FI62293B - ANALOGIFICATION OF THERMAL NUTROIMIDAZOLDERIVAT - Google Patents
ANALOGIFICATION OF THERMAL NUTROIMIDAZOLDERIVAT Download PDFInfo
- Publication number
- FI62293B FI62293B FI2669/74A FI266974A FI62293B FI 62293 B FI62293 B FI 62293B FI 2669/74 A FI2669/74 A FI 2669/74A FI 266974 A FI266974 A FI 266974A FI 62293 B FI62293 B FI 62293B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- methyl
- oxo
- tetrahydroimidazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
r_- KUULUTUSJULKA1SUr_- ANNOUNCEMENT PUBLICATION1SU
jjQT* : ·3; *'1·' UTLÄGGNINGSSXRIFT 62293 i+j&fpQg ] c (45) Patentti ay.hue My 10 !S 19 J2 (5η KOk.3/!nt.a.3 0 07 D 233/92jjQT *: · 3; * '1 ·' UTLÄGGNINGSSXRIFT 62293 i + j & fpQg] c (45) Patent ay.hue My 10! S 19 J2 (5η KOk.3 /! Nt.a.3 0 07 D 233/92
SUOf^; — (21) P*Mn«Ih*k«mo* — P*t«m»n»8knlnf 2669/TUSUOf ^; - (21) P * Mn «Ih * k« mo * - P * t «m» n »8knlnf 2669 / TU
(22) H»k*ml*pilvt — Aiwökf»lnjfd»e 12 . C 9. 7 U(22) H »k * ml * pilvt - Aiwökf» lnjfd »e 12. C 9. 7 U
/e 'Λ · '/ e 'Λ ·'
'5 - (23) Aikupilvt —12.09.7U'5 - (23) Aikupilvt —12.09.7U
(41) Tullut julki*· k»l — Bllvlt oPentllg 2 5.0 3. 7 S(41) Disclosed * · k »l - Bllvlt oPentllg 2 5.0 3. 7 S
^»tentti- Ja rekisterlhaUstu* (44) Nlhtivlfc»lp«non |» kuuLJullultun pvm. — Ρ*ί**ΐφ· och regirtirttyrtlien ' An«9k*n utltgd ech utUkrlften puallcarad 31.08.82 (32)(33)(31) Prrd^tty etuolkeu* —S*«»r«l priori»·» 2 U . 0 9. T 3^ »Exam- and registration * (44) Nlhtivlfc» lp «non |» Date of issue - Ρ * ί ** ΐφ · och regirtirttyrtlien 'An «9k * n utltgd ech utUkrlften puallcarad 31.08.82 (32) (33) (31) Prrd ^ tty etuolkeu * —S *« »r« l priori »·» 2 U. 0 9. T 3
Sveitsi-Schweiz(CH) 13667/73 (71) Ciba-Geigy AG, CH-U002 Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Kuppusvamu Nagarajan, Bombay, Vistrwa Prakash Arya, Bombay,Switzerland-Switzerland (CH) 13667/73 (71) Ciba-Geigy AG, CH-U002 Basel, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Kuppusvamu Nagarajan, Bombay, Vistrwa Prakash Arya, Bombay,
Thomas George, Bombay, Intia-Indien(IN) (7U) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (iU: An alogiamene telaa terapeuttisesti vaikuttavien nitroioi dat soli johdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt verk-samma nitroimidazolderivat ' Tlröä keksintö koskee analogiamenetelmää uusien terapeuttisesti vaikuttavien nitroimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava onThomas George, Bombay, India-India (IN) (7U) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (iU: An alogiamene roll for the preparation of therapeutically active nitroolated sol derivatives - for the preparation of active nitroimidazole derivatives of the formula
jf f Ijf f I
-X-R* R3 0 jossa toinen tähteistä R,, ja tarkoittaa vetyä ja toinen nitro-ryhmää, Ro tarkoittaa alempialkyyliä, jossa on 1-3 hiiliatomia tai alampial--X-R * R3 0 wherein one of R1 is hydrogen and the other is nitro, R0 is lower alkyl of 1-3 carbon atoms or lower.
OO
koksialempialkyyliä, jossa on korkeintaan, u hiiliatomia, X tarkoittaa karbo-nyyli-, tiokarbonyyli- tai sulfonyyliryhmää, ja kun X tarkoittaa kai’bonyyl iryhmää tai ^u:-onyv_i '-yhu- "i- , R., on e ; p^r-id i ^o-, pyrrolidine-, morieliv'u- - empi aiv .. vii e- >· - ai J r-l "p: .-Ikyvliam :-o^yhmä , 2 62293 ja kun X tarkoittaa tiokarbonyyliryhmää, on bentsyyliamino-, alempialkyyliamino- tai dialempialkyyliaminoryhmä, ja kun X tarkoittaa sulfonyyliryhmää, on alempialkyyliryhmä tai mahdollisesti halogenoitu fenyyli, ja R^ tarkoittaa vetyä tai metyyliä, sekä niiden suolojen tai N-oksidien valmistamiseksi.coke lower alkyl having up to u carbon atoms, X represents a carbonyl, thiocarbonyl or sulfonyl group, and when X represents a carbonyl group or ^ u: -onyv_i '-yhu- "i-, R., is e; p ^ r-id i ^ o-, pyrrolidine-, morieliv'u- - empi aiv .. vii e-> · - ai J rl "p:.-Ikyvliam: -o ^ group, 2 62293 and when X represents a thiocarbonyl group, is a benzylamino, lower alkylamino or dialkylalkylamino group, and when X represents a sulfonyl group, is a lower alkyl group or optionally halogenated phenyl, and R 1 represents hydrogen or methyl, and for the preparation of their salts or N-oxides.
Alempia alkyylitähteitä ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli tai isopropyyli, tai suoraketjuinen tai haarautunut bu-tyyli.Lower alkyl radicals are, for example, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, or straight-chain or branched butyl.
Alempialkoksialempialkyylitähteitä ovat esim. sellaiset, joiden alempialkyyliosissa on enintään 4 C-atomia, esimerkiksi metok-simetyyli, etoksimetyyli, n-propoksimetyyli, n-butoksimetyyli, 2-(n-butoksi)-etyyli, 3-(n-propoksi)-propyyli tai erityisesti 2-me-tyylioksietyyli.Lower alkoxy lower alkyl radicals are, for example, those having up to 4 carbon atoms in the lower alkyl moieties, for example methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, n-butoxymethyl, 2- (n-butoxy) ethyl, 3- (n-propoxy) propyl or especially 2-methyloxyethyl.
Alempialkyyliamino on esim. metyyli-, etyyli- tai n-propyy-liamino ja dialempialkyyliamino on esim. dimetyyliamino, N-metyy-li-N-etyyli-amino, dietyyliamino, di-n-propyyliamino tai di-n-bu- tyyliamino.The lower alkylamino is e.g. methyl, ethyl or n-propylamino and the lower alkylamino is e.g. dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, diethylamino, di-n-propylamino or di-n-butylamino.
Fenyylitähde R^ voi mahdollisesti olla substituoitu myös ha- logeeniatomeilla.The phenyl residue R 1 may also be optionally substituted by halogen atoms.
Kalogeeniatomeina tulevat kysymykseen kloori- tai bromiatomit, erityisesti fluori.Suitable halogen atoms are chlorine or bromine atoms, in particular fluorine.
Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niinpä ne ovat erityisesti tehokkaita bakteereita, erityisesti gram-negatiivisia itiöitä, prototsoeja ja matoja, kuten triko-monadeja, skistosomeja ja ennenkaikkea ameeboja vastaan, mikä voidaan osoittaa eläinkokeilla, esim. terveiden hamstereiden maksassa, jotka on keinotekoisesti tartuettu Entamoeba histolytica'11a, käyttäen noin 10 - noin 100 mg/kg/p.o.:n annoksia.The new compounds have valuable pharmacological properties. Thus, they are particularly effective against bacteria, especially gram-negative spores, protozoa and worms such as trichomonads, schistosomes and above all amoebas, as can be demonstrated in animal experiments, e.g., in the liver of healthy hamsters artificially infected with Entamoeba histolytica using Doses of 10 to about 100 mg / kg / po.
Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden terapeuttiset vaikutusominaisuudet käyvät ilmi seuraavista koeselostuksista.The therapeutic properties of the compounds according to the invention will become apparent from the following experimental reports.
3 622933 62293
Koeselostus n:o 1 Tutkitut yhdisteet I. l-metaanisulfonyyli-3-(l-metyyli-5-nitroimdatsolyyli-(2)}-2-okso-tetrahydroimidatsoli (tämän keksinnön mukainen yhdiste) II. l-asetyyli-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2)}-2-okso-tetra-hydroimidatsoli (DE-OS 2 220 235 mukainen yhdiste)Test Report No. 1 Test Compounds I. 1-Methanesulfonyl-3- (1-methyl-5-nitroimdazolyl- (2)} - 2-oxo-tetrahydroimidazole (compound of the present invention) II.1-Acetyl-3- (1 -methyl-5-nitroimidazolyl- (2)} - 2-oxo-tetrahydroimidazole (compound according to DE-OS 2 220 235)
KoemenetelmätTest Methods
Tr ichcmo n i a s i sTr ichcmo n i a s i s
Yhdisteiden in-vivo kokeilua varten trichomoniasis'ta vastaan valittiin koe-eläimiksi albino-hiiriä, Swiss-kanta, jotka ovat herkkiä sekä T.foetus'elle että T. vaginalis'ille.For in vivo testing of the compounds against trichomoniasis, Albino mice, a Swiss strain susceptible to both T. fetus and T. vaginalis, were selected as experimental animals.
Albino-hiiriä (Swiss-kanta), joiden paino on 20 ja 25 g:n välillä, tartutettiin T. foetus’ella tai T. vaginalis'elia ihonalaisesti niskan kohdalla ruiskulla ja neulalla. Rokotteen tilavuus vaihteli 0,1 ja 0,5 ml:n välillä hiirtä kohti. Sekä T foetus että T. vaginalis aiheuttivat leesioita niskan seudulla. Kun hiirille viidennellä päivällä infektion jälkeen suoritettiin ruuminavaus, havaittiin runsaasti liikuntakykyisiä Trichomonas-eliöitä mikroskoopin avulla.Albino mice (Swiss strain) weighing between 20 and 25 g were infected with T. fetus or T. vaginalis subcutaneously at the neck with a syringe and needle. The vaccine volume ranged from 0.1 to 0.5 ml per mouse. Both T fetus and T. vaginalis caused lesions in the neck region. When the mice were necropsied on the fifth day after infection, abundant motile Trichomonas organisms were observed under a microscope.
Hiirien lääkitseminen aloitettiin 2-4 tuntia ennen tartuntaa. Lääkitseminen jatkui vielä kolmena seuraavana päivänä. Viidentenä päivänä hiiret tapettiin. Leesiot tutkittiin mikroskoopin avulla Tricho-monas-eliöiden läsnäolon toteamiseksi.Mice were treated 2-4 hours before infection. Medication continued for the next three days. On the fifth day, the mice were killed. The lesions were examined microscopically for the presence of Tricho-monas organisms.
Trichomonas-eliöiden puuttumista käsitellyissä eläimissä pidettiin parantumisena ja prosentuaalinen parantuminen laskettiin. Umpisuolen ameebatautiThe absence of Trichomonas organisms in the treated animals was considered an improvement and the percentage improvement was calculated. caecal amoebiasis
Yhdisteiden kokeilemiseksi umpisuolen ameebatautia vastaan valittiin koe-eläimiksi kultahamstereita. Hampstereiden umpisuoli voitiin helposti tartuttaa ja aikaansaada ameebapaiseita hamsterin umpisuolessa .to test the compounds against caecal amoebiasis in experimental animals Hamsters were selected. The appendix of the hamsters could be easily infected and amoebic abscesses could be induced in the appendix of the hamster.
Hamsterit (40-110 g:n painoisia) nukutettiin pienessä lasiastias-sa eetterihöyryllä. Hamstereille, niiden vasemmalla vatsapuolella tehtiin pieni paramediaaninen viilto mahalaukun alapuolella. Umpisuoli poistettiin ja ameebarokote annettiin umpisuoleen ruiskulla ja neulalla. Suunnilleen 200 000 ameebaa oli suspensoitu 1 mlraan pusku-risuolaliuosta joka muodosti infektoivan rokotteen.Hamsters (weighing 40-110 g) were anesthetized with ether vapor in a small glass vessel. Hamsters, on their left abdomen, underwent a small paramedian incision below the stomach. The appendix was removed and the amoeba vaccine was administered to the appendix with a syringe and needle. Approximately 200,000 amoebas were suspended in 1 ml of buffered saline to form an infectious vaccine.
E. histolytica viljely tehtiin tavallisena menetelmällä LES-valiaiheessa ja 24-tuntista viljely':' käytettiin hamstereider- tartuttamiseen.E. histolytica culture was performed by the usual method in the LES stage, and a 24-hour culture was used for hamster terrain infection.
4 622934 62293
Hamstereiden lääkitseminen aloitettiin 24 tuntia tartuttamisen jälkeen ja jatkettiin 4 seuraavana päivänä. Viidentenä päivänä infektion jälkeen lääkityt eläimet tapettiin. Umpisuoli leikattiin pois ja sivelynäytteitä otettiin ja tutkittiin mikroskoopin avulla E. histolytica'n läsnäolon toteamiseksi. Lisävarmistusta varten viljeltiin myös umpisuoliainetta. Vertailuhamstereissa oli akuuttinen tartunta paiseineen.Hamster treatment was started 24 hours after infection and continued for the next 4 days. On the fifth day after infection, the treated animals were sacrificed. The cecum was excised and smear samples were taken and examined under a microscope for the presence of E. histolytica. For further confirmation, caecum was also cultured. The control hamsters had acute infection with abscesses.
Ameebojen puuttumista käsitellyissä eläimissä pidettiin parantumisena ja prosentuaalinen parantuminen laskettiin.The absence of amebas in the treated animals was considered an improvement and the percentage improvement was calculated.
Maksan ameebatautiI have an amoebic disease
Kokeellista maksan Entamoeba histolytica-infektiota varten käytettiin hamstereita. Ameebamaksapaiseita aikaansaatiin nuorissa kul-tahamstereissä (noin kuukauden ikäisiä ja 45-90 g:n painoisia) hyyte-lösieni-implantaatio-menetelmällä (gelatin-sponge implant; Jarumilinta, 1966) . Rokote tartuttamista varten oli peräisin ihmispotilaan virulen-tin Entamoeba histolytica-kannan (SLF^) trofosoiittien 24-tuntisesta viljelyksestä. Pieniä kappaleita steriiliä hyytelösientä (spongostan; A/S Ferrosen, Chem.Phams.Fabrik, Kööpenhamina, Tanska), jotka olivat noin 6,0 x 4,0 x 2,5 mm, käytettiin ameebojen paikallistamiseksi maksan pinnassa tartuttamisen aikana. Eetterinukutuksen alaisten hamstereiden vatsaontelo aukaistiin lyjyellä paramediaanisella viillolla epigastrisella alueella. Pihtien avulla asetettiin pala hyytelösientä maksan keski- ja vasemman lohkon väliin juuri sappirakon yläpuolelle. 0,1 ml ameebasuspensiorokotetta (noin 30 000 - 35 000 ameebaa) lisättiin hyytelösienelle ruiskun avulla. Vatsahaava suljettiin sitten Michel-hakasilla. Aseptisia varotoimenpiteitä noudatettiin leikkauksen aikana.Hamsters were used for experimental hepatic Entamoeba histolytica infection. Ameba liver abscesses were induced in young kulamamsters (approximately one month old and weighing 45-90 g) by the gelatin-sponge implant method (gelatin-sponge implant; Jarumilinta, 1966). The vaccine for infection was derived from a 24-hour culture of trophosites from the human patient's virulent strain Entamoeba histolytica (SLF1). Small pieces of sterile jelly sponge (spongostan; A / S Ferrosen, Chem.Phams.Fabrik, Copenhagen, Denmark) of about 6.0 x 4.0 x 2.5 mm were used to localize amoebas on the liver surface during infection. The abdominal cavity of hamsters under ether anesthesia was opened with lead in a paramedian incision in the epigastric region. Using forceps, a piece of jelly was placed between the middle and left lobes of the liver just above the gallbladder. 0.1 ml of amoeba suspension vaccine (approximately 30,000-35,000 amoeba) was added to the jelly sponge using a syringe. The gastric ulcer was then closed with Michel forceps. Aseptic precautions were followed during surgery.
