FI63562C - FRAMEWORK FOR THE PROCESSING OF THERAPEUTIC THERAPY OF ISOCYCLOSPORIN D - Google Patents
FRAMEWORK FOR THE PROCESSING OF THERAPEUTIC THERAPY OF ISOCYCLOSPORIN D Download PDFInfo
- Publication number
- FI63562C FI63562C FI801682A FI801682A FI63562C FI 63562 C FI63562 C FI 63562C FI 801682 A FI801682 A FI 801682A FI 801682 A FI801682 A FI 801682A FI 63562 C FI63562 C FI 63562C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chj
- isocyclosporin
- iii
- formula
- cyclosporin
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
[5SF*1 M (11)KUU,LUTU,JULKAI8U - L J 1 ' UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 0 0 6 2 C ... Patentti myönnetty 11 07 1933 Patent meddelat (51) Kv.ik.Vci.3 0 07 C 103/52 SUOMI—FINLAND (21) p«**nttjh*k*mut-p*unttn«eki*i* 801682 (22) HtkwnlipiMI — AiNBkningidic 26. 05· 80 (23) AlkuplM—GiMghettdai 02.05.78 (4i) Tulkit (ulklMkd — »Iirit offancMg 26. 05. 80 # · . . a (4fl NIMMkil|si)oii fs kifuLfulKMiiffi ρνικ· · οι Λ*}[5SF * 1 M (11) KUU, LUTU, JULKAI8U - LJ 1 'UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 0 0 6 2 C ... Patent granted 11 07 1933 Patent meddelat (51) Kv.ik.Vci.3 0 07 C 103/52 SUOMI — FINLAND (21) p «** nttjh * k * mut-p * unttn« eki * i * 801682 (22) HtkwnlipiMI - AiNBkningidic 26. 05 · 80 (23) AlkuplM — GiMghettdai 02.05.78 (4i) Translators ulklMkd - »Iirit offancMg 26. 05. 80 # ·.. a (4fl NIMMkil | si) oii fs kifuLfulKMiiffi ρνικ · · οι Λ *}
Patmt· oeh ragistarstyrelsm 7 Aiwekan uthgd odMitiJkmtM pubHewad 31.03.o3 (32)(33)(31) Pyytfecty «tuolkuu.-·^ prlorfcat 10.05.77 10.05.77 17.06.77 Sveitsi-Schveiz(CH) 5822/77, 5823/77, 71*57/77 (71) Sandoz A.G. , Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Rene P. Traber, Basel, Max Kuhn, Basel, Hans Hofmann, Ettingen,Patmt · oeh ragistarstyrelsm 7 Aiwekan uthgd odMitiJkmtM pubHewad 31.03.o3 (32) (33) (31) Pyytfecty «tuolkuu.- · ^ prlorfcat 10.05.77 10.05.77 17.06.77 Switzerland-Switzerland (CH) 5822/77, 5823 / 77, 71 * 57/77 (71) Sandoz AG , Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Rene P. Traber, Basel, Max Kuhn, Basel, Hans Hofmann, Ettingen,
Eugen Harri, Thervil, Sveitsi-Schweiz(CH) (7½ Oy Kolster AbEugen Harri, Thervil, Switzerland-Switzerland (CH) (7½ Oy Kolster Ab
(5½ Menetelmä terapeuttisesti käytettävän isosyklosporiini D:n valnistami-seksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar iso-cyklosporin D(5½ Method for the preparation of therapeutically useful isocyclosporin D - Förfarande för framställning av therapeutiskt användbar isiso-cyclosporin D
(62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 7813½ (patentti 5981½ -Avdelad frän ansökan 7813½ (patent 5981½(62) Divided by division 7813½ (patent 5981½ -Avdelad frän trap 7813½ (patent 5981½
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävän isosyklosporiini D:n valmistamiseksi, jolla on kaava IThe invention relates to a process for the preparation of isocyclosporin D of formula I for therapeutic use
CH3 /HCH3 / H
cc
IIII
w'' \h2 CH3^ .CHJ Ir CH, yCH,w '' \ h2 CH3 ^ .CHJ Ir CH, yCH,
f CH. /CH, Vf CH. / CH, V
CH, CH, CH I I CH, CH.-N-CH-CO-fi--CH— C HN--CH —CO —V —CH —C —N —CH,CH, CH, CH I I CH, CH.-N-CH-CO-fi - CH - C HN - CH - CO - V - CH - C - N - CH,
3 I I tili·. , 1 S3 I I account ·. , 1 S
I 0 CH. M 0I 0 CH. M 0
9° CO9 ° CO
ch\ Ich \ I
CH-CHj-CH LCH-CH 2 -CH L
ch/ I "-CH> 1 c'*,-n h och / I "-CH> 1 c '*, - n h o
O t I l II L I VO t I l II L I V
CJC-CH-N — CO-CH — N — CO — CH-N-C —C M—N-CO — C MCJC-CH-N - CO-CH - N - CO - CH-N-C — C M — N-CO - C M
CHj l CHj CH, CM3 CH^ CH,CH1 l CHj CH, CM3 CH ^ CH,
Im CM3 CH" 1«Im CM3 CH "1«
CMCM
CM3 ^CHJ CHj CH3CM3 ^ CHJ CHj CH3
SS
6356263562
Keksinnön mukaiselle menetelmälle isosyklosporiini D:n valmistamiseksi on tunnusomaista, että käsitellään hapolla syklosporiini D:täf jolla on kaava IIThe process for the preparation of isocyclosporin D according to the invention is characterized in that the cyclosporin D of formula II is treated with an acid.
