FI61686B - Mellanprodukter anvaendbara vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara estrar av alfa-amino-metyl-(hydroxi eller hydroximetyl)-4-hydroxibensylalkoholer - Google Patents

Description

U^gwTl rBl KUULUTUSJULKAISU £L Λ £. Q. £ ^ * UTLAGG NIN GSSKRI FT Cl 686 C ™ Patentti t,y jne tty 10 G9 1932 Patent meddelat ^ ^ (51) Kv.lk?/IntXi.3 C 07 C 97/10 SUOMI —FINLAND (21) Putunttihuktmu» — Putuntanaökninf 773^37 (22) Htlcamitpiivl — AfMÖknlngtdag . 11.7 7 (23) Alkupllvt—Glltl|hut*d»j 01.0U.70 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offuntllj lU . 11.77

Patentti· ja rekisterihallitus («) Nihtiviktlpanon |. kuuLjulktitun pvm._ 31 05 82

Patent- och registerstyrelsen AmBkan utltfd och utUkriftun pubiicorad (32)(33)(31) Pyydutty «tuoikuu» —Bugird prloritut 01.0U . 69 USA'(US) 812370 (71) Sterling Drug Inc., 90 Park Avenue, New York, N.Y., USA(US) (72) Hiroaki Minatoya, East Greenbush, New York, Benjamin Franklin Tullar,

Old Chatam, New York, Walter Donald Conway, Williamsville, New York, USA(US) (7U ) Oy Kolster Ab (5U) Terapeuttisesti käytettävien C<-amino-metyyli-3-(hydroksi tai hydroksi-metyyli )-U-hydroksibentsyylialkoholien esterien valmistuksessa käytettävät välituotteet - Mellanprodukter användbara vid framställning av tera-peutiskt användbara estrar av (X~amino-metyl-(hydroxi eller hydroximetyl)--U-hydroxibensylalkoholer (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 908/70 (patentti 5^796) -Avdelad frän ansökan 908/70 (patent 5^796)

Esillä olevan keksinnön kohteena ovat Oi-amino-metyyli- 3-(hydroksi tai hydroksimetyyli)-4-hydroksibentsyylialkoholien esterien valmistuksessa' käytettävät Qf-aminometyyli-3-(hydroksi tai hydroksimetyyli)-4-hydroksi-ketonien esterit, joiden kaava on _/~Λ_ ·'

Y-0 -V )-C-CH-NH-C(CH,) III

\=y 5 Y1 -O—V 'S C-CH-NH-C(CH^) ^ T„

V=7 S

Y-O-CH^ 2 61686 joissa kaavoissa R' on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, Y on 1 - 22 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, 4-10 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli “Cn-H2n~C-, jonka hiiliatomeista 3 - 7 on rengashiiliatomia^sykloalkyylissä, ja jossa n on 0, 1 tai 2, tai fenyyli-CnH2n_C-, jossa n on 0, 1 tai 2, ja fenyyliryhmä on substituoitumaton tai se on substi- tuoitu 1 - 3 alkyyli- tai alkoksiryhmällä, joissa on 1 - 4 hiili- 1 2 atomia, ja Y on vety tai merkitsee samaa kuin Y, ja Y on vety tai asetyyli, ja jolloin vähintään yksi ryhmistä Y ja Y^ sisältää ainakin 4 hiiliatomia, ja näiden yhdisteiden happoaddi- tiosuolat. Lopputuotteilla on pitkäaikainen sympatomimeettinen vaikutus lämminverisissä eläimissä.

Hakemuksen 908/70 mukaiset yhdisteet ovat A) C£-amino- ja N-substituoitu aminometyyli)-3,4-dihydroksi-bentsyylialkoholien estereitä, joilla on vapaan emäksen muodossa alempana esitetty kaava I, ja B) Ct-amino- ja N-substituoitu amino-metyyli)-3-hydroksi-metyyli-4-hydroksibentsyylialkoholien estereitä, joilla vapaan emäksen muodossa on alla esitetty kaava II.

Y-0-{' y- CH-CH-NH-C(CH3) 3 I

1 ^ ' ° Y-ο )9 1 '

Y -o -( >-CH-CH-NH-C (CH^) ^ II

o- Y2 Y-0-CH2 jolloin kummassakin kaavassa I ja II R, R', Y ja Y1 merkitsevät 2 samaa kuin edellä, ja Y on vety tai asetyyli.

2 3 61686

Edellä mainittuja kaavan I mukaisia estereitä, joissa Y on vety, valmistetaan pelkistämällä kaavan III mukainen esterike-toni.