Ameebojen puuttumista käsittellyissä eläimissä pidettiin parantumisena ja prosentuaalinen parantuminen laskettiin.Absence of ameboes in treated animals was considered an improvement and the percentage improvement was calculated.
R. Jarumilinta; Ann.Trop.Med.Parasit. 6j0 (2) 139 (1966) .R. Jarumilinta; Ann.Trop.Med.Parasit. 6j0 (2) 139 (1966).
KoetuloksetTest results
Antitrichomonaalinen aktiviteettiAntithrichomonal activity
Yhdiste Kanta Annos mg/kg % parantunut ___p, o, 4 päivää__ I T.foetus 15 x 2 40 T.vaginalis 15 x 2 40 15 x 3 90 II T.foetus 30 x 2 10 T.vaginalis 30 x 2 10 30 x 3 50 5 62293Compound Strain Dose mg / kg% improved ___p, o, 4 days__ I T.foetus 15 x 2 40 T.vaginalis 15 x 2 40 15 x 3 90 II T.foetus 30 x 2 10 T.vaginalis 30 x 2 10 30 x 3 50 5 62293
Umpisuoien-antiameeba aktiviteetti (moninkertainen annos)Closed-mouth antimatter activity (multiple dose)
Yhdiste Kanta Annos mg/kg % parantuneet ___ p.o. 4 päivää __ I E.histolytica 20 100 II S. histolytica 20 33,3 30 80Compound Strain Dose mg / kg% improved ___ p.o. 4 days __ I E.histolytica 20 100 II S. histolytica 20 33.3 30 80
Maksan antiameeba aktiviteetti (yksi annos) _Yhdiste_Kanta_ Annos mg/kg xl % parantuneet I E.histolytica 50 x 1 100 II E.histolytica 50 x 1 42,8Hepatic antimatter activity (single dose) _Compound_Strain_ Dose mg / kg xl% improved I E.histolytica 50 x 1 100 II E.histolytica 50 x 1 42.8
Maksan antiameeba aktiviteetti (moninkertainen annos)Hepatic antimatter activity (multiple dose)
Yhdiste Kanta Päivittäinen % parantuneet annos, 2 päivää ___mg/kg p.o._ I E.histolytica 20 84,6 10 47,3 II E.histolytica 20 40,9 10 27,2Compound Strain Daily% improved dose, 2 days ___ mg / kg p.o._ I E.histolytica 20 84.6 10 47.3 II E.histolytica 20 40.9 10 27.2
YhteenvetoSummary
Edellä olevissa taulukoissa annetut tiedot osoittavat selvästi yhdisteen I ylivoimaisuuden kaikissa kokeissa verrattuna yhdisteeseen II. Esimerkiksi antitrichomonaaliselta aktiviteetiltaan yhdiste I on noin 4 kertaa parempi kuin yhdiste II; 15 x 2 mg/kg:n annostuksella yhdiste I paransi 40 % eläimistä kun yhdiste II jopa kaksinkertaisella tällaisella annostuksella paransi ainoastaan 10 %. On ilmeistä että teho on annos-vastainen molemmille yhdisteille, sillä 15 x 3 mg:n annostuksella yhdiste I paransi 90 % eläimistä kun kaksinkertaisella tällaisella annostuksella yhdiste II paransi ainoastaan 50 %.The data given in the tables above clearly show the superiority of Compound I in all experiments over Compound II. For example, Compound I has about 4 times better antitrichomonal activity than Compound II; At a dose of 15 x 2 mg / kg, Compound I improved 40% of the animals, while even a double such dose improved only 10%. It is evident that the efficacy is dose-opposite for both compounds, as at a dose of 15 x 3 mg Compound I improved 90% of the animals while at twice such a dose Compound II improved only 50%.
Umpisuolen antiameeba-aktiviteetiltaan yhdiste I on noin 3 kertaa tehokkaampi kuin yhdiste II. Maksan antiameeba-aktiviteetiltaan yksinkertaisessa annostuksessa yhdiste I on yli kaksi kertaa tehokkaampi kuin yhdiste II, kun taas moninkertaisessa annostuksessa yhdiste I on kaksi kertaa tehokkaampi kuin yhdiste II.Antiameeba-cecal activity of the compound I is about 3 times more potent than compound II. Compound I is more than twice as potent as Compound II at single doses of hepatic antimeba activity, whereas Compound I is twice as potent as Compound II at multiple doses.
Täten on ilmeistä, että kaikissa kolmessa parametrissä yhdiste I on yhdistettä II huomattavasti ylivoimainen.Thus, it is apparent that in all three parameters, Compound I is significantly superior to Compound II.
6 622936 62293
Koeselostus n;o 2Test report No. 2
Uudet keksinnön mukaisesti valmistettavissa olevat yhdisteet kokeiltiin niiden ameebavastaisten ominaisuuksiensa suhteen ja verrattiin kaupalliseen yhdisteeseen, 1-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-5-nit-roimidatsoliin (Flagyl®, US-patentti 2 944 061).The new compounds of the invention were tested for their anti-amoeba properties and compared to a commercial compound, 1- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole (Flagyl®, U.S. Patent 2,944,061).
Tutkitut yhdisteet: A. 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2)) -tetrahydroimidatsoli (tämän keksinnön mukainen), B. 1-(metyyli-tiokarbamoyyli)-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyy-li-(2)1-tetrahydroimidatsoli (tämän keksinnön mukainen), C. 1-N,N-dimetyyli-karbamoyyli-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyy-li-(2))-tetrahydroimidatsoli (tämän keksinnön mukainen), D. l-N,N-dietyyli-karbamoyyli-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyy-li-(2))-tetrahydroimidatsoli (tämän keksinnön mukainen), E. l-metyyli-3-(l-metyyli-5-nitro-2-imidatsolyyli-4-imidatsoliini-2-tioni (DE-OS 2 304 508.1 mukainen), F. 1- (2-hydroksietyyli) -2-metyyli-5-nitroimidatsoli (FLAGYL®) (US-patentin 2 944 061 mukainen).Compounds tested: A. 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) -tetrahydroimidazole (according to this invention), B. 1- (methylthiocarbamoyl) -2- oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2) 1-tetrahydroimidazole (according to this invention), C. 1-N, N-dimethylcarbamoyl-2-oxo-3- (1-methyl- 5-nitroimidazolyl-1- (2)) - tetrahydroimidazole (according to the present invention), D. 1N, N-Diethylcarbamoyl-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole (according to the present invention), E. 1-methyl-3- (1-methyl-5-nitro-2-imidazolyl-4-imidazoline-2-thione (according to DE-OS 2 304 508.1), F. 1- ( 2-hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole (FLAGYL®) (according to U.S. Patent 2,944,061).
Koeyhdisteiden parantava vaikutus ameeboja vastaan terveiden hamstereiden maksassa, jotka keinotekoisesti on tartutettu Entamoeba hystolytica'11a on (Lit.: Jarumilinta, Rawewn (1966), Ann.Trop.Med.The curative effect of test compounds against amoebas in the liver of healthy hamsters artificially infected with Entamoeba hystolytica'11a is (Lit .: Jarumilinta, Rawewn (1966), Ann.Trop.Med.
Parasit. £0, 130): j Koesubstanssi ED50 p.o. x 2 ! A 12 (11-15) B 8 ( 6-10) j C 13 (11-15) D 15 (13-17) E 28 (25-31) F 44 (42-46)Parasit. £ 0, 130): j Test substance ED50 p.o. x 2! A 12 (11-15) B 8 (6-10) j C 13 (11-15) D 15 (13-17) E 28 (25-31) F 44 (42-46)
Saadut tulokset osoittavat että uusilla yhdisteillä A, B, C ja D on selvästi ylivoimainen vaikutus verrattuna tunnettuihin yhdisteisiin E ja F.The results obtained show that the new compounds A, B, C and D have a clearly superior effect compared to the known compounds E and F.
» ) • 62293») • 62293
Uusia imidatsoleja voidaan täten erityisesti käyttää ameeboja, skistosomeja, trikomonadeja ja bakteereita vastaan. Uusia iinidatsoleja voidaan myös käyttää lähtöaineina tai välituotteina muiden, erityisesti terapeuttiesesti vaikuttavien yhdisteiden valmistamiseksi.The novel imidazoles can thus be used in particular against amoebas, schistosomes, trichomonades and bacteria. The novel iminazoles can also be used as starting materials or intermediates for the preparation of other compounds, in particular therapeutically active compounds.
Kaavan I mukaisista uusista imidatsoleista mainittakoon erityisesti 1-(metyylisulfonyyli)-2-oksi-3-(l-metyyli-5-nitroi mi dat so-lyyli-(2 ) ]-tetrahydroimidatsoli, 1-N,N-dietyylikarbamoyyli-2-okso- 3- (l-metyyli-5-nitro-imidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsoli, 1-N,N-dimetyylikarbamoyyli-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitro-imidatsolyyl‘-(2))-tetrahydroimidatsoli, l-N-etyylitiokarbamoyyli-2-okso-3- (l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli- (2)) - tetrahydroimidatsoli j a 1-N-me-tyylitiokarbamoyyli-2-okso-3-[l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsoli, jotka terveiden hamstereiden maksassa, jotka on tartutettu keinotekoisesti Entamoeba histolytica'11a, 10-100 mg/kg/p.o.:n annoksina aikaansaavat selvästi märkäpesäkkeiden häviämisen.Among the new imidazoles of the formula I, mention may be made in particular of 1- (methylsulphonyl) -2-oxy-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)] -tetrahydroimidazole, 1-N, N-diethylcarbamoyl-2- oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole, 1-N, N-dimethylcarbamoyl-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl '- (2 )) - tetrahydroimidazole, 1N-ethylthiocarbamoyl-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole and 1-N-methylthiocarbamoyl-2-oxo-3- [1-methyl- 5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole, which in the liver of healthy hamsters artificially infected with Entamoeba histolytica'11a at doses of 10-100 mg / kg / po clearly induces the disappearance of abscesses.
Uudet imidatsolit valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä .The new imidazoles are prepared by methods known per se.
Niinpä voidaan uusia imidatsoleja saada esim. siten, että imidatsoli, jonka kaava onThus, novel imidazoles can be obtained, e.g., by imidazole of the formula
R -NR -N
Il 11Il 11
R -ϋ 1J—ZR -ϋ 1J — Z
*3 jossa , R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z reakticky-kyistä esteröityä hydroksiryhmää, halogeeniatomia, reaktiokykyistä eetteröityä hydroksiryhmää, vapaata tai eetteröityä merkaptoryhmää, ammoniumryhmää, sulfinyyliryhmää tai sulfonyyliryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on *5_* 3 wherein, R2 and R1 are as defined above and Z is a reactive esterified hydroxy group, a halogen atom, a reactive etherified hydroxy group, a free or etherified mercapto group, an ammonium group, a sulfinyl group or a sulfonyl group, is reacted with a compound of the formula
I I IIII I III
HN N - X - RHN N - X - R
YY
0 8 62293 jossa R^, Rg ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.0 8 62293 wherein R 1, R 8 and X are as defined above.
Reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä Z on erityisesti vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella, ennenkaikkea halogeenivety-hapolla, kuten kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla tai jodivety-hapolla, myös rikkihapolla tai orgaanisella sulfonihapolla, kuten aromaattisella sulfonihapolla, esim. bentseenisulfonihapolla, p-bromibentseenisulfonihapolla tai p-tolueenisulfonihapolla, tai ali-faattisella sulfonihapolla, kuten alkaanisulfonihapolla, esim. me-taanisulfonihapolla tai etaanisulfonihapolla esteröity hydroksyy-liryhmä. Niinpä tarkoittaa Z erityisesti klooria, bromia tai jodia.The reactive esterified hydroxy group Z is in particular with a strong inorganic or organic, in particular hydrohalic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, also sulfuric acid or an organic sulfonic acid, such as aromatic sulfonic acid or alfonic acid, or benzenesulfonic acid, e.g. a hydroxyl group esterified with a phosphatic sulfonic acid such as an alkanesulfonic acid, e.g. methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid. Thus, Z in particular means chlorine, bromine or iodine.
Reaktiokykyinen eetteröity hydroksiryhmä on esim. aromaattisella tai alifaattisella, ennenkaikkea alemmalla alifaattisella alkoholilla eetteröity hydroksyyliryhmä, kuten mahdollisesti subs-tituoitu fenoksiryhmä tai alkoksiryhmä, ennenkaikkea alempialkoksi-ryhmä, erityisesti metoksi tai etoksi.The reactive etherified hydroxy group is, for example, a hydroxyl group etherified with an aromatic or aliphatic, in particular lower aliphatic alcohol, such as an optionally substituted phenoxy group or an alkoxy group, in particular a lower alkoxy group, in particular methoxy or ethoxy.
Eetteröity merkaptoryhmä on esim. mahdollisesti substituoitu fenyylimerkapto- tai bentsyylimerkaptoryhmä tai erityisesti alempi-alkyylimerkaptoryhmä, kuten etyyli- tai metyylimerkaptoryhmä.The etherified mercapto group is, for example, an optionally substituted phenyl mercapto or benzyl mercapto group, or in particular a lower alkyl mercapto group, such as an ethyl or methyl mercapto group.
Ammoniumryhmä on erityisesti kvaternäärinen ammoniumryhmä, ennenkaikkea tri-alempialkyyliammoniumryhmä, esim. trimetyyli- tai trietyyliammoniumryhmä tai aromaattisen typpiemäksen kationi, esim. pyridinium- tai kinoliniumryhmä.The ammonium group is in particular a quaternary ammonium group, in particular a tri-lower alkylammonium group, e.g. a trimethyl or triethylammonium group, or a cation of an aromatic nitrogen base, e.g. a pyridinium or quinolinium group.
Sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmä on erityisesti orgaanisesta sulfiini- tai sulfonihaposta, erityisesti aromaattisesta sulfiini-tai sulfonihaposta peräisin oleva sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmä. Niinpä tarkoittaa Z erityisesti bentseenisulfinyyliä tai metyyli-sulfinyyliä, vast, bentseenisulfonyyliä, p-bromibentseenisulfonyy-liä, p- tolueenisulfonyyliä tai metyylisulfonyyliä.The sulfinyl or sulfonyl group is in particular a sulfinyl or sulfonyl group derived from an organic sulfinic or sulfonic acid, especially an aromatic sulfinic or sulfonic acid. Thus, in particular, Z denotes benzenesulphinyl or methylsulphinyl, i.e. benzenesulphonyl, p-bromobenzenesulphonyl, p-toluenesulphonyl or methylsulphonyl.