/H/B
cc
IIII
h' ^CHJh '^ CHJ
CH3 .CH3 Ir CH, yCH,CH3 .CH3 Ir CH, yCH,
I CH3 CHj CH CM3 CHI CH3 CHj CH CM3 CH
CMj CH3 CH CH3 j J CH3 CH,- N-CH - CO-N-CH-C-N- CH-CO-N — CH — C N CMjCMj CH3 CH CH3 j J CH3 CH, - N-CH - CO-N-CH-C-N-CH-CO-N - CH - C N CMj
’ | ‘ fi 1 1 S’| ‘Fi 1 1 S
i° coi ° co
CH\ I ICH \ I I
CH-CHj-CH *.CH-CH 2 -CH *.
c„/ Ic „/ I
CH,-N _ ,· O L | l II t. | l|CH, -N _, · O L | l II t. | l |
OC-CH-N—CO-CH-N-CO — CH-U-C-CM M-CO CHOC-CH-N — CO-CH-N-CO - CH-U-C-CM M-CO CH
CHj H CH3 CHj CH3 .CHCH 2 H CH 3 CH 2 CH 3 .CH
I CHj CHj II CHj CHj I
CiT^CHj c£ "'CHJCiT ^ CHj c £ "'CHJ
Happokäsittely suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi trifluorietikkahapolla, edullisesti metaanisulfoni-hapolla tai p-tolueenisulfonihapolla.The acid treatment is carried out in a manner known per se, for example with trifluoroacetic acid, preferably methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.
Isomerisointiin tarvittava vahvan hapon määrä on edullisesti 1-H moolia yhtä syklosporiini D:n moolia kohti.The amount of strong acid required for isomerization is preferably 1-H moles per mole of cyclosporin D.
Liuottimena voidaan käyttää alempia alkoholeja, esimerkiksi metanolia, halogenoituja hiilivetyjä, esimerkiksi kloroformia tai eettereitä, esimerkiksi dioksaania.As the solvent, lower alcohols, for example methanol, halogenated hydrocarbons, for example chloroform, or ethers, for example dioxane, can be used.
Reaktiolämpötila on sopivasti 20-65°C, edullisesti 45-55°C.The reaction temperature is suitably 20 to 65 ° C, preferably 45 to 55 ° C.
Isosyklosporiini D:llä on mielenkiintoisia kemoterapeut-tisia ja farmakologisia ominaisuuksia, ja se soveltuu siten käytettäväksi lääkeaineena. Erityisesti isosyklosporiini D:llä 63562 on käyttöä niveltulehdusten hoidossa.Isocyclosporin D has interesting chemotherapeutic and pharmacological properties and is thus suitable for use as a drug. In particular, isocyclosporin D 63562 has utility in the treatment of arthritis.
Isosyklosporiini D voidaan muodostaa sopivaksi lääkemuodoksi yhdessä farmakologisesti vaikuttamattomien apuaineiden kanssa.Isocyclosporin D can be formulated into a suitable dosage form together with pharmacologically inactive excipients.
Kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua isosyklosporiini D:tä verrataan tunnettuihin syklosporiineihin, kuten syk-losporiini A:han (FI-patenttijulkaisu 54 606) ja dihydrosyklospo-riini C:hen (FI-patenttijulkaisu 60 701), TTödetaan, että isosyklosporiini D:llä on erinomainen vaikutus Freund-adjuvantilla keinotekoisesti aikaansaatuun niveltulehdukseen. Se vaikuttaa etenkin puhjenneeseen tulehdukseen merkittävästi voimakkaammin kuin syklo-sporiini A ja dihydrosyklosporiini C. Kun rotalle annettiin oraalisesti keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua isosyklosporiini D:tä ja tunnettuja syklosporiineitä, syklosporiini Asta ja dihydrosyklosporiini C:tä saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt ED^Q-arvot kehittyvälle niveltulehdukselle ja puhjenneelle niveltulehdukselle .When isocyclosporin D prepared by the process of the invention is compared with known cyclosporins such as cyclosporin A (FI patent 54 606) and dihydrocyclosporin C (FI patent 60 701), it is found that isocyclosporin D has excellent effect on Arthritis artificially induced arthritis. In particular, it has a significantly stronger effect on the onset of inflammation than cyclosporin A and dihydrocyclosporin C. When the rat was orally administered isocyclosporin D and known cyclosporins prepared by the method of the invention, and an outbreak of arthritis.
TAULUKKOTABLE
EDj.0 (mg/kg, oraalisesti)EDj.0 (mg / kg, orally)
Yhdiste kehittyvä puhjennut __niveltulehdus__niveltulehdus_Compound developing outbreak __Arthritis__Arthritis_
Isosyklosporiini D 6 9Isocyclosporin D 6 9
Syklosporiini A 5 25Cyclosporine A 5 25
Dihydrosyklosporiini C 6 16Dihydrocyclosporin C 6 16
Lisäksi isosyklosporiini D:llä, toisin kuin syklosporiini Ailia ja dihydrosyklosporiini C:llä, on hyvin heikot immunologiset ominaisuudet, mikä tekee mahdolliseksi sen käytön selektiivisenä reumalääkkeenä.In addition, isocyclosporin D, in contrast to cyclosporin A1 and dihydrocyclosporin C, has very poor immunological properties, allowing its use as a selective antirheumatic drug.
Menetelmässä lähtöaineena käytettävä syklosporiini D valmistetaan viljelmällä viljelyväliaineessa sienilajin Tolypocladium inflatum Gams kantaa NRRL 8044 ja eristämällä syklosporiini D viljelyväliaineesta FI-patenttijulkaisun 59 814 mukaisesti.The cyclosporin D used as a starting material in the process is prepared by culturing in culture medium a strain of the fungal species Tolypocladium inflatum Gams NRRL 8044 and isolating cyclosporin D from the culture medium according to FI patent publication 59,814.
Seuraavassa esimerkissä kaikki lämpötilat ovat Celsiusasteina.In the following example, all temperatures are in degrees Celsius.
4 635624,63562
Esimerkki; Isosyklosporilni DExample; Isosyklosporilni D
Syklosporiini D:n (18,25 g) liuokseen 120 mlsssa absoluuttista dioksaania lisätään metaanisulfonihapon (3,60 g) liuos 60 ml:ssa dioksaania, ja seosta kuumennetaan 50°:ssa kosteuden vaikutukselta suojattuna. Reaktion kulkua seurataan ohutkerros-kromatografiän avulla (Polygram SIL G-kalvo, kloroformimetanoli-jääetikka 90:6:4, näkyväksi teko jodihöyryllä).To a solution of cyclosporin D (18.25 g) in 120 ml of absolute dioxane is added a solution of methanesulfonic acid (3.60 g) in 60 ml of dioxane and the mixture is heated at 50 ° under protection from moisture. The progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography (Polygram SIL G membrane, chloroform-methanol-glacial acetic acid 90: 6: 4, visualization with iodine vapor).
17 tunnin kuluttua seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Hapon puskuroimiseksi seokseen lisätään 3,38 g vedetöntä natriumase-taattia, sitä sekoitetaan 15 minuuttia, sitten erottunut suola imusuodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä 45°:ssa. Jäännös (21 g) kromatografoidaan 1,5 kg:11a silikageeliä ja eluoidaan kloroformi-metanoliseoksella 98:2. Olennaisesti puhdasta isosyk-losporiini D:tä sisältävät fraktiot yhdistetään, haihdutetaan tyhjössä 50°:ssa, ja jäännös kiteytetään 2-3 kertaa eetteristä, jolloin saadaan puhdasta isosyklosporiinia.After 17 hours, the mixture is cooled to room temperature. To buffer the acid, 3.38 g of anhydrous sodium acetate are added to the mixture, it is stirred for 15 minutes, then the separated salt is filtered off with suction and the filtrate is evaporated in vacuo at 45 °. The residue (21 g) is chromatographed on 1.5 kg of silica gel and eluted with chloroform-methanol 98: 2. The fractions containing substantially pure isocyclosporin D are combined, evaporated in vacuo at 50 °, and the residue is crystallized 2-3 times from ether to give pure isocyclosporin.
Isosyklosporiini D:n ominaisuudet: Värittömiä prismoja, sp. 142-144° r<*7o°= -205,5° (c = 0,51, CHC13)Properties of isocyclosporin D: Colorless prisms, m.p. 142-144 ° R <* 70 ° = -205.5 ° (c = 0.51, CHCl 3)
Cc<J*°= -144,4° (c = 0,64, CH3OH).C 11 H 18 = -144.4 ° (c = 0.64, CH 3 OH).
Claims (2)
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH582277A CH628022A5 (en) | 1977-05-10 | 1977-05-10 | Process for the preparation of an antibiotic derivative |
CH582377 | 1977-05-10 | ||
CH582377A CH628023A5 (en) | 1977-05-10 | 1977-05-10 | Process for the preparation of an antibiotic derivative |
CH582277 | 1977-05-10 | ||
CH745777A CH632010A5 (en) | 1977-06-17 | 1977-06-17 | Process for the preparation of a novel antibiotic |
CH745777 | 1977-06-17 | ||
FI781348A FI59814C (en) | 1977-05-10 | 1978-05-02 | FRAMEWORK FOR CYCLOSPORINE DETERMINATION OF THERAPEUTIC THERAPY |
FI781348 | 1978-05-02 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI801682A FI801682A (en) | 1980-05-26 |
FI63562B FI63562B (en) | 1983-03-31 |
FI63562C true FI63562C (en) | 1983-07-11 |
Family
ID=27428941
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI801681A FI63561C (en) | 1977-05-10 | 1980-05-26 | FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC DIHYDROCYCLOSPORIN D |
FI801682A FI63562C (en) | 1977-05-10 | 1980-05-26 | FRAMEWORK FOR THE PROCESSING OF THERAPEUTIC THERAPY OF ISOCYCLOSPORIN D |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI801681A FI63561C (en) | 1977-05-10 | 1980-05-26 | FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC DIHYDROCYCLOSPORIN D |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (2) | FI63561C (en) |
-
1980
- 1980-05-26 FI FI801681A patent/FI63561C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-26 FI FI801682A patent/FI63562C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI63562B (en) | 1983-03-31 |
FI63561C (en) | 1983-07-11 |
FI801682A (en) | 1980-05-26 |
FI63561B (en) | 1983-03-31 |
FI801681A (en) | 1980-05-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI59814B (en) | FRAMEWORK FOR CYCLOSPORINE DETERMINATION OF THERAPEUTIC THERAPY | |
DE69124371T2 (en) | TYPE IV DIPEPTIDYL AMINOPEPTIDASE INHIBITORS | |
US4288431A (en) | Cyclosporin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0598129B1 (en) | Novel tetrapeptide derivative | |
US4210581A (en) | Organic compounds | |
JP3358827B2 (en) | N-acyl-S- (2-hydroxyalkyl) cysteine | |
CA2145826C (en) | Lipopeptide derivatives, a process for their preparation and their use | |
US3739015A (en) | Esters of p-phenoxy and p-alkoxy cinnamic acid | |
WO1997031920A1 (en) | Immunosuppressive compounds and methods | |
CA2157489A1 (en) | Lewis-associated compound, process for producing the same, and anti-inflammatory | |
EP0559838A1 (en) | Ecteinascidins 736 and 722. | |
Pistelli et al. | Triterpenoid saponins from Bupleurum fruticosum | |
CS200513B2 (en) | Process for preparing omega-aminoacylamidic compounds | |
US5643869A (en) | Pipecolic acid-containing peptolides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4407794A (en) | Peptides and therapeutic applications thereof | |
IE780975L (en) | Benzofuran compounds. | |
JPH0371440B2 (en) | ||
US3781267A (en) | O-esters of monosaccharides having ether groupings | |
FI63562C (en) | FRAMEWORK FOR THE PROCESSING OF THERAPEUTIC THERAPY OF ISOCYCLOSPORIN D | |
CZ22197A3 (en) | Cyclopeptides, processes of their preparation and their use for therapeutical purposes | |
US5661175A (en) | Hemiasterlin and geodiamolide TA | |
EP0071251A1 (en) | Novel aminoglycosides and use thereof | |
RU2065863C1 (en) | Deacetylcolchicine derivatives, process for preparation thereof, and antitumor composition | |
Sinkula et al. | Synthesis and bioactivity of lincomycin‐7‐monoesters | |
KR920002143B1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |