FI61482C - PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC NUTRITION N-ARYL-N- (1-L-4-PIPERIDINYL) -ARYLACETAMIDER - Google Patents
PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC NUTRITION N-ARYL-N- (1-L-4-PIPERIDINYL) -ARYLACETAMIDER Download PDFInfo
- Publication number
- FI61482C FI61482C FI762698A FI762698A FI61482C FI 61482 C FI61482 C FI 61482C FI 762698 A FI762698 A FI 762698A FI 762698 A FI762698 A FI 762698A FI 61482 C FI61482 C FI 61482C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- parts
- piperidinyl
- phenyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ΓΒΐ m\ KUULUTUSJULKAISU ,14Ä9ΓΒΐ m \ ADVERTISEMENT PUBLICATION, 14Ä9
Mi '' UTLÄGG NINGSSKRI FT Ol4ÖZWe '' UTLÄGG NINGSSKRI FT Ol4ÖZ
Patentti syönet Ly 13 1932 (51) Ky.ik.3/Int.ci.3 C 07 D 211/58 * 211/66 , 401/12, 409/12 SUOMI—FINLAND (21) ρ»*·"«'*>·|<·'»«»-p»t*nuMöknin| 762698 (22) H*k*mlipllvl — Ansöknln|*d«g 22.09*76 ^ (23) Alkupilvi — Glklghutsdag 22.09*76 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offanthg 2^.03*77Patent eaten Ly 13 1932 (51) Ky.ik.3 / Int.ci.3 C 07 D 211/58 * 211/66, 401/12, 409/12 FINLAND — FINLAND (21) ρ »* ·" «' *> · | <· '»« »- p» t * nuMöknin | 762698 (22) H * k * mlipllvl - Ansöknln | * d «g 22.09 * 76 ^ (23) Primary Cloud - Glklghutsdag 22.09 * 76 (41) Tullut slipped - Bllvlt offanthg 2 ^ .03 * 77
Patentti- ia rekisterihallitut .... ......... , , . in nl ' (44) Nlhtlvlktlptnon |t kuuljulkalmin pvm.— 30.04. Ö2Patent and register held .... .........,,. in nl '(44) Nlhtlvlktlptnon | t hearing date - 30.04. The O2
Patent· och registerstyrelsen Antttktn utlagd och utl.tkrift«n publictrtd (32)(33)(31) Pyy<l««y ttuoiktut—eugird prtor»t«t 23*09*75 i2.O8.76 USA(US) 615131, 713756 (71) Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap, Turnhoutsebaan 30,Patents and Register of Publications of the United States of America (32) (33) (31) Pyy <l «« y ttuoiktut — eugird prtor »t« t 23 * 09 * 75 i2.O8.76 USA (US) 615131, 713756 (71) Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap, Turnhoutsebaan 30,
Beerse, Belgia-Belgien(BE) (72) Stefan Sanczuk, Vosselaar, Hubert K. Fr. Hermans, Gierle, Belgia-Belgier. (BE) (7M Oy Kolster Ab ( 5M Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryyli-N-(l-L-l*-pipe-ridinyyli)-aryyliasetamidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara N-aryl-N-(l-L-l-piperidinyl)-arylacetami:ierBeerse, Belgium-Belgien (BE) (72) Stefan Sanczuk, Vosselaar, Hubert K. Fr. Hermans, Gierle, Belgium-Belgier. (BE) (7M Oy Kolster Ab (5M Process for the preparation of new, therapeutically useful N-aryl-N- (11'-piperidinyl) -arylacetamides - For the preparation of N-aryl-N- ( piperidinyl) -arylacetami: ier
Uudet N-aryyli-N-(l-L-4-piperidinyyli)-aryyliasetamidit ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä.The novel N-aryl-N- (1-L-4-piperidinyl) -arylacetamides are useful in the treatment of irregular heartbeat.
Aikaisemmin on tunnettu muutamia N-aryyli-N-(4-piperidinyyli)-amideita, joilla on analgeettinen vaikutus. Näitä yhdisteitä on kuvattu seuraavissa: US-patenttijulkaisussa n:o 3 164 600 ja C.A., 77, 34 349a (’.372). Muiden eroavaisuuksien lisäksi eroavat keksinnön mukaiset antiarrytmiset (sykinnän epäsäännöllisyyttä poistavat) yhdisteet näistä tunnetuista yhdisteistä siinä suhteessa, että niissä on aryyliasetamidiryhmä kiinnittynyt piperidiinirenkaan 4-asemaan.A few N-aryl-N- (4-piperidinyl) amides with analgesic activity have been known in the past. These compounds are described in U.S. Patent No. 3,164,600 and C.A., 77, 34,349a ('. 372). Among other differences, the antiarrhythmic compounds of the invention differ from these known compounds in that they have an arylacetamide group attached at the 4-position of the piperidine ring.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-aryyli-N-(4-piperidinyyli)aryyliasetamidien valmistamiseksi, joilla on kaava (I): L-fX il \_/ >N-C-CH2-Ar (I)The invention relates to a process for the preparation of novel therapeutically useful N-aryl-N- (4-piperidinyl) arylacetamides of the formula (I): N-C-CH2-Ar (I)
Ar 2 61482 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa L on (c1~c1q)-alkyyli, (Cg-Cg)-sykloalkyyli, (Cg-Cg)-sykloalkyyli-alempi-alkyyli tai alempi alkenyyli; Ar on fenyy-li, mono- tai di-substituoitu fenyyli, pyridinyyli tai 2-pyrimidinyyli, jolloin substituentti mainitussa mono- tai disubstituoidussa fenyylis-sä on halogeeni tai alempi alkyyli; Ar^ on fenyyli, mono- tai di-substituoitu fenyyli tai tienyyli, jolloin substituenttina mainitussa mono-tai di-substituoidussa fenyylissä on halogeeni, alempi alkyyli, hydrok-si tai alempi alkyylioksi; ja X on vety, alempi-alkyylioksikarbonyyli tai alempi-alkyylioksimetyyli, jolloin kun Ar ja Ar^ molemmat merkitsevät fenyyliä tai substituoitua fenyyliä ja X on vety, niin L ei ole (Cg-Cg)-sykloalkyyli.Ar 2,61482 and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein L is (C 1 -C 6) -alkyl, (C 8 -C 8) -cycloalkyl, (C 8 -C 8) -cycloalkyl-lower alkyl or lower alkenyl; Ar is phenyl, mono- or di-substituted phenyl, pyridinyl or 2-pyrimidinyl, wherein the substituent on said mono- or disubstituted phenyl is halogen or lower alkyl; Ar 1 is phenyl, mono- or di-substituted phenyl or thienyl, said substituent on said mono- or di-substituted phenyl being halogen, lower alkyl, hydroxy or lower alkyloxy; and X is hydrogen, lower alkyloxycarbonyl or lower alkyloxymethyl, wherein when Ar and Ar 1 both represent phenyl or substituted phenyl and X is hydrogen, then L is not (C 8 -C 8) cycloalkyl.
Substituentin L määrittelyssä käytetty termi " (C^-C^q)-alkyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista tyydytettyä hiilivetyradikaalia, jossa on 1-10 hiiliatomia, kuten esim, metyyliä, etyyliä, 1-metyyli-etyyliä, propyyliä, 1-metyylipropyyliä, butyyliä, 2-metyylibutyyliä, 1,1-dimetyylietyyliä, pentyyliä,'heksyyliä, heptyyliä, dekyyliä ja sen kaltaisia alkyylejä; sanonta "alempi alkyyli" tarkoittaa tässä hakemuksessa suora- tai haaraketjuista alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiili-atomia, kuten esim. metyyliä, etyyliä, 2-metyylietyyliä, propyyli, butyyliä, pentyyliä, heksyyliä ja sen kaltaista; sanonta "alempi alkenyyli" tarkoittaa alkenyyliradikaalia, jossa on 3-6 hiiliatomia, kuten esim. 2-propenyyliä, 2-butenyyliä, 3-butenyyliä, 2-pentenyyliä ja sen kaltaista; termi "sykloalkyyli" tarkoittaa syklisiä hiilivetyradikaale-ja, joissa on 3-6 hiiliatomia, kuten syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä ja sykloheksyyliä; ja termi "halogeeni" tarkoittaa yleisesti halogeeneja, joiden atomipaino on pienempi kuin 127, so. fluoria, klooria, bromia ja jodia.The term "(C 1 -C 4) -alkyl" as used in the definition of the substituent L means a straight or branched chain saturated hydrocarbon radical having from 1 to 10 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, 1-methylethyl, propyl, 1-methylpropyl , butyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, hexyl, heptyl, decyl and the like alkyl; the term "lower alkyl" as used herein means a straight or branched chain alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms such as, for example, methyl, ethyl, 2-methylethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and the like; the phrase "lower alkenyl" means an alkenyl radical having 3 to 6 carbon atoms, such as, for example, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and the like; the term "cycloalkyl" means cyclic hydrocarbon radicals having from 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl; and the term "halogen" generally means halogens having an atomic weight of less than 127, i. fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan (1-a)The process according to the invention is characterized in that a) the formula (1-a)
HOCHOC
— I 2- I 2
Ar mukainen yhdiste N-alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla, edullisesti antamalla mainitun yhdisteen (I-a) reagoida kaavan L-Y mukaisen reaktio-kykyisen esterin kanssa, jossa kaavassa Y on reaktiokykyinen esterira-dikaali, reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti emäksen läsnäollessa, tai 3 61482 b) kaavan (1-b) *j~y'.The compound of Ar is N-alkylated in a manner known per se, preferably by reacting said compound (Ia) with a reactive ester of formula LY, wherein Y is a reactive ester radical, in a reaction-inert organic solvent, preferably in the presence of a base, or 3 61482 b ) of formula (1-b) * j ~ y '.
\ /\ Ij 1 (l-b) N-' N- C-CH2~Ar1\ / \ Ij 1 (l-b) N- 'N-C-CH2 ~ Ar1
Ar mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa l?~ merkitsee (C^-C^g)-alkyyliä, (Cg-Cg)-sykloalkyyliä tai (C5“Cg)-syklo-alkyyli-alempi-alkyyliä ja hiiliatomissa, joka on kiinnittynyt piperidiinityppeen, on ' ainakin yksi typpiatomi, hydrataan katalyyttisesti alkoholia L^-OH vastaavan aldehydin tai ketonin ja kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen seos sopivan katalyytin läsnäollessa, tai c) yhdiste, jolla on kaava (VII) \ Λνη <vii>To prepare a compound of formula Ar wherein R 1 is (C 1 -C 6) -alkyl, (C 8 -C 6) -cycloalkyl or (C 5 -C 8) -cycloalkyl-lower alkyl and on a carbon atom attached to a piperidine nitrogen , is at least one nitrogen atom, a catalytic hydrogenation of a mixture of an aldehyde or ketone corresponding to the alcohol L 1 -OH and a compound of formula (Ia) in the presence of a suitable catalyst, or c) a compound of formula (VII) \ Λνη <vii>
Ar asyloidaan tarkoituksenmukaisella aryyliasetyylihalogenidilla, jolla on kaava (III) 0 halo-C-CHj-Ar1 (III) sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti emäksen läsnäollessa, ja siinä tapauksessa että Ar1 lopullisessa yhdisteessä (I-b) on mono- tai di-hydroksifenyyli, edullisesti lisätään sopiva suojaryhmä mainittuun hydroksyyliin tai hydroksyylei-hin lähtöyhdisteessä (III), ja sen jälkeen kun lopullinen tuote on valmistettu poistetaan mainitut suojaryhmät alkalisella hydrolyysi1lä, ja d) haluttaessa saatu kaavan (I) tai (I-b) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Lähtöaine (1-a) saadaan seuraavan reaktiokaavion mukaisesti, jossa Ar, Ar"*· ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja P on suojaryhmä, kuten esim. fenyylimetyyli, alempi-alkyyli-oksikarbosyyli tai fenyylimetoksikarbo-nyyli.Ar is acylated with the appropriate arylacetyl halide of formula (III) 0 halo-C-CH 2 -Ar 1 (III) in a suitable reaction-inert organic solvent, preferably in the presence of a base, and in case Ar 1 in the final compound (Ib) has mono- or dihydroxyphenyl , preferably a suitable protecting group is added to said hydroxyl or hydroxyls in the starting compound (III), and after the final product is prepared, said protecting groups are removed by alkaline hydrolysis, and d) if desired, the resulting compound of formula (I) or (Ib) is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. The starting material (1-a) is obtained according to the following reaction scheme in which Ar, Ar "* and X have the same meaning as above, and P is a protecting group such as, e.g., phenylmethyl, lower alkyloxycarbosyl or phenylmethoxycarbonyl.
4 61482 P-N~^X + halo-C-CH^Ar1 asyloitninen_^4,61482 P-N ~ ^ X + halo-C-CH ^ Ar1 acylotic_ ^
Ar (II) (III) αχ suojaryhmän ff , PQi5tam_inen_> N-C-CH,-Ar I 2Ar (II) (III) αχ protecting group ff, PQi5tam_inen_> N-C-CH, -Ar I 2
Ar ( iV )Ar (iV)
On-Lh,-*,· L 2 (1-a)On-Lh, - *, · L 2 (1-a)
Yhdisteen (II) asyloiminen yhdisteellä (III) voidaan suorittaa seuraamalla sinänsä tunnettuja N-asyloimismenetelmiä, esim. sekoittamalla ja kuumentamalla paluujäähdyttäen reaktiokomponentteja yhdessä sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti emäksen läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esim. aromaattiset hiilivedyt, kuten esim. bentseeni, metyylibentseeni ja dimetyylibentseeni, ja ha-logenoidut hiilivedyt kuten trikloorimetaani. Sopivia emäksiä ovat esim. alkalimetallikarbonaatit ja vetykarbonaatit, alkalimetalliami-dit kuten natriumamidi, ja orgaaniset emäkset, kuten esim. pyridii-ni ja N,h-dietyylietaaniamiini.The acylation of compound (II) with compound (III) can be carried out following the N-acylation methods known per se, e.g. by stirring and refluxing the reaction components in a suitable inert organic solvent, preferably in the presence of a base. Suitable solvents include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, methylbenzene and dimethylbenzene, and halogenated hydrocarbons such as trichloromethane. Suitable bases include, for example, alkali metal carbonates and bicarbonates, alkali metal amides such as sodium amide, and organic bases such as, for example, pyridine and N, h-diethylethanamine.