Samalla tavalla edellä mainitut kaavan II mukaiset esterit, 2 joissa Y on vety, saadaan pelkistämällä kaavan IV mukainen esteri-ketoni .

Emäksisen aminoryhmityksen esiintymisestä johtuen lopputuote, jota voidaan esittää kaavoilla I ja II ( ja myös keksinnön mukaiset välituotteet, joilla on kaava III ja IV) reagoi orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa muodostaen happoadditiosuo-loja. Happoadditiosuolan muodot voidaan valmistaa mistä hyvänsä orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista. Niitä saadaan tavanomaisella tavalla esim. sekoittamalla emäs suoraan hapon kanssa, tai liuottamalla emäs tai happo tai nämä molemmat erikseen veteen tai orgaaniseen liuottimeen ja sekoittamalla nämä kaksi liuosta keskenään, tai liuottamalla sekä emäs, että happo yhdessä liuottimeen. Saatu happoadditiosuola erotetaan suodattamalla, mikäli se ei ole liukenematon reaktioväliaineeseen, tai haihduttamalla reaktioväli-aine, jolloin happoadditiosuola jää jäljelle jäännöksenä.

Sellaisia tyypillisiä happoja, joiden avulla happoadditio-suolat voidaan muodostaa, ovat mm. muurahaishappo, etikkahappo, isovoihappo, C£-merkaptopropionihappo, trifluorietikkahappo, omena-happo, meripihkahappo, sukkinamiinihappo, parkkihappo, glutamiini-happo, viinihappo, oksaalihappo, pyrolimahappo,sitruunahappo, maitohappo, glykolihappo, glukonihappo, sakkariinihappo, askorbiini-happo, penisilliini, bentsoehappo, ftaalihappo, salisyylihappo, 3,5-dinitrobentsoehappo, antraniilihappo, koliinihappo, 2-pyridiini-karboksyylihappo, pamoiinihappo, 3-hydroksi-2-naftoehappo, pikriini-happo, kiniinihappo, troopihappo, 3-indolietikkahappo, barbituuri-happo, sulfaanihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, ise-tionihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, butyyli-arsonihappo, metaanifosfonihappo, happamat hartsit, fluorivety-happo, kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, perkloori-happo, typpihappo, rikkihappo, fosforihappo, arseenihappo yms.

Kaikki happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia vapaan emäsmuodon lähteitä käytettäessä reaktiota epäorgaanisen emäksen 4 61686 kanssa. Täten on ilmeistä, että jos yksi tai useampi ominaisuus, kuten liukoisuus, molekyylipaino, fysikaalinen ulkonäkö, myrkyllisyys yms. tekevät määrätyn emäksen tai sen happoadditiosuolan sopimattomaksi esillä olevaan tarkoitukseen, voidaan se muuttaa helposti toiseksi sopivammaksi muodoksi. Farmaseuttisia tarkoituksia varten käytetään kaavan I ja II mukaisten yhdisteiden happo-additiosuoloja, farmaseuttisesti sopivan hapon, esim. kloorivety-hapon, maitohapon tai viinihapon kanssa.

Keksinnön mukaisia, edellä kuvatussa pelkistyskäsittelyssä lähtöaineina käytettyjä kaavojen III ja IV mukaisia esteriketoneja saadaan mono- tai di-esteröimällä vastaavia tunnettuja ja helposti saatavia esteröimättömiä ketoneja, joilla on vastaavasti kaavat ho—6 \>—c>ch-nh-c(ch3)3 v

HO

ja

HO -r )-C-CH-NH-C (CH3) 3 VI

HO-Cii^ joissa kaavoissa R ja R' merkitsevät samaa kuin edellä.

Sellaisten kaavan III mukaisten mono-esteriketonien valmistamiseksi, joissa Y1 on vety, käsitellään lähtöaineena käytettyä 3,4-dihydroksifenyyliketonia (kaava V) yhdellä mooliekvivalentilla happoanhydridiä tai happohalidia, joka on johdettu sopivasti karboksyylihaposta (Y - OH), mahdollisesti happoa absorboivan aineen läsnäollessa, jollain sopivalla tavalla fenolihydroksyylin asyloimiseksi. Eräässä edullisessa käsittelymuodossa käsitellään 3,4-dihydroksifenyyliketonia (kaava V) kahdella mooliekvivalentilla alkalimetalli-alempi alkoksidia, esim. natriummetoksi-dia, ja saatu alkalimetallifenolaatti saatetaan reagoimaan yhden mooliekvivalentin kanssa sopivaa happohalidia, Y-halogeenia, käyttäen esim. happokloridia Y-Cl. Lähtöaineena käytetyssä 3,4-dihydroksifenyyliketonissa (kaava V) oleva 4-hvdroksyyliryhmä 5 61686 asyloituu helpommin kuin 3-hydroksyyliryhmä ja täten monoasyloi-misen avulla saadaan haluttu 4-asyylioksi-3-hydroksifenyyliketoni (kaava III, jossa on vetyl.

Sellaisia kaavan IV mukaisia monoesteriketoneja, joissa Y1 on vety, saadaan helposti joko käyttämällä tavanomaisia menetelmiä alkoholihydroksyylin esteröimiseksi esteröimättä silti fenolihydroksyyliä, tai edullisesti hydrolysoimalla diesteri (saatu jäljempänä kuvatulla tavalla) laimealla mineraalihapolla huoneen lämpötilassa 4-asyylioksiryhmän muuttamiseksi 4-hydrok-siksi, samalla kun 3-asyylioksimetyyliryhmä jää koskemattomaksi.

Kaavan III ja kaavan IV mukaisia diesteriketoneja, joissa Y ja Y^ ovat asyyliryhmiä, saadaan asyloimalla 3-hydroksi-4-asyy- lioksi-fenyyliketoneja (kaava III, jossa Y on vety) ja 3-asyyli- oksimetyyli-4-hydroksifenyyliketoneja (kaava IV, jossa Y on vety), jotka on saatu edellä kuvatulla tavalla yhden mooliekvi-valentin kanssa sopivan karboksyylihapon (Y - OH) happoanhydri-diä tai happohalogenidia, joka on joko erilainen tai samanlainen kuin se asyloimisaine, jota käytettiin ensimmäisessä asy-loimisvaiheessa.

Kun halutaan, että Y ja Y^ ovat diesteriketonissa (kaava III ja kaava IV) identtiset, on yleensä mukavampaa valmistaa nämä tuotteet lisäämällä molemmat asyyliryhmät yhdessä ainoassa käsittelyssä käyttämällä kahta mooliekvivalenttia asyloimisainet-ta, ja tällöin saadaan suoraan haluttu diesteriketoni erottamatta välituotteena muodostunutta monoesteriketonia. Alkali-metallifenolaattimenetelmää käytettäessä saatetaan kaavan V mukaiset lähtöaineena käytetyt 3,4-dihydroksifenyyliketonit luonnollisesti reagoimaan 2 mooliekvivalentin kanssa alkali-metalli-alempi alkoksidia niin, että molemmat fenolivedyt korvaantuvat alkalimetallilla, kun taas kaavan VI mukaiset 3-hydr-oksimetyyli-4-hydroksifenyyliketonit vaativat ainoastaan alkali--metallialkoksidin 1 mooliekvivalentin käyttöä.

Valmistettaessa kaavan lv mukaisia diesteriketoneja voidaan vaihtoehtoisesti muodostaa 3-asyylioksi-metyyli-4-asyyli-oksiasetofenoni, joka bromataan 3-asyylioksi-metyyli-4-asyyli-oksi- Oi -bromiasetofenoniksi, jonka jälkeen aminoidaan aminoimis-aineella, jolla on kaava (ch3)3c - nh2.

Keksintöä kuvataan seuraavassa olevien esimerkkien avulla.

6 61686

Esimerkki 1

Seosta, jossa oli 25 g 3,4-dihydroksifenyyli-tert.-butyyli-aminometyyliketoni-hydrokloridia, 150 ml kloorivedyllä kyllästettyä voihappoa ja 150 ml butyryylikloridia, sekoitettiin höyryhauteella siksi, kunnes saatiin kirkas liuos (noin 6 tunnin kuluttua) ja liuosta kuumennettiin höyryhauteella 1 tunti. Suunnilleen 50 ml liuotinta tislattiin alipaineessa reaktioseoksesta, joka jäähdytettiin sitten. Seos suodatettiin kiteisen kiinteän tuotteen talteen-ottamiseksi, joka pestiin hyvin dietyylieetterillä ja imusuodatet-tiin kuivaksi kumisuojuksen alapuolella yli yön. Tällöin saatiin 31 g 3,4-bis(butyryylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyyli-ketoni-hydrokloridia valkoisena,kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 212-215°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 2

