FI63023B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SMAERTLINDRANDE 4-AMINO-TRANS-DEKAHYDROKINOLINDERIVAT - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SMAERTLINDRANDE 4-AMINO-TRANS-DEKAHYDROKINOLINDERIVAT Download PDFInfo
- Publication number
- FI63023B FI63023B FI763603A FI763603A FI63023B FI 63023 B FI63023 B FI 63023B FI 763603 A FI763603 A FI 763603A FI 763603 A FI763603 A FI 763603A FI 63023 B FI63023 B FI 63023B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- phenyl
- compound
- group
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
ESfcrTl ΓβΊ f11vKUULUTUSjULKAISUESfcrTl ΓβΊ f11v NOTICE
JgHjft lAI F1) UTLÄGGNINCSSKRIFT 0 0UZ 0 2¾¾¾ C(4S) Fo ::11i ry:nr.: tty 11 C4 1933 3....."V 0 07 D 215/42. 401/12, (51) K*.lk./ht.Cl. 405/12, 409/οέ SUOMI—FINLAND (21) PatM«thik«mu· — PK«KaiMdkfllfl| 763603 . (23) H»k*ntl»p»M —Aiwöknlnpd»f 15.12.76 * * (23) Alkupiivt — Glltl|K*t»d»| ^ j_2 j6 (41) Tullut julktMkil — kiivit off*ntllj Qg ~~ htMtl- ja r.ki.t«rih»llltu. (*,) «MU,.JgHjft lAI F1) UTLÄGGININCSSKRIFT 0 0UZ 0 2¾¾¾ C (4S) Fo :: 11i ry: nr .: tty 11 C4 1933 3 ..... "V 0 07 D 215/42. 401/12, (51) K * .lk. / ht.Cl 405/12, 409 / οέ FINLAND — FINLAND (21) PatM «thik« mu · - PK «KaiMdkfllfl | 763603. (23) H» k * ntl »p» M —Aiwöknlnpd »f 15.12.76 * * (23) Starting line - Glltl | K * t »d» | ^ j_2 j6 (41) Tullut julktMkil - kiwis off * ntllj Qg ~~ htMtl- and r.ki.t «Rih» llltu. (* ,) «MU ,.
Patent- och ragittarstyraltan ' Arattkin ucb«d odi utUkrtfcM publkwrad 31.12. Θ2 (32)(33)(31) Pyyd·»/ *cuelk««i—·*|Μ prIoriMt . 12.75Patent- och ragittarstyraltan 'Arattkin ucb «d odi utUkrtfcM published 31.12. Θ2 (32) (33) (31) Pyyd · »/ * cuelk« «i— · * | Μ prIoriMt. 12.75
Englanti-England(GB) 51507/75 (71) Sanofi, ^0, avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Maurice Prost, Bruxelles, Belgia-Belgien(BE) (7^) 0y Borenius & Co Ab (5*0 Menetelmä kipua lieventävien ^-amino-t^rans-dekahydrokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av smärtlind-rande ^-amino—trans-dekahydrokinolinderivatEngland-England (GB) 51507/75 (71) Sanofi, ^ 0, avenue George V, 75008 Paris, France-France (FR) (72) Maurice Prost, Brussels, Belgium-Belgium (BE) (7 ^) 0y Borenius & Co Ab (5 * 0 Process for the preparation of analgesic β-amino-β-trans-decahydroquinoline derivatives - For the preparation of β-amino-trans-decahydroquinoline derivatives)
Keksinnön kohteena ovat menetelmät 4-amino-trans-dekahydrokinoliini-johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti soveltuvien happoadditio-suolojen valmistamiseksi.The invention relates to processes for the preparation of 4-amino-trans-decahydroquinoline derivatives and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden yleinen kaava on 0 0) " *3 jossa kaavassa Rl tarkoittaa haara- tai suoraketjuista alkyyli- tai alkoksiryhmää, jossa on 1...4 hiilitomia, tai fenyyli-, turyyli- tai pyr idyyli ryhmää , r2 tarkoittaa metyyli- tai metoksiradikaalilla mahdollisesti substituoitua fenyyliryhmää tai naftyyli-, bentsyyli-tai sykloheksyyliryhmaä, ja R3 tarkoittaa bentsyyli-, fenetyyli-, sinnamyyli- tai fenyylipropyyliryhmää, tai ryhmää, jonka yleinen kaava on 2 63023The general formula of the compounds according to the invention is 0 0) "* 3 in which R1 represents a branched or straight-chain alkyl or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a phenyl, turyl or pyridyl group, r2 represents a methyl- or a phenyl group or a naphthyl, benzyl or cyclohexyl group optionally substituted by a methoxy radical, and R 3 represents a benzyl, phenethyl, cinnamyl or phenylpropyl group, or a group of the general formula 2,63023
An-Y-XAn X-Y
jossa kaavassa A tarkoittaa haara- tai suoraketjuista alkyleeni-ryhmää, jossa on 1...4 hiiliatomia, Y tarkoittaa happi-tai rikki-atomia tai karbonyyliryhmää, X tarkoittaa tienyyliradikaalia tai mahdollisesti fluori-, kloori- tai bromiatomi11a, tai metyyli- tai metoksiryhmällä monosubstituoitua fenyyliryhmää ja n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että kun n on 0, Y tarkoittaa karbonyyliryhmää .wherein A represents a branched or straight-chain alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, Y represents an oxygen or sulfur atom or a carbonyl group, X represents a thienyl radical or optionally a fluorine, chlorine or bromine atom, or a methyl or methoxy group a monosubstituted phenyl group and n is 0 or 1, provided that when n is 0, Y represents a carbonyl group.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) keitetään palautustislausta soveltaen yhdistettä, jonka yleinen kaava on BX-B2 0) p jossa kaavassa r2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdessä seuraavan yleisen kaavanCompounds of formula (I) may be prepared by a) boiling under redistillation using a compound of general formula BX-B2 0) p wherein r2 and R3 are as defined above, together with the following general formula
OO
NOF
Rl-C-Cl (XV) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rl tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan haluttu yhdiste sen vapaan emäksen muodossa. Reaktio suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimesa, esim. dikloorietaanissa, metyleenikloridissä, bentseenissä tai tolueenissa, valinnaisesti emäksen, esim. trietyyliamiinin-, tri-metyyliamiinin tai pyridiinin ollessa läsnä.With a compound of formula R1-C-Cl (XV), wherein R1 is as defined above, to give the desired compound in the form of its free base. The reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent, e.g. dichloroethane, methylene chloride, benzene or toluene, optionally in the presence of a base, e.g. triethylamine, trimethylamine or pyridine.
Kaavan (I) niitä yhdisteitä, joissa Rl tarkoittaa muuta kuin alkok-siryhmää, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa keittämällä palautustislausta soveltaen yleisen kaavan (III) mukaista yhdistettä yhdessä yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on 3 63023 O oAlternatively, those compounds of formula (I) wherein R 1 represents a non-alkoxy group may be prepared by refluxing a compound of general formula (III) in combination with a compound of general formula 3 63023 O o
N MN M
Rl-C-O-C-Rl (V) jossa kaavassa Rl tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty. Reaktio suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. dikloorietaanissa, metyleenikloridissä, bentseenissä tai tolu-eenissa valinnaisesti hapon, esim. p-tolueenisulfonihapon tai rikkihapon ollessa läsnä.R1-C-O-C-R1 (V) wherein R1 is as defined above. The reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent, e.g. dichloroethane, methylene chloride, benzene or toluene, optionally in the presence of an acid, e.g. p-toluenesulphonic acid or sulfuric acid.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi farmaseuttisesti soveltuviksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivan hapon avulla ja soveltamalla tämän alan tekniikasta ennestään tunnettuja menetelmiä.The compounds of formula (I) may be converted into the corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salts by treatment with a suitable acid and by application of methods known in the art.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla 4-amino-trans-dekahydrokinoliini, jonka yleinen kaava on HM-R2 a) jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) , reagoimaan halogenoidun yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava onCompounds of formula (III) may be prepared by reacting a 4-amino-trans-decahydroquinoline of the general formula HM-R 2 a) in which R 2 is as defined in formula (I) with a halogenated compound of the general formula
Hal-R3 (IX) jossa kaavassa Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia ja r3 tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I). Tämä reaktio suoritetaan sopivasti nestemäisessä väliaineessa, jona voi olla inerttinen orgaaninen liuotin, esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni, dikloorietaani tai tetrahydrofucaani, tai alkoholiväliaine, esim. butanoli tai etanolin vesiliuos, tai ketoni, esim. asetoni tai metyylietyyliketoni, jolloin läsnä on happoa sitovaa yhdistettä, esim. alkalimetalli-karbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia tai natriumbikarbonaattia.Hal-R3 (IX) in which Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom and r3 has the same meaning as in formula (I). This reaction is conveniently carried out in a liquid medium which may be an inert organic solvent, e.g. benzene, toluene, xylene, dichloroethane or tetrahydrofucan, or an alcoholic medium, e.g. butanol or aqueous ethanol, or a ketone, e.g. acetone or methyl ethyl ketone in the presence of an acid scavenger. a compound, e.g. an alkali metal carbonate such as potassium carbonate or sodium bicarbonate.
Reaktio, jota voidaan nopeuttaa käyttämällä pienin määrin kalium-jodidia, suoritetaan sopivasti nestemäisen väliaineen palautustis- 63023 lauslämpötilassa.The reaction, which can be accelerated by using a small amount of potassium iodide, is suitably carried out at the reflux temperature of the liquid medium.
Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja, kun taas kaavan (VIII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla tunnettu yhdiste 4-okso-trans-dekahyrokinoliini reagoimaan sopivan katalysaattorin, esim. p-tolueenisulfonihapon, tr ifluoriboorieteraa-tin, sinkkiklorodin tai titaanitetrakloridin ollessa läsnä, sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. heksaanissa, bent-seenissä tai tolueenissa, ja liuottimen palautustislauslämpötilassa, amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on R2-NH2 (X) jossa kaavassa r2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), jolloin muodostunut vesi poistetaan atseotrooppisesti tislaamalla. Saatu imino-johdannainen hydrogenoidaan metanolissa olevan natriumboorihydridin tai tetrahydrofuraanissa olevan litiumhydrid in avulla. Tämä hydro-genointi voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella.Compounds of formula (IX) are known in the art, while compounds of formula (VIII) may be prepared by reacting the known compound 4-oxo-trans-decahydroquinoline with a suitable catalyst, e.g. p-toluenesulphonic acid, trifluoroboronate, zinc chloride or titanium tetrachloride. , suitably in an inert organic solvent, e.g. hexane, benzene or toluene, and at the reflux temperature of the solvent, with an amine of general formula R 2 -NH 2 (X) wherein r 2 is as defined in formula (I), the water formed being removed by azeotropic distillation . The resulting imino derivative is hydrogenated with sodium borohydride in methanol or lithium hydride in tetrahydrofuran. This hydrogenation can be performed over a wide temperature range.