Suojaryhmän P poistaminen voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Kun suojaryhmä on fenyylimetyyli tai fenyylimetoksikarbo-nyyli se poistetaan helposti katalyyttisellä hydrauksella käyttäen sopivaa katalyyttiä, esim. hiilellä olevaa palladiumia, ja suojaryhmän ollessa alempi-alkyyli-oksikarbonyyli se voidaan helposti poistaa happamella tai alkaalisella hydrolyysillä. Hapan hydrolyysi voidaan 5 61482 suorittaa käyttämällä voimakasta mineraalihappoa, esim. kloorivety-, bromivety- tai rikkihappoa ja alkaalinen hydrolyysi voidaan suorittaa käyttämällä alkoholipitoista alkaalia, esim. kaliumhydroksidia 2-pro-panolissa.Removal of the protecting group P can be carried out in a manner known per se. When the protecting group is phenylmethyl or phenylmethoxycarbonyl it is easily removed by catalytic hydrogenation using a suitable catalyst, e.g. palladium on carbon, and when the protecting group is lower alkyloxycarbonyl it can be easily removed by acidic or alkaline hydrolysis. Acid hydrolysis can be performed using a strong mineral acid, e.g. hydrochloric, hydrobromic or sulfuric acid, and alkaline hydrolysis can be performed using an alcoholic alkali, e.g. potassium hydroxide in 2-propanol.
Menetelmävaihtoehdon a) mukainen N-alkyloiminen voidaan sopivasti suorittaa antamalla yhdisteen (I-a) reagoida reaktiokykyisen esterin kanssa, jolla on kaava L^-Y, (V), jossa kaavassa ΐΛ merkitsee samaa kuin edellä ja Y on reaktiokykyinen esteriradikaali, kuten esim. halogeeni tai sulfonyyliradikaali, kuten metaanisulfonyyli tai 4-metyyli-bentseenisulfonyyli. Reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, esim. sekoittamalla ja kuumentamalla paluujäähdyttäen reaktiokomponent-teja sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa, buta-nolissa ja sen kaltaisessa alkoholissa; aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä ja sen kaltaisessa, ketonissa, esim. 4-metyyli-2-pentanonissa; eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibisetaanissa ja sen kaltaisessa; N,N-dimetyyliformamidissa; nitrobentseenissä; ja sen kaltaisessa. Reaktion aikana vapautuneen hapon sitomiseksi voidaan lisätä sopivaa emästä, kuten esim. natrium- tai kaliumkarbonaattia tai vetykarbonaattia tai orgaanista emästä, kuten esim. Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia. Pieni määrä alkalimetallijodidia, esim. kaliumjodidia voidaan lisätä reaktionopeuden parantamiseksi, erikoisesti silloin kun reaktiokykyinen esteri (V) on kloridi tai bromidi.The N-alkylation according to process variant a) can be conveniently carried out by reacting compound (Ia) with a reactive ester of formula L 1 -Y, (V) in which ΐΛ is as defined above and Y is a reactive ester radical such as halogen or a sulfonyl radical such as methanesulfonyl or 4-methylbenzenesulfonyl. The reaction may be carried out in a conventional manner, e.g. by stirring and refluxing the reaction components in a suitable inert organic solvent such as a lower alkanol, e.g. methanol, ethanol, propanol, butanol and the like; in an aromatic hydrocarbon, e.g. benzene, methylbenzene, dimethylbenzene and the like, a ketone, e.g. 4-methyl-2-pentanone; in ether, e.g., 1,4-dioxane, 1,1'-oxybisethane and the like; N, N-dimethylformamide; nitrobenzene; and the like. A suitable base such as sodium or potassium carbonate or bicarbonate or an organic base such as vet, Ν-diethylethanamine may be added to scavenge the acid liberated during the reaction. A small amount of alkali metal iodide, e.g. potassium iodide, can be added to improve the reaction rate, especially when the reactive ester (V) is chloride or bromide.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti L^:n liittäminen voidaan suorittaa hydraamalla katalyyttisesti sopivan aldehydin tai diketonin vastaten alkoholia L^-OH ja kaavan (I-a) mukaisen yhdisteen seos sopivan katalyytin, kuten esim. hiilellä olevan palladiumin läsnäollessa. Hydrausreaktion selektiivisyyden parantamiseksi voidaan seokseen lisätä pieni määrä sopivaa katalyyttimyrkkyä, kuten esim. tiofeenia.According to process variant b), the coupling of L 1 can be carried out by catalytic hydrogenation of a mixture of a suitable aldehyde or diketone corresponding to the alcohol L 2 -OH and a compound of formula (I-a) in the presence of a suitable catalyst such as palladium on carbon. To improve the selectivity of the hydrogenation reaction, a small amount of a suitable catalyst poison, such as thiophene, may be added to the mixture.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti asyloidaan kaavan (VII) mukainen N-aryyli-l-L^-4-piperidiiniamiini kaavan (III) mukaisella aryyliasetyylihalogenidilla hyvin tunnetun N-asyloimismenetelmän avulla, joka edellä on kuvattu valmistettaessa yhdiste (IV) lähtemällä yhdisteistä (II) ja (III) .According to process variant c), the N-aryl-1H-4-piperidinamine of formula (VII) is acylated with an arylacetyl halide of formula (III) by a well-known N-acylation process described above for the preparation of compound (IV) starting from compounds (II) and (III). ).
X + (III) -» (I-b) N_Λΐ™X + (III) - »(I-b) N_Λΐ ™
Ar <VII> 6 61482Ar <VII> 6 61482
Kun Ar^ yhdisteissä (I-b) merkitsee substituoitua fenyyli-ryhmää, jossa substituenttina on yksi tai kaksi hydroksyy1iryhmää joko yksinään tai yhdessä muiden substituenttien kanssa, on tarkoituksenmukaista suojata mainitut hydroksyyliryhmät vastaavissa lähtöaineissa (III) sopivalla suojaryhmällä, kuten alempi-alkyylioksikarbo-nyylillä, jolloin saadaan yhdisteen (I-b) vastaava johdannainen ja sen suojaryhmä voidaan helposti poistaa alkaalisella hydrolyysällä käyttäen esim. laimeaa alkaalia.When Ar 1 in compounds (Ib) represents a substituted phenyl group in which one or two hydroxyl groups are substituted, either alone or in combination with other substituents, it is expedient to protect said hydroxyl groups in the corresponding starting materials (III) with a suitable protecting group, such as lower alkyloxycarbonyl, to give the corresponding derivative of the compound (Ib) and its protecting group can be easily removed by alkaline hydrolysis using e.g. dilute alkali.
Saadut yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten esim. epäorgaanisella hapolla, kuten halogeenivetyhapolla, kloori-vety-, bromivety ja senkaltaisella hapolla, ja rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja senkaltaisella; orgaanisella hapolla, kuten esim. etikka-, propanoni-, 2-hydroksietikka-, 2-hydroksipropano-ni-, 2-oksopropanoni-, propaanidioni-, butaanidioni-, (Z)-2-buteeni-dioni-, (E)-2-buteenidioni-, 2-hydroksibutaanidioni-, 2,3-dihydrok-sibutaanidioni-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, bentsoe-, 3-fenyyli-2-propenoni- , «^.-hydroksibentseenietikka- , metaanisulfoni- , etaanisulfoni- , bentseenisulfoni-4-metyylibentseenisulfoni-, syklo-heksaanisulfamiini-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe-ja senkaltaisilla hapoilla. Vastaavasti suolamuoto voidaan muuttaa vapaaseen emäsmuotoon käsittelemällä alkaalilla.The obtained compounds can be converted into pharmaceutically acceptable acid addition salts by treatment with a suitable acid such as, for example, an inorganic acid such as hydrohalic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like, and sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; with an organic acid such as acetic, propanone, 2-hydroxyacetic, 2-hydroxypropanone, 2-oxopropanone, propanedione, butanedione, (Z) -2-butenedione, (E) - 2-butenedione, 2-hydroxybutanedione, 2,3-dihydroxybutanedione, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylic, benzo, 3-phenyl-2-propenone, N-hydroxybenzeneacetic , methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic-4-methylbenzenesulfonic, cyclohexanesulfamine, 2-hydroxybenzoic, 4-amino-2-hydroxybenzoic and the like acids. Similarly, the salt form can be converted to the free base form by treatment with an alkali.
Edellä esitetyssä reaktiossa lähtöaineena käytetyt välituotteet, joista useat ovat tunnettuja yhdisteitä, voidaan valmistaa seuraavasti.The intermediates used as starting materials in the above reaction, many of which are known compounds, can be prepared as follows.
Kaavan (II) mukaiset välituotteet, joissa X on vety, (Il-a), saadaan sopivasti seuraavasti. Kaavan (VIII) mukainen 4-piperidinoni, jossa on 1-asemassa sopiva suojaryhmä P, kondensoidaan sopivan aryyliamiinin (IX) kanssa esim. sekoittamalla ja kuumentamalla paluu-jäähdyttäen reaktiokomponentteja samalla kun vesi poistetaan atseotroop-pisesti, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, metyylibentseenissä tai di-metyylibentseenissä, sopivan hapon kuten esim. 4-metyylibentseeni-sulfonihapon, etikkahapon, kloorivetyhapon tai senkaltaisen läsnäollessa. Saatu Schiff-emäs (X) pelkistetään sen jälkeen sopivalla pel-kistysaineella, kuten esim. natriumboorihydridillä tai katalyyttisellä hydrauksella käyttäen esim. platinaoksidikatalyyttiä vastaavan N-aryyli-4-piperidiiniamiinin (Il-a) saamiseksi.Intermediates of formula (II) wherein X is hydrogen, (II-a) are suitably obtained as follows. The 4-piperidinone of formula (VIII) having a suitable protecting group P in the 1-position is condensed with the appropriate arylamine (IX), e.g. by stirring and heating under reflux the reaction components while azeotropically removing water in a suitable organic solvent, preferably an aromatic hydrocarbon, such as benzene, methylbenzene or dimethylbenzene, in the presence of a suitable acid such as, for example, 4-methylbenzenesulfonic acid, acetic acid, hydrochloric acid or the like. The resulting Schiff base (X) is then reduced with a suitable reducing agent such as e.g. sodium borohydride or catalytic hydrogenation using e.g. a platinum oxide catalyst to give the corresponding N-aryl-4-piperidinamine (II-a).
7 614827 61482
Edellä kuvattuja reaktioita kuvaa seuraava reaktiokaavio: P-N ^=Q + H£N-Ar -—>O N-Ar (VIII) (IX) (X)The reactions described above are illustrated by the following reaction scheme: P-N ^ = Q + H £ N-Ar-—> O N-Ar (VIII) (IX) (X)
NaBH. , TT .NaBH. , TT.
_ 4 > (H-a)_ 4> (H-a)
Kaavan (VII) mukaiset välituotteet, joissa X on vety, (Vll-a), valmistetaan sopivasti lähtemällä yhdisteestä (Il-a) ensinnä poistamalla suojaryhmä P tavanomaisella tavalla N-aryyli-4-piperidiiniamii-nin (XI) saamiseksi ja sen jälkeen liittämällä L -substituentti samalla tavalla kuin mitä edellä on kuvattu valmistettaessa yhdiste (I-b) lähtemällä yhdisteestä (I-a).Intermediates of formula (VII) wherein X is hydrogen (VII-a) are conveniently prepared starting from compound (II-a) by first deprotecting P in a conventional manner to give N-aryl-4-piperidinamine (XI) and then coupling The L substituent in the same manner as described above for the preparation of the compound (Ib) starting from the compound (Ia).
Kun L"*· välituotteessa (Vll-a) merkitsee me tyyli ryhmää, (Vll-a-1), se saadaan suoraan pelkistämällä välituote (Il-a), jossa P on alempi-alkyylioksikarbonyyliryhmä, (II-a-2), sopivalla pelkistys-aineella, kuten esim. litiumaluminiumhydridillä. Seuraava reaktiokaa-va kuvaa edellä esitettyjä reaktioita: QI*T 2.When L "* · in intermediate (VII-a) represents a methyl group, (VII-a-1), it is obtained directly by reducing intermediate (II-a) in which P is a lower alkyloxycarbonyl group, (II-a-2), with a suitable reducing agent such as lithium aluminum hydride The following reaction scheme describes the reactions described above: QI * T 2.
L :n liittäminen L1 VConnecting L L1 V
NH \_/ IjJHNH \ _ / IjJH
Ar Ar (XI) (VII-a)Ar Ar (XI) (VII-a)
(alempi-alkyyli)—o-ä-N V LiAlH^ ^ CH.-N V(lower alkyl) -o-α-N V LiAlH 2 O 2 CH.-N V
v_/^h : * 3 NHv _ / ^ h: * 3 NH
Ar Ar (II-a-2) (VII-a-1) e 61482Ar Ar (II-a-2) (VII-a-1) e 61482
Kaavan (II) mukaisia välituotteita, jossa X on alempi,-alkyylioksikarbo-nyyli, (ΙΙ-b), voidaan valmistaa seuraavasti.Intermediates of formula (II) wherein X is lower, -alkyloxycarbonyl, (ΙΙ-b), can be prepared as follows.
1-fenyylimetyyli-4-piperidinonin (XII) annetaan reagoida sopivan aryyliamiinin (IX) ja alkalimetallisyanidin, esim. kalium-syanidin kanssa vesipitoisessa orgaanisessa karboksyylihappojärjestelmässä, kuten etikkahapossa tai vesipitoisessa alemmassa alkanolissa kun läsnä on ekvivalentti epäorgaanista happoa, kuten kloorivetyhap-poa, jolloin nitriiliryhmän ja amiiniryhmän liittäminen saadaan aikaan piperidiinirenkaan 4-asemaan, jolloin saadaan välituote, jolla on kaava (XIII).1-Phenylmethyl-4-piperidinone (XII) is reacted with a suitable arylamine (IX) and an alkali metal cyanide, e.g. potassium cyanide, in an aqueous organic carboxylic acid system such as acetic acid or an aqueous lower alkanol in the presence of an equivalent of an inorganic acid such as hydrochloric acid. and coupling of the amine group at the 4-position of the piperidine ring provides an intermediate of formula (XIII).