Tämä reaktio voidaan suorittaa tavanomaiseen tapaan. Työskennellään mieluimmin emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa, tai kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sen N-metallijohdannaisen, kuten sen N-alkalimetallijohdannaisen muodossa, joka saadaan esimerkiksi kaavan III mukaisesta yhdisteestä ja alkali-metallin, kuten litiumin, natriumin tai kaliumin amidista, hydr.i-distä, hiilivety-yhdisteestä, hydroksidista tai alkoholaatista, ja jota voidaan käyttää ilman eristämistä. Sopivia emäksisiä konden-saatioaineita ovat esim. alkali- tai maa-alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai kalsiumhydroksidi, tai 9 62293 orgaaniset tertiääriset typpiemäkset, kuten trialkyyliamiinit, esim. trimetyyliamiini ja trietyyliamiini, tai pyridiini. Voidaan myös käyttää kaavan III mukaisen yhdisteen ylimäärää. Työskennellään edullisesti korotetussa lämpötilassa ja/tai inertin liuottimen, kuten polaarisia funktionaalisia ryhmiä sisältävän liuottimen, esim. dimetyyliformamidin, dimetyyliasetamidin, dimetyylisulfoksidin , asetonitriilin tai syklisten alifaattisten eettereiden, kuten diok-saanin ja tetrahydrofuraanin läsnäollessa.This reaction can be carried out in a conventional manner. Preferably, work is carried out in the presence of a basic condensing agent, or the compound of formula III is reacted in the form of its N-metal derivative, such as its N-alkali metal derivative, obtained for example from a compound of formula III and an alkali metal, such as lithium, sodium or potassium amide, , a hydrocarbon compound, a hydroxide or an alcoholate, and which can be used without isolation. Suitable basic condensing agents include, for example, alkali or alkaline earth metal hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide, or organic tertiary nitrogen bases, such as trialkylamines, e.g. trimethylamine and triethylamine, or pyridine. An excess of a compound of formula III may also be used. The work is preferably carried out at elevated temperature and / or in the presence of an inert solvent, such as a solvent containing polar functional groups, e.g. dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or cyclic aliphatic ethers, such as dioxane and tetrahydrofuran.
Erään toisen menetelmän mukaan voidaan uudet imidatsolit saada siten, että nitrataan imidatsoli, jonka kaava on I5According to another method, the new imidazoles can be obtained by nitrating an imidazole of formula I5
V--N |-1 IVV - N | -1 IV
r i j—;-χ - r4r i j -; - χ - r4
> T> T
R3 0 jossa Rg, R^ , Rs ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tähteet R^’ ja R?' tarkoittavat vetyä.R 30 is wherein R 9, R 2, R 5 and X are as defined above, and the radicals R 2 'and R 7' are as defined above. mean hydrogen.
Nitraus voidaan suorittaa imidatsoli-kemiasta tunnetulla tavalla, esim. typpihapolla, typpihapolla ja karbonihapolla, kuten esim. etikkahapolla, typpihapolla ja karbonihapon anhydridillä, kuten esim. etikkahappoanhydridillä, typpihapon ja karbonihapon, kuten esim. etikkahapon seka-anhydridillä, käsittelemällä termisesti ja/tai happamasti kaavan IV mukaisen yhdisteen typpihappo-additiosuolaa, dityppitetroksidilla, esim. dityppitetroksidi-boo-ritrifluoridilla, erityisesti sopivassa liuottimessa, esim. nitro-hiilivedyssä, kuten nitroalkaaneissa, esim. nitrometaanissa, tai dityppitetroksidilla, esim. asetonitriilissä, tai sopivilla N-nitroyhdisteillä.The nitration can be carried out in a manner known from imidazole chemistry, e.g. a nitric acid addition salt of a compound of formula IV, with nitrous oxide, e.g. nitrous hydroxide boron trifluoride, especially in a suitable solvent, e.g. nitro hydrocarbon such as nitroalkanes, e.g. nitromethane, or nitrous tetroxide, e.g. acetonitrile, e.g. acetonitrile.
Sopivia N-nitroyhdisteitä ovat esim. nitramidit, kuten nitro-uretaanit, nitro-guanidiinit, nitro-biureetti, ja nitro-virtsa-aine, esim. etyleenidinitrovirtsa-aine (vrt. J.Org.Chem. 1952, 1886-1894) .Suitable N-nitro compounds include, for example, nitramides, such as nitro-urethanes, nitroguanidines, nitro-biuret, and a nitro-urea, e.g., ethylenedinitrovirus (cf. J.Org.Chem. 1952, 1886-1894).
Nitrauksessa voi olla läsnä happamia aineita, kuten etikka-happoa, ensisijaisesti mi.neraalihappoja , ennenkaikkea rikkihappoa, mieluimmin väkevässä muodossa.Acidic substances, such as acetic acid, primarily mineral acids, especially sulfuric acid, may be present in the nitration, preferably in concentrated form.
62293 1062293 10
Kaavan IV mukaisen yhdisteen typpihappoadditiosuolan hapan käsittely suoritetaan tarkoituksenmukaisesti korotetussa lämpötilassa, tarkoituksenmukaisesti i+0-100oC: ssa ,· esim. 60-80°C:ssa. Haluttu tuote voidaan eristää sinänsä tunnetuille menetelmillä, esim. kaatamalla reaktioseos jäähän ja jääveteen.The acid treatment of the nitric acid addition salt of the compound of formula IV is conveniently carried out at an elevated temperature, suitably at i + 0-100 ° C, e.g. at 60-80 ° C. The desired product can be isolated by methods known per se, e.g. by pouring the reaction mixture into ice and ice water.
Erään kolmannen menetelmän mukaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä saattamalla yhdiste, jonka kaava onAccording to a third method, compounds of formula I are obtained by reacting a compound of formula
Is MTJLn nh v r3 o jossa R^ , , Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava onIs MTJLn nh v r3 o wherein R 1, R 9 and R 8 are as defined above, to react with a compound of formula
R4 - N = C = 0 VIR4 - N = C = 0 VI
jossa tarkoittaa samaa kuin edellä.where means the same as above.
Reaktio voidaan suorittaa tavanomaiseen tapaan. Mieluimmin työskennellään samoissa olosuhteissa jotka on selitetty kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktiolle kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa.The reaction can be carried out in a conventional manner. Preferably, the work is carried out under the same conditions described for the reaction of the compounds of formula II with the compounds of formula III.
Saatuihin yhdisteisiin voidaan lopputuotteiden määritelmän puitteissa liittää substituentteja, niitä voidaan muuntaa tai lohkaista.Substituents can be added to the resulting compounds within the definition of the final products, they can be modified or cleaved.
Kaavan I mukainen imidatsoli, jossa on N-heterosyklinen tähde, voidaan N-hapettaa.An imidazole of formula I having an N-heterocyclic residue can be N-oxidized.
Hapetus tapahtuu tavanomaiseen tapaan, esim. N-hapetusaineil-la, kuten vetyperoksidilla, otsonilla, epäorgaanisilla perhapoil-la, esim. perrikkihapoilla, kuten Caro’n hapolla, tai erityisesti orgaanisilla peroksiyhdisteillä, kuten ennenkaikkea orgaanisilla perhapoilla, kuten peretikkahapolla, pertrifluorietikkahapolla, perbentsoehapolla, tai ftaalimonoperhapolla, jotka myös voivat olla substituoituja, esim. halogeeniatomeilla, kuten klooriatomeilia, esimerkiksi klooriftaalimonoperhapolla tai m-klooriperbentsoe-hapolla, tai tetriäärisillä hydroperoksidiyhdisteillä, kuten tert.- 11 62293 butyyli- tai kumoliperoksidilla, mahdollisesti katalysaattoreiden , kuten vanadiini-, titaani- tai molybdeeniyhdisteiden läsnäollessa.The oxidation takes place in the customary manner, e.g. with N-oxidizing agents, such as hydrogen peroxide, ozone, inorganic peracids, e.g. sulfuric acids, such as Caro's acid, or in particular with organic peroxy compounds, such as, in particular, organic peracids, or phthalic monoperacid, which may also be substituted, e.g. in the presence of molybdenum compounds.
Saaduissa yhdisteissä, joissa X tarkoittaa tiokarbonyyliryh-mää, voidaan X tavanomaiseen tapaan muuttaa karbonyyliryhmäksi , erityisesti sinänsä tunnettuja hydrolyysimenetelmiä käyttäen, esim. käsittelemällä saatuja tiokarbonyyliyhdisteitä alkalisella aineella, kuten alkalihydroksidilla hapetusaineen, kuten vetyperoksidin läsnäollessa. Muuttaminen voi myös tapahtua vahvan hapon, esimerkiksi mineraalihapon, kuten esim. väkevän rikkihapon läsnäollessa sopivassa liuottimessa.In the obtained compounds in which X represents a thiocarbonyl group, X can be converted into a carbonyl group in a conventional manner, in particular by hydrolysis methods known per se, e.g. by treating the obtained thiocarbonyl compounds with an alkaline substance such as alkali hydroxide in the presence of an oxidizing agent such as hydrogen peroxide. The conversion can also take place in the presence of a strong acid, for example a mineral acid, such as concentrated sulfuric acid, in a suitable solvent.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka tähteenä sisältävät nitroryhmän, voidaan toisiintumisreaktiolla muuttaa vastaaviksi nitro-imidatsoleiksi, ts. sellaisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jotka tähteenä R^ sisältävät nitroryhmän. Tällainen toisiin-tuminen tapahtuu esimerkiksi antamalla alkalijodidin, erityisesti kaliumjodidin ylimäärän vaikuttaa inertissä liuottimessa, mieluimmin polaarisia funktionaalisia ryhmiä sisältävässä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyylisul-foksidissa, asetonitriilissä tai heksametyylifosforihappotriamidis- S 3. -Compounds of formula I which contain a nitro group as a residue can be converted by a rearrangement reaction into the corresponding nitroimidazoles, i.e. compounds of formula I which contain a nitro group as a residue. Such repetition occurs, for example, by reacting an excess of an alkali iodide, especially potassium iodide, in an inert solvent, preferably a solvent containing polar functional groups such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or hexamethylphosphoric phosphorus phosphorus
Kaavan I mukaisten Rj = nitro-yhdisteiden toisiintumisreak-tio R^ = nitro-yhdisteiksi voi myös tapahtu antamalla tähdettä Rg vastaavan jodidin, RgJ:n, kuten esim. metyylijodidin vaikuttaa kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, jotka Rg-tähteenä sisältävät metyy-liryhmän. Tässä toisiintumisessa kvaternoituu imidatsolirenkaan substituoimaton typpiatomi. Sen jälkeen hydrolysoidaan kvaternää-rinen suola. Tämä toisiintuminen tapahtuu myös esim. inertin liuottimen, mieluimmin jonkin edelläselitetyn liuottimen läsnäollessa.The conversion of R 1 = nitro compounds of formula I to R 1 = nitro compounds can also take place by reacting an iodide corresponding to the residue R 8, R 9, such as methyl iodide, to react compounds of formula I which contain a methyl group as the R 8 residue. In this rearrangement, the unsubstituted nitrogen atom of the imidazole ring quaternizes. The quaternary salt is then hydrolyzed. This rearrangement also takes place, for example, in the presence of an inert solvent, preferably one of the solvents described above.
Jälkeenpäin tapahtuvat muutokset voidaan suorittaa yksittäin tai yhdistettyinä ja mielivaltaisessa järjestyksessä. Yksittäisissä toimenpiteissä on varottava etteivät muut funktionaaliset ryhmät reagoi.Subsequent changes may be made individually or in combination and in any order. In individual procedures, care must be taken not to react to other functional groups.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai, mikäli ne ovat uusia, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Uudet lähtöaineet muodostavat myös keksinnön kohteen.The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se. The new starting materials also form part of the invention.
Kaavan III mukaiset lähtöayhdisteet, joita käytetään ensimmäisen menetelmän reaktiossa, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, 12 62293 jonka kaava on R5The starting compounds of formula III used in the reaction of the first process can be prepared by reacting a compound of formula 12 62293 with the formula R5
HN NHHN NH
jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ts. saattamalla esimerkiksi imidatsolidin-2-oni reagoimaan kaavan R^-X-Z mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^, X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.wherein R 1 is as defined above, i.e. by reacting, for example, imidazolidin-2-one with a compound of formula R 1 -X-Z, wherein R 1, X and Z are as defined above.
Kaavan IV mukaiset lähtöyhdisteet, joita käytetään toisessa menetelmässä, voidaan valmistaa kondensoimalla sopiva kaavan II mukainen imidatsolijohdannainen, jossa on korvattavissa oleva ryhmä Z kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa ensimmäisen menetelmän yhteydessä selitetyn menetelmän mukaan.The starting compounds of formula IV used in the second process can be prepared by condensing a suitable imidazole derivative of formula II having a displaceable group Z with a compound of formula III according to the method described in connection with the first process.
Aina riippuen menetelmäolosuhteista ja lähtöaineista saadaan lopputuotteet vapaassa muodossa tai myös keksinnön puitteisiin kuuluvina happoadditiosuoloina. Niinpä voidaan saada esimerkiksi emäksisiä, neutraaleja tai sekasuoloja, mahdollisesti myös niiden hemi-, mono-, seskvi- tai polyhydraatteja. Uusien yhdisteiden happoaddi-tiosuolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vapaaksi yhdisteeksi, esim. emäksisillä aineilla, kuten alkaleilla, tai ionin-vaihtajilla. Toisaalta voivat saadut vapaat emäkset muodostaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Happoadditio-suolojen muodostamiseksi käytetään erityisesti sellaisia happoja, jotka sopivat terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi. Tällaisina happoina mainittakoon esimerkiksi: halogeenive-tyhapot, rikkihapot, fosforihapot, typpihappo, perkloorihappo, ali-faattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset karboni- tai sulfonihapot, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, materiini-, hydroksimaleiini- tai palorypälehappo; fenyylietikka-, bentsoe-, p-aminobentsoe-, antraniili-, p-hydroksibentsoe-, salisyyli- tai p-aminosalisyylihappo, embonihappo, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni- , etyleenisulfonihappo ·, halogeenibentseeni-sulfoni-, tolueenisulfoni-, naftaleenisulfonihappo tai sulfaniili-happo; metioniini, tryptofaani, lysiini tai arginiini.Depending on the process conditions and starting materials, the final products are always obtained in free form or also as acid addition salts within the scope of the invention. Thus, for example, basic, neutral or mixed salts can be obtained, possibly also their hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates. The acid addition salts of the novel compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. with basic substances such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. In particular, acids suitable for the preparation of therapeutically useful salts are used to form acid addition salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, malic, tartaric, citric, ascorbic, material, hydroxymaleic or pyruvic acid; phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, embonic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylenesulfonic acid ·, halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, sulphanilic acid; methionine, tryptophan, lysine or arginine.
13 6229313 62293
Uusien yhdisteiden näitä ja muita suoloja, kuten esim. pik-raatteja, voidaan myös käyttää saatujen vapaiden emästen puhdistamiseksi, muuttamalla vapaat emäkset suoloiksi, erottamalla nämä ja vapauttamalla suoloista jälleen emäkset. Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on edellä olevassa ja jäljempänä seuraavassa vapailla yhdisteillä samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan mahdollisesti myös vastaavia suoloja.These and other salts of the novel compounds, such as picrates, can also be used to purify the resulting free bases, converting the free bases to salts, separating these, and releasing the bases from the salts again. Since the new compounds in the free form and in the form of their salts are very similar, it is to be understood at the same time and expediently by the free compounds above and below that the corresponding compounds may also be meant to refer to the corresponding salts.
Aina riippuen asymmetristen C-atomien lukumäärästä ja lähtöaineiden valinnasta ja työskentelytavasta voivat uudet yhdisteet olla rasemaattiseoksina, rasemaatteina tai optisina antipodeina.Depending on the number of asymmetric C atoms and the choice of starting materials and the way in which they work, the new compounds can be in the form of racemic mixtures, racemates or optical antipodes.