Seokseen, jossa oli 26 g 3 ,4-dihydroksifenyyli-tert.-butyyliaminometyy liketoni-hydrokloridia 200 ml:ssa N,Ν-dimetyyliformami-dia typpikehässä, lisättiin 17 g natriummetoksidia. Tislattaessa alipaineessa poistettiin 50 ml nestettä ja seos jäähdytettiin sitten ja siihen lisättiin typpikehässä 25 g isobutyryylikloridia nopeasti lämpötilassa 5-25°C. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 25°C 1 tunti ja se lämmitettiin sitten lämpötilaan 70°C ja liuotin poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös lietettiin 400 ml:aan dietyylieetteriä ja liete suodatettiin, jolloin poistettiin noin 10 g liukenematonta kiinteätä ainetta. Suodoksessa oleva eet-terikerros erotettiin, pestiin laimealla natriumhydroksidin vesi-liuoksella ja sitten vedellä. Tällöin saatiin 3,4-bis(isobutyryyli-oksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyyliketonin eetteriliuos. Tähän liuokseen lisättiin liuos, joka oli saatu lisättäessä 4 ml kloori-vetyhappoa 25 ml:aan vettä ja saatua seosta ravistettiin. Muodostunut kiteinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin lämpötilassa 70°C. Tällöin saatiin 8,5 g 3,4-bis(isobutyryyli-oksi)-fenyyli-tert.-butyyiiaminometyyli-ketoni-hydrokloridia valkoisena, kiteisenä jauheena, sp. 221-223°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 3

Seosta, jossa oli 25 g 3,4-dihydroksifenyyli-tert.-butyyli-aminometyyliketoni-hydrokloridia, 100 g isovaleryylikloridia ja 100 g isovaleriaanahappoa, sekoitettiin höyryhauteella 72 tuntia.

7 61686

Reaktioseoksen annettiin seistä yli yön huoneen lämpötilassa (noin 25°C) ja sitä kuumennettiin sitten ja suodatettiin kuumana 18 g:n kiinteitä aineita poistamiseksi. Suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja saatu jäännös kiteytettiin sellaisesta isopropyyliasetaatista, joka sisälsi pienen määrän etikkahappoa. Tällöin saatiin 11,2 g 3,4-bis(isovaleryylioksi)-fenyyli-tert.-bu-tyyliaminometyyliketoni-hydrokloridia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 220-222°C (korjaamaton). Tämän yhdisteen näytteen uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropyylialkoholista oli, sp. 2 2 4-2 2 5°C.

Esimerkki 4

Meneteltäessä samalla tavoin kuin edellä esimerkissä 2A on esitetty, saatettiin 26 g 3,4-dihydroksifenyyli-tert.-butyyliamino-metyyli-ketoni-hydrokloridia reagoimaan 17 g:n kanssa natriummetok-sidia ja saatu natriumfenolaattisuola saatettiin reagoimaan 25 g:n kanssa 3,3-dimetyylibutanoyylikloridia, jolloin saatiin 7,0 g 3.4- bis(3,3-dimetyylibutanoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminome-tyyliketonihydrokloridia valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 225-228°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 5

Typpiatmosfäärissä sekoitettiin 26 g 3,4-dihydroksifenyyli-tert.-butyyliaminometyyli-ketoni-hydrokloridia 17 g:n kanssa nat-riummetoksidia 200 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 50 ml liuotinta tislattiin pois lämpötilassa alle 40°C alipaineessa. Tämän jälkeen lisättiin tipottain 31 g p-toluoyylikloridia lämpötilassa 5-lU°C. Liuotin tislattiin pois reaktioseoksesta alipaineessa, saatu jäännös lietettiin veden ja dietyylieetterin seokseen ja liete suodatettiin 9,5 g:n määrän liukenematonta kiinteätä ainetta poistamiseksi. Suodoksessa oleva eetterikerros, joka sisälsi 3,4-bis-(p-toluoyyli-oksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyyliketonia, erotettiin, pestiin vedellä ja laimealla natriumhydroksidillä, ja sitä ravistettiin sitten sellaisen liuoksen kanssa, joka saatiin laimennettaessa 4 ml väkevää kloorivetyhappoa vedellä 30 ml:n tilavuuteen. Kun seos oli seissyt 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, otettiin muodostunut sakka talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista. Tällöin saatiin 14,0 g

3.4- bis (p- toluoyylioksi)-fenyyli-tert. -butyyliaminometyyli-ketoni-hydrokloridia valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 221-224°C

8 61686 (korjaamaton). Tämän suolan liukoisuus veteen lämpötilassa 25°C oli pienempi kuin 0,1 %.