Nitriili (XIII) muutetaan sitten amidiksi (XIV) happaman hydrolyysin avulla. Edullisesti voidaan käyttää väkevää happoa tätä tarkoitusta varten, kuten kloorivetyhappoa, fosforihappoa ja edullisesti rikkihappoa. Amidi (XIV) sen jälkeen hydrolysoidaan vastaavaksi karboksyylihapoksi (XV) käyttämällä tunnettua hydrolyysiä amidin muuttamiseksi hapoksi, esim. käsittelemällä yhdistettä (XIV) laimealla voimakkaalla hapolla, esim. kloorivety- tai rikkihapolla, tai alkaalisella hydrolyysillä käyttäen sopivaa emästä, esim. natrium-tai kaliumhydroksidia. Siten saatu karboksyylihappo (XV) vuorostaan muutetaan sen metallisuolaksi, edullisesti natriumsuolaksi (XVI) antamalla reagoida alkalin, esim. natriumhydroksidin kanssa. Karboksyyli-happoa (XV) ei välttämättä tarvitse eristää tai puhdistaa, vaan sitä voidaan käyttää raakaseoksena valmistettaessa yhdiste (XVI), tai suola voidaan saada suoraan suoritettaessa alkaalinen hydrolyysi.The nitrile (XIII) is then converted to the amide (XIV) by acid hydrolysis. Preferably, a concentrated acid can be used for this purpose, such as hydrochloric acid, phosphoric acid and preferably sulfuric acid. The amide (XIV) is then hydrolysed to the corresponding carboxylic acid (XV) using known hydrolysis to convert the amide to the acid, e.g. by treating compound (XIV) with a dilute strong acid, e.g. hydrochloric or sulfuric acid, or by alkaline hydrolysis using a suitable base, e.g. sodium or potassium hydroxide. . The carboxylic acid (XV) thus obtained is in turn converted into its metal salt, preferably the sodium salt (XVI), by reaction with an alkali, e.g. sodium hydroxide. The carboxylic acid (XV) need not be isolated or purified, but may be used as a crude mixture in the preparation of compound (XVI), or the salt may be obtained directly by carrying out alkaline hydrolysis.
Suola (XVI) muutetaan senjälkeen halutuksi esteriksi (Il-b), jossa P on fenyylimetyyli, (II-b-1), antamalla reagoida sopivan ha-logeeni-alempi-alkaanin (XVII) kanssa sopivassa liuottimessa, kuten esim. heksametyylifosforihappotriamidissa.The salt (XVI) is then converted to the desired ester (II-b) wherein P is phenylmethyl, (II-b-1) by reaction with a suitable halogen-lower alkane (XVII) in a suitable solvent such as hexamethylphosphoric acid triamide.
Vaihtoehtoisesti estereitä (II-b-1) voidaan valmistaa muuttamalla happo (XV) asyylihalogenidiksi (XVIII) tavanomaisella tavalla käsittelemällä sopivalla halogenoimisaineella, esim. sulfinyyliklo-ridilla ja antamalla mainitun asyylihalogenidin reagoida sopivan alemman alkanolin kanssa, tai yksinkertaisesti antamalla reagoida hapon sopivan alkoholin kanssa hapon läsnäollessa.Alternatively, esters (II-b-1) may be prepared by converting an acid (XV) to an acyl halide (XVIII) in a conventional manner by treatment with a suitable halogenating agent, e.g. sulfinyl chloride and reacting said acyl halide with a suitable lower alkanol, or simply reacting the acid with a suitable alcohol. acid.
Edellä kuvattuja reaktioita kuvaa seuraava reaktiokaavio: 9 61482The reactions described above are illustrated in the following reaction scheme: 9,61482
QcH2-Q=0 + (IX) + KCN CH3COOH ^ (XII) OCH N nitriilin hydrolyysi amidiksi 2 \ ' NH >QcH2-Q = O + (IX) + KCN CH3COOH ^ (XII) OCH N nitrile hydrolysis to amide 2 \ 'NH>
At (XIII)At (XIII)
OO
UU
Qr.H n amidin hydrolyysi hapoksi CHz"\ ' NH *Hydrolysis of Qr.H's amide to the acid CH 2 "NH '
Ar (XIV) 0Ar (XIV) 0
0.-OC0-OC
NaOH / Ar \ SOC1- / <xv) \ 0‘-o!r"‘ “* cHoirNaOH / Ar \ SOC1- / <xv) \ 0'-o! R "'“ * cHoir
Jlx H+ Ar (XVI) \ / (XVIII) \ / alempi alkanoli halo-alempi-alkaani \ ^ / (XVII) ^ O ^ 11 Q/-v C-O-(alempi alkyyli) C^1)nhJlx H + Ar (XVI) - / (XVIII) - / / lower alkanol halo-lower-alkane / (/ (XVII)) (O-O (C3-)
Ar (Il-b-l ) 61482 ίο Välituotteet (II-b), joissa P on alempi-alkyylioksikarbonyyli tai fenyylimetoksikarbonyyli, (II-b-2), johdetaan helposti yhdisteestä (II-b-1) poistamalla suojaava fenyylimetyyliryhmä ja senja]-keen liittämällä siten saatuun yhdisteeseen (XIX) alempi-alkyylioksikarbonyyli- tai fenyylimetoksikarbonyyli-ryhmä sinänsä tunnetulla tavalla, esim. antamalla yhdisteen (XIX) reagoida sopivan alempi-alkyyli- tai fenyylimetyyli-karbonyylihalidin kanssa, tai antamalla yhdisteen (II-b-1) suoraan reagoida alempi-alkyyli- tai fenyylime-tyylikarbonyylihalidin kanssa, jolloin yhdisteen (II-b-1) fenyylime-tyyli-ryhmä korvautuu halutulla alempi-alkyylioksikarbonyyli- tai fenyylimetoksikarbonyyli-ryhmällä.Ar (II-b1) 61482 ίο Intermediates (II-b) in which P is lower alkyloxycarbonyl or phenylmethoxycarbonyl, (II-b-2) are easily derived from compound (II-b-1) by removal of the protecting phenylmethyl group and Senja] -ke by adding a lower alkyloxycarbonyl or phenylmethoxycarbonyl group to the compound (XIX) thus obtained in a manner known per se, e.g. by reacting compound (XIX) with a suitable lower alkyl or phenylmethylcarbonyl halide, or reacting compound (II-b-1) directly with a lower alkyl or phenylmethylcarbonyl halide, wherein the phenylmethyl group of the compound (II-b-1) is replaced by the desired lower alkyloxycarbonyl or phenylmethoxycarbonyl group.
OO
Q|j - O -(alempi-alkyy li)Q | j - O - (lower alkyl li)
NHNH
Ar karbonyylihalidiN. ( XIX) n. karbonyylihalidi (II-b-2) Välituotteet (VII), joissa X on alempi-alkyylioksikarbonyyli, (Vll-b), valmistetaan liittämällä L^-ryhmä välituotteeseen (XIX) edellä kuvatulla tavalla.Ar carbonyl halideN. (XIX) n. Carbonyl halide (II-b-2) Intermediates (VII) in which X is lower alkyloxycarbonyl, (VII-b) are prepared by attaching an L 1 group to intermediate (XIX) as described above.
Välituotteet (II) ja (VII), joissa X on alempi-alkyylioksi-metyyli, (II-c) ja (VII-c) vastaavasti, voidaan valmistaa seuraavasti .Intermediates (II) and (VII) wherein X is lower alkyloxymethyl, (II-c) and (VII-c), respectively, can be prepared as follows.
Kaavan (II-b) mukainen alempi-alkyyliesteri pelkistetään sopivalla pelkistysaineella, kuten esim. natrium-dihydro-bis(2-metok-sietoksi)aluminaatilla (Red-Al) sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. bentseenissä, tai litiumboorihydridillä ä-piperidiini-metanolin (XX) saamiseksi.The lower alkyl ester of formula (II-b) is reduced with a suitable reducing agent such as sodium dihydro-bis (2-methoxyethoxy) aluminate (Red-Al) in a suitable organic solvent such as benzene or lithium borohydride with α-piperidine. to obtain methanol (XX).
Yhdiste (XX) saatetaan senjälkeen O-alkyloimisreaktioon sopivan alkyloimisaineen kanssa. 0-alkyloimisvaihe voidaan suorittaa antamalla yhdisteen (XX) reagoida sopivan halogeeni-alempi-alkaanin xi.Compound (XX) is then subjected to an O-alkylation reaction with a suitable alkylating agent. The O-alkylation step can be performed by reacting compound (XX) with the appropriate halogen-lower alkane xi.
61482 tai di-(alempi-alkyyli)-sulfaatin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dime-tyylibentseenissä, tetrahydrofuraanissa tai senkaltaisessa, sopivan kvaternäärisen ammoniumsuolan kuten N,N-N-trietyylibentseenimetaani-aminiumkloridin läsnäollessa, jolloin saadaan haluttu välituote (II-c). Välituotteet (VII-c) voidaan valmistaa ensinnä poistamalla suojaryhmä yhdisteestä (II-c) ja sen jälkeen liittämällä L^-substitu-entti siten saatuun välituotteeseen (XXI) edellä kuvatulla tavalla.61482 or with di- (lower alkyl) sulfate in a suitable organic solvent such as benzene, methylbenzene, dimethylbenzene, tetrahydrofuran or the like with a suitable quaternary ammonium salt such as N, NN-triethylbenzenemethanamine in the presence of halide, -c). Intermediates (VII-c) can be prepared by first deprotecting compound (II-c) and then attaching an L 2 substituent to the thus obtained intermediate (XXI) as described above.
Toisaalta välituotteet (VII-c) voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (Vll-b) mukainen alkyyliesteri vastaavaksi 4-piperidiinime-tanoliksi (XXII) samalla tavalla kuin mitä edellä on kuvattu valmistettaessa yhdiste (XX) lähtemällä yhdisteestä (ΙΙ-b), ja sen jälkeen saattamalla yhdiste (XXII) O-alkyloimisreaktioon sopivan alempi-alkyyli-alkyloimisaineen kanssa menetelmän mukaan, joka on kuvattu valmistettaessa yhdiste (II-c) lähtemällä yhdisteestä (XX).On the other hand, intermediates (VII-c) can be prepared by reducing the alkyl ester of formula (VII-b) to the corresponding 4-piperidinemethanol (XXII) in the same manner as described above for the preparation of compound (XX) starting from compound (ΙΙ-b), and then subjecting compound (XXII) to an O-alkylation reaction with a suitable lower alkyl alkylating agent according to the method described for the preparation of compound (II-c) starting from compound (XX).
Edellä esitettyjä menetelmiä kuvaa seuraava reaktiokaavio:The above methods are illustrated by the following reaction scheme:
OO
/—\ M.O.(alempi-alIcyyli-)Bea.A1 / ΡΌκΗ ->/ - \ M.O. (lower-alkyl) Bea.A1 / ΗκΗ ->
Ar Ar (H-b) <XX> QCHo-0-i alempi-alkyyli)Ar Ar (H-b) <XX> QCHo-O-i-lower alkyl)
NHNH
Ar (II-c) 12 61 482 aCH OCalempi alkyyli) 1Ar (II-c) 12 61 482 aCH (lower alkyl) 1
i-T:n llittäminerKConnecting i-T
NHNH
Ar (XXI) /-v CH θ( alempi alkyyli)Ar (XXI) / -v CH θ (lower alkyl)
L-N VL-N V
\_/^nh\ _ / ^ Nh
Ar (VII-c)Ar (VII-c)
OO
OC-O (alempi alkyyli) & /- CH OHOC-O (lower alkyl) & / - CH OH
R ed-Al γ 1 \/ 2R ed-Al γ 1 \ / 2
KH -» " ‘IJnHKH - »" ‘IJnH
Ar Ar (VH-b) <XXII> G-alkyloiminen (VII-c) 13 61 4 82Ar Ar (VH-b) <XXII> G-alkylation (VII-c) 13 61 4 82
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on erinomainen antiarrytmΐ-nen vaikutus ja ne ovat käyttökelpoisia sykinnän epäsäännöllisyyden normalisoimiseksi·The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts have excellent antiarrhythmic activity and are useful for normalizing pulse irregularity.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antiarrytmistä vaikutusta kuvataan seuraavan koirilla suoritetun kokeen avulla. Koe suoritettiin jännitystä laukaisevissa olosuhteissa Rantamalla 1 ml/ 10 kg ruumiinpainoa fentanyyliä (0,4 mg/ml) ja droperidolia (20 mg/mlL?. Noin 16 tuntia senjälkeen kun vasemman sepelvaltimon etupuolinen laskeva haara oli sidottu, oli koirilla multifokaalista kammion sykinnän epäsäännöllisyyttä.The antiarrhythmic activity of the compounds of the invention is described by the following experiment in dogs. The experiment was performed under stress-triggering conditions By shoreing 1 ml / 10 kg body weight of fentanyl (0.4 mg / ml) and droperidol (20 mg / mlL?).
Koeyhdisteitä annettiin laskimonsisäisesti 30 minuutin koeajan kuluttua ja käytettiin seuraavia arvosteluperiaatteita: 0 : ei vaikutusta + : ennenakaisten sykäysten lukumäärän väheneminen ja normaalien sykäysten lukumäärän lisääntyminen ainakin 30 %:lla verrattuna kontrolliarvoon.Test compounds were administered intravenously after a test period of 30 minutes and the following evaluation principles were used: 0: no effect +: decrease in the number of premature pulses and an increase in the number of normal pulses by at least 30% compared to the control value.
++ : ennenaikaisten sykäysten lukumäärän väheneminen ja normaalien sykäysten lukumäärän kasvaminen ainakin 50 %:lla verrattuna kontrolliarvoon .++: decrease in the number of premature pulses and an increase in the number of normal pulses by at least 50% compared to the control value.
+++ : sykinnän normalisoituminen tai ennenaikaisen sykäysten lukumäärän väheneminen ja normaalien sykäysten lukumäärän kasvaminen ainakin 75 %:lla verrattuna kontrolliarvoon.+++: normalization of the pulse or decrease in the number of premature pulses and increase in the number of normal pulses by at least 75% compared to the control value.
Kokeista saadut tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa. Käytetyt yhdisteet on valittu kuvaamaan kaikkien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisia antiarrytmisiä ominaisuuksia.The results obtained from the experiments are shown in the following tables. The compounds used have been selected to describe the useful antiarrhythmic properties of all compounds of formula (I).
61482 bO ' J · 3 + + + +' + } -¾ g' + + + + + + + + + 1 + { > »D » C ' —--}61482 bO 'J · 3 + + + +' +} -¾ g '+ + + + + + + + + 1 + {> »D» C' —--}
§ <ϋ 60 J§ <ϋ 60 J
•d co · π 1/1 "V. · 1• d co · π 1/1 "V. · 1
Il g ϊ i + i .35·« . ! +-> co _ϊ i ·££ N !Il g ϊ i + i .35 · «. ! + -> co _ϊ i · ££ N!