Edellisen menetelmän mukaan saadaan kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet valmistetuiksi aksiaalisten ja ekvatoriaalisten isomeerien seoksena. Tämä seos voidaan jakaa kahteen fraktioon isomeerien hydrokloridin erilaisten liukoisuuksien ansiosta vesiliuoksessa, jonka pH-arvo on 3, tai kromatografoimalla. Näin ollen kaavojen (I) ja (III) mukaisia yhdisteitä voidaan saada joko niiden aksiaalisten ja ekvatoriaalisten isomeerien seoksena tai niiden aksiaalisena tai ekvatoriaalisen isomeerinä. Tähän asti ei kuitenkaan ole voitu todeta, onko fraktio, joka on liukenematon veteen, jonka pH-arvo on 3, joko aksiaalinen tai ekvatoriaalinen isomeeri, tai mahdollisesti näiden molempien seos, ja sama koskee liukoista fraktiota. Tämän takia tullaan sanontaa "muoto a" seuraavassa käyttämään kaavan (VIII) mukaisen sen yhdisteen merkitsemiseksi, jonka Rf-arvo valitussa ohutkerros-kromatografiakokeessa on pienempi kuin kaavan (VIII) mukaisen vastaavan isomeeriyhdisteen Rf-arvo, josta seuraavassa tullaan käyttämään sanontaa "muoto b". Tämän ohutkerros-kromatografiakokeen tulokset on havainnollistettu oheen liitetyssä piirustuksessa, ja kokeen yksityiskohdat, ja kokeen yksityiskohdat ovat seuraavat: 5 63023 Kännin: piihappogeeli 60 F.254 (valmistaja Merck) paksuus: 0,25 mmAccording to the above method, the compounds of formula (VIII) are prepared as a mixture of axial and equatorial isomers. This mixture can be divided into two fractions due to the different solubilities of the hydrochloride of the isomers in an aqueous solution having a pH of 3 or by chromatography. Thus, the compounds of formulas (I) and (III) may be obtained either as a mixture of their axial and equatorial isomers or as their axial or equatorial isomer. Until now, however, it has not been possible to determine whether a fraction that is insoluble in water having a pH of 3 is either an axial or an equatorial isomer, or possibly a mixture of both, and the same applies to the soluble fraction. Therefore, the phrase "Form a" will hereinafter be used to denote a compound of formula (VIII) having an Rf value in the selected thin layer chromatography experiment lower than the Rf value of the corresponding isomeric compound of formula (VIII), hereinafter referred to as "Form b". . The results of this thin layer chromatography test are illustrated in the accompanying drawing, and the details of the test, as well as the details of the test, are as follows: 5 63023 Turner: silica gel 60 F.254 (manufactured by Merck) thickness: 0.25 mm
Kehitys- ja kyllästysliuotin (ammoniakkikaasussa) heksaania: 80 ml 2-propanolia: 20 ml menetelmä: nouseva 13 cm näytteet: 200 yug (kloroformiliuos) ilmaisu: U.V., 2540 A, jodihöyryssä (1) 4-fenyyliamino-trans-dekahydrokinoliini (muoto a) (2) 4-fenyyliamino-trans-dekahydrokinoliini (muoto b)Development and saturation solvent (in ammonia gas) hexane: 80 ml 2-propanol: 20 ml method: ascending 13 cm samples: 200 yug (chloroform solution) expression: UV, 2540 A, in iodine vapor (1) 4-phenylamino-trans-decahydroquinoline (form a ) (2) 4-phenylamino-trans-decahydroquinoline (form b)
Samoja sanontoja "muoto a" ja "muoto b" tullaan seuraavassa käyttämään kaavojen (III) ja (I) mukaisten yhdisteiden vastaavista isomeereistä, joiden lähtöyhdisteenä on kaavan (VIII) mukaisten joko "muoto a" tai "muoto b". Näin ollen edellä selitetty menetelmä kaavan (I) mukaisten johdannaisten valmistamiseksi käyttämällä lähtö-yhdisteinä kaavan (VIII) mukaisia johdannaisia, voidaan yhtä hyvin soveltaa kaavan (VIII) mukaisten johdannaisten joko "muotoa a" tai "muotoa b" käyttämällä kaavan (I) mukaisen vastaavan isomeerin valmistamiseksi.The same expressions "Form a" and "Form b" will be used hereinafter for the corresponding isomers of the compounds of formulas (III) and (I) starting from either "Form a" or "Form b" of the compounds of formula (VIII). Thus, the process described above for the preparation of derivatives of formula (I) using derivatives of formula (VIII) as starting materials is equally applicable to either "form a" or "form b" of derivatives of formula (VIII) using the corresponding formula of formula (I). to prepare the isomer.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on todettu olevan arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, sillä niillä on todettu olevan käyttökelpoinen kipua lieventävä vaikutus,, joka eräiden yhdisteiden kohdalla on hyvin voimakas. Tähän kipua lieventävään vaikutukseen ei myöskään liity mitään morfiinin kaltaista vaikutusta.The compounds of the invention have been found to have valuable pharmacological properties, as they have been found to have a useful analgesic effect, which is very strong for some compounds. There is also no morphine-like effect associated with this analgesic effect.
Näiden ominaisuuksien takia yhdisteet ovat erikoisen arvokkaita kipujen käsittelyssä.Because of these properties, the compounds are particularly valuable in the treatment of pain.
Näin ollen keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää kipujen lieventämiseksi tällaisen käsittelyn tarpeessa olevassa kohteessa antamalla tälle tehollinen määrä kaavan (I) mukaista sopivaa yhdistettä tai tämän farmaseuttisesti soveltuvaa happoadd it iosuolaa.Thus, the compounds of the invention may be used to alleviate pain in a subject in need of such treatment by administering to the subject an effective amount of a suitable compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
Kipuja lieventävät lääkkeet ovat lääkkeitä, jotka lieventävät kipua vaikuttamalla keskushermostoon kipukynnyksen nostamiseksi, mutta 6 63023 häiritsemättä tajuntaa tai muuttamatta mitään muita herkkyysominai-suuksia.Analgesics are drugs that relieve pain by acting on the central nervous system to raise the pain threshold, but without disturbing consciousness or altering any other sensitivity properties.
Aineet, jotka pääasiallisesti käytetään kivun oireiden poistamiseksi, voidaan luokituksen helpottamiseksi jakaa kahteen yleiseen ryhmään: 1) Narkoottiset kivunlievennyslääkkeet, kuten opiumjohdannaiset Näistä morfiini on eräs tärkeimpiä lääkkeitä, jolla on lukuisia arvokkaita ominaisuuksia, joista kyky lieventää kipuja on eräs sen päävaikutuksista.Substances that are primarily used to relieve pain symptoms can be divided into two general groups to facilitate classification: 1) Narcotic analgesics such as opium derivatives Of these, morphine is one of the most important drugs with numerous valuable properties, one of the main effects of which is pain relief.
Mitään muita lääkkeitä ei niin yleisesti käytetä erilaisten vakavien kipujen lieventämiseksi. Valitettavasti morfiini aiheuttaa sairaalloista hyvinvoinnin tunnetta ja johtaa antautumiseen lääkkeen orjaksi sekä vaikeuttaa hengitystä.No other drugs are so commonly used to relieve various types of severe pain. Unfortunately, morphine causes a morbid feeling of well-being and leads to surrender to the drug as a slave as well as difficulty breathing.
Annettaessa morfiinia tai tälle sukua olevaa yhdistettä pitkähköjä aikoja kehittyy kipuja lievittävään vaikutukseen nähden toleranssia siten, että annosta on jaksottaisesti suurennettava vastaavan kivun-lievennyksen saavuttamiseksi. Näistä syistä ollaan yleisesti sitä mieltä, että morfiinia ja sen johdannaisia ei pitäisi käyttää kipuja vastaan siinä tapauksessa, että jokin muu kipuja lieventävä lääke riittää.Long-term administration of morphine or a related compound develops tolerance to the analgesic effect, with the dose having to be increased periodically to achieve corresponding pain relief. For these reasons, it is generally believed that morphine and its derivatives should not be used against pain in the event that another analgesic is sufficient.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kipuja lieventävillä yhdisteillä ei ole minkäänlaisia morfiinin kaltaisia vaikutuksia, ja niiden käyttöä' voidaan näin ollen suositella suuremmassa lukumäärässä tapauksia kuin morfiinijohdannaisten käyttöä.The analgesic compounds according to the invention do not have any morphine-like effects and their use can therefore be recommended in a greater number of cases than the use of morphine derivatives.
2) Ei-narkoottiset kivunlievennyslääkkeet, esim, salisylaatti-johdannaiset Nämä ovat yleensä vähemmän tehokkaita kuin narkoottiset kivunlievennyslääkkeet, mutta toisaalta ne eivät vaikeuta hengitystä eivätkä aiheuta mieltymystä lääkkeeseen tai aiheuttavat tätä vain hyvin pienessä määrin.2) Non-narcotic analgesics, e.g., salicylate derivatives These are generally less effective than narcotic analgesics, but on the other hand they do not make breathing difficult or cause a preference for the drug or cause this only to a very small extent.
On havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistetut kivunlievennys- yhdisteet ovat sangen edullisia, verrattuina useimpiin yleisesti käytettyihin ei-narkoottisiin kivunlievennyslääkkeisiin.It has been found that the analgesic compounds of the invention are quite advantageous compared to most commonly used non-narcotic analgesics.
7 630237 63023
Edellä esitetyn kipua lieventävän vaikutuksen lisäksi on eräillä kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä eli niillä, joissa Rl tarkoittaa haara- tai suoraketjuista alkoksiryhmää, todettu olevan myös sellaisia hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat huomattavan arvokkaita sellaisten sydänver isuonistohäir iöiden käsittelyssä, joille on tunnusomaista korkea verenpaine.In addition to the analgesic effect described above, certain compounds of formula (I), i.e. those in which R1 represents a branched or straight-chain alkoxy group, have also been found to have useful pharmacological properties which make them of considerable value in the treatment of cardiovascular disorders. blood pressure.
Näitä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan siten myös käyttää valtimopaineen patologisten häiriöiden, varsinkin verenpainetaudin, käsittelemiseksi tällaisen käsittelyn tarpeessa olevassa kohteessa antamalla tälle vähintään yhtä kaavan (I) mukaista sopivaa yhdistettä tai sen farmaseuttisesti soveltuvaa happo-additiosuolaa.Thus, these compounds of the invention may also be used to treat pathological disorders of arterial pressure, in particular hypertension, in a subject in need of such treatment by administering to the subject at least one suitable compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
On olemassa lukuisia verenpainetaudin tyyppejä, mutta nykyään ei tunneta mitään yleislääkettä, joka kykenisi vastustamaan taudin kaikkia näitä eri tyyppejä, koska henkilökohtaiset tapaukset vaihte-levat laajalti, mitä koskee niiden reaktiota erilaisiin lääkkeisiin nähden.There are numerous types of hypertension, but today there is no known cure for all of these different types of the disease, as personal cases vary widely in terms of their response to different drugs.
m Tästä syystä on olemassa lukuisia veren liikapainetta vastustavia lääkkeitä, joita voidaan käyttää verenpainetaudin eri tyyppien käsittelyssä.m For this reason, there are numerous antihypertensive drugs that can be used to treat different types of hypertension.
Näiden joukossa tunnetaan eräitä yhdisteitä, jotka kohdistavat ganglioplegisen vaikutuksen siten, että ne keskeyttävät sympaatti-kusjännitteisiä impulsseja ja täten aiheuttavat verisuonien seinämien jännityksen laukeamista. Toisille on tunnusomaista suhteellisen ahdas terapeuttisen annoksen ja myrkyllisen annoksen välinen turvaraja.Among these, some compounds are known which exert a ganglioplegic effect so as to interrupt sympathetic-voltage impulses and thus cause a tension in the vascular wall tension. Others are characterized by a relatively narrow safety margin between a therapeutic dose and a toxic dose.
Lopuksi on tunnettua, että eräät liikajännitystä vastustavat yhdisteet aiheuttavat niin äkillisen ja voimakkaan jännitystä alentavan vaikutuksen, että on vaikea valvoa niiden vaikutusta.Finally, it is known that some anti-stressors cause such a sudden and strong anti-stress effect that it is difficult to control their effect.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla jännitystä alentavilla yhdis teillä ei ole näitä haittoja.The stress-reducing compounds prepared according to the invention do not have these disadvantages.
630 2 3630 2 3
On suoritettu farmakologisia kokeita keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kipuja lieventävän vaikutuksen ja liikajännitystä alentavan vaikutuksen osoittamiseksi.Pharmacological experiments have been performed to demonstrate the analgesic and anti-stress effect of the compounds of the invention.
1) Kipuja lieventävä vaikutus1) Pain relieving effect
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet todettiin erikoisen käyttökelpoisiksi kipuja lieventävinä lääkkeinä: 4-( (N-fenyyli-N-asetyyli)-amino)-1-(3-(4-fluor ibentsoyyli)-propyy-li)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste A), 4-( (N-fenyyli-N-propionyyli)-amino)-1-(3-(4—fluoribentsoyyli)-pro-pyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste B)/ 4-( (N-fenyyli-N-butyryyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyyli)-propyy-li)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste C), 4-( (N-fenyyli-N-valeryyli)-amino)-1-(3-(fluor ibentsoyyli)-propyyli) -trans-dekahydrokinoliini (yhdiste D), 4-( (N-metoksifenyyli-N-propionyyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyy-li)-propyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste E), 4-( (N-etoksikarbonyyli-N-fenyyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste F), ^ 4-( (N-nikotinoyyli-N-fenyyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyyli)-pro-pyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste G), 4-( (N-isonikotinoyyli-N-fenyyli)-amino)-1-(3-(4-fluor ibentsoyyli)-propyyli-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste H), 4-( (N-fenyyli-N-propionyyli)-amino)-1-(3-(bentsoyyli-propyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste I), 4-( (N-asetyyli-N-fenyyli)-amino)-1-(4-(4-fluoribentsoyyli)-butyyli) -trans-dekahydrokinoliini (yhdiste K), 4-( (N-sykloheksyyli-N-propionyyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyyli) -propyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste L) , 4-( (N-metoksikarbosyyli-N-fenyyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyyli) -propyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste M).The following compounds of formula I have been found to be particularly useful as analgesics: 4 - ((N-phenyl-N-acetyl) -amino) -1- (3- (4-fluorobenzoyl) -propyl) -trans-decahydroquinoline (Compound A), 4 - ((N-phenyl-N-propionyl) amino) -1- (3- (4-fluorobenzoyl) propyl) -trans-decahydroquinoline (Compound B) / 4 - ((N-phenyl -N-butyryl) -amino) -1- (3- (4-fluorobenzoyl) -propyl) -trans-decahydroquinoline (Compound C), 4 - ((N-phenyl-N-valeryl) -amino) -1 - (3- (fluorobenzoyl) propyl) -trans-decahydroquinoline (Compound D), 4 - ((N-methoxyphenyl-N-propionyl) amino) -1- (3- (4-fluorobenzoyl) propyl ) -trans-decahydroquinoline (Compound E), 4 - ((N-ethoxycarbonyl-N-phenyl) -amino) -1- (3- (4-fluorobenzoyl) -propyl) -trans-decahydroquinoline (Compound F), ^ 4 - ((N-nicotinoyl-N-phenyl) -amino) -1- (3- (4-fluorobenzoyl) -propyl) -trans-decahydroquinoline (Compound G), 4 - ((N-isonicotinoyl-N-phenyl) ) -amino) -1- (3- (4-fluorobenzoyl) -propyl-trans-decahydroquinoline (Compound H), 4 - ((N-phenyl-N-propionyl) amino) -1- (3- (benzoylpropyl) -trans-decahydroquinoline (Compound I), 4 - ((N-acetyl-N- phenyl) amino) -1- (4- (4-fluorobenzoyl) butyl) trans-decahydroquinoline (Compound K), 4 - ((N-cyclohexyl-N-propionyl) amino) -1- (3- ( 4-Fluorobenzoyl) propyl) -trans-decahydroquinoline (Compound L), 4 - ((N-methoxycarbosyl-N-phenyl) -amino) -1- (3- (4-fluorobenzoyl) -propyl) -trans-decahydroquinoline ( compound M).
