FI61869B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI61869B FI61869B FI792950A FI792950A FI61869B FI 61869 B FI61869 B FI 61869B FI 792950 A FI792950 A FI 792950A FI 792950 A FI792950 A FI 792950A FI 61869 B FI61869 B FI 61869B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenoxy
- propanol
- isopropylamino
- methoxythyl
- syra
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
R3S71 [(1 (11.icuuLurusjuLKAisu ,1Λ,0 ffir· (,1> UTLAGGNINOSSKMFT 61 007 C £f)tentti myönnetty 11 10 1982
Patent oeddelat v y / (51) Kv.Mc-Wa.3 C 07 C 93/06 SUOMI—«FINLAND (21) Pw«nttM»»k«mu*-P««t*n^k«i<n| 792950 (JJ, HO-»M-—.-S 2U.09.79 v / (23) AlkupHvt—GHtlghcttdaf 2U.09-79 (41) Tullut JulklMlcat — »llWt offaMilg 25.03.81
Pafntti- ja raltittaHhallltus (44) NthtAvUuipcnon μ kuuLjuik»t*un pvm.- 30.06.82 ratanfc. och rtglrtwityrtlwn ' ' AiuMcm udtfd odi utUkrtftM public«rad
(32)(33)(31) Pyri·*»/ gcuoWcgw—Begird prtortM
(Tl) AB Hassle, Fack, S-l*3 210 Mölndal, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Soini Kanerva Huhta, Kempele, Lasse Antero Koskenniska, Oulu,
Suomi-Finland(FI) (7*0 Berggren Oy Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen l-isopropyyliamino-3-/k-(2-metoksi-etyyli)fenoksi7~2-propanolin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino--3~A-(2-metoxietyl)fenoxi7-2-propanol samt dess syra-additionssalter
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä valmistaa 1-isopropyyliamino- 3- (4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia eli metoprololia, jonka kaava on sekä sen happoadditiosuoloja.
Metoprololi on ns. (5-reseptorisalpausaine. Useimmilla (i-salpaajilla on haittapuolena se, että ne eivät salpaa ainoastaan sydämen 0-resep-toreja, vaan myös 0-reseptoreja verisuonissa ja keuhkoissa. Metoprololi on sen sijaan sydänspesifinen ja siten tärkeä lääkeaine sydänsairauksien hoidossa.
Metoprololin valmistus on tunnettu esimerkiksi ruotsalaisesta patentista n:o 354 851, jossa kuvataan 12 analogiamenetelmää sen valmistamiseksi. Näille menetelmille on yhteistä se, että ne kaikki kohdistuvat propanolisivuketjun valmistukseen.
2 61 869
Keksinnönmukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että pro-panoliamiinijohdannainen, jonka kaava on
OK 0H
C%0-CH2-Clk/ () Vo-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2 lii pelkistetään natriumboorihydridillä metoprololiksi. Amiinijohdannainen III on ennestään tunnettu aine (Acta pharmacol. & toxicol., 1975, suppl. V, 125).
Suomalaiset hakemukset n:o 773 391 ja n:o 781 001 koskevat menetelmää, jossa vastaava ketojohdannainen, jonka kaava on ch3o-ch2-co-^^^^-o-ch2-1h-ch2-nh-ch(ch3)2
V
pelkistetään metoprololiksi natriumboorihydridillä vahvasti hap-paraissa olosuhteissa. Happoina käytetään FI-hakemuksessa 773 391 trifluorietikkahappoa ja FI-hakemuksessa 781 001 metaa-nisulfonihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa. Nyt on yllättäen havaittu, että on vielä edullisempaa käyttää alkoholivälituotet-ta III lähtöaineena.
Julkaisusta G W Gribble, R M Leese, Synthesis 1977, 172 on tunnettua, että keto- ja alkoholiryhmiä voidaan pelkistää natriumboorihydridillä trifluorietikkahapossa metyleeniryhmäksi. Pelkistys onnistuu kuitenkin tyydyttävästi vain bentshydrolijohdannaisilla, mutta ei esimerkiksi OC-metyylibentsyylialkoholilla.
Tekniikan tasoon verrattuna on siis yllättävää, että välituote III, joka on substituoltu ^(-metokslmetyyli-bentsyylialkoholi, voidaan pelkistää hyvällä saannolla vastaavissa olosuhteissa.
Metaanisulfonihappoa ja p-tolueenisulfonihappoa ei ole alemmin käytetty reagensseina natriumboorihydridipelkistyksissä.
3 61869
Tunnusomaista keksinnönmukaiselle menetelmälle on siten se, että fenoksipropanoliamiinin III fenyylirenkaan 4-asemassa olevan substituentin alkoholiryhmä -CHOH- pelkistetään natriumboorihyd-ridillä voimakkaasti happamissa olosuhteissa karbokationin IV kautta metyleeniryhmäksi. Happamina reagensseina käytetään raetaanisulfonihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa.
Reaktiota voidaan kaavoin kuvata seuraavalla reaktioyhtälöllä:
/ \ NaBH4 j)H / V
ch3o-ch2-co/ fj Voh ? ch3o-ch2-ch-/ Voh
1) NaOCH3 ^ OH pH
^ 0 ^ CH30-CH2-Ch/ Vo-CH2“CH-CH2C1 2) C1-CH2-CH -XCH2 \_/
Ila
Ja
OH /T~\ A
CH30-CH2-Cft/ () Vo-ch2-ch- ch2
Hb
H2N-CH(CH3)2 <j>H <j>H
-^ ch3o-ch2-ch/ f) \o-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2
III
61 869
A
NaBHA / CH3SO3H @ ^ CH30-CH2-CH-<^(J) Vo-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2 tai CH^Osn inertti liuotin -y CH30-CH2-CHj^Q^-0-CH2-E-CH2-NH-CH(
Verrattuna ketoyhdisteen V pelkistykseen natriumboorihydridillM metaani- tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa on keksinnön-mukaisella menetelmällä seuraavat edut: saannot ovat huomattavasti korkeammat viimeisessä vaiheessa ovat sekä natriumboorihydridi- että happomäärät pienemmät - yllä mainituista syistä paranee taloudellisuus ratkaisevasti Lähtöaine III valmistetaan esimerkiksi 4-hydroksi-iO-metoksiase-tonifenonista pelkistämällä pienellä natriumboorihydridimäärällä etanoliliuoksessa vastaavaksi alkoholiksi (I), jota ei tarvitse eristää. Se saatetaan reagoimaan natriummetoksidin ja epikloo-rihydriinin kanssa, jolloin kvantitatiivisella saannolla saadaan l-kloori-3-[4-(l-hydroksi-2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolin ja 1,2-epoksi-3-[4-(l-hydroksi-2-metoksietyyli)fenoksi]-propaa-nin (Ha ja 11b) seos. Seos saatetaan tavanomaisella menetelmällä reagoimaan isopropyyliamiinin kanssa 1-isopropyyliaraino- 3—[4—(l-hydroksi-2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanoliksi (III) 78 % saannolla. Aine III saadaan öljynä, joka hitaasti kiteytyy, sulamispiste 65-67°C.
5 61869
Aine III:n pelkistys natriumboorihydridillä suoritetaan noin 0°C:n lämpötilassa inertissä liuottimessa kuten metyleeniklori-dissa, johon lisätään metaanisulfonihappoa tai p-tolueenisulfo-nihappoa.
Keksintö kuvataan seuraavilla esimerkeillä:
Esimerkki 1 26.5 g 1-isopropyyliamino-3-14-(l-hydroksi-2-metoksietyyli)- fenoksi]-2-propanolia (III), 100 ml metyleenikloridia ja 6,0 g natriumboorihydridiä pannaan reaktiokolviin ja Jäähdytetään n.
0°C:een. Seokseen lisätään pienissä erissä 50,0 g metaanisulfonihappoa ja sekoitetaan 0°C:ssa 2 tuntia ja annetaan lämpötilan nousta huoneenlämpötilaan. Lisätään 300 ml vettä ja pH säädetään yli 10 natriumhydroksidillä. Erotetaan metyleenikloridi-kerros, joka pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään heptaanista, jolloin saadaan 22,1 g metoprololiemäs-tä (90,3 %), s.p. 41-42°C.
Esimerkki 2 26.5 g lähtöainetta III, 200 ml metyleenikloridia, 10,0 g NaBH^ ja 70,0 g p-tolueenisulfonihappoa käsitellään kuten esimerkissä 1. Saanto 18,5 g metoprololla (79,5 %), s.p. 42-43°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI792950A FI61869C (fi) | 1979-09-24 | 1979-09-24 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI792950A FI61869C (fi) | 1979-09-24 | 1979-09-24 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter |
| FI792950 | 1979-09-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792950A7 FI792950A7 (fi) | 1981-03-25 |
| FI61869B true FI61869B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61869C FI61869C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=8512899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792950A FI61869C (fi) | 1979-09-24 | 1979-09-24 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI61869C (fi) |
-
1979
- 1979-09-24 FI FI792950A patent/FI61869C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI792950A7 (fi) | 1981-03-25 |
| FI61869C (fi) | 1982-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS58131978A (ja) | アスコルビン酸エ−テルおよび関連化合物 | |
| US12162818B2 (en) | Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor | |
| FI69835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-ndolyl-tertiaerbutylaminopropanolderivat | |
| FI63012B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya alfa-substituerade benshydrolderivat | |
| FI61869B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter | |
| FR2777001A1 (fr) | Derives de l'acide 6,8-dimercaptooctanoique substitues en 6-s et/ou en 8-s par le radical (3-methylthiopropanoyl) et compositions pharmaceutiques destinees au traitement des tumeurs cancereuses | |
| Cannon et al. | 6-Hydroxy-4-[2-di-n-propylaminoethyl] indole: synthesis and dopaminergic actions | |
| JPS6322049A (ja) | 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| FR2631827A1 (fr) | Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| MC1845A1 (fr) | Derives de pyrimidine | |
| WO1999032115A1 (en) | Modulators of ryanodine receptors comprising 2-(aryl)-4,7-dioxobenzothiazoles and analogues thereof | |
| FR2636063A1 (fr) | Composes phenylpyrroliques utiles en tant que medicaments, leur preparation et leur application | |
| FR2584070A1 (fr) | Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant. | |
| EP0587823A1 (fr) | Emploi de l'effet immunoactivant de 3-naphthyloxy-2-hydroxy-propylamines, interessant specialement pour l'immunite cellulaire, par exemple contre infections virales | |
| JP6787564B2 (ja) | グルタチオンｓ−トランスフェラーゼ阻害剤 | |
| EP0061379B1 (fr) | Dérivés de pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| NL7907207A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van therapeutisch actief propanolamine. | |
| CA1074338A (en) | Aryloxyaminobutanol derivatives and a process for the preparation thereof | |
| FI59392C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syraadditionssalter | |
| FR2656606A1 (fr) | Utilisation de derives du 9,10-dihydrophenanthrene pour la preparation d'un medicament anti-tumoral, application a titre de medicaments de derives du 9,10-dihydrophenanthrene et produits derives de cette structure. | |
| FR2568878A1 (fr) | Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique | |
| LV10095B (en) | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| DK145079B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf | |
| FR2692894A1 (fr) | Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments. | |
| MC1335A1 (fr) | Derives de l'acide dihydronicotinique,leur preparation et leur utilisation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AB HAESSLE |