-- ......... -................................... .. I- ......... -................................... .. I
o ! p · ! j B io! p ·! j B i
co Ico I
•H J• H J
flj M ' +" U U O O U O O :m :§ ·$ O , < CO SEĻīKgf§Äi v. t i a __ V ! °=l? * i Ä ^—<1 i Ö_, ininmminmininmintnvni u EEÄÄÄÄEÄEÄÄÄ».flj M '+ "U U O O U O O: m: § · $ O, <CO SEÄ» Ä «Kgf§Äi v. t i a __ V! ° = l? * i Ä ^ - <1 i Ö_, ininmminmininmintnvni u EEÄÄÄÄEÄEÄÄÄ».
vOvO^vOvOsOOvDvOnOnOO; υυυυυυυυυυυυ ίVOVO ^ vOvOsOOvDvOnOnOO; υυυυυυυυυυυυυ ί
7 I7 I
J__ _! *# ^ *# *# Κη-^Ιτ^η^ηπη^μ^ννι-ιη “ h* Wi :J__ _! * # ^ * # * # Κη- ^ Ιτ ^ η ^ ηπη ^ μ ^ ννι-ιη “h * Wi:
mihhmhi-mhhi-mi-mhhH^hhi-m Imihhmhi-mhhi-mi-mhhH ^ hhi-m I
sO \0 ^ ^ \Q ^ ^ t U ΌΌΌΌΌΟΌΌΌ,^.ΌΌ \ Z I I I I I » I I I *·? I · ;sO \ 0 ^ ^ \ Q ^ ^ t U ΌΌΌΌΌΟΌΌΌ, ^. ΌΌ \ Z I I I I I »I I I * ·? I ·;
H H H H H H H H H I H H IH H H H H H H H H I H H I
υυυυυυυυυι^υυ ; I I I I I I I I I I I I 'υυυυυυυυυι ^ υυ; I I I I I I I I I I I '
Tf^^^TirJlTf^^TiiNPn j - -'— —" - ......-"'----------------- 1 " 1Tf ^^^ TirJlTf ^^ TiiNPn j - -'— - "- ......-" '----------------- 1 "1
ΓΟ IΓΟ I
Ä IÄ I
ΌΌ
H I _ IH I _ I
9 ίΕΜ ^ \ / J9 ίΕΜ ^ \ / J
i J « uT aT nT 8 ϋΓ V aT sT sf ! R (Λ ^ 'Ta ^Lg a ro „______ hh ►h *i J «uT aT nT 8 ϋΓ V aT sT sf! R (Λ ^ 'Ta ^ Lg a ro „______ hh ►h *
H Ä fO «Λ J, ^Σ' sO L-T* [ I (Λ (Λ (Λ IH Ä fO «Λ J, ^ Σ 'sO L-T * [I (Λ (Λ (Λ I
2 ÄPJ0f5 0ÄK0*5||fjrjM|2 ÄPJ0f5 0ÄK0 * 5 || fjrjM |
£ uoc^co-OcU S S3 « I£ uoc ^ co-OcU S S3 «I
I I I I I I I I T I I I II I I I I I I I T I I I
—...... '1 I .1'— ........ -......— — .,—— .... I . I Ml- < 15 61 4 8 2 11' ϊ I 60 ! 3 < ! %*>+tt + t + + + t , + + + + , + + ! >.εΐϊΐτ + + + + +.'··* + + + ‘ + +1 φ ^ m ___I__\ |s[¥ i 1¾ < · j .ps + + t + t + * t i i + +. i i i i i j—...... '1 I .1'— ........ -......— -., —— .... I. I Ml- <15 61 4 8 2 11 'ϊ I 60! 3 <! % *> + tt + t + + + t, + + + +, + +! > .εΐϊΐτ + + + + +. '·· * + + +' + +1 φ ^ m ___ I __ \ | s [¥ i 1¾ <· j .ps + + t + t + * t i i + +. i i i i i j
-p ω tn J-p ω tn J
' $ Z N _. ___I'$ Z N _. ___I
Q »Q »
3 . I3. I
M 5 I :3 :3 :3 :3 5 ‘ G :3 :3 G G | G G G | jM 5 I: 3: 3: 3: 3 5 ‘G: 3: 3 G G | G G G | j
$ ° ffi 111 I § Ä Ä 1 I$ ° ffi 111 I § Ä Ä 1 1
ÄJ jÄJ j
1 1 I1 1 I
*o ; X +* o; X +
%£> + + Ä I% £> + + Ä I
+ + .+ 55 EG .i® + . + + _* { « a a a Vi « n° V * » « a · u ϋ υ υ υ V « »o a υ V υ ί <ϊ « <? ο * n u u o u s0 u ®0 κ u t, ι ^ ra co co ^ . co. ^ «ο ^ Ό ^ O Ο Ό ^ ^ j+ +. + 55 EG .i® +. + + _ * {«A a a Vi« n ° V * »« a · u ϋ υ υ υ V «» o a υ V υ ί <ϊ «<? ο * n u u o u s0 u ®0 κ u t, ι ^ ra co co ^. c/o. ^ «Ο ^ Ό ^ O Ο Ό ^ ^ j
^ C0 (Λ I^ C0 (Λ I
^ jr κ a * .’χχχ ,*® υ ο° !^ jr κ a * .’χχχ, * ® υ ο °!
νΟ ν£> νΟ U I Ύ IνΟ ν £> νΟ U I Ύ I
+ + + + + + ,+ + + V ^ V tip *+’· a a a a a x eg x x ^ ^ * .¾ « 8+ + + + + +, + + + V ^ V tip * + '· a a a a a x eg x x ^ ^ * .¾ «8
i uuuuuouuuCGuVuJ.u^Ji uuuuuouuuCGuVuJ.u ^ J
ηηηηηηηηηΥΥΤ*] T _r Ύ JηηηηηηηηηΥΥΤ *] T _r Ύ J
UUUU UUO UU>o + + NoooU,UUUU UUO UU> o ++ NoooU,
I I I I I I I I I «.« «I «I - * II I I I I I I I I «.« «I« I - * I
+ + + + + + + + + 1^^^ + ^ CM N + I+ + + + + + + + + 1 ^^^ + ^ CM N + I
_____ - · .....- -— 1 --- t» f- ι *1 K X Ä X X X X * ® srt ®rt ΚΛ ΚΛ ι-ι! ro m ro co ro rtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtf I: υυυ υυυυυ υυυυυυυυ L )\_____ - · .....- -— 1 --- t »f- ι * 1 K X Ä X X X X * ® srt ®rt ΚΛ ΚΛ ι-ι! ro m ro co ro rtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtr I: υυυ υυυυυ υυυυυυυυ L) \
•H M ·Η «H »H ·«* «H »H ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η »H Ή ·Η I• H M · Η «H» H · «*« H »H · Η · Η · Η · Η · Η» H Ή · Η I
ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι.....1 * ! 16 61482 3 «> »ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ..... 1 *! 16 61482 3 «>»
£ ^ J£ ^ J
+^· ++ + + + ++ ! C 10 . «+ ^ · ++ + + + ++! C 10. «
0) rtf — ___ I0) rtf - ___ I
-1 pi !-1 pi!
£0 C + + I£ 0 C ++ I
HAi * · + + + ++++ + + · .¾ »ft + + + + + + + + + + + + + + + · I p___ j b n i cn O* * .3 .3 ^ u u u .¾¾ 3 ϋ ^ 3 u) »-* * *0 f i a s s s ii s o s § | a j ^ i ^ j —--— — ----------1HAi * · + + + ++++ + + · .¾ »ft + + + + + + + + + + + + + + + · I p___ jbni cn O * * .3 .3 ^ uuu .¾¾ 3 ϋ ^ 3 u) »- * * * 0 fiasss ii sos § | a j ^ i ^ j —--— - ---------- 1
+ + I+ + I
+ + ffi + -+ a + J+ + ffi + - + a + J
+ a a ,.'Ο aa a * * * \ *-o w u „ « u υ ·„ u *o . ; < ^ foroa^ for^a ro l j,aauYaau»ft»fta‘f‘ j, j, j, uoo-ohouoK-*o® υυυ ί+ a a,. 'Ο aa a * * * \ * -o w u „« u υ · „u * o. ; <^ foroa ^ for ^ a ro l j, aauYaau »ft» fta’f ’j, j, j, uoo-ohouoK- * o® υυυ ί
I t I I I I I I O vO I vO III II t I I I I I I O vO I vO III I
isjro + fO + ro + toUUtoO <o . + «ο iisjro + fO + ro + toUUtoO <o. + «Ο i
" .............. 1 "I".............. 1" I
fft to Ifft to I
a a ; υ oa a; υ o
I I . II I. I
+ .+ + + + + + +« (MfM I+. + + + + + + + «(MfM I
aaaaaaaatoco i vOnOOnOnOnOnOnOJE a !aaaaaaaatoco i vOnOOnOnOnONOE a!
UUOUUUUU0noä+ä K Ä a· JUUOUUUUU0noä + ä K Ä a · J
+ + + + + + + + (NJ (M-UU ϋϋϋ I+ + + + + + + + (NJ (M - UU ϋϋϋ I
t— |<. N Jt— | <. N J
. »ft »ft «ft if> «ft 5J 1- J. »Ft» ft «ft if>« ft 5J 1- J
^Pgp “ 3- ?" 5-.3- f ?"g pgp j^ Pgp "3-?" 5-.3- f? "G pgp j
~~ " 1 -....--.- " - - J~~ "1 -.... - .-" - - J
n 61482 f k J? ί <Ö hn + + + + 4-|+ + +| + + + + + »n 61482 f k J? ί <Ö hn + + + + 4- | + + + | + + + + + »
> g + + + + +' + + + ' + + + + + I> g + + + + + '+ + +' + + + + + I
o) n3 m ί g ω_.........·_; '1 -H ω , • f>·^ + + ' rε ° + ° + + ΐ + + ί + + + + + + ί 5 3« ί £ * * i _ .!— ........... .......— — — ......—..ΜΙ —. .1 .1— I ^ !ο ^ ^ } 'ο *-ι .-ί *-ι K Ä Ä · .g υ υ υ o o m rn tn ° rn rn fn Ä ffi Ä ' O O -H rH :3 :$ $ O :¾ :¾ $ h ηυεουεεεηεεΕι o ;o) n3 m ί g ω _......... · _; '1 -H ω, • f> · ^ + +' rε ° + ° + + ΐ + + ί + + + + + + ί 5 3 «ί £ * * i _.! - ....... .... .......— - - ......— .. ΜΙ -. .1 .1— I ^! Ο ^ ^} 'ο * -ι.-Ί * -ι K Ä Ä · .g υ υ υ oom rn tn ° rn rn fn Ä ffi Ä' OO -H rH: 3: $ $ O: ¾: ¾ $ h ηυεουεεεηεεΕι o;
I 4-> II 4-> I
w Q · «w Q · «
Is ____;__JIs ____; __ J
* ! Q* Cw C° Q15 QQQ1 „ f f 3- ^ f l· j κ υ υ o K υ υ. · ,'0 ί ί ί ί l · » O <n co U co ί _____ ------- fO Λ , 1*! Q * Cw C ° Q15 QQQ1 „f f 3- ^ f l · j κ υ υ o K υ υ. ·, '0 ί ί ί ί l · »O <n co U co ί _____ ------- fO Λ, 1
« ft J«Ft J
nO Ό JnO Ό J
5 ? ? f-i „. ? iooö-ööööj5? ? f-i „. ? IOOO-ööööj
H H H I u« H IH H H I u «H I
O O U vo Ä U vo SO O U vo Ä U vo S
I I ,'® · · II I, '® · · I
-----:-----:
S IS I
. f" O t- f.. r- f- r- t- t- t- ί J x m s s ä a s s a · ; I I o" ^ 5¾ a P a* a a a Sj 3 WP j 61482 18 ' Μ I ^ * g» + + Ξ i >£+ + + + + + +. + + -+- + -+- C^ + + + + + + + 4-4-4-4-4- α) ω 10 C ω •Η Ή _______________________________. _ _ ... .. f "O t- f .. r- f- r- t- t- t- ί J xmss ä assa ·; II o" ^ 5¾ a P a * aaa Sj 3 WP j 61482 18 'Μ I ^ * g » + + Ξ i> £ + + + + + + + +. + + - + - + - + - C ^ + + + + + + + 4-4-4-4-4- α) ω 10 C ω • Η Ή _______________________________. _ _ ....
f-¾ » e?S< 5 bo ϋ?ί ί ί t + ί * i ,++++ - —f-¾ »e? S <5 bo ϋ? ί ί ί t + ί * i, ++++ - -
N MN M
a ga g
JL OJL O
Ο ΓΒ (Π CO CO CDΠ ΓΒ (Π CO CO CD
s . u .¾ I i 1 Is. u .¾ I i 1 I
, 71 *L 33 § φ © ® · •h * w to ω w υ a in, 71 * L § 33 φ © ® · • h * w to ω w υ a in
4-> 0 ‘i E ’§ E K S U4-> 0 ‘i E’ § E K S U
,¾ ω φ S ® M .® U, ¾ ω φ S ® M .® U
.a 3 O.a 3 O
•ge . o _____a _ J* «* a a tn «f* a a ^ a a j* '«a O nO V vO vO V a u 0 υ υ 'm v ό *fo ‘"’ti «-< *-< a -4 ·*-< a ^y* 10 i πί° j« a u o υ o o υ · s s t, u υ AO I I I I I I , y* , ,'0 * O 1 O ro ro m tj< m υ U + vi· ro ci 5 ooooooo fffff υ υ υ υ υ• ge. o _____a _ J * «* aa tn« f * aa ^ aaj * '«a O nO V vO vO V au 0 υ υ' mv ό * fo '"' ti «- <* - <a -4 · * - <a ^ y * 10 i πί ° j «auo υ oo υ · sst, u υ AO IIIIII, y *,, '0 * O 1 O ro ro m tj <m υ U + vi · ro ci 5 ooooooo fffff υ υ υ υ υ
Iitti "4« (M + Τί< τ#< t*- t- t- r- a a a a CO n Λ I —11' '"-η 1--1 J a h a a CPvV x x x x-x' · «"...... .............. " -19 614.82 to + <1 + w ω ++++·+ S5 + + + + + ω Β m 3 --- !> fö ω ΚΛ C ω Μ (U Ή -S.il D> f.8 Ε + + ρ » * * °.* + I ~ +-> I £Iitti "4« (M + Τί <τ # <t * - t- t- r- aaaa CO n Λ I —11 '' "-η 1--1 J ahaa CPvV xxx xx '·« ".... .. .............. "-19 614.82 to + <1 + w ω ++++ · + S5 + + + + + ω Β m 3 ---!> Fö ω ΚΛ C ω Μ (U Ή -S.il D> f.8 Ε + + ρ »* * °. * + I ~ + -> I £
XXXXXX
ο ο ο ο Ο Ο Ο ι ° υ υ υο ο ο ο Ο Ο ι ° υ υ υ
Ο IIIΟ III
I X Ä XI X Ä X
3 υ υ υ _ q I! Il II ο Ζ3 »** ** t** »τ* C0 [/] Η Ν Μ3 υ υ υ _ q I! Il II ο Ζ3 »** ** t **» τ * C0 [/] Η Ν Μ
•H ϊ <? <? U• H ϊ <? <? U
ί 3 ” u ϋ υ 7 , Ο Ο Ο fj ω Ο Ο Οί 3 ”u ϋ υ 7, Ο Ο Ο fj ω Ο Ο Ο
g 1 XXXg 1 XXX
ρχ^Ό κ·* (V) - ** χ“> < ο u S’ « ®<ο Λ ^ J, J, J, Κ ο Η υ υ υ υρχ ^ Ό κ · * (V) - ** χ “> <ο u S '« ® <ο Λ ^ J, J, J, Κ ο Η υ υ υ υ
I · I I II · I I I
ΙΟ (Ί ^ (*1 ΓΟ in m ιη + λ X X Ä υ X fs» «Μ Ν ΟΙΟ (Ί ^ (* 1 ΓΟ in m ιη + λ X X Ä υ X fs »« Μ Ν Ο
υ υ υ υ Vυ υ υ υ V
w Ο Ο Ο Ο μw Ο Ο Ο Ο μ
” Ο Ο Ο · Ο X”Ο Ο Ο · Ο X
ο ο ο ο ο Μ — ' - - ' I —' I ..ο ο ο ο ο Μ - '- -' I - 'I ..
Μ I - ώώώώί £-< ·η 4 · 20 61 4 8 2Μ I - ώώώώί £ - <· η 4 · 20 61 4 8 2
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Mikäli muuta ei ole ilmoitettu ovat kaikki osat paino-osia.The following examples illustrate the invention. Unless otherwise stated, all parts are by weight.
Esimerkki IExample I
Seosta, jossa on 19 osaa 1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinonia, 11,8 osaa 3-pyridiiniamiinia, 120 osaa metyy1ibenLseeniä ja pieni tilavuus 4-metyylibentseenisulfonihappoa, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 5 tuntia. (Reaktioastia varustettu paluujääh-dyttäjä 11a ja vedenerottajalla). Senjälkeen kun laskettu määrä vettä on eronnut haihdutetaan liuotin. Öljymäinen jäännös liuotetaan 800 osaan 2,2’-oksibispropaania ja haihdutetaan uudelleen, jolloin saadaan 27 osaa N-^l- (fenyylimetyyli )-U-piperid.inylideeniJ>-3-pyri-diiniamiinia keltaisena ruskeana öljynä.A mixture of 19 parts of 1- (phenylmethyl) -4-piperidinone, 11.8 parts of 3-pyridinamine, 120 parts of methylbenzene and a small volume of 4-methylbenzenesulfonic acid is stirred and refluxed for 5 hours. (Reflux condenser 11a equipped with reaction vessel and water separator). After the calculated amount of water has separated, the solvent is evaporated. The oily residue is dissolved in 800 parts of 2,2'-oxybispropane and re-evaporated to give 27 parts of N- [1- (phenylmethyl) -N-piperidinylidene] -3-pyridinamine as a yellow-brown oil.
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 27 osaa N-£L-(fenyylimetyy-ii)-4-piperidinylideeni?-3-pyridiiniamiinia 40 osassa etanolia, lisätään annoksittain 3,8 osaa natriumboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan 50°C:seen ja liuotin haihdutetaan. Öljymäinen jäännös liuotetaan 150 osaan IN kloorivetyhappoa ja suodatetaan.To a stirred solution of 27 parts of N, N- (phenylmethyl) -4-piperidinylidene-3-pyridinamine in 40 parts of ethanol is added portionwise 3.8 parts of sodium borohydride. At the end of the addition, heat to 50 ° C and evaporate the solvent. The oily residue is dissolved in 150 parts of 1N hydrochloric acid and filtered.
Suodos tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroksidilla ja uutetaan metyy-libentseenillä. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös pestään 2,21-oksibispro-paanilla ja kuivataan, jolloin saadaan 14 osaa N-/fl-(fenyylimetyyli )-4-piperidinyyli7'-3-pyridiiniamiinia; sp. 131-133°C; keltaista amorfista jauhetta.The filtrate is made alkaline with ammonium hydroxide and extracted with methylbenzene. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The solid residue is washed with 2,21-oxybispropane and dried to give 14 parts of N- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -3-pyridinamine; mp. 131-133 ° C; yellow amorphous powder.
Seosta, jossa on 20 osaa N-£l-(fenyylimetyyli)-4-piperidi-nyyli^-3-pyridiiniamiinia, 160 osaa metanolia, 30 osaa vettä ja 12 osaa väkevää kloorivetyhappoliuosta, hydrataan normaalipaineessa ja lämpötilassa 22-39°C kun läsnä on 7 osaa hiilellä olevaa palladiumia (10 %:nen). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut keskeytetään hydraus. Katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Öljymäinen jäännös liuotetaan veteen. Tämä liuos tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroksidilla, kyllästetään kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja sen jälkeen uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen seoksesta, jossa on 40 osaa bentseeniä ja 32 osaa 1,1’-oksibis-etaania, jolloin saadaan 3 osaa N- (4-piperidinyyli )-3-pyridiiniamiinia, sp. 127-12S°C.A mixture of 20 parts of N- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -3-pyridinamine, 160 parts of methanol, 30 parts of water and 12 parts of concentrated hydrochloric acid solution is hydrogenated under normal pressure and at a temperature of 22 to 39 ° C in the presence of is 7 parts of palladium on carbon (10%). After the calculated amount of hydrogen has elapsed, the hydrogenation is stopped. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The oily residue is dissolved in water. This solution is made alkaline with ammonium hydroxide, saturated with solid potassium carbonate and then extracted with methylbenzene. The extract is dried over potassium carbonate and evaporated. The solid residue is recrystallized from a mixture of 40 parts of benzene and 32 parts of 1,1'-oxybisethane to give 3 parts of N- (4-piperidinyl) -3-pyridinamine, m.p. 127-12S ° C.
2i 614 822i 614 82
' Esimerkki II'Example II
Seosta, jossa on 171,2 osaa etyyli-H-okso-l-piperidiinikarbok-sylaattia, 159,5 osaa 4-klooribentseeniamiinia, 1520 osaa vedetöntä metyylibentseeniä ja muutama kide 4-metyylibentseenisulfonjhappoa, sekoitetaan ja kuumennetaan paluu jäähdyttäen 7 tuntia. ( Reak t. i oas t ia on varustettu paluujäähdyttäjällä ja vedenorottajai ia). Me tyyli bent-seeni haihdutetaan ja öljymäinen jäännös t isiä taan tyhjössä, jolloin saadaan 192 osaa öljymäistä etyyli-44-hioori f cnyy 1 i ) irninq/-1 -pi pc-ridi inikarboksylaattia, kp. 171-176°C paineessa f) ,4 mm.A mixture of 171.2 parts of ethyl H-oxo-1-piperidinecarboxylate, 159.5 parts of 4-chlorobenzeneamine, 1520 parts of anhydrous methylbenzene and a few crystals of 4-methylbenzenesulfonic acid is stirred and refluxed for 7 hours. (The reactor is equipped with a reflux condenser and a water separator). The methyl benzene is evaporated and the oily residue is triturated in vacuo to give 192 parts of oily ethyl 44-chlorophenyl (i) irninq / -1-piperidine carboxylate, b.p. 171-176 ° C at pressure f), 4 mm.
Esimerkki IIIExample III
Toistamalla esimerkin II mukainen menetelmä ja käyttämällä ekvivalentti määrä aryyliamiinia 4-klooribentseeniamiin in sijasta saadaan seuraavat yhdisteet:By repeating the procedure of Example II and using an equivalent amount of arylamine instead of 4-chlorobenzeneamine, the following compounds are obtained:
OO
H /—\ CH3-CH2-0-C-N V=N-Ar ^Kp. ilmoitetussa paineessa 2-Cl-C6H4 160-165°C / 0.5-0.6 mm.H / - \ CH3-CH2-O-C-N V = N-Ar ^ Kp. at the stated pressure 2-Cl-C6H4 160-165 ° C / 0.5-0.6 mm.
2,6-(CH3)2-C6H3 142-145°C / 0. 01 rnm.2,6- (CH3) 2-C6H3 142-145 ° C / 0.01 m.p.
2-C1, 6-CH3-C6H3 195-200°C /0.2 mm.2-Cl, 6-CH3-C6H3 195-200 ° C / 0.2 mm.
4-F-c6h4 145-147°C / 0. 01 mm.4-F-c6h4 145-147 ° C / 0.01 mm.
3.4- (Cl)2-C6H3 190-200eC / 0.02-0.03 mm.3.4- (Cl) 2-C6H3 190-200eC / 0.02-0.03 mm.
3- Cl-C6H4 165-170°C / 0.01-0.02 mm.3- Cl-C6H4 165-170 ° C / 0.01-0.02 mm.
4- Br"C6H4 180-183°C /0.1 mm.4- Br "C6H4 180-183 ° C / 0.1 mm.
2.5- (Cl)2-C6H3 2-pyridinyyli 22 61 4822.5- (Cl) 2-C6H3 2-pyridinyl 22 61 482
Esimerkki IVExample IV
Seosta, jossa on 171 osaa etyyli-4-ckso-l-piperidiinikarboksy-laattia, 162 osaa 2,6-diklooribentseeniamii.n ia, 800 osaa d.imetyyli--entseeniä ja 1 osa 4-metyylibentseenisulfonihappoa kuumennetaan sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen käyttäen vesierotinta. Reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan 260 osaa etyyli-M-^ 2,6-dikloorifenyyli ) i ming^-l-piperi dii nikarboksy1 aatt ia jäännöksenä .A mixture of 171 parts of ethyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate, 162 parts of 2,6-dichlorobenzeneamine and 800 parts of d.-methylbenzene and 1 part of 4-methylbenzenesulfonic acid is heated under stirring and heated under reflux using a water separator. . The reaction mixture is evaporated to give 260 parts of ethyl N- (2,6-dichlorophenyl) -N- (1-piperidinecarboxylate) as a residue.
Esimerkki VExample V
Seosta, jossa on 34 osaa etyyli-4-okso-l-piperidiinikarboksy-laattia, 20 osaa 2-pyridiiniamiinia, 8 pisaraa etikkahappoa ja 90 osaa metyylibentseeniä sekoitetaan ja kuumennetaan paluujääh-dyttäen 23 tuntia käyttäen vedenerottajaa. Reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan (50 osaa etyyli-4-(2-pyrimidinyy1i-imi no)-1-piperidi inikarboksylaatt ia jäännöksenä.A mixture of 34 parts of ethyl 4-oxo-1-piperidinecarboxylate, 20 parts of 2-pyridinamine, 8 drops of acetic acid and 90 parts of methylbenzene is stirred and refluxed for 23 hours using a water separator. The reaction mixture is evaporated to give (50 parts of ethyl 4- (2-pyrimidinylimino) -1-piperidinecarboxylate as a residue.
Esimerkki VIExample VI
Lämpimään liuokseen, jossa on 192 osaa etyyli-4-^(4-kloor:i-fenyyli)-iminq7-l-piperidiinikarboksylaattia 560 osassa metanolia, lisätään annoksittain 23,5 osaa natriumboorihydridiä 50°C:ssa tunnin aikana. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 2 tuntia. Metanoli haihdutetaan. Kiinteätä jäännöstä kuumennetaan 600 osan kanssa vettä ja tuote uutetaan bentseenillä. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. ÖLjymäinen jäännös jähmettyy käsiteltäessä 2 ,21-oksibispropaanilla. Aine suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 122 osaa etyyli-4-^*(4-kLoor.ifenyyli)-a:nino?-l-pi perid i inikarboksylaa t tia , sp. 115-118°C.To a warm solution of 192 parts of ethyl 4- (4- (4-chloro-phenyl) -imino] -1-piperidinecarboxylate in 560 parts of methanol is added portionwise 23.5 parts of sodium borohydride at 50 ° C over one hour. After the addition is complete, the mixture is stirred at the same temperature for 2 hours. The methanol is evaporated. The solid residue is heated with 600 parts of water and the product is extracted with benzene. The extract is dried over magnesium sulfate and evaporated. The oily residue solidifies on treatment with 2,2,2-oxybispropane. The material is filtered off and dried, yielding 122 parts of ethyl 4- [1- (4-chlorophenyl) -α] -nino-1-piperidinecarboxylate, m.p. 115-118 ° C.
Esimerkki VIIExample VII
Seuraamalla esimerkin VI mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentti määrä etyyli-4-aryyli-imino-l-piperidiinikarboksy-laattia saadaan seuraavat yhdisteet: : 23 61 482Following the procedure of Example VI and using an equivalent amount of ethyl 4-arylimino-1-piperidinecarboxylate, the following compounds are obtained:: 23 61 482
o Ho H
CH,-CH,-0-li-N VCH, -CH, -O-li-N V
3 2 \_/'nh3 2 \ _ / 'nh
ArAr
Ar Sp./ kp.Ar Sp./kp.
2-Cl-C6H4 sp. 89-93°C2-Cl-C6H4 m.p. 89-93 ° C
2- Ci;6-CH3-C6H3 sp. 99.5eC2-C16-CH3-C6H3 m.p. 99.5eC
4-F-C/H sp. 40-142°C / 0. 01 mm.4-F-C / H m.p. 40-142 ° C / 0.01 mm.
6 46 4
3.4- (Cl)2-C6H3 sp. 113. 5°C3.4- (Cl) 2-C6H3 m.p. 113. 5 ° C
3- C1-C, H. sp. 72°C3- C1-C, H. sp. 72 ° C
6 46 4
4- Br-C,H . sp. 116.5‘C4- Br-C, H. mp. 116.5'C
6 46 4
2.5- (Cl)2-C6H3 sp. 107.2-110. 3eC2.5- (Cl) 2-C6H3 m.p. 107.2 to 110. 3EC
mm
Esimerkki VIIIExample VIII
Sekoitettuun ja paluujäähdytettävään seokseen, jossa on 250 osaa etyyli-4-^(2,6-dikloorifenyyli)imino7-l-piperidiinikarboksylaat-tia 160 osassa metanolia ja 160 osassa 2-propanolia, lisätään annoksittain 30 osaa natriumboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 1 tunti paluujäähdyttäen. Lämmin reaktioseos kaadetaan veteen ja tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään seoksesta, jossa on 160 osaa 2,2'-oksibispropaania ja 160 osaa petrolieetteriä, jolloin saadaan 96 osaa 4-2,6-dikloorifenyyli)-amina)-l-piperidiinikarboksy-laattia, sp. 107,2-116,6°C.To a stirred and refluxed mixture of 250 parts of ethyl 4 - [(2,6-dichlorophenyl) imino] -1-piperidinecarboxylate in 160 parts of methanol and 160 parts of 2-propanol are added portionwise 30 parts of sodium borohydride. At the end of the addition, stirring is continued for 1 hour under reflux. The warm reaction mixture is poured into water and the product is extracted with methylbenzene. The extract is dried and evaporated. The residue is crystallized from a mixture of 160 parts of 2,2'-oxybispropane and 160 parts of petroleum ether to give 96 parts of 4-2,6-dichlorophenyl) amino) -1-piperidinecarboxylate, m.p. 107.2 to 116.6 ° C.
Esimerkki XXExample XX
Seos, jossa on 45 osaa etyyli-4-^T2,6-dimetyylifenyyli )-imi-nq7-l-piperidiinikarboksylaattia ja 0,3 osaa platinadioksidia 160 osassa metanolia, hydrataan normaalipaineessa ja lämpötilassa 24-35°C. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut keskeytetään hydraus. Katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan, öljymäi-nen jäännös tislataan, jolloin saadaan 30 osaa öljymäistä etyyli—4- 2,4 61 482 (X 2,6-dimetyylifenyyli)aminq7-l-piperidiinikarboksylaattia vapaana emäksenä, kp. 148-153°C paineessa 0,01 mm. Tisleestä valmistetaan hydrokloridisuola tavanomaisella tavalla l,l' -oksibisetaanissa. Saostunut kiinteä suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 28,5 osaa etyyli-4-^( 2,6-dimetyylifenyyli)amino?-1-piperidiinikarboksy-laatti-hydrokloridia, sp. 195,5°C.A mixture of 45 parts of ethyl 4- (2,6-dimethylphenyl) imino-1-piperidinecarboxylate and 0.3 part of platinum dioxide in 160 parts of methanol is hydrogenated at atmospheric pressure and at a temperature of 24-35 ° C. After the calculated amount of hydrogen has elapsed, the hydrogenation is stopped. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated, the oily residue is distilled to give 30 parts of oily ethyl 4,4,4,6482 (X 2,6-dimethylphenyl) amino-7-piperidinecarboxylate as the free base, b.p. 148-153 ° C at a pressure of 0.01 mm. The hydrochloride salt is prepared from the distillate in a conventional manner in 1,1'-oxybisethane. The precipitated solid salt is filtered off and dried, yielding 28.5 parts of ethyl 4 - [(2,6-dimethylphenyl) amino] -1-piperidinecarboxylate hydrochloride, m.p. 195.5 ° C.
Seosta, jossa on 10 osaa etyyli-4-^(2,6-dimetyylifenyyli)-ami-nQ/-l-piperidiinikarboksylaattia ja 13 5 osaa bromivetyhappoliuosta (48 %:nen), sekoitetaan lämpötilassa 80-110°C siihen saakka kunnes kaasumaisen hiilidioksidin muodostuminen päättyy (noin 1 tunti). Punaisenvärinen reaktioseos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös otetaan 56 osaan metyylibentseeniä ja viimeksimainittu haihdutetaan uudelleen. Sen jälkeen haihdutetaan uudelleen seoksessa, jossa on 24 osaa 2-propanonia ja 40 osaa metyylibentseeniä. Saatu puoli-kiinteä jäännös sekoitetaan 80 osan kanssa kuumaa 2-propanonia ja jäähdytettäessä saostuu kiinteä tuote. Se suodatetaan, pestään peräkkäin pienillä määrillä absoluuttista etanolia ja 2-propanonia ja kuivataan, jolloin saadaan 13 osaa N-(2,6-dimetyylifenyyli)-4-pipe-ridiiniamiini-dihydrobromidia, sp. +300°C.A mixture of 10 parts of ethyl 4- (2,6-dimethylphenyl) -amino-1-piperidinecarboxylate and 13 parts of hydrobromic acid solution (48%) is stirred at 80-110 ° C until gaseous the formation of carbon dioxide ceases (about 1 hour). The red reaction mixture is evaporated in vacuo. The residue is taken up in 56 parts of methylbenzene and the latter is evaporated again. It is then re-evaporated in a mixture of 24 parts of 2-propanone and 40 parts of methylbenzene. The resulting semi-solid residue is mixed with 80 parts of hot 2-propanone and a solid precipitates on cooling. It is filtered, washed successively with small amounts of absolute ethanol and 2-propanone and dried to give 13 parts of N- (2,6-dimethylphenyl) -4-piperidinamine dihydrobromide, m.p. + 300 ° C.
Esimerkki XExample X
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, jossa on 165 osaa etyyli-4-(2-pyridinyyli-imino)-1-piperidiinikarboksylaattaa ja 376 osaa metanolia, lisätään annoksittain 29,5 osaa natrium-boorihydridiä (eksoterminen reaktio). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 1 tunti 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos haihdutetaan. Jäännös suspensoidaan 460 osaan vettä ja suspensio tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhappoliuokse11a. Se tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroksidilla ja tuote uutetaan metyyli-bentseenillä. Tuote kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaatti-suolaksi 2-propanolissa ja 2,2'-oksibis-propaanissa. Suola suodatetaan, pestään 2,2’-oksibispropaanilla ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 38 osaa etyyli-4-(2-pyridinyyli-amino)-1-piperidiinikarboksylaatti-etaanidioaattia.To a stirred and cooled (ice bath) mixture of 165 parts of ethyl 4- (2-pyridinylimino) -1-piperidinecarboxylate and 376 parts of methanol is added portionwise 29.5 parts of sodium borohydride (exothermic reaction). After the addition is complete, stirring is continued for 1 hour 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is evaporated. The residue is suspended in 460 parts of water and the suspension is acidified with concentrated hydrochloric acid solution. It is made alkaline with ammonium hydroxide and the product is extracted with methylbenzene. The product is dried, filtered and evaporated. The residue is converted into the ethanedioate salt in 2-propanol and 2,2'-oxybis-propane. The salt is filtered, washed with 2,2'-oxybispropane and dried in vacuo to give 38 parts of ethyl 4- (2-pyridinylamino) -1-piperidinecarboxylate ethanedioate.
Seosta, jossa on 90 osaa etyyli-4-(2-pyridinyyliamino)-l-pi-peridiinikarboksylaattia, 90 osaa kaliumhydroksidia ja 720 osaa 2-pro-panolia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 päivää. Reak- 25 61 4 82 tioseos haihdutetaan. Lisätään 1000 osaa vettä jäännökseen ia tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,21-oksibispropaanista , jolloin saadaan 13 osaa N-(4-piperidinyyli)-2-pyridiiniamiinia.A mixture of 90 parts of ethyl 4- (2-pyridinylamino) -1-piperidinecarboxylate, 90 parts of potassium hydroxide and 720 parts of 2-propanol is stirred and refluxed for 2 days. The reaction mixture is evaporated. Add 1000 parts of water to the residue and extract the product with dichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. The residue is crystallized from 2,21-oxybispropane to give 13 parts of N- (4-piperidinyl) -2-pyridinamine.
Esimerkki XIExample XI
Seosta, jossa on 7 osaa etyyli-4-(2-pyridimidinyyliamino)-l-piperidiinikarboksylaattia ja 120 osaa bromivetyhappoliuosta (48 %:nen), sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös otetaan veteen. Sen jälkeen tehdään alkaaliseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella samalla kun jäähdytetään jäähauteella. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös sekoitetaan 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatetaan ja muutetaan hydroklori-disuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 2 osaa N-(4-piperidinyyli)-2-pyrimidiiniamii-ni-dihydrokloridi-hemihydraattia, sp. 268,5°C.A mixture of 7 parts of ethyl 4- (2-pyridimidinylamino) -1-piperidinecarboxylate and 120 parts of hydrobromic acid solution (48%) is stirred and refluxed for 2 hours. The reaction mixture is evaporated and the residue is taken up in water. It is then made alkaline with dilute sodium hydroxide solution while cooling in an ice bath. The product is extracted with dichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. The solid residue is stirred in 2,2'-oxybispropane. The product is filtered and converted into the hydrochloride disalt in 2-propanol. The salt is filtered and crystallized from ethanol to give 2 parts of N- (4-piperidinyl) -2-pyrimidineamine dihydrochloride hemihydrate, m.p. 268.5 ° C.
Esimerkki XIIExample XII
Seos, jossa on 32,5 osaa metyyli-4-(fenyyliamino)-l-(fenyyli-metyyli)-4-piperidiinikarboksylaattia ja 200 osaa metanolia, hydra-taan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 5 osaa hiilellä olevaa palladiumia (10 %). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan, öljymäi-nen jäännös jähmettyy sekoitettaessa 2,2 *-oksibispropaanin kanssa. Tuote suodatetaan ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 20 osaa (85 %) metyyli-4-(fenyyliamino)-4-piperidiinikarboksylaattia, sp. 139,1°C.A mixture of 32.5 parts of methyl 4- (phenylamino) -1- (phenylmethyl) -4-piperidinecarboxylate and 200 parts of methanol is hydrogenated under normal pressure at room temperature using 5 parts of palladium on carbon (10%). After the calculated amount of hydrogen has been consumed, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated, the oily residue solidifies on stirring with 2,2 * -oxybispropane. The product is filtered and dried in vacuo to give 20 parts (85%) of methyl 4- (phenylamino) -4-piperidinecarboxylate, m.p. 139.1 ° C.
Esimerkki XIIIExample XIII
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 58 osaa etyyli-4-^U-kloori-fenyyli)amino7~l-piperidiinikarboksylaattia 240 osassa bentseeniä, lisätään pisaroittaan liuos, jossa on 46,2 osaa bentseeniasetyyli-kloridia 80 osassa bentseenissä lämpötilassa 40-70°C. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 6 tuntia 15 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos pestään peräkkäin vedellä, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, sitten kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään l,l’-ok-sibisetaanista, jolloin saadaan 47 osaa etyyli-4-^N-(4-kloorife-nyyli)-N-(fenyyliasetyyli)amino?-1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 108°C.To a stirred solution of 58 parts of ethyl 4- (N-chlorophenyl) amino] -1-piperidinecarboxylate in 240 parts of benzene is added dropwise a solution of 46.2 parts of benzene acetyl chloride in 80 parts of benzene at 40-70 ° C. At the end of the addition, stir and heat to reflux for 6 hours 15 minutes. The reaction mixture is cooled and filtered. The filtrate is washed successively with water, sodium hydrogen carbonate solution and water, then dried and evaporated in vacuo. The residue is crystallized from 1,1'-oxybisethane to give 47 parts of ethyl 4- [N- (4-chlorophenyl) -N- (phenylacetyl) amino] -1-piperidinecarboxylate, m.p. 108 ° C.
26 6 148226 6 1482
Esimerkki XIVExample XIV
Seuraamalla esimerkin XIII mukaista menetelmää käyttämällä ekvivalenttimäärat sopivia etyyli-B-aryyli-amino-l-piperidiinikarbok-sylaatteja ja aryyliasetyyliklorideja etyyli-B-^l-kloorifenyyli)-amino?-l-piperidiinikarboksylaatin ja bentseeniasetyylikloridin asemesta saadaan seuraavat yhdisteet: O trFollowing the procedure of Example XIII using equivalent amounts of the appropriate ethyl β-arylamino-1-piperidinecarboxylates and arylacetyl chlorides in place of ethyl β- (1-chlorophenyl) amino] -1-piperidinecarboxylate and benzene acetyl chloride, the following compounds are obtained:
Il /"Λ/η o CH,-CH,-0-C-N X H , 3 2 V-yVB-CH.-Ar1 I ^Il / "Λ / η o CH, -CH, -O-C-N X H, 3 2 V-yVB-CH.-Ar1 I ^
ArAr
Ar Ar* Sp·Ar Ar * Sp ·
2,6-(CH3)2-C6H3 2-tienyyli 94. 5®C2,6- (CH3) 2-C6H3 2-thienyl 94. 5®C
4-C1-C/H. 2-tienyyli 98.5°C4-C 1-C / H. 2-thienyl 98.5 ° C
6 46 4
4-C1-C, H 4-Cl-C,H. 127.5*C4-C1-C, H 4-Cl-C, H. 127.5 ° C
6 4 6 46 4 6 4
4-Cl-C6H4 4-CH3-C6H4 112. 5®C4-Cl-C6H4 4-CH3-C6H4 112. 5®C
2-Cl-C6H4 C6H5 123.0eC2-Cl-C6H4 C6H5 123.0eC
2- C1,6-CH3-C6H3 C6H5 ] 14.5eC2- C1,6-CH3-C6H3 C6H5] 14.5eC
4-F-C6H4 C6H5 82. 0eC4-F-C6H4 C6H5 82. 0eC
3.4- (Cl) -C,H C6H 115.0‘C3.4- (Cl) -C, H C6H 115.0'C
3- CUC6H4 C,Hl 92.0-C3- CUC6H4 C, H1 92.0-C
4- Cl-C6H4 4-F-C6H4 109.0®C4- Cl-C6H4 4-F-C6H4 109.0®C
4-C1-C, H . 3-CH,-C, H. 121.5®C4-C1-C, H. 3-CH, -C, H. 121.5®C
4-Br-C6H4 C6H5 114.5eC4-Br-C6H4 C6H5 114.5eC
4-Cl-C6H4 3-OCH3-C6H4 121.2eC4-Cl-C6H4 3-OCH3-C6H4 121.2eC
4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 139.3eC4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 139.3eC
4-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4 142. 7eC4-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4 142. 7eC
2-C1,6-CH3-C6H3 4-Cl-C6H4 95.6°C2-C1,6-CH3-C6H3 4-Cl-C6H4 95.6 ° C
4-Cl-C6H4 2,6-(CH3)2-C6H3 120.4®C4-Cl-C6H4 2,6- (CH3) 2-C6H3 120.4®C
3.4- (Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 136.9® C3.4- (Cl) 2-C6H3 4-Cl-C6H4 136.9® C
2.5- (Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 107.0®C2.5- (Cl) 2-C6H3 4-Cl-C6H4 107.0®C
2.6- (Cl)2-C6H3 4-Cl-C^H4 140.0®C2.6- (Cl) 2-C6H3 4-Cl-Cl2H4 140.0®C
27 6148227 61482
Esimerkki XVExample XV
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 8 osaa etyyli-4-2,6-dime-tyylifenyyli)amino^-l-piperidiinikarboksylaattia 4 osassa pyridii-niä ja 80 osassa bentseeniä, lisätään pisaroittaan 7,7 osaa bent-seeniasetyylikloridia 40 osassa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan paluujäähdyttäen ja sekoitetaan paluujäähdytyslämpötilas-sa 3 tuntia 45 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Bentseeni-faasi pestään vedellä ja sen jälkeen natriumvetykarbonaat-tiliuoksella ja vedellä. Haihduttamisen jälkeen saadaan öljymäinen jäännös, joka jähmettyy sekoitettaessa 1,1'-oksibisetanolista, jolloin saadaan 5 osaa etyyli-4-^N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-(fenyyli-asetyyli)amina?-l-piperidiinikarboksylaattia, sp. 106°C.To a stirred solution of 8 parts of ethyl 4-2,6-dimethylphenyl) amino-1-piperidinecarboxylate in 4 parts of pyridine and 80 parts of benzene are added dropwise 7.7 parts of benzene acetyl chloride in 40 parts of benzene. After the addition is complete, heat to reflux and stir at reflux for 3 hours 45 minutes. The reaction mixture is cooled and filtered. The benzene phase is washed with water and then with sodium bicarbonate solution and water. After evaporation, an oily residue is obtained which solidifies on stirring from 1,1'-oxybisethanol to give 5 parts of ethyl 4- [N- (2,6-dimethylphenyl) -N- (phenylacetyl) amino] -1-piperidinecarboxylate, m.p. . 106 ° C.