Esimerkki 6

Typpikehässä lisättiin 8,1 g natriumetoksidia 13 g:aan 3 ,4--dihydroksifenyyli-tert. -butyyliaminometyyli-ketoni-hydroklo-ridia 200 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, ja 50 ml liuotinta tislattiin pois reaktioseoksesta alipaineessa. Tämän jälkeen lisättiin tipottain typpikehässä 7,8 g isovaleryylikloridia lämpötilassa 20-25°C ja reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 25°C 1 tunti. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja saatu jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 500 ml vettä, 3 ml 3 5“% natriumhydroksidin vesiliuosta ja 200 ml dietyylieetteriä. Eetterikerros erotettiin ja heitettiin pois. Vesipitoinen kerros tehtiin happameksi etikka-hapolla ja muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin hyvin vedellä ja n-heksaanilla. Tällöin saatiin 12 g 3-hydroksi-4-(isovaleryylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyyli-ketonia. Tämä emäs lietettiin 500 mlraan vedetöntä etyylialkoholia ja tähän lisättiin samalla sekoittaen 68-% metaanisulfonihappoa sellainen määrä (5 ml), joka oli riittävä aikaansaamaan pysyvän happaman reaktion lietteessä, jota sekoitettiin sitten siksi, kunnes muodostui raskas sakka. Tämä sakka otettiin talteen suodattimena ja pestiin etyylialkoholilla ja dietyylieetterillä. Tällöin saatiin 8,1 g 3-hydroksi-4-(isovaleryylioksi)-fenyyli-tert.-butyyli-aminometyyli-ketonimetaanisulfonaattia valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 242-245°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 7

Seosta, jossa oli 13 g 3,4-dihydroksifenyyli-tert.-butyyli-aminometyyliketonihydrokloridia, 25 ml o-toluoyylikloridia ja 3b ml trifluorietikkahappoa, kuumennettiin 30 minuuttia höyryhauteella. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja saatu jäännös kiteytettiin. Tämä kiinteä aine, joka oli raakaa 3 ,4-bis (o-toluoyyl ioks 1)-T< myy! i -tert.-butyyliaminometyyliketoni-trifluoriasetaattia, lietettiin vedettömään etyylieetteriin ja liete tehtiin emäksiseksi ammonium-i hydroksidilla käsittelemällä. Eetterikerros erotettiin ja pestiin ensin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Eetteriliuos suodatettiin ja suodos lietettiin 4,5 g:n kanssa metaanisulfonihappoa 50 mlrssa isopropyyliaikoholia. Saostunut kiteinen, kiinteä aine otettiin talteen suodattimena ja kiteytettiin v .f 9 61686 uudelleen 100 ml:sta isopropyylialkoholia ja kuivattiin lämpötilassa 70°C. Tällöin saatiin 15,8 g 3,4-bis-(o-toluoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyyliketoni-metaanisulfonaattia valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 134 - 137°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 8 A. Seoksen, jossa oli 50 g 3,4-bis(bentsyylioksi)-Ot-bromipropiofenonia, 50 ml tert.-butyyliamiinia ja 250 ml N,N-dimetyyliformamidia, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Seos kaadettiin sitten 1 500 ml:aan vettä. Saostunut kiinteä aine, joka oli 3,4-bis-(bentsyylioksi)-fenyyli-1-(tert.-butyyliamino)-etyyliketonia, muutettiin 50 g:ksi hydrokloridia, sp. 157 - 159°C (korjaamaton). Tämä suola hydrattiin katalyytti-sesti 250 ml:ssa 95-% etyylialkoholia 2 g:n 10-% palladiumhiili-hydrauskatalysaattorin läsnäollessa, kunnes oli kulunut se teoreettinen vetymäärä, joka tarvittiin kahden bentsyyliryhmän poistamiseksi. Tähän pelkistämiseen kului n. 1/2 tuntia. Saatu tuote, joka oli 3,4-dihydroksifenyyli-1-(tert.-butyyliamino)-etyyli-ketoni-hydrokloridi, oli isopropyyliasetaattiin liettämisen jälkeen valkoinen, kiteinen kiinteä aine, joka painoi 28 g ja jonka sp. oli 237 - 239°C (hajoaa) (korjaamaton).

B. Seosta, jossa oli 13,5 g 3,4-dihydroksifenyyli-1-(tert.-butyyliamino)-etyyliketoni-hydrokloridia, 18 g isovaleryy-likloridia ja 50 ml trifluorietikkahappoa, kuumennettiin 1 tunti palautusjäähdyttäen ja haihtuvat aineet haihdutettiin sitten reak-tioseoksesta alennetussa paineessa. Saatu jäännös lietettiin di-etyylieetteri-laimeaan ammoniumhydroksidiliuokseen. Eetteriker-ros erotettiin, pestiin ensin laimealla natriumhydroksidiliuok-sella ja sitten vedellä ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin 50 ml:aan isopropyylialkoholia ja 4 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa. Saatu liuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja saatu jäännös kiteytettiin isopropyyliasetaatista, jolloin saatiin 13 g 3,4-bis-(isovaleryylioksi)-fenyyli-1-(tert.-butyyliamino)etyyliketoni-hydrokloridia valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 181 - 183°C (korjaamaton).