Ensimmäinen koe suoritettiin soveltamalla menetelmää, jonka on selittänyt Koster (Fed. Proc. 18, 412, 1959) käyttämällä 20 hiirtä, 9 63023 jotka olivat olleet ilman ruokaa 18 tuntia.The first experiment was performed using the method described by Koster (Fed. Proc. 18, 412, 1959) using 20 mice, 9,63023 that had been without food for 18 hours.
Jokaiselle eläinryhmälle, vertailueläimiä lukuunottamatta, annettiin ruoansulatuskanavan sisäisesti annos tutkittavaa yhdistettä niin, että jokainen ryhmä sai suuremman annoksen kuin edellinen. 30 minuuttia antamisen jälkeen jokaisen ryhmän eläimille samoin kuin vertailueläimille annettiin vatsaontelon sisäisesti 0,2 ml 0,25% etikkahappoliuosta/10 g ruumiinpainoa.Each group of animals, except the control animals, was administered an intraperitoneal dose of the test compound so that each group received a higher dose than the previous one. Thirty minutes after administration, 0.2 ml of 0.25% acetic acid solution / 10 g body weight was administered intraperitoneally to the animals in each group as well as to the control animals.
20 minuutin kuluessa etikkahapon ruiskutuksen jälkeen merkittiin muistiin eläinten suorittamien tunnusomaisten kiemurtelujen määrä. Kiemurtelujen puuttuminen vastaa eläimiä, jotka olivat kipuja lieventävän lääkkeen vaikutuksen alaisia.Within 20 minutes after acetic acid injection, the number of characteristic twists performed by the animals was recorded. The absence of convulsions corresponds to animals that were under the influence of an analgesic.
Merkittiin AD50-arvo, toisin sanoen yhdisteen se annos, joka aiheutti kipujen lieventymistä puolessa käsitellyistä eläimistä.The AD50 value was recorded, i.e., the dose of compound that caused pain relief in half of the treated animals.
Koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa:The test results are shown in the following table:
Taulukko ITable I
Yhdiste_AD5Q mg/kq_Yhdiste_AD50 mg/kg A 38 g 80 B 25 h 100 C 30 i 75 D 25 K 100 E 55 L 100 E_100__M _<50_Compound_AD5Q mg / kq_Compound_AD50 mg / kg A 38 g 80 B 25 h 100 C 30 i 75 D 25 K 100 E 55 L 100 E_100__M _ <50_
Sama koe suoritettiin viidellä yleisesti käytetyllä kivunlievennys-lääkkeellä, jolloin saatiin seuraavat tulokset:The same experiment was performed with five commonly used analgesics, giving the following results:
Taulukko IITable II
10 6302310 63023
Yhdiste_AD50 mg/kg asetyylisalisyylihappo 150 antipyriini 120 fenasetiini 160 glafeniini 110 pentatsosiini 45Compound_AD50 mg / kg acetylsalicylic acid 150 antipyrine 120 phenacetin 160 glafenine 110 pentazocine 45
Toinen koe suoritettiin soveltamalla menetelmää, jonka on esittänyt Nilsen (Acta Pharmacol, et toxicol. 18, 10, 1961) käyttämällä 10 hiiren ryhmiä.The second experiment was performed using the method of Nilsen (Acta Pharmacol, et Toxicol. 18, 10, 1961) using groups of 10 mice.
Eläimet yhdistetiin sähkövirtalähteeseen kahdella häntään työnnetyllä elektrodilla.The animals were connected to an electrical power source with two electrodes inserted into their tails.
Tämän jälkeen määritettiin kynnysjännite, toisin sanoen se minimi-jännite, jolla kahden peräkkäisen sähköiskun aikana eläimet vikisivät vähintään kerran kahdesta. Tämän jälkeen tutkittavaa yhdistettä annettiin ruoansulatuskanavan sisäisesti. Eri ajankohtina antamisen jälkeen neljä peräkkäistä sähköiskua annettiin määritetyllä kynnysjännitteellä, ja todettiin, että eläin oli suojattu, ellei se vikissyt minkään sähköiskun jälkeen.A threshold voltage was then determined, i.e., the minimum voltage at which the animals would wiggle at least once in two during two consecutive electric shocks. The test compound was then administered intraperitoneally. At different time points after administration, four consecutive electric shocks were administered at the specified threshold voltage, and it was found that the animal was protected unless it wiggled after any electric shock.
Merkittiin muistiin yhdisteen AD50-annos, joka tukahdutti vikinän puolesta kokeilluista eläimistä.The dose of AD50 of the compound that suppressed the vetch was recorded.
Tämän kokeen tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa:The results of this experiment are shown in the following table:
Taulukko IIITable III
Yhdiste_AD50 mg/kg A 110 B 30 C 70Compound_AD50 mg / kg A 110 B 30 C 70
Sama koe suoritettiin myös kolmella tunnetulla kivunlievennyslääk- 11 63023 keellä, ja saatiin seuraavat tulokset:The same experiment was also performed with three known painkillers in 11,63023, and the following results were obtained:
Taulukko IVTable IV
Yhdiste_AD50 mg/kgCompound_AD50 mg / kg
Asetyylisalisyylihappo 1100Acetylsalicylic acid 1100
Antipyriini 400Antipyrine 400
Fenasetiini 450Phenacetin 450
Suoritettiin muita farmakologisia kokeita tarkoituksella määrittää keksinnön mukaisen suositun yhdisteen kipuja lieventävä vaikutus, nimittäin: 4-/f (N-fenyyli-N-propionyyli) -amino J-3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7~trans-dekahydrokinoliini (Yhdiste B).Other pharmacological experiments were performed to determine the analgesic effect of the preferred compound of the invention, namely: 4- [4- (N-phenyl-N-propionyl) -amino] -3- (4-fluorobenzoyl) -propyl] -7-trans-decahydroquinoline (Compound B) .
Ensimmäinen koe suoritettiin soveltamalla edellä selitettyä Kosterin menetelmää, mutta käyttämällä tutkittavaan yhdisteen ihonalaista ruisketta.The first experiment was performed by applying the Koster method described above, but using a subcutaneous injection of the test compound.
Yhdistettä B verrattiin kahteen hyvin tunnettuun kipuja lieventävään lääkkeeseen, ja saatiin seuraavat tulokset:Compound B was compared with two well-known analgesics, and the following results were obtained:
Taulukko VTable V
Yhdiste_AD50 mg/kg B 2 petidiini 7Compound_AD50 mg / kg B 2 pethidine 7
Pentatsosiini 5Pentazocine 5
Toinen koe suoritettiin soveltamalla edellä selitettyä Nilsenin koetta mutta antamalla tutkittavaa yhdistettä ihonalaisena ruiskeena.The second experiment was performed by applying the Nilsen test described above but administering the test compound by subcutaneous injection.
Yhdistettä B verrattiin petidiiniin ja pentatsosiiniin, kahteen hyvin tunnettuun kivunlievennyslääkkeeseen, ja saatiin seuraavat tulokset: 63023 12Compound B was compared with pethidine and pentazocine, two well-known analgesics, and the following results were obtained: 63023 12
Taulukko VITable VI
Yhdiste_AD50 mg/kq B 4Compound_AD50 mg / kq B 4
Petidiini 7Pethidine 7
Pentatsosiini 12Pentazocine 12
Kolmas koe suoritettiin soveltamalla menetelmää, jonka ovat selittäneet Siegmund ja kumpp. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729, 1957) käyttämällä 10 koirashiiren ryhmiä.The third experiment was performed using the method described by Siegmund et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729, 1957) using groups of 10 male mice.
Tyypillinen syndrooma eli oireisto aiheutettiin eläimissä ruiskuttamalla vatsaontelonsisäisesti 0,25 ml 2-fenyyli-1,4-bentsokinonin (fenyylibentsokinonin) 0,02% vesiliuosta.A typical syndrome was induced in animals by intraperitoneal injection of 0.25 ml of a 0.02% aqueous solution of 2-phenyl-1,4-benzoquinone (phenylbenzoquinone).
Kysymykseen tulevalle syndroomalle on tunnusomaista vatsan jaksottaiset kouristukset, vartalon kiemurtelu ja kiertäminen ja takaraa-jojen suoristaminen. Merkittiin muistiin niiden liikkeiden lukumäärä, joita esiintyi 30 minuutin jakson kuluessa, alkaen 15 minuuttia fenyylibentsokinonin ruiskeesta.The syndrome in question is characterized by intermittent abdominal cramps, twisting and twisting of the body, and straightening of the hind limbs. The number of movements that occurred over a 30 minute period, starting 15 minutes after phenylbenzoquinone injection, was recorded.
Kokeiltavaa yhdistetä ruiskutettiin 30 minuuttia ennen fenyylibent-sokinonia siten, että jokainen ryhmä sai suuremman annoksen kuin edeltävä ryhmä, ja vertailuryhmä sai ainoastaan fenyylibentsokino-nia.The test compound was injected 30 minutes before phenylbenzoquinone so that each group received a higher dose than the previous group, and the control group received only phenylbenzoquinone.
Merkittiin muistiin AD50-arvo, toisin sanoen yhdisteen se annos, joka alensi vähintään puoleen kiemurtelujen lukumäärän puolessa eläimistä, verrattuna vertailuryhmän kiemurtelujen lukumäärään.The AD50 value was recorded, i.e., the dose of compound that reduced at least half the number of twists in half of the animals compared to the number of twists in the control group.
Seuraavat tulokset saavutettiin:The following results were achieved:
Taulukko VIITable VII
13 6302313 63023
Yhdiste_AD50 mq/kq B 7Compound_AD50 mq / kq B 7
Asetyylisalisyylihappo 50Acetylsalicylic acid 50
Antipyriini 100Antipyrine 100
Fenasetiini 80Phenacetin 80
Glafeniini 325Glafenine 325
Neljäs koe suoritettiin soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet Charlier ja kumpp. (Arch. int. Pharmacodyn. 134, 306, 1961) käyttämällä 10 rotan ryhmiä.The fourth experiment was performed using the method of Charlier et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. 134, 306, 1961) using groups of 10 rats.
Eläimet yhdistettiin sähkövirtalähteeseen kahdella elektrodilla, joista toinen kiinnitettiin häntään ja toinen pysytettiin peräaukossa. Tämän jälkeen määritettiin jokaisen rotan kipukynnys-jännite saattamalla virta menemään 2 voltin jännitteellä ja suurentamalla virtaa nostamalla jännitettä voltin kerrallaan, kunnes eläin vikisi. Tämä vertailukoe toistettiin 3 kertaa 15 minuutin väliajoin. Kokeiltavaa yhdistettä annettiin sitten ruoansulatuskanavan sisäisesti, ja alkaen edellä määritetystä kynnysjännitteestä mitattiin joka 10. minuutti 2 tunnin aikana jännite, joka saattoi eläimet vikisemään.The animals were connected to an electrical power source with two electrodes, one attached to the tail and the other kept in the anus. The pain threshold voltage for each rat was then determined by bringing the current to a voltage of 2 volts and increasing the current by increasing the voltage by one volt at a time until the animal screamed. This comparative experiment was repeated 3 times at 15 minute intervals. The test compound was then administered intraperitoneally, and starting from the threshold voltage determined above, the voltage that caused the animals to wiggle was measured every 10 minutes for 2 hours.
Tulokset merkittiin käyttämällä asteikkoa, jonka ovat esittäneet Winter ja Flataker (J. Pharmacol. Exp. Therap. 98, 305, 1950) ja saadut AD50-arvot on lueteltu seuraavassa taulukossa.The results were plotted using the scale presented by Winter and Flataker (J. Pharmacol. Exp. Therap. 98, 305, 1950) and the AD50 values obtained are listed in the following table.
Taulukko ViliTable Vili
Yhdiste_AD50 mq/kq B 30Compound_AD50 mq / kq B 30
Asetyylisalisyylihappo 1300Acetylsalicylic acid 1300
Antipyriini 500Antipyrine 500
Fenasetiini 750Phenacetin 750
Petidiini 50 14 63023Pethidine 50 14 63023
Lopuksi suoritettiin koe soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet d'Amour ja Smith (J.Pharm.Exp. Ther. T2, 74 1941) käyttämällä 10 koirasrotan ryhmää, jolloin eläinten paino oli noin 200 g.Finally, the experiment was performed using the method of d'Amour and Smith (J.Pharm.Exp. Ther. T2, 74 1941) using groups of 10 male rats weighing about 200 g.
Rotan hännän kärkeen tarkennettiin 300 vatin lämpölamppu sellaisen etäisyyden päästä, että todettiin hännän tyypillinen heilahdus ("flicktail") 4...6 sekuntia kestäneen säteilyn jälkeen.A 300 watt heat lamp was focused on the tip of the rat's tail at a distance such that a typical tail flicktail was observed after 4 to 6 seconds of radiation.
Eläimille annettiin, vertailuryhmää lukuunottamatta, kokeiltavaa yhdistettä ihonalaisesti, ja merkittiin muistiin aika, joka kului säteilyn alkamisesta eläimen ensimmäiseen reaktioon (reaktioaika) , verrattuna vertailueläinten reaktioaikaan.The animals, with the exception of the control group, were administered the test compound subcutaneously, and the time elapsed from the onset of the radiation to the first reaction of the animal (reaction time) was recorded as compared with the reaction time of the control animals.
Saadut AD50-arvot on esitetty euraavassa taulukossa:The AD50 values obtained are shown in the following table:
Taulukko IXTable IX
Yhdiste_AD50 mg/kg B 2,5Compound_AD50 mg / kg B 2.5
Petidiini 5,5Pethidine 5.5
Pentatsosiini 3Pentazocine 3
Edellisistä kokeista voidaan tehdä se johtopäätös, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kipuja lieventäviä ominaisuuksia, jotka ovat paljon ylivoimaisempia tunnettujen kivunlievennyslääkkeiden ominaisuuksiin verrattuina.From the foregoing experiments, it can be concluded that the compounds of the invention have analgesic properties that are much superior to those of known analgesics.
2) Verenpainetautia vastustava vaikutus2) Antihypertensive effect
Kuten edellä esitettiin, ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Rl tarkoittaa haara- tai suoraketjuista alkoksiryhmää, ovat myös käyttökelpoisia verenpainetaudin käsittelyssä.As indicated above, those compounds of formula (I) wherein R 1 represents a branched or straight chain alkoxy group are also useful in the treatment of hypertension.
Tässä yhteydessä sopivin keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on: 4-( (N-fenyyli-N-etoksikarbonyyli)-amino)-1-(3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli)-trans-dekahydrokinoliini (yhdiste F).In this context, the most suitable compound of the invention is: 4 - ((N-phenyl-N-ethoxycarbonyl) amino) -1- (3- (4-fluorobenzoyl) propyl) -trans-decahydroquinoline (Compound F).
Suoritettiin farmakologinen koe yhdisteen F veren liikapainetta alentavan vaikutuksen osoittamiseksi.A pharmacological experiment was performed to demonstrate the antihypertensive effect of Compound F.
is 63023 Tämä koe suoritettiin koirasrotilla, jotka kuuluivat kantaan, jota oli erikoisesti kehitetty siten, että syntyi eläimiä, joilla oli korkea verenpaine, soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet Okamoto ja Aoki (Jap. Circul.J. 22, 282, 1963).is 63023 This experiment was performed on male rats belonging to a strain specially developed to produce animals with high blood pressure using the method of Okamoto and Aoki (Jap. Circul. J. 22, 282, 1963).
Käytettyjen eläimien ikä oli noin 10 viikkoa ja niiden verenpaine oli alueella 180 mm Hg.The animals used were approximately 10 weeks of age and had blood pressure in the range of 180 mm Hg.
Tämä koe jaettiin kahteen sarjaan. Ensimmäisessä sarjassa annettiin tutkittavaa yhdistettä yhtenä ainoana annoksena ruoansulatuskanavan sisäisesti jokaiselle eläimelle, ja mitattiin eläimen laskimon paine kerran tunnissa kuuden tunnin aikana yhdisteen antamisen jälkeen.This experiment was divided into two series. In the first series, the test compound was administered as a single dose intraperitoneally to each animal, and the animal's venous pressure was measured once an hour for six hours after compound administration.
Toisessa sarjassa tutkittavaa yhdistettä annettiin samalla tavoin joka päivä yhtenätoista peräkkäisenä päivänä, ja valtimon paine mitattiin päivittäin tämän jakson aikana.In the second series, the test compound was administered in the same manner every day for eleven consecutive days, and arterial pressure was measured daily during this period.
Annetun yhdisteen määrää vaihdeltiin eläimestä toiseen ensimmäisen koesarjan yhteydessä.The amount of compound administered was varied from animal to animal in the first set of experiments.
Seuraavat tulokset saavutettiin:The following results were achieved:
Taulukko XTable X
Valtimoveren- Valtimoveren- Käsittelyn tyyppi Annos mg/kg paineen maksimi paineen maksimi-__aleneminen mm Hgalenemisen ajankohtaArterial blood- Arterial blood- Type of treatment Dose mg / kg maximum pressure maximum pressure -__ decrease mm Hg reduction time
Yksi ainoa annos 3 27 3 tuntia 10 44 4 " Päivittäinen annos (11 päivää) 10 29 8 päivää Näistä tuloksista voidaan päätellä, että yhdisteellä P on voimakas verenpainetta alentava vaikutus.Single dose 3 27 3 hours 10 44 4 "Daily dose (11 days) 10 29 8 days From these results, it can be concluded that compound P has a potent antihypertensive effect.
3) Akuuttinen myrkyllisyys3) Acute toxicity
Rotilla ja hiirillä suoritettiin akuuttista myrkyllisyyttä koskevia kokeita, ja eläimiä tarkkailtiin 12 päivää yhdisteen kerran suoritetun antamisen jälkeen.Acute toxicity experiments were performed in rats and mice, and the animals were observed for 12 days after a single administration of the compound.
Seuraavat tulokset saavutettiin:The following results were achieved:
a) yhdiste Ba) compound B
6302363023
Eläin_Antotapa LD50 (mp/kp)Animal_Method LD50 (mp / kp)
Hiiret ruoansulatuskanavan sisäisesti 500Mice intra-gastrointestinal 500
Rotat " " 350Rotat "" 350
Hiiret vatsaontelon sisäisesti 55Mice intraperitoneally 55
Rotat " " 55Rotat "" 55
Hiiret ihonalaisesti 550Mice subcutaneously 550
h) Yhdiste Fh) Compound F
Eläin_Antotapa_LD50 (mp/kg)Animal_Method of administration_LD50 (mp / kg)
Hiiret ruoansulatuskanavan sisäisesti 750Mice gastrointestinal 750
Rotat " " 450Rotat "" 450
Rotat laskimon sisäisesti 15Rats intravenously 15
Hiiret ...» 32 Nämä numeroarvot ovat erittäin edullisia niitä verrattaessa niihin tehollisiin annoksiin, joilla vaikutukset saavutettiin kuten edellä on selitetty. Tästä vertailusta nähdään, että keksinnön mukaisten suosittujen yhdisteiden myrkyllisten annosten ja terapeuttisten annosten välillä on sangen laaja turvallisuusalue.Mice ... »32 These numerical values are very advantageous when compared to the effective doses at which the effects were achieved as described above. From this comparison, it can be seen that there is a rather wide safety margin between the toxic doses and the therapeutic doses of the preferred compounds of the invention.
On huomattava, että keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan lääke-käyttöä varten normaalisti farmaseuttisena seoksena, joka tehollisena komponenttina sisältää vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti soveltuvaa happoadditiosuolaa, yhdessä tähän tarkoitukseen soveltuvan farmaseuttisen kantimen ja/tai laimentimen kanssa.It should be noted that the compounds of the invention are normally administered for pharmaceutical use as a pharmaceutical composition containing as active ingredient at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, together with a suitable pharmaceutical carrier and / or diluent.
Lääkekäyttöä varten seos sopivasti tehdään yksikköannoksena, joka soveltuu haluttuun käyttötapaan, ja jona on esim. päällystetty tai päällystämätön tabletti tai kova tai pehmeä gelatiinikapseli suun kautta annettavaksi, ruiskeliuos, tai peräpuikko peräaukon kautta annettavaksi.For pharmaceutical use, the composition is conveniently presented in unit dosage form suitable for the intended use, e.g., as a coated or uncoated tablet or hard or soft gelatin capsule for oral administration, as an injectable solution, or as a suppository for oral administration.
Riippumatta seoksen muodosta tulee lääkeseos normaalisti sisältämään vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti soveltuvaa happoadditiosuolaa yhdessä sopivan farmaseuttisen laimentimen tai kantimen kanssa, joista mainittakoon esimerkkeinä yksi tai useampi seuraavista aineista: maito, sokeri, tärkkelykset, talkki, i7 63023 magneslumstearaatti, polyvinyylipyrrolidoni, algiinihappo, kolloidinen piidioksidi tai mausteaine.Regardless of the form of the mixture, the pharmaceutical composition will normally contain at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof together with a suitable pharmaceutical diluent or carrier, exemplified by one or more of the following: milk, sugar, starches, talc, talc, i7 63023 magnesium , alginic acid, colloidal silica or spice.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:The following examples illustrate the invention:
Esimerkki 1 4-£~(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/"3-(4-fluoribentsoyyli)-nro pyy li 7-trans-dekahydroklnoliini-hydrokloridl (muoto a) a) 4-fenyyliamino-trans-dekahydrokinoliinin valmistus liuosta, jossa on 76,8 g (0,5 moolia) 4-okso-trans-dekahydrokinoliinia ja 1,0 g p-tolueenisulfonihappoa 350 ml:ssa heksaania, keitettiin palautustislausta soveltaen litran keittopullossa, ja lisättiin 46, 3 g (0,5 moolia) aniliinia.Example 1 4- [N- (N-Phenyl-N-propionyl) -amino] -7-1- [3- (4-fluorobenzoyl) -N-pyrrole] 7-trans-decahydro-quinoline hydrochloride (Form (a)) Preparation of trans-decahydroquinoline A solution of 76.8 g (0.5 moles) of 4-oxo-trans-decahydroquinoline and 1.0 g of p-toluenesulfonic acid in 350 ml of hexane was refluxed in a 1 liter beaker and 46, 3 g (0.5 moles) of aniline.
Palautustislausta jatkettiin kunnes muodostunut vesi saatiin täydellisesti poistetuksi Dean-Starck-järjestelmän avulla ja saatiin tislatuksi pois 140 ml heksaania. Tämän jälkeen liuoksen annettiin jäähtyä, ja lisättiin siihen 250 ml hentseeniä. Reaktioväliaine pestiin ensin vedellä, sitten natriumhydroksidin laimealla vesiliuoksella ja lopuksi jälleen vedellä. Saatu liuos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja poistettiin liuottimet, jolloin saatiin 102,4 g raakaa 4-fenyyli-imino-trans-dekahydrokinoliinia (tuotos 89%).Refluxing was continued until the water formed was completely removed using a Dean-Starck system and 140 ml of hexane was distilled off. The solution was then allowed to cool, and 250 ml of henzene was added thereto. The reaction medium was washed first with water, then with dilute aqueous sodium hydroxide solution, and finally again with water. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvents were removed to give 102.4 g of crude 4-phenylimino-trans-decahydroquinoline (yield 89%).
Litran keittopulloon liuotettiin täten saatu määrä 102,4 g 4-fenyyli-imino-trans-dekahydrokinoliinia 190 ml:aan metanolia, jossa oli 200 mg natriumhydroksidia, ja liuoksen lämpötila pysytettiin noin 20 °C:ssa.An amount of 102.4 g of 4-phenylimino-trans-decahydroquinoline thus obtained was dissolved in 190 ml of methanol containing 200 mg of sodium hydroxide in a 1 liter beaker, and the temperature of the solution was maintained at about 20 ° C.
Lisättiin liuos, jossa oli 20 g natriumboorihydridiä 20 ml:ssa metanolia, ja joka oli stabiloitu 600 mg:lla natriumhydroksidia, minkä jälkeen reaktioseoksen lämpötila pidettiin 20...22 °C:ssa muutamia tunteja.A solution of 20 g of sodium borohydride in 20 ml of methanol, stabilized with 600 mg of sodium hydroxide, was added, after which the temperature of the reaction mixture was maintained at 20-22 ° C for a few hours.
Tämän jälkeen liuos lopuksi lämmitettiin 40 °C:ssa 8 tuntia, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä. Liuotin poistettiin ja jäännös otettiin 150 ml:aan hentseeniä ja 250 ml:aan vettä.The solution was then finally heated at 40 ° C for 8 hours, after which it was allowed to cool. The solvent was removed and the residue was taken up in 150 ml of hensene and 250 ml of water.