Esimerkki XVIExample XVI
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 15 osaa etyyli-4-£(4-kloori-fenyyli)-amino?-l-piperidiinikarboksylaattia, 5,4 osaa N,N-dietyyli-etaaniamiinia ja 160 osaa bentseeniä, lisätään pisaroittain 11,07 osaa 4-metoksibentseeniasetyylikloridia lämpötilassa 32-40°C. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos pestään peräkkäin vedellä, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Öljymäinen jäännös kiteytetään seoksesta, jossa on 56 osaa 1,1'-oksibisetaania ja 40 osaa heksaania. Raaka kiinteä tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen bentseenin ja 1,1'-oksibisetaanin seoksesta, jolloin saadaan 3 osaa etyy li-4- (N- (4-kloorit enyyli )-N-<f(4-metoksifenyyli ) ase tyylit amino) -1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 137°C.To a stirred solution of 15 parts of ethyl 4 - [(4-chlorophenyl) amino] -1-piperidinecarboxylate, 5.4 parts of N, N-diethylethanamine and 160 parts of benzene are added dropwise 11.07 parts of 4 -methoxybenzeneacetyl chloride at 32-40 ° C. After the addition is complete, stir and heat to reflux for 3 hours. The reaction mixture is cooled and filtered. The filtrate is washed successively with water, sodium hydrogen carbonate solution and water, dried, filtered and evaporated in vacuo. The oily residue is crystallized from a mixture of 56 parts of 1,1'-oxybisethane and 40 parts of hexane. The crude solid is filtered and recrystallized from a mixture of benzene and 1,1'-oxybisethane to give 3 parts of ethyl 4- (N- (4-chlorophenyl) -N- (f- (4-methoxyphenyl) acetylamino) - 1-piperidinecarboxylate, m.p. 137 ° C.
Esimerkki XVIIExample XVII
Seosta, jossa on 20 osaa etyyli-4-^N-(2-kloorifenyyli)-N-(fe-nyyliasetyylijaminq^-l-piperidiinikarboksylaattia ja 300 osaa bromi-vetyhappoliuosta (48 %:nen), sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 1 tunti 10 minuuttia. Bromivetyhappoliuos poistetaan tyhjössä ja jäännökseen lisätään peräkkäin vettä ja natriumhydroksidiliuosta. Vapaa emäs uutetaan trikloorimetaanilla. Viimeksimainittu kuivataan ja haihdutetaan. Kiinteä jäännös pestään 1,1'-oksibisetaanilla ja kuivataan, jolloin saadaan 10,6 osaa N-(2-kloorifenyyli)-N-(4-pipe-ridinyyli)bentseeniasetamidia, sp. 135,5°C.A mixture of 20 parts of ethyl 4- (N- (2-chlorophenyl) -N- (phenylacetylamino) -1-piperidinecarboxylate and 300 parts of hydrobromic acid solution (48%) is stirred and refluxed for 1 hour. The hydrobromic acid solution is removed in vacuo and water and sodium hydroxide solution are added successively to the residue, the free base is extracted with trichloromethane, dried and evaporated, the solid residue is washed with 1,1'-oxybisethane and dried to give 10.6 parts of N- (2-chlorophenyl). - (4-piperidinyl) benzeneacetamide, mp 135.5 ° C.
Esimerkki XVIIIExample XVIII
Seuraamalla esimerkin XVII mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentti määrä sopivaa etyyli-4-^N-aryyli-N-(aryyliasetyyli)amino}- 61482 28 l-piperidiinikarboksylaattia etyyli-4-^N-(2-kloorifenyyli)-M-(fe-nyyliasetyyli )amin<i7-l-piperidiinikarboksylaat in asemesta saadaan seuraavat yhdisteet: πΟΗ° 1 \-/ N-C-CH--Ar I 2Following the procedure of Example XVII and using an equivalent amount of the appropriate ethyl 4- [N-aryl-N- (arylacetyl) amino} -61482 28 1-piperidinecarboxylate ethyl 4- (N- (2-chlorophenyl) -M- (phenyl) instead of amine <17-1-piperidinecarboxylate the following compounds are obtained: πΟΗ ° 1 \ - / NC-CH - Ar I 2
Ar __Ar__ArJ__SP·By __Ar__ArJ__SP ·
2- C1,6-CH3-C6H3 C6H5 157*C2- C1,6-CH3-C6H3 C6H5 157 ° C
4-F-C6H4 C6Hs 96.5°C4-F-C6H4 C6H5 96.5 ° C
3.4- (Cl)2-C6H3 C6H5 81 °C3.4- (Cl) 2-C6H3 C6H5 81 ° C
3- Cl-C6H4 C6H5 110. 5“C3- Cl-C6H4 C6H5 110. 5 “C
4- Cl-C6H4 4-F-C6H4 109®C4- Cl-C6H4 4-F-C6H4 109®C
4-Cl-C6H4 3-CH3-C6H4 104.5eC4-Cl-C6H4 3-CH3-C6H4 104.5eC
4-Br-C6H4 C6H5 121.5eC4-Br-C6H4 C6H5 121.5eC
4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 72.9eC4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 72.9eC
4-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4 64eC4-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4 64eC
2-Cl,6-CH3-C6H3 4-Cl-C6H4 120.7eC2-Cl, 6-CH3-C6H3 4-Cl-C6H4 120.7eC
4-Cl-C6H4 2.6-(CH3)2-C6H3 147.3eC4-Cl-C6H4 2.6- (CH3) 2-C6H3 147.3eC
3.4- (Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 98.7»C3.4- (Cl) 2-C6H3 4-Cl-C6H4 98.7 »C
2.5- (Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 ‘ 125.6»C2.5- (Cl) 2-C6H3 4-Cl-C6H4 ‘125.6» C
2.6- (Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 126.3eC2.6- (Cl) 2-C6H3 4-Cl-C6H4 126.3eC
Esimerkki XIXExample XIX
Seos, jossa on 5 osaa etyyli-4-^N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-(fenyyliasetyyli)aminq7-l-piperidiinikarboksylaattia 60 osassa 48 %:sta bromivetyhappoliuosta, lämmitetään siihen saakka kunnes hiilidioksidin muodostuminen päättyy. Kuumentamista jatketaan 15 minuuttia lämpötilassa 80-120°C. Reaktioseos haihdutetaan. Kiinteä jäännös pestään peräkkäin metyylibentseenillä ja 2-propanolilla ja 29 61482 kuivataan, jolloin saadaan 4,1 osaa N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidi-hydrobromidia, sp. 251,5°C.A mixture of 5 parts of ethyl 4- [N- (2,6-dimethylphenyl) -N- (phenylacetyl) amino] -1-piperidinecarboxylate in 60 parts of a 48% hydrobromic acid solution is heated until the formation of carbon dioxide ceases. Heating is continued for 15 minutes at 80-120 ° C. The reaction mixture is evaporated. The solid residue is washed successively with methylbenzene and 2-propanol and dried to give 4.1 parts of N- (2,6-dimethylphenyl) -N- (4-piperidinyl) benzeneacetamide hydrobromide, m.p. 251.5 ° C.
Esimerkki XXExample XX
Seosta, jossa on 10 osaa etyyli-4-^N-(4-klooritenyyli)-N-(fenyyliasetyyli)amina7-l-piperidiinikarboksylaattia ja 125 osaa jääetikkaa, joka on ennakolta kyllästetty kaasumaisella bromivedyllä, kuumennetaan 9 tuntia 45 minuuttia 62°C:ssa samalla sekoittaen. Reaktioseos jäähdytetään ja jääetikkaa haihdutetaan tyhjössä. Puoli-kiinteä jäännös otetaan 150 osaan vettä, tehdään alkaaliseksi väke-vöidyllä natriumhydroksidiliuoksella ja tuote uutetaan trikloorime-taanilla. Uute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Öljymäi-nen jäännös sekoitetaan 56 osan kanssa 1,1'-oksibisetaania ja kiinteä raaka vapaa emäs suodatetaan. Se muutetaan hydrokloridisuolaksi tavanomaisella tavalla 1,11-oksibisetaanissa ja 2-propanonissa, jolloin saadaan 4 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeni-asetamidi-hydrokloridi, sp. 206,5°C.A mixture of 10 parts of ethyl 4- [N- (4-chlorophenyl) -N- (phenylacetyl) amino] -1-piperidinecarboxylate and 125 parts of glacial acetic acid pre-saturated with hydrogen bromide is heated at 62 ° C for 9 hours 45 minutes: while stirring. The reaction mixture is cooled and the glacial acetic acid is evaporated in vacuo. The semi-solid residue is taken up in 150 parts of water, made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and the product is extracted with trichloromethane. The extract is dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue is mixed with 56 parts of 1,1'-oxybisethane and the solid crude free base is filtered off. It is converted into the hydrochloride salt in a conventional manner in 1,11-oxybisethane and 2-propanone to give 4 parts of N- (4-chlorophenyl) -N- (4-piperidinyl) benzene acetamide hydrochloride, m.p. 206.5 ° C.
Es imerkki XXIEs brand XXI
Seuraamalla esimerkin XX mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentti määrä sopivaa etyyli-4-^i-aryyli-N-(aryyliasetyyli)-aminq.7-l-piperidiinikarboksylaattia lähtöaineena saadaan seuraavat yhdisteet: N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-2-tiofenasetamidi; sp. 128°C; N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-2-tiofenasetamidi-hydro-kloridi; sp. 201,5°C; 4-kloori-N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-4-bentseeniasetami-dihydrokloridi; sp. 222°C; ja N-(4-kloorifenyyli)-4-metyyli-N-(4-piperidinyyli)-bentseeniasetamidi; sp. 121°C.Following the procedure of Example XX and using an equivalent amount of the appropriate ethyl 4- [1-aryl-N- (arylacetyl) -amino] -1-piperidinecarboxylate as starting material, the following compounds are obtained: N- (2,6-dimethylphenyl) -N- ( 4-piperidinyl) -2-tiofenasetamidi; mp. 128 ° C; N- (4-chlorophenyl) -N- (4-piperidinyl) -2-tiofenasetamidi-hydro-chloride; mp. 201.5 ° C; 4-chloro-N- (4-chlorophenyl) -N- (4-piperidinyl) -4-bentseeniasetami dihydrochloride; mp. 222 ° C; and N- (4-chlorophenyl) -4-methyl-N- (4-piperidinyl) -benzeneacetamide; mp. 121 ° C.
Esimerkki XXIIExample XXII
Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn seokseen, jossa on 48 osaa 1-(1-metyylietyyli)-4-piperidinonia, 1 osa 4-metyylibentseenisulfoni-happoa ja 540 osaa metyylibentseeniä, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 30 osaa bentseeniamiinia 90 osassa metyylibentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 3 tuntia käyttäen vedenerotintä. Reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan 72 osaa N-^l-(l-metyylietyyli)-4-piperidinylideenObentseeni-amiinia jäännöksenä.To a stirred and refluxed mixture of 48 parts of 1- (1-methylethyl) -4-piperidinone, 1 part of 4-methylbenzenesulfonic acid and 540 parts of methylbenzene is added dropwise a solution of 30 parts of benzenamine in 90 parts of methylbenzene. At the end of the addition, stir and heat to reflux for 3 hours using a water separator. The reaction mixture is evaporated to give 72 parts of N- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinylidene] benzeneamine as a residue.
30 61 48230 61 482
Sekoitettuun ja lämmitettyyn (30-40°C) liuokseen, jossa on 72 osaa N-^l-(1-metyylietyyli )-4-piperidinylideeniy’bentseeni-amiinia 480 osassa metanolia, lisätään annoksittain 20 osaa nat-riumboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan yli yön huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen. Liuos uutetaan H-metyyli-2-pentanonilla. Uute pestään vedellä ja tehdään happameksi laimealla kloorivetyhappoliuoksella. Vesipitoinen hapan faasi tehdään alkaaliseksi laimealla natriumhydrok-sidiliuoksella pH-arvoon 9 saakka ja tuote uutetaan H-metyyli-2-pentanonilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan (kp. 135-1H0°C paineessa 0,2 mm) ja tisle kiteytetään petrolieetteristä, jolloin saadaan 21 osaa l-(l-metyylietyyli)-N-fenyyli-H-piperidiiniamiinia, sp. 69,3°C.To a stirred and heated (30-40 ° C) solution of 72 parts of N- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinylidene] benzene amine in 480 parts of methanol is added portionwise 20 parts of sodium borohydride. After the addition is complete, stirring is continued overnight at room temperature. The reaction mixture is evaporated and the residue is dissolved in water. The solution is extracted with H-methyl-2-pentanone. The extract is washed with water and acidified with dilute hydrochloric acid solution. The aqueous acid phase is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution to pH 9 and the product is extracted with H-methyl-2-pentanone. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue is distilled (b.p. 135-1H0 ° C at 0.2 mm) and the distillate is crystallized from petroleum ether to give 21 parts of 1- (1-methylethyl) -N-phenyl-H-piperidinamine, m.p. 69.3 ° C.