Rasemaattiseokset voidaan ainekomponenttien fysikaalis-kemial-listen eroavaisuuksien perusteella tunnetulla tavalla erottaa puhtaiksi rasemaateiksi, esim. kromatografoimalla ja/tai fraktioivasti kiteyttämällä.The racemate mixtures can be separated into the pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, e.g. by chromatography and / or fractional crystallization.
Puhtaat rasemaatit voidaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä uudestaan optisesti aktiivisesta liuotti-mesta, mikro-organismien avulla tai saaattamalla reagoimaan raseenu-sen yhdisteen kanssa suoloja muodostavan optisesti aktiivisen hapon kanssa ja erottamalla tällä tavoin saadut suolat, esim. niiden eri liukoisuuksiin perustuen, erottaa diastereomeereiksi, joista anti-oodit voidaan vapauttaa sopivilla aineilla. Erityisen käyttökelpoisia optisesti aktiivisia happoja ovat esim. viinihapon, di-o-toluyyli-viinihapon, omenahapon, mantelihapon, kamferisulfonihapon tai kiina-hapon D- ja L-muodot. Edullisesti eristetään tehokkaampi molemmista antipodeista.Pure racemates can be separated into diastereomers by methods known per se, for example by recrystallization from an optically active solvent, by means of microorganisms or by reaction with a racemic compound with a salt-forming optically active acid and separation of the salts thus obtained, e.g. on the basis of their different solubilities. from which the anti-ode can be liberated by suitable agents. Particularly useful optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or Chinese acid. Preferably, the more potent is isolated from both antipodes.
Keksinnön mukaisesti voidaan lopputuotteet saada myös puhtaiden rasemaattien vast, optisten antipodien muodossa, käyttämällä yhtä tai useampia asymmetrisiä C-atomeja sisältävää lähtöainetta puhtaiden rasemaattien vast, optisten antipodien muodossa.According to the invention, the final products can also be obtained in the form of pure racemates, optical antipodes, using one or more asymmetric C-containing starting materials in the form of pure racemates, optical antipodes.
Keksinnön mukaisesti saadaan myös terapeuttinen ainekoostumus, joka koostuu antimikrobisesti tehokkaaasta määrästä yleisen kaavan I (vrt. edellä) mukaista yhdistettä, sen 5-N-oksidia tai happoaddi-tiosuolaa, ja farmakologisesti käyttökelpoisesta kiinteästä kantaja-aineesta tai nestemäisistä laimennusaineista.According to the invention there is also provided a therapeutic composition comprising an antimicrobially effective amount of a compound of general formula I (cf. above), its 5-N-oxide or acid addition salt, and a pharmacologically acceptable solid carrier or liquid diluent.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yleisen kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden valmistusta. Lämpötilat on annettu Celsiusasteina .The following examples illustrate the preparation of the novel compounds of general formula I. Temperatures are given in degrees Celsius.
62293 1462293 14
Esimerkki 1:Example 1:
Liuokseen, jossa on 7,95 g 1-(metyyii-tiokarbamoyyli)-2-okso- 2,3,4,5-tetrahydroimidatsolia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 2,4 g natriumhydridin 50%:sta mineraaliöljysuspensiota. Reak-tioseosta kuumennetaan ja hämmennetään 50°:ssa 30 minuuttia, sen jälkeen lisätään 10,25 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimid-atsolia ja reaktioseosta hämmennetään vielä 4 tuntia 100°:ssa. Reak-tioseos haihdutetaan tyhjössä ja käsitellään sen jälkeen vedellä, Haihdutusjäännös suodatetaan, pestään vedellä ja eetterillä. Uudel-leenkiteyttämisen jälkeen alkoholista saadaan 1-imetyyli-tiokarba-moyyli)-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydro-imidatsolia, jonka kaava on »-Ιί I-1 |i i I ^ 0oN-k. >--N N - C - NHCHo 2 Nr | 3 ! I s CH3 o 15 62293 joka sulaa 185-187°:ssa.To a solution of 7.95 g of 1- (methylthiocarbamoyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazole in 100 ml of dimethylformamide is added 2.4 g of a 50% mineral oil suspension of sodium hydride. The reaction mixture is heated and stirred at 50 ° for 30 minutes, then 10.25 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole are added and the reaction mixture is stirred for a further 4 hours at 100 °. The reaction mixture is evaporated in vacuo and then treated with water. The evaporation residue is filtered off, washed with water and ether. After recrystallization, the alcohol gives 1-methyl-thiocarbamoyl) -2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) -tetrahydroimidazole of the formula »-Ιί I-1 | ii I ^ 0oN-k. > - N N - C - NHCHo 2 Nr | 3! I s CH3 o 15 62293 melting at 185-187 °.
Lähtöaineena tarvittava 1-(metyyli-tiokarbamoyyli)-2-okso- 2.3.4.5- tetrahydroimidatsoli voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Seosta, jossa on 86,0 g etyleenivirtsa-ainetta ja 73,0 g metyyli- isotiosyanaattia, kuumennetaan 4 tuntia 100°:ssa samalla hämmentäen. Reaktiomassa puhdistetaan eetterillä ja vedellä jäähdyttämisen jälkeen, suodatetaan ja pestään alkoholi/eetteriseoksella.Kiteytetään uudestaan metanolista, sul.p. 168-171°.The 1- (methyl-thiocarbamoyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazole required as a starting material can be prepared as follows: A mixture of 86.0 g of ethylene urea and 73.0 g of methyl isothiocyanate is heated at 100 ° for 4 hours: while confusing. After cooling with ether and water, the reaction mass is purified, filtered and washed with an alcohol / ether mixture. Recrystallized from methanol, m.p. 168-171 °.
Esimerkki 2:Example 2:
Liuokseen, jossa on 4,7 g IHbentsiyLi-tiokarbamoyyli )-2-okso- 2.3.4.5- tetrahydroimidatsolia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 0,95 g natriumhydridin 50%:sta mineraaliöljysuspensiota. Reak-tioseosta kuumennetaan 30 minuuttia 50°:ssa samalla hämmentäen. Sen jälkeen lisätään 4,1 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimid-atsolia ja hämmennetään edelleen 4 tuntia 100°:ssa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, käsitellään vedellä ja uutetaan sitten kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksenä saatu tuote hierretään eetterin kanssa ja kiteytetään uudestaan kloroformi/alkoholista.To a solution of 4.7 g of 1H-benzyl (thiocarbamoyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazole in 50 ml of dimethylformamide is added 0.95 g of a 50% mineral oil suspension of sodium hydride. The reaction mixture is heated at 50 ° for 30 minutes while stirring. 4.1 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole are then added and the mixture is further stirred for 4 hours at 100 °. The reaction mixture is evaporated in vacuo, treated with water and then extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residual product is triturated with ether and recrystallized from chloroform / alcohol.
Saadaan 1-<bentsyyli-tiokarbamoyyli)-2-okso-3- (1-metyyli-5-nitro-imidatsolyyli-(2)}-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 178-180°:ssa.1- (Benzyl-thiocarbamoyl) -2-oxo-3- (1-methyl-5-nitro-imidazolyl- (2)} -tetrahydro-imidazole is obtained, melting at 178-180 °.
Lähtöaineena tarvittava tiokarbamoyyli-imidatsoli voidaan valmistaa seuraavalla tavalla. Seosta, jossa on 86,0 g etyleenivirtsa-ainetta ja 149 g bentsyyli-isotiosyanaattia hämmennetään 6 tuntia 150°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saadaan kiinteä reaktiomassa, joka hierretään eetterin ja sen jälkeen kuuman alkoholin kanssa minkä jälkeen suodatetaan. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen kloroformi/ etanolista saadaan 1-(bentsyylitiokarbamoyyli)-2-okso-tetrahydro-imidatsolia.The thiocarbamoyl imidazole required as a starting material can be prepared as follows. A mixture of 86.0 g of ethylene urea and 149 g of benzyl isothiocyanate is stirred for 6 hours at 150 °. After cooling, a solid reaction mass is obtained which is triturated with ether and then with hot alcohol and then filtered. After recrystallization from chloroform / ethanol, 1- (benzylthiocarbamoyl) -2-oxo-tetrahydroimidazole is obtained.
Esimerkki 3:Example 3:
Liuokseen, jossa on 5,0 g 1-(metyyli-karbamoyyli)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydroimidatsolia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 1,7 g natriumhydridin 50%:sta mineraaliöljysuspensiota. Reaktio- 16 62293 seosta hämmennetään 1 tunti 50°:ssa. Sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 7,2 g "1 -metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimidat-solia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia ja saatua reaktioseosta hämmennetään vielä 3 tuntia 100°:ssa.To a solution of 5.0 g of 1- (methylcarbamoyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazole in 50 ml of dimethylformamide is added 1.7 g of a 50% mineral oil suspension of sodium hydride. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 50 °. A solution of 7.2 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole in 30 ml of dimethylformamide is then added and the reaction mixture obtained is stirred for a further 3 hours at 100 °.
Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja saatuun jäännökseen lisätään vettä. Saatu, punaiseksi värjätty liuos uutetaan sen jälkeen kloroformilla ja saadaan öljy. Puhdistamisen jälkeen metanolilla ja kolminkertaisen uudelleenkiteytyksen jälkeen metanolista saadaan 1 -(metyyli-karbamoyyli)-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitro-imidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 176-177°:ssa.The reaction mixture is evaporated in vacuo and water is added to the residue obtained. The resulting red-stained solution is then extracted with chloroform to give an oil. After purification with methanol and after triple recrystallization from methanol, 1- (methylcarbamoyl) -2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole is obtained, melting at 176-177 °.
Lähtöaineena tarvittava metyylikarbamoyyli-imidatsoli saadaan lämmittämällä 3 tuntia seosta, jossa on 8,6 g etyleenivirtsa-ainetta ja 5.7 g metyyli-isosyanaattia 130°:ssa umpeensulatetussa putkessa. Uudelleenkiteytyksen jälkeen vedestä ja sen jälkeen kloroformi/me-tanolista saadaan metyylikarbamoyyli-imidatsolia jonka sulamispiste O" 128-200°.The methyl carbamoyl imidazole required as a starting material is obtained by heating a mixture of 8.6 g of ethylene urea and 5.7 g of methyl isocyanate at 130 ° in a sealed tube for 3 hours. After recrystallization from water and then from chloroform / methanol, methylcarbamoylimidazole with a melting point of O "128-200 ° is obtained.
Esinerkki 4:Example 4:
Liuokseen, jossa on 16,4 g 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-2,3,4,5-fetrahydroimidatsolia 120 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 4,8 g natriumhydridin 5G%:sta mineraaliöljysuspensiota. Seosta hämmennetään 5C°:ssa 30 minuuttia. Lisätään liuos, jossa on 20,5 g 1-metyyli-2-ir.etj,ylisuIfonyyli-5-nitro-imidatsolia 70 ml:ssa dimetyyliformamidia ja kuumennetaan 1 tunti 100°:ssa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja saatu jäännös liuotetaan veteen. Jäähdyttämisen jälkeen saadaan kiteinen jäännös, joka sen jälkeen suodatetaan. Uudelleenkiteyttämi-sen jälkeen asetoni/metanolista saadaan 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso- 3-(l-metyyli-5-nitro-imidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 202-204°:ssa.To a solution of 16.4 g of 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazole in 120 ml of dimethylformamide is added 4.8 g of a 5% mineral oil suspension of sodium hydride. The mixture is stirred at 5 ° C for 30 minutes. A solution of 20.5 g of 1-methyl-2-enethylsulfonyl-5-nitroimidazole in 70 ml of dimethylformamide is added and the mixture is heated at 100 [deg.] C. for 1 hour. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue obtained is dissolved in water. After cooling, a crystalline residue is obtained, which is then filtered. After recrystallization from acetone / methanol, 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole is obtained, melting at 202-204 °.
Lähtöaineena tarvittava 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-2,3,4,5-tetrahydroimidatsoli voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:The starting 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydroimidazole can be prepared as follows:
Seosta, jossa on 86,0 g etyleenivirtsa-ainetta ja 115 g metaani-sulfonyylikloridia hämmennetään 120°:ssa 6 tuntia ja sen jälkeen johdetaan reaktioseokseen typpivirta muodostuneen kloorivetykaasun poistamiseksi. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja seosta kuumennetaan höyryhauteella kunnes muodostuu kiteinen sakka. Suodattamisen jälkeen pestään kiteet alkoholi/eetterillä ja kiteytetään uudestaan metanolista; sul.p. 192-195°.A mixture of 86.0 g of ethylene urea and 115 g of methanesulfonyl chloride is stirred at 120 ° for 6 hours and then a stream of nitrogen is introduced into the reaction mixture to remove the hydrogen chloride gas formed. After cooling, water is added and the mixture is heated on a steam bath until a crystalline precipitate forms. After filtration, the crystals are washed with alcohol / ether and recrystallized from methanol; mp 192-195 °.
17 6229317 62293
Esimerkki 5:Example 5:
Suspensioon, jossa on 1,5 g 50%:sta natriumhydridiä 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään samalla hämmentäen 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 5,3 g 1-N-etyyli-tiokarbamoyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktio-seosta hämmennetään typpikaasussa 5o8:ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 4·, 5 g 1 -metyyli-2-metyyli-sulfonyyli-5-nitroimidatsolia 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia 5 minuutin kuluessa ja kuumennetaan sitten 100°:ssa 4 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä; jäännös hierretään 50 ml:n kanssa vettä, uutetaan etyleenidikloridilla ja kuivataan natriumsulfaatilla. Haihdutus-jäännös kromatografoidaan piigeelissä. Fraktio eluoidaan 2%:sella metanolilla kloroformissa ja saadaan 1-N-etyyli-tiokarbamoyyli-2-ckso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsoli-(2)) -tetrahydroimidatsolia, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta sulaa 213°:ssa.To a suspension of 1.5 g of 50% sodium hydride in 10 ml of dry dimethylformamide, a solution of 5.3 g of 1-N-ethyl-thiocarbamoyl-2-oxo-tetrahydroimidazole in 20 ml is added with stirring over 15 minutes: in dry dimethylformamide. The reaction mixture is stirred under nitrogen at 50 ° C for 30 minutes and then a solution of 4.5 g of 1-methyl-2-methylsulphonyl-5-nitroimidazole in 10 ml of dry dimethylformamide is added over 5 minutes and then heated at 100 °. at 4 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo; the residue is triturated with 50 ml of water, extracted with ethylene dichloride and dried over sodium sulfate. The evaporation residue is chromatographed on silica gel. The fraction is eluted with 2% methanol in chloroform to give 1-N-ethyl-thiocarbamoyl-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazole- (2)) -tetrahydroimidazole, which, after recrystallization from a mixture of methylene chloride and hexane, melts at 213 °. :in.
Edellä lähtöaineena mainittu yhdiste voidaan valmistaa seuraavasti .The above-mentioned compound can be prepared as follows.
Seosta, jossa on 8,6 g etyleenivirtsa-ainetta ja 8,7 g etyyli-isotiosyanaattia, kuumennetaan 100°:ssa 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen tuote kiteytetään uudestaan etanoli-eetteristä; saadaan 1-N-etyyli-tiokarbamoyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 135-136°:ssa.A mixture of 8.6 g of ethylene urea and 8.7 g of ethyl isothiocyanate is heated at 100 ° for 4 hours. After cooling, the product is recrystallized from ethanol-ether; 1-N-ethyl-thiocarbamoyl-2-oxo-tetrahydroimidazole is obtained, melting at 135-136 °.
Esimerkki 6:Example 6:
Suspensioon, jossa on 2,2 g 50%:sta natriumhydridiä 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 15 minuutin kuluessa samalla hämmentäen liuos,jossa on 8,7 g 1-(N,N-dimetyylisuifamoyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolia 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta hämmennetään typpikaasussa 50°:ssa 1 tunti ja lisätään yhdellä kertaa liuos jossa on 9,25 g 1-metyyli-2-metyyli-sul- 18 62293 fonyyli-5-nitroinidatsolia 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta kuumennetaan samalla hämmentäen typpikaasussa 95°: ssa 3 tuntia. Liuos tislataan tyhjössä ja jäännös hierretään 45 ml: n kanssa vettä. Suspensio uutetaan etyleenidikloridilla, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu jäännös pestään vedellä ja hierretään asetonilla. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleenikloridi/eetterin seoksesta saadaan 1-(N,N-dimetyyli-sulfamoyyli)-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 217 :s s a.To a suspension of 2.2 g of 50% sodium hydride in 10 ml of dry dimethylformamide is added a solution of 8.7 g of 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -2-oxo-tetrahydroimidazole under stirring over 15 minutes. in ml of dry dimethylformamide. The reaction mixture is stirred under nitrogen at 50 ° for 1 hour and a solution of 9.25 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroinidazole in 20 ml of dry dimethylformamide is added in one portion. The reaction mixture is heated under stirring under nitrogen at 95 ° for 3 hours. The solution is distilled in vacuo and the residue is triturated with 45 ml of water. The suspension is extracted with ethylene dichloride, dried and evaporated. The residue obtained is washed with water and triturated with acetone. After recrystallization from methylene chloride / ether, 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole is obtained, melting in 217 a.
Lähtöaineena tarvittava 1-(N,N-dimetyyli-sulfamoyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsoli voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:The starting 1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -2-oxo-tetrahydroimidazole can be prepared as follows:
Seosta, jossa on 17,2 g etyleenivirtsa-ainetta ja 28,7 g M,N-dimetyyli-sulfamoyylikloridia, kuumennetaan 3 tuntia 100°:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja hierretään sen jälkeen 100 ml :11a meta-nolia. Jäännös suodatetaan, kuivataan, liuotetaan sitten 5%:seen metanoliin kloroformissa ja kromatografoidaan 150 g piigeeliä sisältävän pylvään läpi. Fraktio uutetaan 2%:sella metanolilla kloroformissa ja kiteytetään sitten uudestaan metyleenikloridi/hek-saanin seoksesta. Tuote sulaa 129°:ssa.A mixture of 17.2 g of ethylene urea and 28.7 g of M, N-dimethylsulfamoyl chloride is heated at 100 ° for 3 hours. The reaction mixture is cooled and then triturated with 100 ml of methanol. The residue is filtered, dried, then dissolved in 5% methanol in chloroform and chromatographed through a column containing 150 g of silica gel. The fraction is extracted with 2% methanol in chloroform and then recrystallized from methylene chloride / hexane. The product melts at 129 °.
Esimerkki 7;Example 7;
Seosta, jossa on 34,u g etyleenivirtsa-ainetta ja 54,2 g ''-N-dietyyli-karbamoyylikloridia, kuumennetaan typpikaasussa 110°: ssa ? tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja laimennetaan 200 ml:lla asetonia, suodatetaan ja haihdutetaan. Tuote kromatografoidaan pylväässä jossa on 450 g piigeeliä. Fraktio eluoidaan 3%:sella metanolilla kloroformissa. Saadaan 1 -(N,Ν-dietyyli-karbamoyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolia värittömänä öljynä.A mixture of 34 μg of ethylene urea and 54.2 g of '' -N-diethylcarbamoyl chloride is heated in nitrogen gas at 110 °? hours. The reaction mixture is cooled and diluted with 200 ml of acetone, filtered and evaporated. The product is chromatographed on a column of 450 g of silica gel. The fraction is eluted with 3% methanol in chloroform. 1- (N, Ν-Diethylcarbamoyl) -2-oxo-tetrahydroimidazole is obtained as a colorless oil.
Suspensioon, jossa on 5,8 g 50%:sta natriumhydridiä 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään samalla hämmentäen 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 22 g edellä mainittua 1-(N,N-di-etyyli-karbamoyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolia 40 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta hämmennetään typpikaasussa 50°:ssa 1 tunti. Tähän lisätään yhdellä kertaa liuos, jossa on 24,6 g 1-metyyli-2-metyyli-sulfonyyli-5-nitroimidatsolia 40 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia.To a suspension of 5.8 g of 50% sodium hydride in 20 ml of dry dimethylformamide, a solution of 22 g of the above 1- (N, N-diethylcarbamoyl) -2- oxo-tetrahydroimidazole in 40 ml of dry dimethylformamide. The reaction mixture is stirred under nitrogen at 50 ° for 1 hour. To this is added in one portion a solution of 24.6 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole in 40 ml of dry dimethylformamide.
Reaktioseosta käsitellään edelleen kuten esimerkissä 6 on selitetty ja saatu jäännös (36 g) kromatografoidaan pylväässä jossa on 360 g piigeeliä. Fraktio eluoidaan 2,5%:sella metanolilla kloroformissa. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleerikloridihek-säänin seoksesta saadaan 1-N,N-dietyyli-karbamoyvli-2-ckso-2- I9 62293 (l-metyyli-5-nitroimidatsoly^li-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 133°:ssa.The reaction mixture is further worked up as described in Example 6 and the residue obtained (36 g) is chromatographed on a column of 360 g of silica gel. The fraction is eluted with 2.5% methanol in chloroform. After recrystallization from a mixture of methylene chloride-hexane, 1-N, N-diethylcarbamoyl-2-oxo-2-l-62293 (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole is obtained, melting at 133 °.
Esimerkki 8;Example 8;
Suspensiöon, jossa on 24,5 g 50%:sta natriumhydridiä 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään samalla hämmentäen 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 78,5 g 1-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolia 150 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta hämmennetään typpikaasussa 50°:ssa 1 tuntia ja 10 minuutin kuluessa siihen lisätään liuos, jossa on 102,5 g 1-me-tyyli-2-metyyli-sulfonyyli-5-nitroimidatsolia 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta kuumennetaan typpikaasussa samalla hämmentäen 100°:ssa 3 tuntia. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä 5 on selitetty. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen mety-leenikloridin ja heksaanin seoksesta saadaan 1-N,N-dimetyyli-kar-bamoyyli-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydro-imidatsolia, joka sulaa 190-191°:ssa.To a suspension of 24.5 g of 50% sodium hydride in 100 ml of dry dimethylformamide, a solution of 78.5 g of 1- (N, N-dimethylcarbamoyl) -2-oxo-tetrahydroimidazole 150 is added over 15 minutes with stirring. in ml of dry dimethylformamide. The reaction mixture is stirred under nitrogen at 50 ° for 1 hour and a solution of 102.5 g of 1-methyl-2-methylsulphonyl-5-nitroimidazole in 100 ml of dry dimethylformamide is added over 10 minutes. The reaction mixture is heated in nitrogen gas with stirring at 100 ° for 3 hours. Further processed as described in Example 5. After recrystallization from a mixture of methylene chloride and hexane, 1-N, N-dimethyl-carbamoyl-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) -tetrahydroimidazole is obtained, melting at 190-191 ° C.
Lähtöaineena tarvittava 1-N,N-dimetyyli-karbamoyyli-2-okso-tetrahydroimidatsoli voidaan valmistaa seuraavalla lavalla:The starting 1-N, N-dimethylcarbamoyl-2-oxo-tetrahydroimidazole can be prepared on the following platform:
Seosta, jossa on 86 g etyleenivirtsa-ainetta ja 118 g N,N-dimetyyli-karbamoyylikloridia 200 mlrssa etyleenidikloridia, kuumennetaan 3 tuntia typpikaasussa palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan kloroformiin ja kro-matografoidaan 1,5 kg piigeeliä sisältävän pylvään läpi. Fraktio eluoidaan 5%:sella metanolilla kloroformissa ja kiteytetään uudestaan metyleenikloridiheksaanin seoksesta. Edellä mainittu tuote sulaa 134-136°:ssa.A mixture of 86 g of ethylene urea and 118 g of N, N-dimethylcarbamoyl chloride in 200 ml of ethylene dichloride is heated under reflux under nitrogen for 3 hours. The reaction mixture is then evaporated and the residue is dissolved in chloroform and chromatographed on a column containing 1.5 kg of silica gel. The fraction is eluted with 5% methanol in chloroform and recrystallized from methylene chloride-hexane. The above product melts at 134-136 °.
Esimerkki 9: a) Suspensioon, jossa on 4,5 g 50%:sta natriumhydridiä 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 15 minuutin sisällä samalla hämmentäen liuos, jossa on 16 g 1-etyyli-sulfonyyli-2-okso-tetra-hydroimidatsolia 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktio-seosta hämmennetään typpikaasusssa 50°:ssa 45 minuuttia ja sen jälkeen lisätään yhdellä kertaa liuos, jossa on 18,5 g 1-metyyli- 2-metyylisulfonyyli-5-nitroimidatsolia 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, ja reaktioseosta kuumennetaan 3 tuntia 100°:ssa. Sen jälkeen käsitellään edelleen kuten esimerkissä 5 on selitetty. Raakatuote kiteytetään uudestaan metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta. Näin saatu l-etyyli-sulfonyyli-2-okso-3-(l-metyyli- 5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsoli sulaa 176-177° 2ssa.Example 9: a) To a suspension of 4.5 g of 50% sodium hydride in 10 ml of dry dimethylformamide is added, within 15 minutes, with stirring, a solution of 16 g of 1-ethylsulfonyl-2-oxo-tetrahydroimidazole In 30 ml of dry dimethylformamide. The reaction mixture is stirred under nitrogen at 50 ° for 45 minutes and then a solution of 18.5 g of 1-methyl-2-methylsulphonyl-5-nitroimidazole in 30 ml of dry dimethylformamide is added in one portion and the reaction mixture is heated at 100 ° for 3 hours. :in. It is then further processed as described in Example 5. The crude product is recrystallized from a mixture of methylene chloride and hexane. The 1-ethylsulfonyl-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole thus obtained melts at 176-177 ° 2.
20 6 2 2 9 3 b) Tarvittava lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:20 6 2 2 9 3 (b) The required starting material is prepared as follows:
Seosta, jossa on 29,2 g etyleenivirtsa-ainetta ja 43,7 g etaanisulfonyylikloridia, kuumennetaan 3 tuntia 110°:ssa. Reaktio-seos hierretään 30 ml:n kanssa metanolia ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan kloroformiin ja kromatografoidaan 750 g piigeeliä sisältävän pylvään läpi. Fraktio eluoidaan 5%:sella metanolilla kloroformissa ja kiteinen aine kiteytetään uudestaan metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta. Näin saatu 1-etyylisulfo-nyyli-2-okso-tetrahydroimidatsoli sulaa 11 ti-116° : ssa.A mixture of 29.2 g of ethylene urea and 43.7 g of ethanesulfonyl chloride is heated at 110 ° for 3 hours. The reaction mixture is triturated with 30 ml of methanol and filtered. The filtrate is evaporated and the residue is dissolved in chloroform and chromatographed on a column containing 750 g of silica gel. The fraction is eluted with 5% methanol in chloroform and the crystalline material is recrystallized from a mixture of methylene chloride and hexane. The 1-ethylsulfonyl-2-oxo-tetrahydroimidazole thus obtained melts at 11 ° C to 116 ° C.
Esimerkki 10:Example 10:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9a) on selitetty saädaan käyttämällä 5,8 g l-(4-fluorifenyylisulfonyyli)-2-okso-tetrahydroimidatso-lia ja 5,0 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimidatsolia 1-(4-fluori-fenyyli-sulfonyyli)-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimid- atsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 1 98-200°:ssa.In a manner similar to that described in Example 9a), 5.8 g of 1- (4-fluorophenylsulfonyl) -2-oxo-tetrahydroimidazole and 5.0 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole 1- (4- fluorophenylsulfonyl) -2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) tetrahydroimidazole, melting at 98-200 °.
Edellä tarvittava lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:The starting material required above is prepared as follows:
Seosta, jossa on 17 g etyleenivirtsa-ainetta ja 19,5 g p-fluori-fenyyli-sulfonyylikloridia, kuumennetaan 3 1/2 tuntia 100°:ssa. Jäännös kiteytetään uudestaan metanolin ja veden seoksesta; saadaan 1-(4-fluori-fenyyli-sulfonyyii)-2-okso-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 183-185°:ssa.A mixture of 17 g of ethylene urea and 19.5 g of p-fluorophenylsulfonyl chloride is heated at 100 ° for 3 1/2 hours. The residue is recrystallized from a mixture of methanol and water; 1- (4-fluorophenylsulfonyl) -2-oxo-tetrahydroimidazole is obtained, melting at 183-185 °.
Esimerkki 11:Example 11:
Suspensioon, jossa on 0,1 g 50%:sta natriumhydridiä 2 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,4 g 2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia 8 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 0,2 g metyyli-isosyanaattia 2 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, ja sen jälkeen kuumennetaan vielä 3 tuntia 100°:ssa. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä 5 on selitetty.To a suspension of 0.1 g of 50% sodium hydride in 2 ml of dry dimethylformamide is added dropwise a solution of 0.4 g of 2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole in 8 ml of dry dimethylformamide. The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 minutes and then a solution of 0.2 g of methyl isocyanate in 2 ml of dry dimethylformamide is added, followed by heating at 100 ° for a further 3 hours. Further processed as described in Example 5.
Jäännös kromatografoidaan pylväässä, jossa on 40 g piigeeliä. Fraktio eluoidaan 5%:sella metanolilla kloroformissa. Saadaan 1-N-metyylikarbamoyyli-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 176-177°:ssa.The residue is chromatographed on a column of 40 g of silica gel. The fraction is eluted with 5% methanol in chloroform. 1-N-methylcarbamoyl-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole is obtained, melting at 176-177 °.
Esimerkki 1 2: Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 1,3 g 50%:sta aatriumhyd-ridiä dispergoituna mineraaliöljyyn 20 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain liuos, jossa on 5,41 g 1-piperi- dino-karbonyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia samassa lämpötilassa. Reaktiolämpötila säädetään 50°:seen ja 21 62293 reaktioseosta hämmennetään 30 minuuttia. Lisätään liuos, jossa on 5,12 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimidatsolia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, tipoittain 20 minuutin kuluessa ja lämpötila nostetaan 95°:seen ja pidetään 1 tunti vakiona. Sen jälkeen reaktio-seos haihdutetaan tyhjössä ja jäännöstä käsitellään isopropanoli/ eetterillä (5:1). Väritön granulaatti kiteytetään uudestaan etyyli-ase taat ti /heksaanista. Näin saatu l-piperidino-karbonyy].i-?-okso-3-(l-metyy] i-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsoli sulaa 152°:ssa. Esimerkki 13; Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 1,92 g 50%:sta natriumhyd-ridiä dispergoituna mineraaliöljyyn 25 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain liuos, jossa on 7,96 g 1-morfolino-karbonyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia 15 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Suspensiota hämmennetään 50°:ssa 30 minuuttia. Sen jälkeen lisätään 5 minuutin kuluessa liuos, jossa on 8,2 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitro-imidatsolia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktiolämpötila nostetaan 95°:seeh ja pidetään tässä lämpötilassa 2 tuntia samalla hämmentäen. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös pestään eetterillä ja käsitellään hienonnetulla jäällä. Suodattamisen jälkeen saadaan 1-morfolinokarbonyyli-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2)}-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 180°:ssa uudelleenkiteyttämisen jälkeen eetteristä.Example 1 2: To a stirred suspension of 1.3 g of 50% sodium hydride dispersed in mineral oil in 20 ml of anhydrous dimethylformamide is added dropwise a solution of 5.41 g of 1-piperidinocarbonyl-2-oxo. -tetrahydroimidazole in 15 ml of dimethylformamide at the same temperature. The reaction temperature is adjusted to 50 ° and the 21 62293 reaction mixture is stirred for 30 minutes. A solution of 5.12 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole in 20 ml of dimethylformamide is added dropwise over 20 minutes and the temperature is raised to 95 ° and kept constant for 1 hour. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the residue is treated with isopropanol / ether (5: 1). The colorless granulate is recrystallized from ethyl acetate / hexane. The 1-piperidino-carbonyl] -N-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole thus obtained melts at 152 °. Example 13; To a stirred suspension of 1.92 g of 50% sodium hydride dispersed in mineral oil in 25 ml of anhydrous dimethylformamide is added dropwise a solution of 7.96 g of 1-morpholinocarbonyl-2-oxo-tetrahydroimidazole in 15 ml. dry dimethylformamide. The suspension is stirred at 50 ° for 30 minutes. A solution of 8.2 g of 1-methyl-2-methylsulphonyl-5-nitroimidazole in 15 ml of dimethylformamide is then added over a period of 5 minutes. The reaction temperature is raised to 95 ° C and maintained at this temperature for 2 hours with stirring. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the residue is washed with ether and treated with crushed ice. After filtration, 1-morpholinocarbonyl-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)} tetrahydroimidazole is obtained, melting at 180 ° after recrystallization from ether.
Lähtöaineena tarvittava 1-morfolino-karbonyyli-2-okso-tetra-hydroimidatsoli valmistetaan seuraavalla tavalla:The starting 1-morpholino-carbonyl-2-oxo-tetrahydroimidazole is prepared as follows:
Liuokseen, jossa on 22,27 g 1-kloori-karbonyyli-2-okso-tetra-hydroimidatsolia 80 ml:ssa vedetöntä,bentseeniä, lisätään tipoittain samalla hämmentäen liuos, jossa on 26,1 g morfoliinia 20 mlrssa bentseeniä. Seostä kuumennetaan 4 tuntia palautus jäähdyttäen. Reaktiotuote suodatetaan, käsitellään natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja suodatetaan. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista saadaan 1-morfoliini-karbonyyli-2-okso-tetrahydro-imidatsolia, joka sulaa 158°:ssa.To a solution of 22.27 g of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-tetrahydroimidazole in 80 ml of anhydrous benzene is added dropwise with stirring a solution of 26.1 g of morpholine in 20 ml of benzene. The mixture is heated for 4 hours at reflux. The reaction product is filtered, treated with saturated sodium bicarbonate solution and filtered. After recrystallization from isopropanol, 1-morpholinecarbonyl-2-oxo-tetrahydroimidazole is obtained, melting at 158 °.
Esimerkki 14;Example 14;
Liuokseen, jossa on 2,9 g 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia ja 1,9 g etyylioksoniumfluorboraattia 200 ml:ssa kloroformia, annetaan seistä huoneen lämpötilassa 72 tuntia.A solution of 2.9 g of 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole and 1.9 g of ethyloxonium fluoroborate in 200 ml of chloroform is allowed to stand at room temperature. at 72 hours.
« 62293 Tällöin erottuu paksujuoksuinen öljy joka kiteytetään hiertämällä etanolin kanssa. Saatu kiinteä jäännös suodatetaan, keitetään asetonin kanssa ja suodattamisen jälkeen se kiteytetään uudestaan vesipitoisesta etanolista. Saadaan 1-metyyli-2-(3-(metyylisulfonyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolyyli-(1))-3-etyyli-5-nitroimidatsolium-fluoriboraattia, jonka kaava on C~H p +/ 2 5 --N ---------1 ^ ----N N-S02CH3«62293 This gives a thick-flowing oil which is crystallized by trituration with ethanol. The solid residue obtained is filtered, boiled with acetone and, after filtration, recrystallized from aqueous ethanol. 1-Methyl 2- (3- (methylsulfonyl) -2-oxo-tetrahydroimidazolyl (1)) - 3-ethyl-5-nitroimidazolium fluoroborate of the formula C-H p + / 2 5 - N - is obtained. -------- 1 ^ ---- N N-SO 2 CH 3
OoN ^ IOoN ^ I
1 I1 I
CH~ 0 0 BF4 joka sulaa 265-267°:ssa.CH ~ 0 0 BF4 melting at 265-267 °.
Esimerkki 15:Example 15:
Liuosta, jossa on 3,0 g 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-3-(1-me-tyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia 30 ml:ssa dime-tyyliformamidia ja johon on lisätty 3,0 g kaliumjodidia, kuumennetaan 16 tuntia palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen poistetaan liuotin tyhjössä ja jäännös käsitellään vedellä ja suodatetaan. Saatu suodos tehdään happamaksi 2n suolahapolla, jäähdytetään ja suodatetaan vielä kerran reagoimattoman lähtöaineen poistamiseksi.A solution of 3.0 g of 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole in 30 ml of dimethylformamide, to which 3, 0 g of potassium iodide, heated for 16 hours under reflux. The solvent is then removed in vacuo and the residue is treated with water and filtered. The resulting filtrate is acidified with 2N hydrochloric acid, cooled and filtered once more to remove unreacted starting material.
Suodos jäähdytetään uudestaan ja erottuva kiteinen jäännös suodatetaan ja kiteytetään kaksi kertaa uudestaan asetoni/metanoli-seok-sesta. Saadaan 1 -(metyylisulfonyyli-2-okso-3-(l-metyyli-4-nitro-imidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 180-181°:ssa. Esimerkki 16:The filtrate is recooled and the separated crystalline residue is filtered and recrystallized twice from acetone / methanol. 1- (methylsulfonyl-2-oxo-3- (1-methyl-4-nitroimidazolyl- (2)) tetrahydroimidazole is obtained, melting at 180-181 °.
Liuosta, jossa on 3,0 g 1-(metyyli-tiokarbamoyyli)-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia 25 ml:ssa dimetyyliformamidia ja johon on lisätty 3,0 g kaliumjodidia, kuumennetaan 16 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos suodatetaan ja jäännös pestään peräkkäin kuumalla etanolilla ja metanolilla ja kiteytetään sen jälkeen uudestaan asetonin ja metanolin seoksesta.A solution of 3.0 g of 1- (methylthiocarbamoyl) -2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole in 25 ml of dimethylformamide to which 3.0 g have been added potassium iodide, heated at reflux for 16 hours. The reaction mixture is filtered and the residue is washed successively with hot ethanol and methanol and then recrystallized from a mixture of acetone and methanol.
Saadaan 1-(metyyli-tiokarbamoyyli)-2-okso-3-(1-metyyli-4-nitroimid-atsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 2 39-2 41°:ssa.1- (methylthiocarbamoyl) -2-oxo-3- (1-methyl-4-nitroimidazolyl- (2)) tetrahydroimidazole is obtained, melting at 23 DEG-21 DEG.
23 6229323 62293
Esimerkki 17: a) Liuosta, jossa on 0,49 g 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, hämmennetään 50°:n lämpötilassa yhden tunnin ajan 0,15 g:n kanssa natriumhydri-din 50%:sta suspensiota mineraaliöljyssä. Seokseen lisätään 0,57 g 1-metyyli-2-(metyylisulfinyyli)-5-nitroimidatsolia ja seosta kuumennetaan samalla hämmentäen 3 tuntia 100°:ssa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännökseen lisätään vettä. Kiteinen sakka suodatetaan ja kiteytetään uudestaan asetonin ja metanolin seoksesta. Saadaan 1 -(metyylisulfonyyli)-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia joka sulaa 202-204°:ssa ja on identtinen esimerkin 4 mukaan saadun yhdisteen kanssa.Example 17: a) A solution of 0.49 g of 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-tetrahydroimidazole in 5 ml of dimethylformamide is stirred at 50 ° for one hour with 0.15 g of sodium hydride 50 % suspension in mineral oil. 0.57 g of 1-methyl-2- (methylsulfinyl) -5-nitroimidazole are added to the mixture, and the mixture is heated under stirring at 100 ° for 3 hours. The solvent is evaporated off under vacuum and water is added to the residue. The crystalline precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of acetone and methanol. 1- (Methylsulfonyl) -2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole is obtained which melts at 202-204 ° and is identical to the compound obtained in Example 4.
b) Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: LiuosSeosta, jossa on 3,4 g 1-metyyli-2-(metyylimerkapto)-5-nitro-imidatsolia ja 5 ml 30%:sta vetyperoksidivesiliuosta 20 ml:ssa metoksietanolia, kuumennetaan 6 tuntia vastavalmistetun titaanidioksidin kanssa 100°:n lämpötilassa ja laimennetaan sen jälkeen vedellä ja suodatetaan. Suodos uutetaan kloroformilla ja saatu kloroformikerros haihdutetaan. Saadaan 2,5 g öljyä, joka seisotettaessa hitaasti muuttuu kiinteäksi. Saatu kiteinen jäännös kiteytetään kerran etanolista ja sen jälkeen kloroformin ja eetterin seoksesta. Saadaan 1-metyyli-2-(metyylisulfinyyli)-5-nitroimidatsolia.b) The starting material is prepared as follows: A solution of a mixture of 3.4 g of 1-methyl-2- (methylmercapto) -5-nitroimidazole and 5 ml of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide in 20 ml of methoxyethanol is heated for 6 hours with freshly prepared titanium dioxide At 100 ° and then diluted with water and filtered. The filtrate is extracted with chloroform, and the resulting chloroform layer is evaporated. 2.5 g of an oil are obtained which, on standing, slowly solidifies. The obtained crystalline residue is crystallized once from ethanol and then from a mixture of chloroform and ether. 1-Methyl-2- (methylsulfinyl) -5-nitroimidazole is obtained.
Esimerkki 18: a) Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 6,1 g 50%:sta natrium-hydridiä dispergoituneena mineraaliöljyyn 20 ml:ssa vedetöntä dime-tyyliformamidia, lisätään 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 30 g 1-(N,K-dietyylisulfamoyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolia 50 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta hämmennetään typpi-atmosfäärissä 50°:n lämpötilassa 1 tunti, sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 25,6 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitro-imidatsolia 40 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta kuumennetaan samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 3 tuntia 95°:ssa. Liuotin poistetaan tyhjötislaamalla ja jäännös uutetaan 100 ml:lla vettä.Saatu suspensio uutetaan etyleenikloridilla, etyleenikloridi-kerros kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös kromato-grafoidaan piigeelipylväässä ja fraktiossa, joka eluoidaan 1%:sella metanoli-kloroformi-seoksella, erottuu kiteinen sakka,joka kiteytetään 21 62293 uudestaan metyleenikloridi/eetteriseoksesta. Saadaan 1-N,N-di-etyylisulfamoyyli-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitro-imidatsolyyli-(2 )) -tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 1k6-1u78:ssa.Example 18: a) To a stirred suspension of 6.1 g of 50% sodium hydride dispersed in mineral oil in 20 ml of anhydrous dimethylformamide is added over 15 minutes a solution of 30 g of 1- (N, K-diethylsulfamoyl). ) -2-oxo-tetrahydroimidazole in 50 ml of anhydrous dimethylformamide. The reaction mixture is stirred under a nitrogen atmosphere at 50 ° for 1 hour, then a solution of 25.6 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole in 40 ml of anhydrous dimethylformamide is added. The reaction mixture is heated with stirring under a nitrogen atmosphere for 3 hours at 95 °. The solvent is removed by vacuum distillation and the residue is extracted with 100 ml of water. The suspension obtained is extracted with ethylene chloride, the ethylene chloride layer is dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on a silica gel column and in a fraction eluted with 1% methanol-chloroform, a crystalline precipitate separates, which is recrystallized from methylene chloride / ether. 1-N, N-Diethylsulfamoyl-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) -tetrahydroimidazole is obtained, melting at 1k6-1u78.
b) Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:(b) The starting material is prepared as follows:
Seosta, jossa on 51,6 g etyleenivirtsa-ainetta ja 90 g N,N-dietyyli-sulfamoyylikloridia, kuumennetaan 3 tuntia 110°:n lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään ja uutetaan 300 ml :11a metanolia, suodatetaan ja suddos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös liuotetaan 5%:seen metanoli/kloroformirseokseen ja kromatografoidaan pii-geelipylvään läpi. Kiteinen fraktio joka eluoidaan 5%:sella metanoli/ kloroformi-seoksella, kiteytetään uudestaan metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta. Saadaan 1-(N,N-dietyylisulfamoyyli)-2-okso-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 80-82°:ssa.A mixture of 51.6 g of ethylene urea and 90 g of N, N-diethylsulfamoyl chloride is heated at 110 ° for 3 hours. The reaction mixture is cooled and extracted with 300 ml of methanol, filtered and the suddos is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 5% methanol / chloroform and chromatographed on a silica gel column. The crystalline fraction eluted with 5% methanol / chloroform is recrystallized from a mixture of methylene chloride and hexane. 1- (N, N-diethylsulfamoyl) -2-oxo-tetrahydroimidazole is obtained, melting at 80-82 °.
Esimerkki 19: a) Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 1,6 g 50%:sta natrium-hydridiä, dispergoituna mineraaliöljyyn 30 ml:ssa vedetöntä dime-tyyliformamidia, lisätään 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 5,9 g 1-pyrrolidinokarbonyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia 15 ml: ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta hämmennetään typpi-atmosfäärissä 50°:n lämpötilassa 1 tuntia ja sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 6,6 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitro-imidatsolia 20 ml:ssa vedetöntä formamidia. Reaktioseosta kuumennetaan samalla hämmentäen typpiatmosfäärissä 1 tunti 95°:n lämpötilassa. Liuotin poistetaan tyhjötis laamalla, jäännös uutetaan vedellä ja etyleenikloridilla, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piigeelipylväässä ja fraktiosta, joka eluoidaan 3%:sella metanoli/kloroformi-seoksella, saadaan kiteinen massa joka kiteytetään uudestaan metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta. Saadaan 1-pyrrolidino-karbonyyli-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimid-atsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 155-156°:ssa.Example 19: a) To a stirred suspension of 1.6 g of 50% sodium hydride dispersed in mineral oil in 30 ml of anhydrous dimethylformamide, a solution of 5.9 g of 1-pyrrolidinocarbonyl-2 -oxo-tetrahydroimidazole in 15 ml of anhydrous dimethylformamide. The reaction mixture is stirred under a nitrogen atmosphere at 50 ° for 1 hour and then a solution of 6.6 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole in 20 ml of anhydrous formamide is added. The reaction mixture is heated under stirring under a nitrogen atmosphere at 95 ° for 1 hour. The solvent is removed by vacuum distillation, the residue is extracted with water and ethylene chloride, dried and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on a silica gel column and the fraction eluted with 3% methanol / chloroform gives a crystalline mass which is recrystallized from a mixture of methylene chloride and hexane. 1-Pyrrolidinocarbonyl-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) tetrahydroimidazole is obtained, melting at 155-156 °.
b) Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:(b) The starting material is prepared as follows:
Seosta, jossa on LO g etyleenivirtsa-ainetta ja 72 g 1-pyrrolidino-karbonyylikloridia (k.p. 100-104°/4 , 5 mm Hg) kuumennetaan 3 tuntia 110°:n lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään ja siihen lisätään 20C ml kloroformia. Liukenematon aineosa erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piigeeli-pylvään läpi ja fraktiosta, joka eluoidaan 4%: sella metanoli/kloroformi-seoksella, saadaan kiteinen massa, joka kiteytetään uudestaan 25 62293 etyyliasetaatista. Saadaan 1 -pyrrolidino-karbonyyli-2-okso-tetra-hydroimidatsolia, joka sulaa 153-154°:ssa.A mixture of 10 g of ethylene urea and 72 g of 1-pyrrolidinocarbonyl chloride (b.p. 100-104 ° / 4.5 mm Hg) is heated at 110 ° for 3 hours. The reaction mixture is cooled and 20 ml of chloroform are added. The insoluble material is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on a column of silica gel and the fraction eluted with 4% methanol / chloroform gives a crystalline mass which is recrystallized from ethyl acetate. 1-Pyrrolidinocarbonyl-2-oxo-tetrahydroimidazole is obtained, melting at 153-154 °.