Seos dekantoitiin ja vesifaasi uutettiin bentseenillä. Tämän jälkeen orgaaninen faasi uutettiin 240 ml:11a 4 N kloorivetyhappoa. Seos dekantoitiin ja lisättiin natriumhydroksidia, kunnes saavutettiin pH-arvo = 3. Suodatettiin, jolloin saatiin hapan vesisuodos ja sakka, is 63023 joka kuivattiin, jolloin saatiin 43,8 g 4-fenyyliamino-trans-dekahydro-kinoliini-hydrokloridia (muoto a).The mixture was decanted and the aqueous phase was extracted with benzene. The organic phase was then extracted with 240 ml of 4N hydrochloric acid. The mixture was decanted and sodium hydroxide was added until pH = 3. Filtered to give an acidic aqueous filtrate and a precipitate, m.p. 63023 which was dried to give 43.8 g of 4-phenylamino-trans-decahydroquinoline hydrochloride (Form a).
Tuotos 33%, sulamispiste 265...270 °C.Yield 33%, melting point 265-270 ° C.
Muodon b eristäminenIsolation of form b
Hapan vesisuodos tehtiin emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidia, ja uutettiin hentseenillä. Muodostunut seos dekantoitiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja suodatettiin. Bentseeni poistettiin ja jäännös otettiin 35 ml:aan dietyylieetteriä. Täten saatu liuos jäähdytettiin 0...5 °C:een, suodatettiin ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 9,2 g 4-fenyyliamlno-tranB-dekahydrokinoliinia (muoto b).The acidic aqueous filtrate was basified by the addition of sodium hydroxide, and extracted with henzene. The resulting mixture was decanted and the organic phase was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The benzene was removed and the residue was taken up in 35 ml of diethyl ether. The solution thus obtained was cooled to 0-5 ° C, filtered and washed with diethyl ether to give 9.2 g of 4-phenylamino-tranB-decahydroquinoline (form b).
Tuotos 7%, sulamispiste 118...120 °C.Yield 7%, melting point 118 ... 120 ° C.
Soveltamalla samaa menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdis-teitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:Using the same procedure but using the appropriate starting materials, the following compounds were prepared:
Yhdiste Sulamispiste °CCompound Melting point ° C
4-(4n^tyylifenyyli)-amino-trans-dekahydrokinoliini 92...94 4-(4-me toks ifenyyli)-amino-trans-dekahydrokinoliini 144...145 4-bentsyyli-amino-trans-dekahydrokinoliini kiteytymätön 4-(1-naftyyli-amino-trans-dekahydrokinoliini " 4-sykloheksyyli-amlno-trans-dekahydroklnoliini ” b) 1-/3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7-4-fenyyli-amino-trans-deka-hydrokinoliini-dihydrokloridin valmistus (muoto a)4- (4-N-phenylphenyl) amino-trans-decahydroquinoline 92-94 4- (4-Methoxyphenyl) -amino-trans-decahydroquinoline 144-145 4-Benzylamino-trans-decahydroquinoline non-crystallized 4- (1-Naphthylamino-trans-decahydroquinoline "4-cyclohexylamino-trans-decahydroquinoline" b) 1- [3- (4-fluorobenzoyl) -propyl 7-4-phenylamino-trans-decahydroquinoline dihydrochloride manufacture (form a)
Neljän litran keittopullossa keitettiin palautustislausta soveltaen liuosta, jossa oli 230 g (1 mooli) 4-fenyyliamino-trans-dekahydro-kinoliinia (muotoa a) 920 ml:ssa n-butanolia, ja läsnä oli 100 g natriumbikarbonaattia. Palautustislausta jatkettaessa lisättiin liuos, jossa oli 274 g (1,12 moolia) 4-kloori-1,1-etyleenidioksi-1-(4-fluori-fenyyli)-butaania 200 ml:ssa n-butanolia, ja palautustislausta jatkettiin, kunnes muodostunut vesi oli saatu täydellisesti poistetuksi Dean-Stark-järjestelmän avulla. Liuoksen annettiin jäähtyä 50 °C:een, ja täten saostetut suolat erotettiin suodattamalla.In a 4-liter beaker, a solution of 230 g (1 mole) of 4-phenylamino-trans-decahydroquinoline (form a) in 920 ml of n-butanol was boiled under reflux in the presence of 100 g of sodium bicarbonate. While continuing the redistillation, a solution of 274 g (1.12 moles) of 4-chloro-1,1-ethylenedioxy-1- (4-fluorophenyl) butane in 200 ml of n-butanol was added, and the redistillation was continued until the formed the water had been completely removed using the Dean-Stark system. The solution was allowed to cool to 50 ° C, and the salts thus precipitated were filtered off.
Liuotin haihdutettiin alipaineessa liuoksesta, ja saatu jäännös otettiin 19 63023 2500 ml:aan bentseeniä. Täten saatu liuos uutettiin liuoksella, jossa oli 250 ml konsentroitua kloorivetyhappoa 1250 ml:ssa vettä. Saatu seos dekantoitiin ja kloorivetyliuosta sekoitettiin 3 tuntia, minkä jälkeen liuos tehtiin emäksiseksi ja uutettiin bentseenillä. Saatu orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaa-tin avulla ja suodatettiin, ja bentseeni poistettiin. Saatu jäännös otettiin etyyliasetaattiin, ja lisättiin kaasumaisen kloorivetyhapon 2-propanoliliuosta. Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin. Saatu raakatuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin seoksesta, jolloin saatiin 303 g 1-/~3-(4-fluoribentsoyyll)-propyyli 7-4-fenyyliamino-trans- dekahydro-kinoliini-dihydrokloridia (muoto a).The solvent was evaporated from the solution under reduced pressure, and the resulting residue was taken up in 2500 ml of 2500 ml of benzene. The solution thus obtained was extracted with a solution of 250 ml of concentrated hydrochloric acid in 1250 ml of water. The resulting mixture was decanted and the hydrogen chloride solution was stirred for 3 hours, after which the solution was basified and extracted with benzene. The resulting organic phase was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the benzene was removed. The resulting residue was taken up in ethyl acetate, and a 2-propanol solution of gaseous hydrochloric acid was added. The precipitate formed was filtered off, washed with ethyl acetate and dried. The obtained crude product was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and methanol to give 303 g of 1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] -4-phenylamino-trans-decahydroquinoline dihydrochloride (Form a).
Tuotos 64t8%, sulamispiste 204...206 °C.Yield 64t8%, melting point 204 ... 206 ° C.
Soveltamalla samaa menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdistei-tä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä, joiden sulamispisteet on merkitty sen jälkeen, kun ne oli kiteytetty uudelleen osoitetuista liuottimista.By applying the same procedure but using the appropriate starting compounds, the following compounds were prepared, the melting points of which are indicated after recrystallization from the indicated solvents.
Yhdiste Sulamispiste °CCompound Melting point ° C
1-/“3-(4-fluoribentsoyyll)-propyyli_7-4-(4-metoksi- 179...182 fenyyli)-amino-trans-dekahydrokinoliini-dihydro- (etyyliasetaatti/ kloridi (muoto a) metanoli) 1-/“3-(4-fluoribentsoyyll)-propyyli_7-4-(4-metyyli- 188...194 fenyyli)-amino-trans-dekahydrokinoliini-dihydro- (etyyliasetaatti/ kloridi (muoto a) metanoli) 1-(3-bentsoyylipropyyli)-4-»fenyyllamino-trans- 206...208 dekahydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) (etanoli) 1-/“3-(4-metyylibentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyli- amino-trans-dekahydrokinoliini-hvdrokloridi (muoto a) 226...227 (etyyliasetaatti/ metanoli) 1-^”3-(4-klooribentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyli- 248...249 amino-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) (metanoli/etanoli) 1-/”3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyli- 227...230 amino-trans-dekahydrokinoliini-dihydrokloridi (muoto b) ^etanoli 20 63023 1-/“3-(4-fluoribentsoyyli)--propyyli_7-4- (4-metyyli- 235.. .238 f enyyli )-amino~trayns-dekahydrokinoliini-dihydro- (etyyliasetaatti/ kloridi (muoto b) metanoli) 1-^”3-(4-bromibentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyliamino- 241...243 trans-dekahydrokinoliini-hydroklorldi (muoto a) (etanoli/metanoli) 1-/“3(4-metoksibentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyli- 230...232 amlno-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etanoli) (muoto a) 1-(4-fluoribentsoyyli-metyyli)-4-fenyyliamino- 255...257 trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) (2-propanoli) 1-bentsoyylimetyyli-4-fenyyliamino-trans-deka- - 230 (hajoaa) hydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) (etanoli/metanoli) 1-^”3-(2-tenoyyli)-propyyli_7-4-fenyyliamino- 167...169 trans-dekahydrokinoliini-dihydrokloridi (muotoa a) (etyyliasetaatti/ metanoli) 1-fenetyyli-4-fenyyliamino-trans-dekahydrokino- 258...260 liini-hydrokloridi (muoto a) (etanoli) 1-sinnamyyli-4-fenyyliamino-trans-dekahydro- 170...172 kinoliini-hapan oksalaatti (muoto a) (2-propanoli) 1-(3-fenyyli-propyyli)-4-fenyyliamino-trans- 148...150 dekahydrokinoliini-oksalaatti (muoto a) (2-propanoli) 1-/~3-(4-klooribent8oyyli)-propyyli_7-4-/~(4- 224...226 metoksifenyyli)-amino 7-trans-dekahydroklnoliinl- (etyyliasetaatti/ dihydrokloridi (form a) metanoli) 1-/”4“(4-fluoribentsoyyli)-butyyli-7-4-fenyyli- 182...184 amino-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etanoli) (muoto a) 1-(2-fenoks ietyyli)-4-fenyyliamino-trans-dekahydro- 165...167 kinoliini (muoto a) (metanoli) 1-/“3-(4-fluorifenyylitio)-propyyliii_7-4-fenyyli- 83...85 amino-trans-dekahydrokinoliini (muoto a) (heptaani) 1-/“3-(4-fluoribentsoyyll)-propyylii_7-4-bentsyyli- 255.. .256 amino-trans-dekahydrokinoliinl-hydrokloridi (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 21 63023 1-/“3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-4-syklo- 211.. .214 heksyyliamino-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 1-/“3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-4-(1-naftyyli- amino)-trans-dekahydrokinoliini kiteytymätön c) 4-/“(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/”3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-trans-dekah.ydrokinoliini-hydrokloridin valmistus1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] -4- (4-methoxy-179-182 phenyl) amino-trans-decahydroquinoline dihydro (ethyl acetate / chloride (form a) methanol) 1- “3- (4-Fluorobenzoyl) propyl] -4- (4-methyl-188-194 phenyl) amino-trans-decahydroquinoline dihydro (ethyl acetate / chloride (form a) methanol) 1- (3-benzoylpropyl) ) -4-> phenylamino-trans-206-208 decahydroquinoline hydrochloride (form a) (ethanol) 1- [3- (4-methylbenzoyl) propyl] -4-phenylamino-trans-decahydroquinoline hydrochloride ( Form a) 226-227 (ethyl acetate / methanol) 1- [3- (4-chlorobenzoyl) -propyl] -4-phenyl-248-249 amino-trans-decahydroquinoline hydrochloride (Form a) (methanol / ethanol) 1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] -4-phenyl-227-230 amino-trans-decahydroquinoline dihydrochloride (form b) ethanol 20 63023 1- [3- (4-fluorobenzoyl) ) - propyl-7- (4- (4-methyl-235, 2,338-phenyl) -amino-trayns-decahydroquinoline-dihydro- (ethyl acetate / chloride (form b) methanol) 1- (4-Bromobenzoyl) -propyl-7-4-phenylamino-241-243 Trans-decahydroquinoline hydrochloride (Form a) (ethanol / methanol) 1- [3- (4-methoxybenzoyl) -propyl] -4-phenyl-230. ..232 amino-trans-decahydroquinoline hydrochloride (ethanol) (form a) 1- (4-fluorobenzoylmethyl) -4-phenylamino-255-257 trans-decahydroquinoline hydrochloride (form a) (2-propanol) 1-Benzoylmethyl-4-phenylamino-trans-deca-230 (decomposed) hydroquinoline hydrochloride (form a) (ethanol / methanol) 1- [3- (2-thenoyl) -propyl] -4-phenylamino-167 .. .169 trans-decahydroquinoline dihydrochloride (form a) (ethyl acetate / methanol) 1-phenethyl-4-phenylamino-trans-decahydroquino-258-260 line hydrochloride (form a) (ethanol) 1-cinnamyl-4-phenylamino -trans-decahydro-170-172 quinoline acid oxalate (form a) (2-propanol) 1- (3-phenylpropyl) -4-phenylamino-trans-148-150 decahydroquinoline oxalate (form a) ) (2-propanol) 1- [3- (4-chlorobenzoyl) -propyl] -4- [(4-224-226 methoxyphenyl)] li) -amino 7-trans-decahydroquinoline 1- (ethyl acetate / dihydrochloride (form a) methanol) 1- [4 '(4-fluorobenzoyl) -butyl-7-4-phenyl-182-1884 amino-trans-decahydroquinoline hydrochloride (ethanol) (form a) 1- (2-phenoxyethyl) -4-phenylamino-trans-decahydro-165-167 quinoline (form a) (methanol) 1- [3- (4-fluorophenylthio) -propyl-7-4-phenyl-83-85 amino-trans-decahydroquinoline (form a) (heptane) 1- [3- (4-fluorobenzoyl) -propyl] -7-4-benzyl-255-256 amino-trans -decahydroquinoline-1-hydrochloride (ethyl acetate / (form a) methanol) 21,63023 1- [3- (4-fluorobenzoyl) -propyl] -4-4-cyclo-211..214 hexylamino-trans-decahydroquinoline hydrochloride (form a) methanol) 1 - [(3- (4-fluorobenzoyl) propyl] -4- (1-naphthylamino) trans-decahydroquinoline non-crystallized c) 4 - [(N-phenyl-N-propionyl) amino] -7- Preparation of 1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] -7-trans-decahydroquinoline hydrochloride
Sekoittaen liuotettiin 394 g (1 mooli) 1-/“3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7-4-fenyyliamino-trans-dekahydrokinoliinia (muoto a) 800 ml: aan dikloorietaania 2 litran pullossa. Muodostunut liuos jäähdytettiin noin 20 °C:een ja lisättiin liuos, jossa oli 105 ml propionyyli-kloridia 105 ml:ssa dikloorietaania.With stirring, 394 g (1 mol) of 1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] -4-phenylamino-trans-decahydroquinoline (form a) were dissolved in 800 ml of dichloroethane in a 2-liter flask. The resulting solution was cooled to about 20 ° C and a solution of 105 ml of propionyl chloride in 105 ml of dichloroethane was added.
Reaktioseos pidettiin tämän jälkeen 20 °C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen se lämmitettiin 45...50 °C:ssa 16 tuntia. Tämän jälkeen liuos jäähdytettiin 10...15 °C:een ja erotettiin suodattamalla muodostunut sakka, joka oli 1-/“3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyliamino-trans-dekahydrokinolilni-dihydrokloridia.The reaction mixture was then kept at 20 ° C for 1 hour, after which it was heated at 45-50 ° C for 16 hours. The solution was then cooled to 10-15 ° C and the precipitate formed by filtration was 1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] -4-4-phenylamino-trans-decahydroquinoline dihydrochloride.
Ylimääräinen propionyylikloridi hydrolysoitiin 120 ml:11a metanolia, ja liuos haihdutettiin kuiviin.Excess propionyl chloride was hydrolyzed with 120 ml of methanol and the solution was evaporated to dryness.
Saatu jäännös otettiin 150 mlsaan asetonia, keitettiin palautustislausta soveltaen ja poistettiin liuotin tislaamalla. Tämä käsittely toistettiin kahdesti.The residue obtained was taken up in 150 ml of acetone, refluxed and the solvent was removed by distillation. This treatment was repeated twice.
liuottimen palautustislauslämpötilassa jäännös liuotettiin 150 mljaan asetonia, ja lisättiin 2-propanoliliuosta, jossa oli pieni määrä kaasumaista kloorivetyhappoa. Saadun liuoksen annettiin kiteytyä huoneenlämmössä ja muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 318 g raakaa tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin seoksesta (2:1 tilavuus-osaa) saatiin 263 g 4-/"(N-fenyyli-N-propionyyli)-amlno_7-1-/“3-(4-fluoribentsoyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridia (muoto a). Tuotos: 54%, sulamispiste 158...160 °C.at the reflux temperature of the solvent, the residue was dissolved in 150 ml of acetone, and a 2-propanol solution with a small amount of gaseous hydrochloric acid was added. The resulting solution was allowed to crystallize at room temperature, and the formed precipitate was filtered off, washed with acetone and dried to give 318 g of a crude product. Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and methanol (2: 1 by volume) gave 263 g of 4 - [(N-phenyl-N-propionyl) -amino] -1- [3- (4-fluorobenzoyl] -7-trans-decahydroquinoline hydrochloride ( Yield: 54%, melting point 158 ... 160 ° C.
Soveltamalla samaa menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdistei-tä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä, joiden sulamis- 22 6 3 0 2 3 pisteet on merkitty sen jälkeen, kun ne oli kiteytetty uudelleen mainituista liuottimista.By applying the same procedure but using the appropriate starting compounds, the following compounds were prepared, the melting points of which were marked after recrystallization from said solvents.
Yhdiste Sulamispiste °CCompound Melting point ° C
4-/- (N-fenyyli-N-asetyyli)-amino-7-1-/”3-(4-fluori- 168...170 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4--/”"(N-fenyyli-N-butyryyli)-amino_7-1 -/”3-(4- 174.. .175 fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/-(N-fenyyli-N-valeryyli)-amino_7-1-/~3-(4- 158...160 fluoribentsoyyli)-propyyli-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/“(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/”3-(4- 161...162 fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-oksalaatti (muoto b) asetoni) 4-/"'(N-4-metyylifenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1- 201.. .203 /“3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydro- (etyyliasetaatti/ kinoliini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/~(N-4-metoksifenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1- 193...195 /“3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-trans-dekahydro- (etyyliasetaatti/ kinoliini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/“(N-fenyyli-N-asetyyli)-amino_7-1-(3-bentsoyyli- 227...228 propyyli)-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 4-/”(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-(3-bentso- 128...130 yyli-propyyli)-trans-dekahydrokinoliini-hydroklori- (etyyliasetaatti/ di (muotoa a) metanoli) 4-/~(N-fenyyli-N-asetyyli)-amino_7-1-/”3-(4-metyyli- 185...186 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinolllni-hydroklo- (etyyliasetaat-ridi (muoto a) ti/metanoli) 4-/”(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/~3-(4- 214...215 metyylibentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto aj metanoli 23 6 3 0 2 3 4-/-(N-fenyyli-N-asetyyli)-aminoe7-1-^”3-(4-kloori- 193...194 bentsoyyli )-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/-(N-fenyyli-N-propionyyli)-axnino_7-1-/-3-(4- 130...131 klooribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/-(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-/”3-(4-fluori- 188...190 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliinl- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto b) metanoli) 4-/”(N-bentsoyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-/-3-(4-fluori- 139...141 bentsoyyli)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) heksaani) 4-/-(N-nikotionyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-/-3-(4- 211...213 fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokino- (metyylietyyliketo- liini-dihydrokloridi (muoto a) ni/heksaani) 4-/"(N-isonikotionyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-/-3-(4- 213...215 fluoribentsoyyli)-propy.vli 7-trans-dekahydrokino- (metyylietyyliketo- liini-dihydrokloridi (muoto a) ni/heksaani) 4-/-(N-2-furoyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-/-3-(4-fluori- 230...231 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/-(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-/-3-(4-bromi- 219...221 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydroklnoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/-(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/”3-(4-bromi- 143...145 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli 4-/-(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-/”3-(4-metoksi- 184...186 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/-(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/-3-(4-metoksi- 214...216 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 24 6302 3 4-^~(N-asetyyli-N-£enyyli )-amino_7-1-(4-fluori- 236 bentsoyyli-metyyli)-trans-dekahydrokinoliini- (asetoni) hydrokloridi (muoto a) 4-/”(N-fenyyli-N-propionyyli^amino^Z-l-(4-fluori- 225.. .227 bentsoyyli-metyyli)-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4~l~(N-asetyyli-N-£enyyli)-amino_7-1-bentsoyyli- 233...235 metyyli-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 4-/“(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7“1-'bentsoyyli- 229 metyyli-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 4-/”(N-asetyyli-N-£enyyli)-amino_7",1"^”3“(4-teno- 205.. .207 yyli)--propyyli 7-trans-dekahydrokinollini-hydro- (etyyliasetaatti/ kloridi (muoto a) metanoli) 4-/“(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/~3-(2- 111...113 tenoyyli)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini- (asetoni hydrokloridi (muoto a) 4-/”(N-asetyyli-N-4-metoksifenyyli)-amino_7-1- 193...195 ^"‘3-(4-klooribentsoyyll )-propyyli 7-trans-dekahydro- (etyyliasetaatti/ kinoliini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/”(N-4-metoksifenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1- 213...215 l~3-(4-klooribentsoyyli)-propyyli_7-trans-dekahydro- (asetoni) kinoliini-hydrokloridi (muoto a) 4-f(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-^~4-(4-fluori- 212...214 bentsoyyli)-butyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (asetoni) hydrokloridi (muoto a) 4~C(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/~4-(4-fluori- 162...164 bentsoyyli)-butyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydro- (etyyliasetaatti) kloridi (muoto a) 4-/~(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-bentsyyli- 180...182 trans-dekahydrokinolilni-hydrokloridl (muoto a) (etyyliasetaatti) 25 6 3 0 2 3 4—/~(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7“1*-bentsyyli- 198.. .200 trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) (etyyliasetaatti/ metanoli) 4-/”(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino_7-1-feaetyyli- 232...234 trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) (etyyliasetaatti/ metanoli) 4-/-(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1“fenetyyli- 231...233 trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) (etyyliasetaatti/ metanoli) 4-/“(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino__7-1-(3-fenyyli- 196.. .198 propyyli)-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 4-/_(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7”1“(3-fenyyli- 210...212 propyyli)-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridi (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 4-/“(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino_>7-1-siananyyli- 136. ..138 trans-dekahydrokinoliinl (muoto a) (heptaani) 4-/**(N-bentsyyli-N-propionyyli )-amino_7-1 -/”3-(4- 147... 149 fluoribentsoyyli)-nropyyll 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto a) dietyylieetteri) 4-/”(N-1-naftyyli-N-propionyyli)-amino__7-1-/"’3-(4- 122...124 £luoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto h) metanoli) 4-/"(N-sykloheksyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/”3- 154...156 (4-fluoribentsoyyli )»*.propyyli 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/“(N-sykloheksyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/’"3- 178...180 (4-fluoribentsoyyli)-nropyyli 7-trans-dekahydrokino- (etyyliasetaatti/ liini-hapan oksalaatti (muoto b) metanoli) 4-/”(N-fenyyli-N-asetyyli)-amino_7-1-/”3-(4-fluori- 158...160 bentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli) 26 63023 4-^“’(N-feny7li-N-propionyyli)-aiiiino<_7“1-(2-fenoksi- 159.. .161 etyyli)-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridl (etyyliasetaatti/ (muoto a) metanoli) 4-/_(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7“1"Z"*3-(4- 120...122 fluori-fenyylitio )-propy.vli 7-traps-dekahydroklno- (etyyliasetaatti/ liini-hydrokloridi (muoto a) metanoli) 4-/”(N-asetyyli-N-fenyyli)-amino-7-1-/”’3-(4-fluori- 150. ..152 fenyylitio)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti/ hydrokloridi (muoto a) metanoli)4 - [(N-phenyl-N-acetyl) -amino-7-1- [3- (4-fluoro-168-170 benzoyl) -propyl] 7-trans-decahydroquinoline (ethyl acetate / hydrochloride) (Form a) methanol) 4 - ["(N-phenyl-N-butyryl) -amino] -7-1- [3- (4-174.175 fluorobenzoyl) -propyl] 7-trans-decahydroquino- (ethyl acetate / line) hydrochloride (form a) methanol) 4 - [- (N-phenyl-N-valeryl) amino] -7-1- [3- (4-158-160 fluorobenzoyl) propyl] trans-decahydroquino- (ethyl acetate) line hydrochloride (form a) methanol) 4 - [(N-phenyl-N-propionyl) amino] -7-1- [3- (4-161-162 fluorobenzoyl) propyl] 7-trans-decahydroquino- ( ethyl acetate / line oxalate (form b) acetone) 4 - ['(N-4-methylphenyl-N-propionyl) -amino] -7-20-2020 .203 / 3- (4-fluorobenzoyl) -propyl 7- Trans-decahydro- (ethyl acetate / quinoline hydrochloride (form a) methanol) 4- [N- (N-4-methoxyphenyl-N-propionyl) -amino] -7-1193-1953- (3- (4-fluorobenzoyl)) -propyl_7-trans-decahydro- (ethyl acetate / quinoline hydrochloride (form a) methanol i) 4 - [(N-phenyl-N-acetyl) -amino] -7- (3-benzoyl-227-2288 propyl) -trans-decahydroquinoline hydrochloride (ethyl acetate / (form a) methanol) “(N-Phenyl-N-propionyl) -amino] -7-1- (3-benzo-128-130-yl-propyl) -trans-decahydroquinoline hydrochloride (ethyl acetate / di (form a) methanol) 4- [ (N-Phenyl-N-acetyl) -amino] -7-1- [3- (4-methyl-185-1886 benzoyl) -propyl] 7-trans-decahydroquinoline hydrochloride (ethyl acetate (form a)) methanol) 4 - [(N-phenyl-N-propionyl) amino] -7-1- [3- (4,214-215 methylbenzoyl) -propyl] 7-trans-decahydroquino- (ethyl acetate / line hydrochloride (form and methanol 23 6 3 0 2 3 4 - [(N-phenyl-N-acetyl) -amino] -7- [3- (4-chloro-193-194 benzoyl) -propyl] -trans-decahydroquinoline- (ethyl acetate / hydrochloride (form a) methanol) 4 - [- (N-phenyl-N-propionyl) -amino] -7-1- [3- (4-130-131 chlorobenzoyl) -propyl] -trans-decahydroquino- (ethyl acetate / line hydrochloride (form a) methanol) 4 - / - (N-acetyl-N-phenyl li) -amino_7-1 - ["3- (4-fluoro-188-190 benzoyl) -propyl 7-trans-decahydroquinoline 1- (ethyl acetate / hydrochloride (form b) methanol) 4 - /" (N-benzoyl- N-phenyl) -amino_7-1- [3- (4-fluoro-139-141 benzoyl) -propyl] -7-trans-decahydroquinoline (ethyl acetate / hydrochloride (form a) hexane) 4 - / (N-nicotionyl) -N-phenyl) -amino_7-1- [3- (4- (211-2133) fluorobenzoyl) -propyl] 7-trans-decahydroquino- (methylethylcholine-dihydrochloride (form a) ni / hexane) (N-Isonicotionyl-N-phenyl) -amino-7-1- [3- (4-213-215 fluorobenzoyl) -propyl] -7-trans-decahydroquino- (methylethylcholine-dihydrochloride (Form a)) Hexane) 4 - [(N-2-furoyl-N-phenyl) -amino] -7-1- [3- (4-fluoro-230-231 benzoyl) -propyl] 7-trans-decahydroquinoline (ethyl acetate / hydrochloride) (Form a) Methanol) 4 - [(N-acetyl-N-phenyl) -amino] -7-1- [3- (4-bromo-219-221-benzoyl) -propyl] 7-trans-decahydroquinoline (ethyl acetate) / hydrochloride (form a) methanol) 4 - [- (N-phenyl-N-propi onyl) -amino_7-1- [3- (4-bromo-143-145 benzoyl) -propyl] 7-trans-decahydroquinoline (ethyl acetate / hydrochloride (form a) methanol 4 - [(N-acetyl-N -phenyl) -amino_7-1- [3- (4-methoxy-184-186 benzoyl) -propyl 7-trans-decahydroquinoline- (ethyl acetate / hydrochloride (form a) methanol) 4 - / - (N-phenyl) -N-propionyl) -amino-7-1- [3- (4-methoxy-214-216 benzoyl) -propyl] 7-trans-decahydroquinoline- (ethyl acetate / hydrochloride (form a) methanol) 24,6302 3 4- ~ (N-acetyl-N-enyl) -amino_7-1- (4-fluoro-236 benzoylmethyl) -trans-decahydroquinoline (acetone) hydrochloride (form a) 4 - [(N-phenyl-N- propionyl-amino-Zl- (4-fluoro-225 ... 227 benzoylmethyl) -trans-decahydroquinoline- (ethyl acetate / hydrochloride (form a) methanol) 4- [1- (N-acetyl-N-enyl) - amino_7-1-benzoyl-233-235 methyl-trans-decahydroquinoline hydrochloride (ethyl acetate / (form a) methanol) 4 - [(N-phenyl-N-propionyl) -amino] -7'-benzoyl-229 methyl trans-decahydroquinolin n-hydrochloride (ethyl acetate / (form a) methanol) 4 - [((N-acetyl-N-enyl)) amino] -7 ", 1" -? "- 3" (4-theno-205..207-yl) - propyl 7-trans-decahydroquinoline hydro- (ethyl acetate / chloride (form a) methanol) 4 - [(N-phenyl-N-propionyl) -amino] -7-1- [3- (2-11-113-tenoyl) ) -propyl_7-trans-decahydroquinoline- (acetone hydrochloride (form a) 4 - [(N-acetyl-N-4-methoxyphenyl) -amino] -7-1193-1954 "3- (4-chlorobenzoyl) -propyl 7-trans-decahydro- (ethyl acetate / quinoline hydrochloride (form a) methanol) 4 - [(N-4-methoxyphenyl-N-propionyl) -amino] -7-1-213-215-1-3- ( 4-Chlorobenzoyl) -propyl] -7-trans-decahydro- (acetone) quinoline hydrochloride (Form a) 4 - [(N-Acetyl-N-phenyl) -amino] -7-1- [4- (4-fluoro-212). .214 benzoyl) -butyl 7-trans-decahydroquinoline- (acetone) hydrochloride (form a) 4 -C (N-phenyl-N-propionyl) -amino_7-1- [4- (4-fluoro-162 ... 164 benzoyl) -butyl 7-trans-decahydroquinoline hydro- (ethyl acetate) chloride (form a) 4- [(N-acetyl-N-phenyl) -amino_7-1-benzyl-180-182 trans-decahydroquinoline hydrochloride (form a) (ethyl acetate) 25 6 3 0 2 3 4 - [(N-phenyl-N-propionyl) -amino] -7'-benzyl - 198 .. .200 trans-decahydroquinoline hydrochloride (form a) (ethyl acetate / methanol) 4 - [(N-acetyl-N-phenyl) -amino_7-1-feaethyl-232-234 trans-decahydroquinoline hydrochloride (form a) (ethyl acetate / methanol) 4 - [- (N-phenyl-N-propionyl) -amino] -7-1'-phenethyl-231-233 trans-decahydroquinoline hydrochloride (form a) (ethyl acetate / methanol) 4- (N-acetyl-N-phenyl) -amino] -7- (3-phenyl-196..198 propyl) -trans-decahydroquinoline hydrochloride (ethyl acetate / (form a) methanol) 4 - (- N- phenyl-N-propionyl) amino-7 ', 1' (3-phenyl-210 to 212 propyl) -trans-decahydroquinoline hydrochloride (ethyl acetate / (form a) methanol) 4 - [(N-acetyl-N-phenyl) ) -amino_7-1-cyananyl-136. .138 trans-decahydroquinoline (form a) (heptane) 4- [** (N-benzyl-N-propionyl) -amino] -7-1- [3- - 147 ... 149 fluorobenzoyl over) -nropyl 7-trans-decahydroquino- (ethyl acetate / line hydrochloride (form a) diethyl ether) 4 - [(N-1-naphthyl-N-propionyl) -amino] -7- (3- 122-124 (fluorobenzoyl) -propyl 7-trans-decahydroquino- (ethyl acetate / line hydrochloride (form h) methanol) 4 - [(N-cyclohexyl-N-propionyl) -amino] -7-1- [3- 154-156 (4-fluorobenzoyl) »* .propyl 7-trans-decahydroquino- (ethyl acetate / line hydrochloride (form a) methanol) 4 - [(N-cyclohexyl-N-propionyl) -amino] -7-1- 3 '- 178-180 (4-fluorobenzoyl) -nropyl 7-trans-decahydroquino- (ethyl acetate / linoleic acid oxalate (form b) methanol) 4 - [(N-phenyl-N-acetyl) - amino_7-1 - ["3- (4-fluoro-158-160 benzoyl) -propyl 7-trans-decahydroquinoline- (ethyl acetate / hydrochloride (form a) methanol) 26 63023 4 - [(N-phenyl- N-propionyl) -amino-1- (2-phenoxy-159-1161 ethyl) -trans-decahydroquinoline hydrochloride (ethyl acetate / (form a) methanol) 4 - [(N-phenyl-N-propionyl) ) -amino_7 “1" Z "* 3- (4- 120 ... 12 2 Fluorophenylthio) propyl 7-traps decahydrochloro- (ethyl acetate / line hydrochloride (form a) methanol) 4 - [(N-acetyl-N-phenyl) amino-7-1- " 3- (4-Fluoro-150.-152 phenylthio) -propyl 7-trans-decahydroquinoline (ethyl acetate / hydrochloride (form a) methanol)
Esimerkki 2 4-/-(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-Z”3-(4-fluori'bentsoyyli)-propyyli_7-trans-dekahydrokinoliini-iiydrokloridi (muoto a) 3,94 g (0,085 moolia) 1-/~(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyli-amino-tnans-dekahydrokinoliini-hydrokloridia (muoto a), joka oli valmistettu esimerkissä 1 selitetyllä tavalla, liuotettiin 20 ml:aan dimetyyli-formamidia, ja liuokseen lisättiin 5,5 ml propionyylikloridia.Example 2 4 - [- (N-Phenyl-N-propionyl) -amino] -7-1- [3- (4-fluorobenzoyl) -propyl] -7-trans-decahydroquinoline hydrochloride (Form a) 3.94 g (0.085 mol) ) 1 - [(4-Fluorobenzoyl) propyl] -4-4-phenylamino-trans-decahydroquinoline hydrochloride (Form a) prepared as described in Example 1 was dissolved in 20 ml of dimethylformamide, and 5 , 5 ml of propionyl chloride.
Seosta lämmitettiin 60...80 °C:ssa 40 tuntia, ja lisättiin 5 ml metanolia.The mixture was heated at 60-80 ° C for 40 hours, and 5 ml of methanol was added.
Reaktioseosta tislattiin 80 °C:ssa alipaineessa, kunnes 12 ml liuosta oli tislautunut, ja jäännös kaadettiin laimennettuun natriumhydroksidi-liuokseen. Reaktioseos uutettiin dietyylieetterillä, ja orgaaninen faasi pestiin vedellä ja käsiteltiin sitä aktiivihiilellä. Liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin 150 ml:aan asetonia liuottimen palautustislauslämpötilassa. Lisättiin liuos, jossa oli 2-propanolia, ja jossa oli pieni määrä kaasumaista kloorivetyhappoa, ja saadun liuoksen annettiin kiteytyä huoneenlämmössä. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 318 g raakaa tuotetta.The reaction mixture was distilled at 80 ° C under reduced pressure until 12 ml of the solution was distilled off, and the residue was poured into dilute sodium hydroxide solution. The reaction mixture was extracted with diethyl ether, and the organic phase was washed with water and treated with activated carbon. The solvent was removed and the residue was dissolved in 150 ml of acetone at the reflux temperature of the solvent. A solution of 2-propanol in a small amount of gaseous hydrochloric acid was added, and the resulting solution was allowed to crystallize at room temperature. The resulting precipitate was filtered off, washed with acetone and dried to give 318 g of crude product.
Uudelleen kiteyttämällä etyyliasetaatin ja metanolin seoksesta (2:1 tilavuusosaa) saatiin 263 g 4-^“(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-Z“3_(4-fluoribenteoyyli)-propyyli_7-£££aS~dekahydrokinollini“hy^r°- klorldia (muoto a).Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and methanol (2: 1 by volume) gave 263 g of 4- [4- (N-phenyl-N-propionyl) -amino] -7-1- [4- (4-fluorobenzoyl) -propyl] -7- (£££ αS-decahydroquinoline). “Hy ^ r ° - chloride (form a).
Tuotos 65,1%, sulamispiste 158...160 °C.Yield 65.1%, melting point 158-160 ° C.
27 6302 327 6302 3
Esimerkki 3 4-^”(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-^”3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydroklnoliini-hydrokloridl (muoto a)Example 3 4 - [”(N-Phenyl-N-propionyl) -amino] -7-1- [3- (4-fluorobenzoyl) -propyl] 7-trans-decahydroquinoline hydrochloride (Form a)
Liuosta, jossa oli 6 g (0,015 moolia) esimerkin 1 mukaisella tavalla valmistettua 1-^“3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7-4-fenyyliamino-trans-dekahydrokinoliinia (muoto a) 45 ml propionihappoanhydridiä ja pieni määrä p-tolueenisulfonihappoa, lämmitettiin 100 °C:ssa 20 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä lisättiin metanolia, ja sovellettiin esimerkissä 1 (c) selitettyä menetelmää, jolloin saatiin 4,5 g 4-/”(R-fenyyli-N-proPionvvli)-amino 7-1-/"3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydrokloridia (muoto a).A solution of 6 g (0.015 mol) of 1- [3- (4-fluorobenzoyl) -propyl] -4-4-phenylamino-trans-decahydroquinoline (form a) prepared according to Example 1 in 45 ml of propionic anhydride and a small amount of p-toluenesulfonic acid, heated at 100 ° C for 20 hours. After cooling the reaction mixture, methanol was added, and the procedure described in Example 1 (c) was applied to give 4.5 g of 4 - [(R-phenyl-N-propionyl) amino] -1-1 - [3- (4-fluorobenzoyl) -]. propyl 7-trans-decahydroquinoline hydrochloride (form a).
Tuotos 61,6%, sulamispiste 158...160 °C.Yield 61.6%, melting point 158-160 ° C.
Esimerkki 4 4-[*(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-/”3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini -metaanisulfonaatti (muoto a)Example 4 4 - [* (N-Phenyl-N-propionyl) -amino] -7-1- [3- (4-fluorobenzoyl) -propyl] 7-trans-decahydroquinoline methanesulfonate (Form a)
Bentseeniliuos, jossa oli 98 g (0,22 moolia) esimerkin 1 mukaisella tavalla valmistettua 4-/”(N-fenyyli-N-propionyyli)-amino_7-1-^~3-(4-fluoribentsovyll)-propyyli 7-trans-dekahydrokinolilnia (muoto a), tehtiin happameksi lisäämällä 30 g metaanisulfonihapon 65% vesiliuosta, jossa oli 2-propanolia, kunnes saavutettiin pH-arvo 3,5...4.A benzene solution containing 98 g (0.22 moles) of 4 - [(N-phenyl-N-propionyl) amino] -7-1- [3- (4-fluorobenzovyl) propyl] 7-trans- decahydroquinoline (form a) was acidified by the addition of 30 g of a 65% aqueous solution of methanesulfonic acid in 2-propanol until a pH of 3.5-4 was reached.
Hapan liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin 600 ml:aan tolueenia. Atseotrooppisesti tislaamalla poistettiin 100 ml tolueenia, minkä jälkeen kiteytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 104 g 4-/” (N-fenyyli-N-proplonyyli )-amino_7-1 -/(”3- (4-f luoribentsoyyli )-pro pyy11 7-trans-dekahydrokinoliini-metaanisulfonaattia (muoto a).The acidic solution was evaporated to dryness and the residue was taken up in 600 ml of toluene. 100 ml of toluene were removed by azeotropic distillation, followed by crystallization and filtration to give 104 g of 4 - [(N-phenyl-N-proponyl) amino] -7-1 - [(3- (4-fluorobenzoyl) propyl). -trans-decahydroquinoline methanesulfonate (form a).
Tuotos 88%, sulamispiste 132...134 °C.Yield 88%, melting point 132-134 ° C.
Esimerkki 5 (N-etoksikarbonyyli-N-fenyyli)-amino_7~l“4 3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7~trans-dekahydrokinoliini-hydroklorldi (muoto a) 55 g (0,14 moolia esimerkin 1 mukaan valmistettua l-^~3-(4-fluoribentsoyyli) -propyyli 7~4-fenyyliamlno-trans-dekahydrokinolllnla liuotettiin 200 ml:aan dikloorietaania. Sekoittaen lisättiin tiputtaen 16 g etyylikloroformiaattia, ja reaktioseosta lämmitettiin 50...60 °C: ssa 16 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseoksen annettiin jäähtyä 20 °C: een, ja lisättiin kaasumaisen kloorivetyhapon 2-propanoliliuosta.Example 5 (N-Ethoxycarbonyl-N-phenyl) -amino-7- [4- (3- (4-fluorobenzoyl) -propyl] -trans-decahydroquinoline hydrochloride (Form a) 55 g (0.14 moles of the 1-trans-decahydroquinoline hydrochloride) prepared according to Example 1. Β-3- (4-fluorobenzoyl) -propyl-7-4-phenylamino-trans-decahydroquinol was dissolved in 200 ml of dichloroethane, 16 g of ethyl chloroformate were added dropwise with stirring, and the reaction mixture was heated at 50-60 ° C for 16 hours. then the reaction mixture was allowed to cool to 20 ° C, and a 2-propanol solution of gaseous hydrochloric acid was added.
28 6 302328 6 3023
Sekoittamista jatkettiin 2...3 minuuttia, seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin asetoniin. Reaktioseosta jäähdytettiin 0 °C:ssa 16 tuntia, ja ylimääräinen 1-/ 3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli_7“4-fenyyliamino-trans-dekahydrokinoliini poistettiin suodattamalla. Suo-dos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin etyyliasetaattiin.Stirring was continued for 2-3 minutes, the mixture was evaporated to dryness and the residue was taken up in acetone. The reaction mixture was cooled to 0 ° C for 16 hours, and excess 1- [3- (4-fluorobenzoyl) -propyl] -4'-phenylamino-trans-decahydroquinoline was removed by filtration. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was taken up in ethyl acetate.
Orgaanista liuosta jäähdytettiin 0 °C:ssa 16 tuntia, jolloin kiteytyi 4-/~(N-etoksikarbonyyli-N-fenyyli)-amino_7-l-/"3-(4-fluoribentsoyyli)-propyyli 7-trans-dekahydrokinoliini-hydroklorldia (muoto a), joka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja me-tanolin seoksesta.The organic solution was cooled at 0 ° C for 16 hours to crystallize 4- [N- (N-ethoxycarbonyl-N-phenyl) -amino] -7- [3- (4-fluorobenzoyl) -propyl] -trans-decahydroquinoline hydrochloride ( form a), which was separated by filtration and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and methanol.
Tuotos 31%, sulamispiste 134...136 °C.Yield 31%, melting point 134-136 ° C.
Soveltamalla samaa menetelmää, mutta käyttämällä sopivia lähtöyhdisteitä valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä.By applying the same procedure but using the appropriate starting materials, the following compounds were prepared.
Yhdiste Sulamispiste °CCompound Melting point ° C
4-/ (N-metoksikarbonyyli-N-fenyyli)-amino_/-l-/ 3-(4- 194...196 f luoribentsoyyli) -propyyli_7~trans-dekahydrokinoliini- (etyyliasetaatti) hydrokloridi (muoto a) 4-/ (N-sek-butoksikarbonyyli-N-fenyyli)-amino_7“l~ 178...180 /”3- (4-fluoribentsoyyli) -propyyli 7~trans-dekahydro- (etyyliasetaatti) kinoliini-hydrokloridi (muoto a) 4-/~(N-n-butoksikarbonyyli-N-fenyyli)-amino_7-l~ 181...183 / 3- (4-fluorlbentsovvll) -propyyli 7-1-trans- deka- (etyyliasetaatti) hydrokinoliini-hydrokloridi (muoto a) 4-/ (N-etoksikarbonyyli-N-fenyyli)-amino_7-l-fenetyyli- 191...193 trans-dekahydroklnoliini-hydrokloridi (muoto a) (etyyliasetaatti/ metanoli)4 - [(N-methoxycarbonyl-N-phenyl) amino] -1- [3- (4,194-196 fluorobenzoyl) propyl] -7-trans-decahydroquinoline (ethyl acetate) hydrochloride (form a) (N-sec-butoxycarbonyl-N-phenyl) -amino] -7-187-180 / 3- (4-fluorobenzoyl) -propyl-7-trans-decahydro- (ethyl acetate) quinoline hydrochloride (form a) 4- N- (Nn-butoxycarbonyl-N-phenyl) -amino] -7-118-183 / 3- (4-fluorobenzoyl) -propyl 7-1-trans-deca- (ethyl acetate) hydroquinoline hydrochloride (Form a) 4 - / (N-ethoxycarbonyl-N-phenyl) -amino-7-1-phenethyl-191-193 trans-decahydrocolinoline hydrochloride (form a) (ethyl acetate / methanol)
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB51507/75A GB1515540A (en) | 1975-12-16 | 1975-12-16 | 4-amino-trans-decahydroquinoline derivatives |
GB5150775 | 1975-12-16 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI763603A FI763603A (en) | 1977-06-17 |
FI63023B true FI63023B (en) | 1982-12-31 |
FI63023C FI63023C (en) | 1983-04-11 |
Family
ID=10460296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI763603A FI63023C (en) | 1975-12-16 | 1976-12-15 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SMAERTLINDRANDE 4-AMINO-TRANS-DEKAHYDROKINOLINDERIVAT |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6022711B2 (en) |
AR (1) | AR214988A1 (en) |
AT (1) | AT357535B (en) |
AU (1) | AU509897B2 (en) |
BE (1) | BE849431A (en) |
CA (1) | CA1077040A (en) |
CH (1) | CH618970A5 (en) |
DD (1) | DD128709A5 (en) |
DE (1) | DE2656678C2 (en) |
DK (1) | DK564876A (en) |
ES (1) | ES454285A1 (en) |
FI (1) | FI63023C (en) |
FR (1) | FR2335224A1 (en) |
GB (1) | GB1515540A (en) |
HU (1) | HU175391B (en) |
IE (1) | IE44355B1 (en) |
IT (1) | IT1065969B (en) |
MX (1) | MX5798E (en) |
NL (1) | NL7613629A (en) |
NO (1) | NO145916C (en) |
NZ (1) | NZ182758A (en) |
OA (1) | OA05515A (en) |
PL (1) | PL101143B1 (en) |
PT (1) | PT65970B (en) |
SE (1) | SE434396B (en) |
SU (1) | SU633476A3 (en) |
YU (1) | YU39980B (en) |
ZA (1) | ZA767112B (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2592879B1 (en) * | 1986-01-13 | 1988-04-29 | Roussel Uclaf | NOVEL DECAHYDROQUINOLEIN DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, PREPARATION INTERMEDIATES, THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
ATE402180T1 (en) * | 2004-03-26 | 2008-08-15 | Lilly Co Eli | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDEMIA |
-
1975
- 1975-12-16 GB GB51507/75A patent/GB1515540A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-11-26 IE IE2613/76A patent/IE44355B1/en unknown
- 1976-11-29 NZ NZ182758A patent/NZ182758A/en unknown
- 1976-11-29 ZA ZA00767112A patent/ZA767112B/en unknown
- 1976-12-07 AU AU20328/76A patent/AU509897B2/en not_active Expired
- 1976-12-08 NL NL7613629A patent/NL7613629A/en not_active Application Discontinuation
- 1976-12-13 CA CA267,706A patent/CA1077040A/en not_active Expired
- 1976-12-13 CH CH1565976A patent/CH618970A5/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-13 AR AR265813A patent/AR214988A1/en active
- 1976-12-14 FR FR7637621A patent/FR2335224A1/en active Granted
- 1976-12-14 MX MX765223A patent/MX5798E/en unknown
- 1976-12-15 OA OA56017A patent/OA05515A/en unknown
- 1976-12-15 DK DK564876A patent/DK564876A/en not_active Application Discontinuation
- 1976-12-15 HU HU76LA900A patent/HU175391B/en unknown
- 1976-12-15 BE BE173281A patent/BE849431A/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 PT PT65970A patent/PT65970B/en unknown
- 1976-12-15 JP JP51151456A patent/JPS6022711B2/en not_active Expired
- 1976-12-15 SE SE7614105A patent/SE434396B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 FI FI763603A patent/FI63023C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 NO NO764251A patent/NO145916C/en unknown
- 1976-12-15 DE DE2656678A patent/DE2656678C2/en not_active Expired
- 1976-12-15 SU SU762428755A patent/SU633476A3/en active
- 1976-12-15 DD DD7600196381A patent/DD128709A5/en unknown
- 1976-12-15 IT IT30441/76A patent/IT1065969B/en active
- 1976-12-16 ES ES454285A patent/ES454285A1/en not_active Expired
- 1976-12-16 AT AT932076A patent/AT357535B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-16 YU YU3071/76A patent/YU39980B/en unknown
- 1976-12-16 PL PL1976194452A patent/PL101143B1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
US7838544B2 (en) | Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same | |
US20080255149A1 (en) | Carboxyamine Compounds and Methods of Use Thereof | |
JP2002511092A (en) | 4-bromo or 4-iodophenylaminobenzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors | |
DK155367B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 2-NITROIMIDAZOLD DERIVATIVES | |
WO1990009787A1 (en) | Novel sulfonamides as radiosensitizers | |
FI67686B (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANIMAL PRODUCTS | |
US20230219935A1 (en) | 4-(n-methyl) aminopiperidine myricetin derivative containing dithiocarbamate, preparation method and application | |
DK0526313T3 (en) | New urea derivatives, their preparation and therapeutic use | |
FI63023B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV SMAERTLINDRANDE 4-AMINO-TRANS-DEKAHYDROKINOLINDERIVAT | |
US3654288A (en) | 2-(2-piperidyl)acetamides | |
US3679692A (en) | Iminomethylindolines | |
EA003941B1 (en) | 2-aminopyridines containing fused ring substituents | |
US4173636A (en) | Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use | |
US4061637A (en) | Certain 4-aryl-5-(4-phenylpiperazino)alkyl-4-thiazolin-2-ones | |
NO152128B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 2-AMINO-3-BENZOYLPHENYL ACETAMIDES | |
Selvakumar et al. | Synthesis of Novel Pyridopyridazin‐3 (2H)‐one Derivatives and Evaluation of Their Cytotoxic Activity against MCF‐7 Cells | |
EP2305645B1 (en) | Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent | |
Sheorey et al. | Synthesis and Pharmacological Evaluation of 3‐propyl‐2‐substitutedamino‐3H‐quinazolin‐4‐ones as Analgesic and Anti‐Inflammatory Agents | |
DK162841B (en) | N- (3-NITRO-4-QUINOLYL) -4-CARBOXAMIDINES, PROCEDURES FOR PREPARING IT AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS | |
US6583138B1 (en) | Heterocyclic-ring condensed benzothiazine compound | |
IE42672B1 (en) | Improvements in or relating to 4,5,6,7-tetrahydro-thieno (3,2-c)-pyridine derivatives | |
Karaali et al. | Synthesis and urease inhibition study of some new quinazolinone derivatives bearing triazole, thiadiazole, and piperazine moiety | |
US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines | |
US3954987A (en) | 2-Alkyl-4-substituted amino-quinazolines and nitrates thereof in the treatment of myocardial shock |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |