2-metyyli-n-propoksi)-piperidiinin valmistus Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin F mukaan lähtien N-asetyyli-4-(2-metyyliallyylioksi)-piperidiinistä ja merkuriasetaat-ti-etanolista ja emäshydrolysoiden N-asetyyliryhmän poistamiseksi. Näyte muutettiin hemioksalaattisuolaksi, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaattimetanolista, sp. 184-185°C.

Analyysi %

Saatu: C 58,6; H 9,7; N 5,8

Laskettu C11H23N02.1/2C2H2C>4 : lie: C 58,5; H 9,8; N 5,7

Esimerkki L

4- (2-isopropoksietoksi)-piperidiinin valmistus Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin A mukaan N-asetyyli- 4-hydroksipipridiinistä ja l-bromi-2-isopropoksietaanista. Yhdiste tunnistettiin spektroskooppisin menetelmin.

Esimerkki M

4-(2-metoksi-n-propoksi)-piperidiinin valmistus Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin F mukaan lähtien N-aset-yyli-4-allyylioksipiperidiinistä ja merkuriasetaatista metanolissa. Konversion parantamiseksi merkuriasetaattimetanolikäsittely toistettiin kahdesti ja saatiin N-asetyyli-4-(2-metoksi-n-propoksi)-piperidiini, joka hydrolysoitiin natriumhydrroksidin metanoliliuok-sessa ja saatiin 4-(2-metoksi-n-propoksi)-piperidiini. Näyte tunnistettiin oksalaattisuolana, sp. 89-91°C.

Analyysi %

Saatu: C 49,6; H 7,9; N 5,3

Laskettu C9H19N02.C2H204:lie: C 50,2; H 8,1; N 5,3

Esimerkki N

4-(2-fenoksi-n-propoksi)-piperidiinin valmistus

Lisättiin tiputtaen 60-70°C:ssa typpikaasussa 12 g N-asetyy-li-4-(2-hydroksi-n-propoksi)-piperidiiniä 50 ml:ssa kuivaa DMF:a sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5,0 g natriumhydridiä (50 %:nen dispersio mineraaliöljyssä) 50 ml:ssa DMF:a. Suspensiota sekoitettiin kolme tuntia, lisättiin tiputtaen 6,4 g fluoribentseeniä 50 ml:ssa DMF:a ja suspensiota sekoitettiin 100°C:ssa 50 tuntia. Jäähtynyttä liuosta käsiteltiin 20 ml:lla isopropanolia ja 200 ml:lla vettä ja uutettiin 3 x 200 ml:lla petrolieetteriä ja 3 x 200 ml:lla kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (Na2S04) ja liuotin 24 639 3 5 haihdutettiin vakuumissa. Liuosta, jossa oli 9,0 g jäännöstä 20 ml:ssa 5-n natriumhydroksidiliuosta ja 20 ml:ssa metanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia. Metanoli haihdutettiin, jäännöstä laimennettiin vedellä ja uutettiin 3 x 50 ml:11a kloroformia. Yhdistettyjä kloroformiuutteita pestiin 3 x 30 ml:11a 2-n kloorivetyhappoa, yhdistetyt vesiuutteet tehtiin emäksisiksi pH-arvoon 12 natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin 3 x 50 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformikerrokset kuivattiin (Na2S04), liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäännöstä hierrettiin eetterissä ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin ja tislattiin ja saatiin 0,5 g 4-(2-fenoksi-n-propoksi)-piperidiiniä, kp. 118-122°C/0,3 mm Hg, tunnistettiin spektroskooppisesta.

Esimerkki 0 A) N-asetyyli-4-(2,2-dietoksietoksi)-piperidiinin valmistus

Lisättiin tiputtaen 57,2 g N-asetyyli-4-hydroksipiperidiiniä 250 ml:ssa kuivaa DMF:a sekoitettuun suspensioon, jossa oli 23,2 g natriumhydridiä (50 %:nen dispersio mineraaliöljyssä) 200 ml:ssa kuivaa DMF:a typpikaasussa ja jäähdyttäen jää-vesihauteessa. Suspension annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin viisi tuntia. Sekoitettuun reaktioseokseen lisättiin hitaasti ja jäähdyttäen 94,7 g bromiasetaldehydidietyyliasetaalia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Lisättiin vielä annoksittain 23,2 g natriumhydridiä ja sekoitusta jatkettiin, kunnes kuohuminen oli lakannut. Lisättiin vielä 100 ml kuivaa DMF:a, seosta jäähdytettiin jää-vesihauteessa ja lisättiin hitaasti toinen erä eli 94,7 g bromiasetaldehydidietyyliasetaalia. Seosta sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten lisättiin 150 ml isopropanolia natriumhydridin ylimäärän tuhoamiseksi. Suspensio suodatettiin, suodos haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin (NaSO^), liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäännös tislattiin ja saatiin 61,5 g N-asetyyli-4-(2,2-dietoksietoksi)-piperidiiniä, kp.

142-145°C/3 mm Hg, tunnistettiin NMR:n avulla.

B) N-asetyyli-4-(2-hydroksietoksi)-piperidiinin valmistus

Sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön 12 g N-asetyyli- 4-(2,2-dietoksietoksi)-piperidiiniä 50 ml:ssa 0,5-n kloorivetyhappoa. Liuos kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin useita kertoja kloroformilla (kaikkiaan 500 ml). Kloroformiuute kuivattiin 25 6 3 9 3 5 (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin vakuumissa haudelämpötilassa alle 30 C. Muodostui 9,8 g yälituotealdehydia, joka pelkistettiin välittömästi 0,75 g:11a natriumboorihydridiä 75 mlrssa etanolia pH-arvossa 6. Pelkistys päättyi sekoitettaessa kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten sekoitettuun liuokseen lisättiin vettä ja orgaaninen liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 30 ml:aan vettä, uutettiin 10 x 30 ml:lla kloroformia, yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (Na2SC>4) ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 70 ml:aan vettä ja pestiin 2 x 10 ml:lla petrolieetteriä. Vesifaasi haihdutettiin ja saatiin 6,9 g N-asetyyli-4-(2-hydroksietoksi)-piperidiiniä, tunnistettiin spektroskooppisesta . Tislatun näytteen kp. oli 139-140°C/0,3 mm Hg.

Analyysi %

Saatu: C 57,5; H 9,1; N 7,6

Laskettu CgH^NO-j: lie: C 57,8; H 9,1; N 7,5 C) 4-(2-syklopentyylioksietoksi)-piperidiini

Lisättiin tiputtaen typpikaasussa 5,0 g N-asetyyli-4-(2-hydroksietoksi)-piperidiiniä 25 ml:ssa DMFra sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,28 g natriumhydridiä (50 %:nen dispersio mineraaliöljyssä) 50 mlrssa kuivaa DMF:a. Kuohumisen lakattua lisättiin hitaasti 4,4 g syklopentyylimesylaattia (Tetrahedron, 1972, 28, 2469) 10 mlrssa DMFra ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 40 tuntia. Lisättiin vielä 0,64 g natriumhydridiä ja sitten 2,2 g syklopentyylimesylaattia ja seosta sekoitettiin seitsemän tuntia 60°C:ssa ja huoneenlämpötilassa 64 tuntia. Lisättiin isopropanolia, seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Kuumennettiin pystyjäähdyttäen kolme tuntia jäännöstä 30 mlrssa etanolia ja 30 ml 5-n natriumhydroksidiliuosta. Etanoli poistettiin vakuumissa, jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-uute kuivattiin (Na3S04), liuotin haihdutettiin vakuumissa ja kloroformissa olevaa jäännöstä käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuok-sella. Liuotin poistettiin dekantoimalla, jäännöstä hierrettiin eetterissä ja saatiin 4-(2-syklopentyylioksietoksi)-piperidiini-hydrokloridi kumimaisena aineena. Tuote sisälsi hieman 4-(2-hydrok-sietoksi)-piperidiiniä epäpuhtautena, mutta se käytettiin sellaisenaan.

Esimerkki P

4-(2-p-fluorifenoksletoksi)-piperidiinin valmistus 26 6 39 35

Sekoitettiin jäähauteessa kaksi tuntia liuosta, jossa oli 5,0 g N-asetyyli-4-(2-hydroksietoksi)-piperidiiniä, 8,4 g tri-fenyylifosfiinia, 5,6 g dietyyliatsodikarboksylaattia ja 3,36 g p-fluorifenolia 75 mltssa vasta tislattua tetrahydrofuraania, ja seoksen annettiin olla huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin kahdesti 1-n natriumhydroksidiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivattiin (Na^O^) ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin minimimäärään palautuslämpötilassa olevaa eetteriä ja annettiin sitten jäähtyä jääkaapissa. Saostunut kiintoaine eristettiin, suodos haihdutettiin ja jäännöstä uutettiin 3 x 100 ml :11a palautus-lämpötilassa olevalla petrolieetterillä (60-80°C). Liuotin haihdutettiin vakuumissa, 50 ml:ssa etanolia olevaa jäännöstä ja 50 ml natriumhydroksidiliuosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen viisi tuntia, neutraloitiin 2-n kloorivetyhapolla ja orgaaninen liuotin haihdutettiin. Vesiliuoksena oleva jäännöksen pH säädettiin arvoon 2 2-n kloorivetyhapolla ja uutettiin kahdesti eetterillä. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 12 2-n natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin 3 x 100 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (Na2SO^), liuotin haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 1,3 g 4-(2-p-fluorifenoksietoksi)-piperidiiniä.

Tämän tuotteen näyte kloroformissa muutettiin hydrokloridi-suolaksi käsittelemällä kloorivedyn eetteriliuoksella, sp. 144-145°C.

Analyysi %

Saatu; C 56,1; H 6,8; N 5,5

Laskettu c13H18FN02.HC1:lie: C 56,6; H 6,9; N 5,1

Esimerkki Q

Seuraava piperidiinijohdannainen valmistettiin esimerkin P mukaan lähtien N-asetyyli-4-(2-hydroksietoksi)-piperidiinistä ja sopivasta fenolista.

Il 27 63935 I-*-

_ vo cR

23 * * —· ^

S

w Ή d

r—I

δ

!L

γ-~ r- § <#> -rj •H +J m φ

& I

"ra aj rn ·& < -- U CO 00 m in ? , 3

S«N W «3 U

•d ·η OO

g rH oo tf f$°u i? ο ή d · dr» jl age·

kg J

8 •f o «

$ H

Claims (2)

23 63935

1. Analogiamenetelmä kaavan I mukaisten antihypertensiivisinä aineina käytettävien 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(4-/Substituoitu al-koksi7,piperidino)kinatsoliinien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ^τΟ—x u) CH 3 nh2 jossa kaavassa X on ryhmä, jolla on kaava -OCH-CH-OR1, 1. i z 1 -OCH2CH(CH3)OR tai -OCH2C(CH3)2OR , ja R on vety, C^-alkyyli, syklopentyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti para-asemassa substituoitu metoksiryhmällä tai halogeeniätomilla, tunnettu siitä, että annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen I i ai) CH3° f nh2 jossa Q on helposti poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi, jodi, alempi alkoksi, alempi alkyylitio tai alempi alkyylisulfonyyli, reagoida kaavan III mukaisen piperidiinin kanssa Λ dll) H jossa X merkitsee samaa kuin yllä, jonka jälkeen mahdollisesti muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida myrkyttömän hapon kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on -OCi^Cf^OR1, jossa R1 on C2H5 tai C6H5· 63935 29