Esimerkki 20: a) Suspensioon, jossa on 3,5 g 50%:sta natriumhydridiä dispergoi-tuna mineraaliöljyyn 20 mlrssa dimetyyliformamidia, lisätään 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 15,6 g 1-pyrrolidino-sulfonyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia 40 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta hämmennetään typpiatmosfäärissä 50°:n lämpötilassa 1 tunti ja siihen lisätään sen jälkeen liuos, jossa on 14,4 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimidatsolia 30 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta kuumennetaan samalla hämmentäen ja typpiatmosfäärissä 1 tunti 95°:n lämpötilassa. Liuotin poistetaan tyhjötislaamalla, jäännös uutetaan 50 ml :11a vettä, jolloin muodostuu kiteinen sakka, Saatu sakka suodatetaan ja kiteytetään uudestaan ·metyleenikloridin ja eetterin seoksesta. Saadaan 1-pyrrolidino-sulfonyyli-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetra-hydroimidatsolia, sul.p. 226°.Example 20: a) To a suspension of 3.5 g of 50% sodium hydride dispersed in mineral oil in 20 ml of dimethylformamide is added over 15 minutes a solution of 15.6 g of 1-pyrrolidinosulfonyl-2-oxo-tetrahydroimidazole 40 in ml of anhydrous dimethylformamide. The reaction mixture is stirred under a nitrogen atmosphere at 50 ° for 1 hour and then a solution of 14.4 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole in 30 ml of anhydrous dimethylformamide is added. The reaction mixture is heated with stirring and under a nitrogen atmosphere at 95 ° for 1 hour. The solvent is removed by vacuum distillation, the residue is extracted with 50 ml of water to give a crystalline precipitate. The precipitate obtained is filtered off and recrystallized from a mixture of methylene chloride and ether. 1-Pyrrolidino-sulfonyl-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) -tetrahydroimidazole is obtained, m.p. 226 °.
b) Lähtöaine valistetaan seuraavalla ta/alla:(b) The starting material is illuminated as follows:
Seosta, jossa on 30 g etyleenivirtsa-ainetta ja 64,5 g pyrroli-dino-1-sulfonyylikloridia (k.p.120°/11 mm Hg) kuumennetaan 3 tuntia 110°:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja liuotetaan 300 ml:aan kloroformia, suodatetaan; saatu suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaaan 4 %:seen metanoli/kloroformi-seokseen ja kromatografoi-daan piigeelipylväässä. Fraktiosta, joka eluoidaan 2,5%:sella meta-no li/kloroformi-seoksella, saadaan 1 -pyrrolidino-sulfonyy li - 2-okso-tetrahydroimidatsolia, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista sulaa 150°:ssa.A mixture of 30 g of ethylene urea and 64.5 g of pyrrolidino-1-sulfonyl chloride (b.p. 120 ° / 11 mm Hg) is heated at 110 ° for 3 hours. The reaction mixture is cooled and dissolved in 300 ml of chloroform, filtered; the filtrate obtained is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in 4% methanol / chloroform and chromatographed on a silica gel column. The fraction eluted with 2.5% methanol / chloroform gives 1-pyrrolidino-sulfonyl-2-oxo-tetrahydro-imidazole which, after recrystallization from ethyl acetate, melts at 150 °.
Esimerkki 21: a) Suspensioon, jossa on 1,92 g 50%:sta natriumhydridiä, dis-pergoituna mineraaliöljyyn 20 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 9,3 g 1-piperidino-sulfonyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktiolämpötila nostetaan 50°:seen ja hämmennetään edelleen 30 minuuttia. Lisätään liuos, jossa on 8,2 g 1-metyyli-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimidatsolia 25 ml:ssa dimetyyliformamidia ja reaktiolämpötila pidetään 2 tuntia 100°:ssa. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännöstä käsitellään vettä sisältävällä hienonnetulla jäällä. Vesipitoinen kerros erotetaan 2f 62293 ja jäännöstä käsitellään isopropanolin ja eetterin (5:1)-liuotin-seoksella. Näin saatu heikosti kellertävä sakka kiteytetään uudestaan etyyliasetaatista ja saadaan 1-piperidino-sulfonyyii-2-okso- 3- (l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, sui.p. 192°.Example 21: a) To a suspension of 1.92 g of 50% sodium hydride dispersed in mineral oil in 20 ml of anhydrous dimethylformamide is added dropwise at room temperature a solution of 9.3 g of 1-piperidinosulfonyl-2- oxo-tetrahydroimidazole in 15 ml of dimethylformamide. The reaction temperature is raised to 50 ° and further stirred for 30 minutes. A solution of 8.2 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole in 25 ml of dimethylformamide is added and the reaction temperature is maintained at 100 ° for 2 hours. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is treated with crushed ice containing water. The aqueous layer is separated 2f 62293 and the residue is treated with a mixture of isopropanol and ether (5: 1). The slightly yellowish precipitate thus obtained is recrystallized from ethyl acetate to give 1-piperidinosulfonyl-2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) -tetrahydroimidazole, m.p. 192 °.
b) Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 17,4 g:aan etyleenivirtsa-ainetta lisätään samalla ravistellen 36 g piperidino-sulfonyylikloridia (k.p. 130°/11 mm Hg) ja reaktioseos pidetään typpiatmosfäärissä 3 tuntia 100°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen käsitellään kumimaista reaktiotuotetta.metanolin ja isopropanolin (1:1)-1iuotinseokse11a. Saadaan 1-piperidinosuifonyyli-2-okso-tetrahydroimidatsolia raemaisena tuotteena, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolista sulaa 201°:ssa.b) The starting material is prepared as follows: 36 g of piperidinosulfonyl chloride (b.p. 130 ° / 11 mm Hg) are added to 17.4 g of ethylene urea with shaking and the reaction mixture is kept at 100 ° for 3 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, the gummy reaction product is treated with a solvent mixture of methanol and isopropanol (1: 1) -1. 1-Piperidinosulfonyl-2-oxo-tetrahydroimidazole is obtained in the form of a granular product which, after recrystallization from methanol, melts at 201 °.
Esimerkki 22: a) Liuokseen, jossa on 8 g 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-4-metyyli-2,3,4,5-tetrahydroimidatsolia 30 ml:ssa vedetöntä dimetyyli-formamidia, lisätään 2,2 g natriumhydridin 50i>:sta mineraaliöljy-suspensiota ja seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 1 tunti.Example 22: a) To a solution of 8 g of 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydroimidazole in 30 ml of anhydrous dimethylformamide is added 2.2 g of sodium hydride 50i The mineral oil suspension and mixture are stirred at room temperature for 1 hour.
Tähän reaktioseokseen lisätään liuos, jossa on 9,2 g 1-metyyli-2-metyylisulfcnyyli-5-nitroimidatsolia 20 ml:ssa vedetöntä dimetyyli-formamidia, ja hämmennetään sen jälkeen vielä 3 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan veteen. Jäähdyttämällä liuos saadaan kiteinen sakka, joka suodatetaan jakiteytetään uudestaan metyleenikloridin ja eetterin seoksesta. Saadaan 1-(metyyli- suifonyyli)-2-okso-3-(1-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-4-metyy-li-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 199-200°:ssa.To this reaction mixture is added a solution of 9.2 g of 1-methyl-2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole in 20 ml of anhydrous dimethylformamide, followed by stirring for a further 3 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in water. Cooling of the solution gives a crystalline precipitate which is filtered and recrystallized from a mixture of methylene chloride and ether. 1- (Methylsulfonyl) -2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - 4-methyl-tetrahydroimidazole is obtained, melting at 199-200 °.
b) Lähtöaineena käytetty 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-4-metyyli-2,3,4,5-tetrahydroimidatsoli valmistetaan seuraavalla tavalla:b) The starting 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydroimidazole is prepared as follows:
Seosta, joka koostuu 10 g:sta 4-metyyli-2-imidatsolidinonia ja 11,5 g:sta metyleenisulfonyylikloridia, kuumennetaan 3 tuntia samalla hämmentäen 120°:n lämpötilassa. Samanaikaisesti siihen johdetaan typpivirta muodostuneen suolahappokaasun poistamiseksi. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja seosta kuumennetaan niin kauan vesihauteella kunnes...muodostuu kiteinen jauhe, joka suodatetaan ja liuottamisen jälkeen kloroformiin se kromatografoidaan piigeelipylväässä. Fraktio joka eluoidaan kloroformin ja metanolin (97:3)-seoksella , sisältää 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-4-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydroimidatsolia,joka kiteytetään uudestaan metyleenikloridin ja heksaanin liuotinseoksesta ja sulaa 129-130°:ssa.A mixture of 10 g of 4-methyl-2-imidazolidinone and 11.5 g of methylenesulfonyl chloride is heated for 3 hours with stirring at 120 °. At the same time, a stream of nitrogen is introduced to remove the hydrochloric acid gas formed. After cooling, water is added and the mixture is heated in a water bath until ... a crystalline powder forms, which is filtered and, after dissolving in chloroform, chromatographed on a silica gel column. The fraction eluted with a mixture of chloroform and methanol (97: 3) contains 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydroimidazole, which is recrystallized from a solvent mixture of methylene chloride and hexane and melted 129- 130 ° C.
27 6229327 62293
Esimerkki 23:Example 23:
Liuokseen, jossa on 8,2 g 1-{.metyylisulfonyyli )-2-okso-2 , 3 ,M·,5-tetrahydroimidatsolia ja 60 ml dimetyyliformamidia , lisätään 2,4 g natriumhydridin 50%:sta mineraaliöljysuspensiota, Seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 1 tunti. Lisätään liuos, jossa on 12,45 g 1-(β-metoksietyyli)-2-metyylisulfonyyli-5-nitro-imidatsolia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia ja reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 4 1/2 tuntia. Dimetyyliformamidi haihdutetaan tyhjössä höyryhauteella. Jäännöstä käsitellään 30 g:11a hienonnettua jäätä kunnes muodostuu kiteitä. Kiteinen jäännös suodatetaan ja kiteytetään sitten uudestaan asetonimetanolin ja eetterin seoksesta. Saadaan 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-3-(ΐ-β-metoksi-etyyli-5-nitro-imidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, jonka kaava on I ^ l*'* | JL S-f* .N - S02CH3 o2,r n ύ o ch2-ch2-och3 sul.p. 126-127°.To a solution of 8.2 g of 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-2,3, M, 5-tetrahydroimidazole and 60 ml of dimethylformamide is added 2.4 g of a 50% mineral oil suspension of sodium hydride. The mixture is stirred at room temperature. 1 hour. A solution of 12.45 g of 1- (β-methoxyethyl) -2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole in 20 ml of dimethylformamide is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 4 1/2 hours. The dimethylformamide is evaporated in vacuo on a steam bath. The residue is treated with 30 g of crushed ice until crystals form. The crystalline residue is filtered and then recrystallized from a mixture of acetone-methanol and ether. There is obtained 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-3- (ΐ-β-methoxyethyl-5-nitroimidazolyl- (2)) tetrahydroimidazole of formula I * 1 * '* | JL S-f * .N - SO2CH3 o2, r n ύ o ch2-ch2-och3 sul.p. 126-127 °.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: a) g-metoksi-etyyliamino-ase1aLdehydi-dietyyliasetaaliThe starting material is prepared as follows: a) g-Methoxy-ethylamino-acetaldehyde-diethyl acetal
Seosta, jossa on 170 ml β-metoksietyyliamiinin 65%:sta vesi- liuosta ja 90 g bromiasetaldehydi-dietyyliasetaalia, kuumennetaan teräsputkessa 16 tuntia 120°:ssa. Reaktioseosta käsitellään 75 g:lla kaliumhydroksidia samalla jäähdyttäen, suodatetaan ja suodos kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla, tislataan sen jälkeen 115-120°:ssa/12 mm ja saadaan β-metoksi-etyyliamino-asetaldehydi-di-etyyliasetaalia.A mixture of 170 ml of a 65% aqueous solution of β-methoxyethylamine and 90 g of bromoacetaldehyde diethyl acetal is heated in a steel tube for 16 hours at 120 °. The reaction mixture is treated with 75 g of potassium hydroxide while cooling, filtered and the filtrate is dried over anhydrous potassium carbonate, then distilled at 115-120 ° / 12 mm to give β-methoxyethylaminoacetaldehyde diethyl acetal.
b) 1-(β-metoksietyyli)-2-merkaptoimidatsolib) 1- (β-methoxyethyl) -2-mercaptoimidazole
Liuos, jossa on 9,55 g β-metoksietyyliamino-asetaldehydi-di-etyyliasetaalia 50 ml:ssa abs. etanolia, käsitelläänperäkkäin 6 g:lla kaliumtiosyanaattia ja 27,5 ml·.: 11a 2N kloorivetyhappoa. Reaktio-seosta keitetään 16 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin poistetaan tyhjössä höyryhauteella ja jäännös uutetaan asetonilla. Uute väke-vöidään pieneen tilavuuteen ja käsitellään eetterillä. Saatu 78 62293 jäännös kiteytetään uudestaan asetonin ja eetterin seoksesta.A solution of 9.55 g of β-methoxyethylamino-acetaldehyde-diethyl acetal in 50 ml of abs. ethanol, treated successively with 6 g of potassium thiocyanate and 27.5 ml of 2N hydrochloric acid. The reaction mixture is refluxed for 16 hours. The solvent is removed in vacuo on a steam bath and the residue is extracted with acetone. The extract is concentrated to a small volume and treated with ether. The residue obtained 78 62293 is recrystallized from a mixture of acetone and ether.
Saadaan 1 -(β-metoksietyyli)-2-merkaptoimidatsolia, sul.p. 92-95°.1- (β-methoxyethyl) -2-mercaptoimidazole, m.p. 92-95 °.
c) 1-(g-metoksietyyli )-2-metyylimerkapto-5-nitro-imidatsoli Jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 15,8 g 1 -(β-metoksietyyli)-2- merkaptoimidatsolia 90 ml:ssa metanolia, lisätään yhdellä kertaa 110 ml 10N natriumhycroksidia samalla hämmentäen ja jäähdyttäen. Sen jälkeen käsitellään reaktioseosta tipoittain 6,6 ml :11a metyylijodi-öia 1 tunnin ajan. Reaktioseosta hämmennetään edelleen 2 tuntia 10°:ssa, metanoli poistetaan tyhjössä 93°:ssa ja jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.c) 1- (g-Methoxyethyl) -2-methylmercapto-5-nitroimidazole To a cooled solution of 15.8 g of 1- (β-methoxyethyl) -2-mercaptoimidazole in 90 ml of methanol is added in one portion 110 ml. 10N sodium hydroxide while stirring and cooling. The reaction mixture is then treated dropwise with 6.6 ml of methyl iodine for 1 hour. The reaction mixture is further stirred for 2 hours at 10 °, the methanol is removed in vacuo at 93 ° and the residue is diluted with water and extracted with methylene chloride, dried and evaporated to dryness.
Edellä saatu yhdiste (15,3 g) käsitellään tipoittain 82 ml :11a väkevää typpihappoa typpiatmosfäärissä. Reaktioseosta kuumennetaan hitaasti, samalla hämmentäen, ja pidetään 40 minuuttia 100°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan jäännös kaadetaan 50 g:aan hienonnettua jäätä, neutraloidaan 50%:sella natriumhydroksidiliuokse1-la ja uutetaan metyleenikloridilla ja. haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään hitaasti uudestaan heksaanista ja saadaan edellä mainittua tuotetta, sul.p. 44-45°.The compound obtained above (15.3 g) is treated dropwise with 82 ml of concentrated nitric acid under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is heated slowly, with stirring, and kept at 100 ° for 40 minutes. After cooling to room temperature, the residue is poured into 50 g of crushed ice, neutralized with 50% sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride and. evaporated to dryness. The residue is slowly recrystallized from hexane to give the above product, m.p. 44-45 °.
d) 1 -(g-metoksietyyli)-2-metyylisulfonyyli-5-nitroimidatsolid) 1- (g-methoxyethyl) -2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole
Liuosta, jossa on 26 g 1-(β-metoksietyyli)-2-metyylimerkapto- 5-nitroimidatsolia 80 ml:ssa metyleenikloridia, käsitellään tipoittain 5 50 ml :11a monoperftaalihapon 0,48 molaarista liuosta 6 tuntia 1C-15°:ssa. Reaktioseosta hämmennetään 20 tuntia huoneen lämpötilassa, keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja suodatetaan. Suodos pestään peräkkäin natriumbikarbonaat-tiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan kiteinen jäännös, joka kiteytetään uudestaan metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta. Saadaan 1-(β-metoksietyyli)-2-metyylisulfonyyli-5-nitro-imidatsolia, sul.p. 92-93°.A solution of 26 g of 1- (β-methoxyethyl) -2-methylmercapto-5-nitroimidazole in 80 ml of methylene chloride is treated dropwise with 50 ml of a 0.48 molar solution of monoperphthalic acid for 6 hours at 1 ° C-15 °. The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature, refluxed for 1 hour and cooled to room temperature and filtered. The filtrate is washed successively with sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated to dryness. A crystalline residue is obtained which is recrystallized from a mixture of methylene chloride and hexane. 1- (β-methoxyethyl) -2-methylsulfonyl-5-nitroimidazole, m.p. 92-93 °.
29 6229329 62293
Esimerkki 24:Example 24:
Liuos, jossa on 0,4 g 3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-2-okso-tetrahydroimidatsolia 8 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään suspensioon, jossa on 0,1 g natriumhydridiä dimetyyliformamidissa, ja reaktioliuosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 25 minuuttia. Seos, jossa on 0,2 g metyyli-isosyanaattia ja 2 ml dimetyyliformamidia lisätään ja sitten kuumennetaan 100°:ssa 3 tuntia, minkä jälkeen haihdutetaan, hienonnetaan IN suolahapon kanssa, uutetaan metyylikloridin kanssa, jolloin saadaan l-(metyylikarbamoyyli)-2-okso-3-(l-met.yyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 176-177°:ssa. Esimerkki 25:A solution of 0.4 g of 3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - 2-oxo-tetrahydroimidazole in 8 ml of dimethylformamide is added to a suspension of 0.1 g of sodium hydride in dimethylformamide and the reaction solution is stirred. at room temperature for 25 minutes. A mixture of 0.2 g of methyl isocyanate and 2 ml of dimethylformamide is added and then heated at 100 ° for 3 hours, then evaporated, triturated with 1N hydrochloric acid, extracted with methyl chloride to give 1- (methylcarbamoyl) -2-oxo -3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) -tetrahydroimidazole, melting at 176-177 °. Example 25:
Liuokseen, jossa on 0,4 ml väk. typpihappoa ja 4 tippaa väk. rikkihappoa, lisätään 68 mg 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-3-(l-metyyli-imidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, ja reaktioseosta kuumennetaan 2 tuntia 110-115°:ssa. Reaktioliuos kaadetaan jäälle, neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös kromatografoi-daan piigelillä. Saadaan 1-(metyylisulfonyyli)-2-okso-3-(l-metyyli-5-nitroimidatsolyyli-(2))-tetrahydroimidatsolia, joka sulaa 202-204°: ssa.To a solution of 0.4 ml of conc. nitric acid and 4 drops conc. sulfuric acid, 68 mg of 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-3- (1-methylimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole are added, and the reaction mixture is heated at 110-115 ° for 2 hours. The reaction solution is poured onto ice, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract is dried over Na2SO4 and evaporated. The evaporation residue is chromatographed on silica gel. 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-3- (1-methyl-5-nitroimidazolyl- (2)) - tetrahydroimidazole is obtained, melting at 202-204 °.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:The starting material is prepared as follows:
Liuokseen, jossa on 16 g 2-amino-l-metyyli-imidatsolia 165 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään hämmentäen ja tipoittain 30 minuutissa liuos, jossa on 31 g kloorietyyli-isosyanaattia 80 ml:ssa asetonitriiliä, huoneen lämpötilassa ja sitten kuumennetaan 10 tuntia palautusjääh-dyttäen. Liuos jäähdytetään ja jäännös kiteytetään uudelleen. Vapaa emäs 1-(metyyli-imidatsolyyli-(2))-imidatsolidinoni saostetaan kalium-karbonaatin avulla ja kiteytetään kloroformieetteristä, ja se sulaa 136-137°:ssa.To a solution of 16 g of 2-amino-1-methylimidazole in 165 ml of acetonitrile is added, with stirring and dropwise over 30 minutes, a solution of 31 g of chloroethyl isocyanate in 80 ml of acetonitrile at room temperature and then heated under reflux for 10 hours. -dyttäen. The solution is cooled and the residue is recrystallized. The free base 1- (methylimidazolyl- (2)) - imidazolidinone is precipitated with potassium carbonate and crystallized from chloroform ether, melting at 136-137 °.
Liuokseen, jossa on 500 mg l-(metyyli-imidatsolyyli-(2))-imidat-solidin-2-onia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 30 ml:ssa dioksaania, joka jäähdytetään 10°:seen, lisätään 0,16 g natriumhydridiä (50 %:nen dispersio öljyssä) ja reaktioliuosta hämmennetään 30 minuuttia. Metaa-nisulfonyylikloridia (0,6 g) lisätään tipoittain ja liuosta hämmennetään tunnin jäähauteessa ja pidetään ympäröistön lämpötilassa 3 tuntia. Jäännös suodatetaan, suodos haihdutetaan kuivaksi, saadaan 0,6 g öljy-mäistä jäännöstä, joka kromatografoidaan piigeelillä. Fraktio eluoi-daan kloroformin kanssa, kiteytetään isopropanolieetteristä ja saadaan 1- (metyylisulfonyyli) -2-okso-3- (l-met.yyli-imidatsolyyli- (2) ) -tetrahyd-roimidatsolia, joka sulaa 171-172°:ssa.To a solution of 500 mg of 1- (methylimidazolyl- (2)) - imidazolidin-2-one in 5 ml of dimethylformamide and 30 ml of dioxane, which is cooled to 10 °, is added 0.16 g of sodium hydride. (50% dispersion in oil) and the reaction solution is stirred for 30 minutes. Methanesulfonyl chloride (0.6 g) is added dropwise and the solution is stirred in an ice bath for 1 hour and kept at ambient temperature for 3 hours. The residue is filtered, the filtrate is evaporated to dryness to give 0.6 g of an oily residue which is chromatographed on silica gel. The fraction is eluted with chloroform, crystallized from isopropanol ether to give 1- (methylsulfonyl) -2-oxo-3- (1-methylimidazolyl- (2)) -tetrahydroimidazole, melting at 171-172 °.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1366773 | 1973-09-24 | ||
CH1366773A CH592653A5 (en) | 1973-09-24 | 1973-09-24 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI266974A FI266974A (en) | 1975-03-25 |
FI62293B true FI62293B (en) | 1982-08-31 |
FI62293C FI62293C (en) | 1982-12-10 |
Family
ID=4394325
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI2669/74A FI62293C (en) | 1973-09-24 | 1974-09-12 | ANALOGIFICATION OF THERMAL NUTROIMIDAZOLDERIVAT |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5910347B2 (en) |
AR (2) | AR212578A1 (en) |
AT (1) | AT337692B (en) |
BE (1) | BE820206A (en) |
BG (2) | BG22823A3 (en) |
CH (1) | CH592653A5 (en) |
CS (1) | CS195689B2 (en) |
DD (1) | DD114814A5 (en) |
DE (1) | DE2444070A1 (en) |
DK (1) | DK447474A (en) |
DO (1) | DOP1981002973A (en) |
ES (1) | ES430352A1 (en) |
FI (1) | FI62293C (en) |
FR (1) | FR2244498A1 (en) |
HU (1) | HU171562B (en) |
IE (1) | IE40003B1 (en) |
IL (1) | IL45536A (en) |
NL (1) | NL7412482A (en) |
NO (1) | NO141895C (en) |
OA (1) | OA04828A (en) |
PH (1) | PH13743A (en) |
PL (3) | PL95691B1 (en) |
RO (1) | RO70190A (en) |
SE (1) | SE416300B (en) |
SU (3) | SU542473A3 (en) |
YU (3) | YU37337B (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5956254U (en) * | 1982-10-05 | 1984-04-12 | 住友金属鉱山株式会社 | retaining wall block |
JPH0423998Y2 (en) * | 1985-02-01 | 1992-06-04 | ||
DE4426757A1 (en) * | 1994-07-28 | 1996-02-01 | Bayer Ag | 2-imidazolidinone derivatives |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2944061A (en) * | 1957-09-20 | 1960-07-05 | Acyl derivatives and process | |
IL39283A (en) * | 1971-05-03 | 1976-01-30 | Ciba Geigy Ag | Substituted 2-oxo or thioxo-3-(5-nitro-imidazol-2-yl)-tetrahydroimidazoles and their manufacture |
BE795068A (en) * | 1972-02-08 | 1973-08-07 | Ciba Geigy | NEW 4- OR 5-NITRO-INMIDAZOLES AND METHODS FOR THEIR PREPARATION |
-
1973
- 1973-09-24 CH CH1366773A patent/CH592653A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-08-21 DK DK447474A patent/DK447474A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-08-22 IE IE1746/74A patent/IE40003B1/en unknown
- 1974-08-26 IL IL45536A patent/IL45536A/en unknown
- 1974-09-06 SE SE7411296A patent/SE416300B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-09-12 FI FI2669/74A patent/FI62293C/en active
- 1974-09-14 DE DE2444070A patent/DE2444070A1/en not_active Ceased
- 1974-09-18 FR FR7431471A patent/FR2244498A1/en active Granted
- 1974-09-20 NL NL7412482A patent/NL7412482A/en not_active Application Discontinuation
- 1974-09-20 NO NO743395A patent/NO141895C/en unknown
- 1974-09-21 OA OA55302A patent/OA04828A/en unknown
- 1974-09-23 PL PL1974185103A patent/PL95691B1/en unknown
- 1974-09-23 SU SU2063056A patent/SU542473A3/en active
- 1974-09-23 AR AR255685A patent/AR212578A1/en active
- 1974-09-23 YU YU2559/74A patent/YU37337B/en unknown
- 1974-09-23 PL PL1974185100A patent/PL95689B1/en unknown
- 1974-09-23 PH PH16324A patent/PH13743A/en unknown
- 1974-09-23 DD DD181273A patent/DD114814A5/xx unknown
- 1974-09-23 BE BE148776A patent/BE820206A/en not_active IP Right Cessation
- 1974-09-23 BG BG27754A patent/BG22823A3/xx unknown
- 1974-09-23 AT AT762174A patent/AT337692B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-09-23 RO RO7487513A patent/RO70190A/en unknown
- 1974-09-23 BG BG29300A patent/BG22813A3/xx unknown
- 1974-09-23 PL PL1974174285A patent/PL96510B1/en unknown
- 1974-09-24 ES ES430352A patent/ES430352A1/en not_active Expired
- 1974-09-24 HU HU74CI00001509A patent/HU171562B/en unknown
- 1974-09-24 CS CS746554A patent/CS195689B2/en unknown
- 1974-09-24 JP JP49110385A patent/JPS5910347B2/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258970A patent/AR207980A1/en active
- 1975-07-02 SU SU7502149413A patent/SU564812A3/en active
- 1975-07-02 SU SU7502149414A patent/SU571191A3/en active
-
1980
- 1980-11-24 YU YU2983/80A patent/YU37339B/en unknown
- 1980-11-24 YU YU2982/80A patent/YU37338B/en unknown
-
1981
- 1981-02-09 DO DO1981002973A patent/DOP1981002973A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR870000354B1 (en) | Process for preparing pyridine-ethers or pyridine-2-thioethers | |
US4172896A (en) | Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same | |
US4359578A (en) | Naphthyridine derivatives and salts thereof useful as antibacterial agents | |
DE69202876T2 (en) | Inhibitors of N-myristoyl transferase, their method of preparation and the pharmaceutical compositions containing them. | |
US3917636A (en) | N-(2-(nitro-1-imidazolyl)ethyl)imides | |
DE69717044T2 (en) | Flavone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US3463850A (en) | Arabinofuranosyl 2-thiopyrimidines and pharmaceutical compositions thereof | |
DE69011645T2 (en) | Cycloheptenopyridine derivatives, process for their preparation and antiulcer agents containing them. | |
FI62293B (en) | ANALOGIFICATION OF THERMAL NUTROIMIDAZOLDERIVAT | |
DE69031845T2 (en) | 6,11-Dihydro-5H-pyrido (2,3-b) (1,5) benzodiazepin-5-one and thione and their use for the prevention or treatment of AIDS | |
DE69228307T2 (en) | Imidazo (1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensive and antidysuria | |
EP0354788B1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
DE69221634T2 (en) | 5-piperazinylalkyl) -1,5-benzothiazepinone usable as calcium antagonists | |
EP0261478A1 (en) | 4,5-Dihydro-oxazole derivatives, process for their preparation and their use | |
US3832352A (en) | 2-(thi)oxo-3-imidazolyl(2)-tetrahydroimidazoles | |
FI82454C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA IMINOTIAZOLIDINDERIVAT. | |
EP0319170B1 (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
Taborsky et al. | Synthesis and preliminary pharmacology of some 1-methylindoles | |
NO327549B1 (en) | Benzo [G] quinoline derivatives for the treatment of glaucoma and myopia | |
NO140299B (en) | ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE 4-ARYL-5-AMINOALKYL-4-OXSAZOLIN-2-ONERS | |
US3404156A (en) | Imidazolin-2-yl-alkyl-substituted indoles | |
SU858565A3 (en) | Method of preparing 1,3-perhydrothiazine derivatives | |
US3907800A (en) | Derivatives of spiro-{8 piperidine-4{40 :6-(3,2-a)-thiazolopyrimidine{9 | |
NL8303965A (en) | NEW FOOD DIAMINE AND GUANIDINE DERIVATIVES; METHOD FOR PREPARING THEREOF MEDICINES CONTAINING THEM; METHOD FOR PREPARING SUCH MEDICINES; APPLICATION OF THE COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF MEDICINAL PRODUCTS AND IN MEDICINE. | |
TERASHIMA et al. | Studies on Antiulcer Agents. III. Plausible Mechanism of Antisecretory Action of Ethyl 2-[(1H-Benzimidazol-2-yl) sulfinylmethyl]-4-dimethylamino-5-pyrimidinecarboxylate, an H+/K+-ATPase Inhibitor, Based on Its Reaction with Thiols |