Esimerkki 9 A. Seosta, jossa oli 130 g 3-kloorimetyyli-4-hydroksi. asetofenonia, 650 ml etikkahappoanhydridiä ja 130 ml asetyyli- 61686 10 kloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja reak-tioseos väkevöitiin ja fraktiotislattiin alipaineessa. Otettiin talteen fraktio, joka tislaantui lämpötilassa 135 - 148°C paineessa 0,6 mm Hg. Tuote, joka jähmettyi, ja joka painoi 94,9 g, oli 3-kloorimetyyli-4-asetoksiasetofenonia.

B. 200 g:aan pivaliinihappoa lisättiin 17,1 g natrium-metoksidia metyylialkoholissa ja saadusta reaktioseoksesta poistettiin metyylialkoholi alipaineessa. Saatuun kiinteään jäännökseen lisättiin 71,4 g 3-kloorimetyyli-4-asetoksiaseto-fenonia ja seosta kuumennettiin sekoittaen samalla kun tislattiin pois 110 ml materiaalia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäähdytettiin ja siihen lisättiin veden ja dietyyli-eetterin seosta. Kaikki materiaali lukuunottamatta noin 10 g kumimaista ainetta liukeni. Eetterikerros erotettiin ja pestiin kolmasti kylmällä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kerran vedellä. Eetteriliuos kuivattiin sitten vedettömällä magnesium-sulfaatilla, väkevöitiin ja tislattiin alennetussa paineessa.

Kun 4,1 g esitislettä oli poistettu, saatiin 44,9 g fraktiota, joka tislaantui lämpötilassa 158 - 168°C, paineessa 0,1 mm Hg. Tämä tuote oli hieman epäpuhdasta 3-(pivaloyylioksimetyyli)-4-(pivaloyylioksi)-asetofenonia.

C. 43 g:aan 3-(pivaloyylioksimetyyli)-4-(pivaloyylioksi)-asetofenonia 225 ml:ssa kloroformia lisättiin vähitellen 30 min kuluessa bromi-liuos 40 ml:ssa kloroformia. Tämän lisäämisen aikana pidettiin reaktioseoksen lämpötila 10°C:ssa lisäämällä siihen kiinteätä hiilidioksidia. Reaktioseoksen kloroformiliuos pestiin ensin vedellä, kahdesti laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja lopuksi kerran vedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Saatu jäännös, jonka muodosti 21,5 g raakaa 3-(pivaloyylioksimetyyli)-4-(pivaloyylioksi) -0C-bromi-asetofenonia, lisättiin samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 9,45 ml tert.-butyyliamiinia ja 13,1 g trietyyli-amiinia 225 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Lisäämisen aikana sekoitettiin reaktioseosta lämpötilassa 10 - 15°C ja sen jälkeen lämpötilassa 20°C puoli tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin useita kertoja dietyylieetterillä. Eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Näin saatu hartsimainen jäännös, 61 6 8 6 ioka oli raaka 3-(pivaloyylioksimetyyli)-4-(pivaloyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyyliketoni, käsiteltiin 8,5 g:11a metaanisulfonihappoa, jolloin saatiin 19,5 g 3-(pivaloyyli-oksimetyyli)-4-(pivaloyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyy- li-ketoni-metaanisulfonaattia valkoisena, kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 164 - 173°C (korjaamaton).

Esimerkki 10 A. 180 g:aan isovaleriaanahappoa lisättiin 19 g natrium-metoksidia metyylialkoholissa. Metyylialkoholi ja metyyli-iso-valeraatti poistettiin saadusta reaktioseoksesta haihduttamalla alipaineessa höyryhauteella. Saatuun jäännökseen lisättiin 68,0 g 3-kloorimetyyli-r4-asetoksiasetofenonia ja seosta kummennettiin samalla kun reaktiossa muodostunutta etikkahappoa tislattiin pois. Reaktioseos väkevöitiin pyörivällä haihduttajalla alipaineessa. Saatu jäännös lietettiin dietyylieetteriin, ja eetterikerros erotetuin ja pestiin kolmasti laimealla natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja kerran vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös fraktiotislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 62 g 3-(isovaleryylioksimetyyli)-4-(isovaleryyli-oksi)-asetofenonia fraktiona, joka tislautui lämpötilassa 1 58 -168°C paineessa 0,08 - 0,1 mm Hg.

B. 33,4 g taan 3-(isovaleryylioksimetyyli)-4-(isovaleryyli-oksi) asetofenonia 200 ml:ssa kloroformia lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 5,2 ml bromia lämpötilassa 0°C. Reaktioseos pestiin laimealla natriumbikarbonaattivesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatu jäännös, jonka muodosti 3-(isovaleryylioksimetyyli)-4-(isovaleryylioksi)-bromi-asetofenoni, lisättiin samalla jäähdyttäen liuokseen, jossa oli 7,3 g tert.-butyyliamiinia ja 10,1 g trietyyliamiinia 150 mltssa dimetyylisulfoksidia. Tätä reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 15°C puoli tuntia ja kaadettiin sitten jääveteen ja uutettiin dietyylieetterillä. Eetteriuute pestiin kerran vedellä, kuivattiin vedettömällä kalsiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös, joka oli raaka 3-(isovaleryylioksimetyyli)-4-(isovaleryylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminimetyyliketoni, saatettiin reagoimaan metaanisulfonihapon kanssa, jolloin saatiin 5,9 g 3-(isovaleryylioksimetyyli) -4-(isovaleryylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyy-liketoni-metaanisulfonaattia, kiteisenä, kiinteänä aineena, 12 61 686 sp. 190 - 215°C (korjaamaton).

Seuraavat muut kaavojen III ja IV mukaiset esteriketonit saatiin edellä kuvatuilla keksinnön mukaisilla menetelmillä:

Esimerkki 11 3.4- bis-(2-metyylibutanoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyli-aminometyyliketoni-hydrokloridi, sp. 218 - 221°C (korjaamaton).

Esimerkki 12 3.4- bis-(pivaloyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyyli-ketoni-hydrokloridi, sp. 243 - 244°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 13 3.4- bis-(3-metyylipentanoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyli-aminometyyliketoni-hydrokloridi, sp. 139 - 140°C (korjaamaton).

Esimerkki 14 3,4 -bis.(2,2-dimetyylipentanoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyyliketoni-hydrokloridi, sp. 183 - 185°C (korjaamaton)

Esimerkki 15 3.4- bis-(dekanoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyyli-ketoni-hydrokloridi, hajoaa hitaasti lämpötilassa yli 235°C (korjaamaton)

Esimerkki 16 3.4- bis-(oktadekanoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliamino-metyyliketoni-hydrokloridi, sp. 180 - 185°C (korjaamaton).

Esimerkki 17 3.4- bis-(1-metyylisyklopropaanikarbonyylioksi)-fenyyli-tert .-butyyliaminometyyliketoni-hydrokloridi, sp. 253 - 255°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 18 3.4- bis-(sykloheksaanikarbonyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyli-aminometyyliketoni-hydrokloridi, sp. 204 - 210°C (hajoaa) (korjaamaton)

Esimerkki 19 3.4- bis-(bentsoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyyli-ketoni-hydrokloridi, sp. 215 - 218°C (hajoaa) (korjaamaton)

Esimerkki 20 3.4- bis-(p-anisoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyyli-ketoni-hydrokloridi, sp. 205 - 208°C (korjaamaton).

13 61 6 8 6

Esimerkki 21 3-hydroksi-4-(pivaloyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyli-aminometyyliketoni-hydrokloridi, sp. 268 - 270°C (hajoaa) (korjaamaton) ja metaanisulfonaatti, sp. 260 - 263°C (hajoaa) (korjaamaton) .

Esimerkki 22 3-hydroksi-4-(3,3-dimetyylibutanoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyyliketoni-metaanisulfonaatti, sp. 240 - 245°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 23 3-hydroksi-4-(p-toluoyylidksi)-fenyyli-tert.-butyyliamino-metyyliketoni-metaanisulfonaatti, sp. 265°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 24 3-(isovaleryylioksi)-4-(pivaloyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyyliketoni-hydrokloridi, sp. 216 - 220°C (korjaamaton) .

Esimerkki 25 3.4- bis-(p-toluoyylioksi)-fenyyli-isopropyyliaminometyyli-ketoni, sp. 82 - 85°C (korjaamaton ) ja trifluoriasetaatti, sp.

193 - 195°C (korjaamaton).

Esimerkki 26 3, 4-bis-(m-toluoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminornetyyli-ketoni-hydrokloridi, sp. 215 - 218°C (korjaamaton).

Esimerkki 27 3.4- bis-(2,4-dimetyylibentsoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyli-aminometyyliketoni-metaanisulfonaatti, sp. 120 - 123°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 28 3.4- bis-(2,5-dimetyylibentsoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyli-aminometyyliketoni-metaanisulfonaatti, sp. 134 - 137°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 29 3.4- bis-(3,4-dimetyylibentsoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliaminometyyliketoni-metaanisulfonaatti, sp. 119 - 122°C (korjaamaton).

Esimerkki 30 3.4- bis-(3,5-dimetyylibentsoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyli-aminometyyliketoni-metaanisulfonaatti, sp. 123 - 128°C (korjaamaton).

14 61 686

Esimerkki 31 3.4- bis-(p-toluoyyliasetoksi)-fenyyli-tert.-butyyliamino-metyyliketoni-hydrokloridi, sp. 205 - 208°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 32 3.4- bis.(p-metoksifenyyliasetoksi)-fenyyli-tert.-butyyli-aminometyyliketoni-hydrokloridi, sp. 204- 207°C (hajoaa) (korjaamaton) .

Esimerkki 33 3-hydroksi-4-(bentsoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliamino-metyyliketoni, sp. 150 - 165°C (hajoaa) (korjaamaton) ja sen metaa-nisulfonaatti, sp. 245°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 34 3-hydroksi-4-(p-anisoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyliamino-metyyliketoni, sp. 170 - 175°C (hajoaa) (korjaamaton), ja sen hydrokloridi, sp. 235°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 35 3-asetoksi-4- (p-toluoyylioksi.) -fenyyli-tert. -butyyliamino-metyyliketoni-metaanisulfonaatti, sp. 204 - 207°C (korjaamaton).

Esimerkki 36 3-(p-toluoyylioksi )-4-(bentsoyylioksi)-fenyyli-tert.-butyyli-aminometyyliketoni-metaanisulfonaatti, sp. 205 - 210°C (hajoaa) (korjaamaton).

Esimerkki 37 3-bentsoyylioksi-4- (p-toluoyylioksi.) -fenyyli-tert.-butyyli-aminometyyliketoni-metaanisulfonaatti-hydraatti, sp. 115°C (korjaamaton) .

Claims (1)

15 61 6 8 6 Patenttivaatimus Terapeuttisesti käytettävien Ci-aniinometyyli-3-(hydr-oksi tai hydroksimetyyli)-4-hydroksibentsyylialkoholien esterien, joiden kaava on f Y-0—r Λ CH-CH-NH-C(CH3) 3 I 1 i2 Y -0 ^ ,JT\ ?· Y -O ( ) CH-CH-NH-C(CH3) 3 TI γ2 Y-0-CH2 y valmistuksessa käytettävät Oi-aminometyyli-3-(hydroksi tai hydroksimetyyli)-4-hydroksi-ketonien esterit, joiden kaava on r\ r y-ο—V )—C-CH-NH-C(CH3) 3 m Y1-o/ 1 // f' y1-o—~( y—c-ch-nh-c(ch3)3 iv 0 Y-0-CH2 16 61 686 joissa kaavoissa I - IV R' on vety tai 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, Y on 1 - 22 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, 4-10 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli- 9 C H -c-, jonka hiiliatomeista 3 - 7 on rengashiiliatomia 0 sykloalkyylissä, ja jossa n on 0, 1 tai 2 tai fenyyli-CnH2n“C-, jossa n on 0, 1 tai 2, ja fenyyliryhmä on substituoirumaton tai se on substituoitu 1 - 3 alkyyli- tai alkoksiryhmällä, jois- .1 sa on 1 - 4 hiiliatomia, ja Y on vety tai merkitsee samaa kuin 2 Y, ja Y on vety tai asetyyli, ja jolloin vähintään yksi ryhmistä Y ja Y^1 sisältää ainakin 4 hiiliatomia, ja näiden yhdisteiden happoadditiosuolat. 17 61 6 8 6 Vid framställning av terapeutiskt användbara estrar av Qi-aminometyl-3(hydroxi eller hydroximetyl)-4-(hydroxibensyl-alkoholer, vilka estrar har formeln /“Λ r Y-0—(/ \)._ CH-CH-NH-C (CH^) - I , >=s ?, Y -0' Y 1 <T\ r Y -o —V V-CH-CH-NH-C (CH3)3 II /=7 i2 y-o-ch2 Y användbara estrar av OL-aminometyl-3-(hydroxi eller hydroximetyl) -4-hydroxi-ketoner, vilka estrar har formeln /~V_ r y-o—v y—c-ch-hh-c(ch3)3 hi >=/ 0 γ'-ο κ Y1-0 --C-CH-NH-C(CH3)3 iv y-o-ch2 .•f ^ . -Λ