Esimerkki XXIIIExample XXIII
Lämpimään (HO C) liuokseen, jossa on 12 osaa kaliumhydroksi-dia 240 osassa 2-propanolia, lisätään yhdellä kertaa 21 osaa etyyli- _ N.To a warm (HO C) solution of 12 parts of potassium hydroxide in 240 parts of 2-propanol is added in one portion 21 parts of ethyl N.
H - (N- (4-kloorif enyyli) - N-£( 4-metoks if enyyli) as etyyli,/-amino) -1-pipe-ridiinikarboksylaattia ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 21 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös otetaan veteen ja vesipitoinen liuos tehdään happameksi laimealla kloorivetyhappoliuoksella. Hapan liuos pestään 1,1'-oksibisetaanilla, tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidilla ja vapaa emäs uutetaan metyylibentseenillä. Viimeksimainittu kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 1,1'-oksibisetaaniin ja kiteyttämisen jälkeen saadaan 10 osaa N-(4-kloorifenyyli)-4-metoksi-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, sp. 129,5°C.H- (N- (4-chlorophenyl) -N- (4-methoxyphenyl) acetyl, N-amino) -1-piperidinecarboxylate and stirred and refluxed for 21 hours. The reaction mixture is cooled, filtered and the filtrate is evaporated. The residue is taken up in water and the aqueous solution is acidified with dilute hydrochloric acid solution. The acidic solution is washed with 1,1'-oxybisethane, made alkaline with sodium hydroxide and the free base is extracted with methylbenzene. The latter is dried, filtered and evaporated. The residue is dissolved in 1,1'-oxybisethane and, after crystallization, 10 parts of N- (4-chlorophenyl) -4-methoxy-N- (4-piperidinyl) benzeneacetamide are obtained, m.p. 129.5 ° C.
Esimerkki XXIVExample XXIV
Sekoitettuun ja lämpimään (40°C) liuokseen, jossa on 12 osaa kaliumhydroksidia 200 osassa 2-propanolia, lisätään yhdellä kertaa 21 osaa etyyli-H - (N- (4-kloorif enyyl i )-N-3-metoks if enyyli )-asetyyli./-amino)-1-piperidiinikarboksylaattia ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 17 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja haihdutetaan. Puolikiinteä jäännös tehdään happameksi laimealla kloorivetyhapolla, pestään 1,1'-oksibisetaanilla ja vesipitoinen hapan faasi tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidiliuoksella. Vapaa emäs uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 1,1 '-oksibisetaanin ja heksaanin seoksesta, joi- 31 61482 loin saadaan 7,8 osaa N-(4-kloorifenyyli)-3-metoksi-N-(4-piperidi-nyyli)bentseeniasetamidia, sp. 85,7°C.To a stirred and warm (40 ° C) solution of 12 parts of potassium hydroxide in 200 parts of 2-propanol is added in one portion 21 parts of ethyl H- (N- (4-chlorophenyl) -N-3-methoxyphenyl) - acetyl./- amino)-1-piperidinecarboxylate and stir and heat to reflux for 17 hours. The reaction mixture is cooled, filtered and evaporated. The semi-solid residue is acidified with dilute hydrochloric acid, washed with 1,1'-oxybisethane and the aqueous acid phase is made alkaline with sodium hydroxide solution. The free base is extracted with trichloromethane. The extract is dried and evaporated. The residue is crystallized from a mixture of 1,1'-oxybisethane and hexane to give 7.8 parts of N- (4-chlorophenyl) -3-methoxy-N- (4-piperidinyl) benzeneacetamide, m.p. 85.7 ° C.
Esimerkki XXVExample XXV
Seosta, jossa on 52 osaa 2-bromipropaania, 19 osaa N-(4-pi-peridinyyli)-3-piperidiiniamiinia, 33,3 osaa natriumkarbonaattia, 3 osaa kaliumjodidia ja 720 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluu jäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografian avulla käyttäen silikageeliä ja eluanttina metanolia. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,21-oksibispropaanista, jolloin saadaan 1,5 osaa N-^l-(l-metyylietyyliJ-H-piperidinyyli^-S-pyridiiniamiinia, sp.A mixture of 52 parts of 2-bromopropane, 19 parts of N- (4-piperidinyl) -3-piperidinamine, 33.3 parts of sodium carbonate, 3 parts of potassium iodide and 720 parts of 4-methyl-2-pentanone is stirred and refluxed. cooling for 24 hours. The reaction mixture is cooled and filtered. The filtrate is evaporated. The residue is purified by column chromatography over silica gel using methanol as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is crystallized from 2,21-oxybispropane to give 1.5 parts of N- [1- (1-methylethyl) -1H-piperidinyl] -5-pyridinamine, m.p.
100,7°C.100.7 ° C.
Esimerkki XXVIExample XXVI
Seuraamalla esimerkin XXV mukaista menetelmää ja käyttäen ekvivalenttimäärät sopivia bromideja ja 4-(aryyliamino)-4-X-piperi-diinejä lähtöaineina ja suorittamalla reaktio ilmoitetussa liuotti-messa saadaan seuraavat yhdisteet vapaana emäksenä tai hydrokloridi-suolana käsittelyn jälkeen kloorivetyhapolla: , t.Following the procedure of Example XXV and using equivalent amounts of the appropriate bromides and 4- (arylamino) -4-X-piperidines as starting materials and carrying out the reaction in the indicated solvent, the following compounds are obtained as the free base or hydrochloride salt after treatment with hydrochloric acid:.
32 61 4 8 232 61 4 8 2
*H *H *H* H * H * H
• I—I i—I (—I• I — I i — I (—I
• o ° o C ►—< V-H t—t I-—« ' »—< ++ ++ +-1- +- 3 3 3 3 _3__ ου ουυ ο ,, o• o ° o C ►— <V-H t — t I-— «'» - <++ ++ + -1- + - 3 3 3 3 _3__ ου ουυ ο ,, o
oo ooo o U Ooo ooo o U O
e vO . t’"- O Γ- IT) o fOe vO. t '"- O Γ- IT) o fO
Q_ * · O » · · | · C> · co oo oo +J4 co m in co m o vO co cr' cr^ w m rH ^+ r**< *-H *·+ Cs) I O : 1 Ä 9 oQ_ * · O »· · | · C> · co oo oo + J4 co m in co m o vO co cr 'cr ^ w m rH ^ + r ** <* -H * · + Cs) I O: 1 Ä 9 o
Η Λ1 fJΗ Λ1 fJ
2 >r ^ 52 “ to «2> r ^ 52 “to«
P + _< :rg :rd afl atJP + _ <: rg: rd afl atJ
a ^ g ^ ^ ^ ^ ε e -.a ^ g ^ ^ ^ ^ ε e -.
•doo^^ooo^ « o •p ffi a SÄÄ a• doo ^^ ooo ^ «o • p ffi a WEATHER a
I <\J tv] (Μ (M (M *MI <\ J tv] (Μ (M (M * M
in in rr <n a <o m a m a o o o o xooaaooaaaa ^ ^ O O O 0 an o o o o x £-< — ---cn-- 0 ......fin in rr <n a <o m a m a o o o o xooaaooaaaa ^ ^ O O O 0 an o o o o x £ - <- --- cn-- 0 ...... f
^ >1 >1 >, N^> 1> 1>, N
\ c r ·* <n J M -H .H .5 a < T) TJ X) o m in ή ·η m m in ·η '~' in aa ^ ^ a a a ^ J> a ου Γ?*υυυ ^ ν ο\ c r · * <n J M -H .H .5 a <T) TJ X) o m in ή · η m m in · η '~' in aa ^ ^ a a a ^ J> a ου Γ? * υυυ ^ ν ο
00 CM CM00 CM CM
1ίώόώόόί1ώ ι m m m m ^ a a aa o o CJ _o 33 614821ίώόώόόί1ώ ι m m m m ^ a a aa o o CJ _o 33 61482
Esimerkki XXVIIExample XXVII
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 15 osaa N-(4-kloorifenyyli)-4-piperidiiniamiinia, 12 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia 130 osassa bentseeniä, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 10,3 osaa 3-bromi- 1- propeenia 70 osassa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan ensinnä 20 tuntia 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja senjälkeen 40 minuuttia paluujäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja su.odos haihdutetaan. Jäännös otetaan 1 ,1 ’-oksibisetaaniin ja käsitellään aktivoidulla hiilellä. Viimeksimainittu suodatetaan pois ja 1,1'-oksibisetaani haihdutetaan, jolloin saadaan 2,9 osaa N-(4-kloorifenyyli)-l-(2-propenyyli)-4-piperidiiniamiinia, sp. 90°C.To a stirred solution of 15 parts of N- (4-chlorophenyl) -4-piperidinamine, 12 parts of N, N-diethylethanamine in 130 parts of benzene is added dropwise a solution of 10.3 parts of 3-bromo-1-propylene in 70 parts of benzene. . At the end of the addition, stir for first 20 hours 30 minutes at room temperature and then 40 minutes under reflux. The reaction mixture is cooled, filtered and the filtrate is evaporated. The residue is taken up in 1,1'-oxybisethane and treated with activated carbon. The latter is filtered off and the 1,1'-oxybisethane is evaporated to give 2.9 parts of N- (4-chlorophenyl) -1- (2-propenyl) -4-piperidinamine, m.p. 90 ° C.
Esimerkki XXVIIIExample XXVIII
Lämpimään (noin 40°C) ja sekoitettuun seokseen, jossa on 5 osaa N-(2,6-dimetyylifenyyli)-4-piperidiiniamiinia, 5 osaa natriumkarbonaattia ja muutama kide kaliumjodidia 120 osassa bentseeniä, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 5,1 osa 1-jodipropaa-nia 80 osassa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 40 tuntia paluujäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään ja lisätään 50 osaa vettä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, öljymäinen jäännös tislataan, jolloin saadaan 10,2 osaa N-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-propyyli-4-piperidiiniamiinia, kp 135°C paineessa 0,2 mm.To a warm (about 40 ° C) and stirred mixture of 5 parts of N- (2,6-dimethylphenyl) -4-piperidinamine, 5 parts of sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide in 120 parts of benzene is added dropwise a solution of 5.1 parts of 1-iodopropane in 80 parts of benzene. At the end of the addition, stirring is continued for 40 hours under reflux. The reaction mixture is cooled and 50 parts of water are added. The organic layer is separated, dried and evaporated in vacuo, the oily residue is distilled to give 10.2 parts of N- (2,6-dimethylphenyl) -1-propyl-4-piperidinamine, b.p. 135 ° C at 0.2 mm.
Esimerkki XXIXExample XXIX
0,5 osaa liuosta, jossa on 2 osaa tiofeenia 40 osassa etanolia, lisätään 2 osaa syklopentanonia, 5,5 osaa N-(4-piperidinyyli)- 2- pyrimidiiniamiinia ja 120 osaa etanolia. Se hydrataan normaalipaineessa huoneenlämpötilassa käyttäen 2 osaa hiilellä olevaa palladiumia (10 %:nen). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös otetaan 4-me-tyyli-2-pentanoniin ja pieneen määrään trikloorimetaania. Pestään kahdesti laimealla natriumhydroksidiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2 ,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 2,3 osaa N-(l-syklo-pentyyli-4-piperidinyyli)-2-pyrimidiiniamiinia, sp. 118°C.0.5 part of a solution of 2 parts of thiophene in 40 parts of ethanol is added 2 parts of cyclopentanone, 5.5 parts of N- (4-piperidinyl) -2-pyrimidinamine and 120 parts of ethanol. It is hydrogenated at normal pressure at room temperature using 2 parts of palladium on carbon (10%). After the calculated amount of hydrogen has elapsed, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is taken up in 4-methyl-2-pentanone and a small amount of trichloromethane. Wash twice with dilute sodium hydroxide solution, dry, filter and evaporate. The residue is crystallized from 2,2'-oxybispropane. The product is filtered off and dried, yielding 2.3 parts of N- (1-cyclopentyl-4-piperidinyl) -2-pyrimidinamine, m.p. 118 ° C.
34 614 8 234 614 8 2
Esimerkki XXXExample XXX
0,5 osaa liuosta, jossa on 2 osaa tiofeenia 40 osassa etanolia, lisätään 4 osaa 2-propanonia, 4,5 osaa N-(4-piperidinyyli)-2-pyrimidiiniamiinia ja 120 osaa metanolia. Hydrataan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 2 osaa hiilellä olevaa palladiumia (10 %). Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä on kulunut katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan trikloorimetaaniin. Liuos pestään peräkkäin laimealla natriumhydrok-sidiliuoksella ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 3 osaa N-^l-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli^-2-py-rimidiiniamiinia jäännöksenä.0.5 part of a solution of 2 parts of thiophene in 40 parts of ethanol is added 4 parts of 2-propanone, 4.5 parts of N- (4-piperidinyl) -2-pyrimidinamine and 120 parts of methanol. Hydrogenate at normal pressure at room temperature using 2 parts of palladium on carbon (10%). After the calculated amount of hydrogen has been consumed, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in trichloromethane. The solution is washed successively with dilute sodium hydroxide solution and water, dried, filtered and evaporated to give 3 parts of N- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] -2-pyrimidineamine as a residue.
Esimerkki XXXIExample XXXI
Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn suspensioon, jossa on 2 osaa litiumaluminiumhydridiä 120 osassa 1,1’-oksibisetaania, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 13 osaa etyyli-4-^Pl-(2 ,6-dimetyy-lifenyyli)amino.7-l-piperidiinikarboksylaattia 40 osassa l,l'-oksi-bisetaania. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan ja paluujäähdytetään 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 5°C:seen ja lisätään 7 osaa vettä. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään suodattimena l,l’-oksi-bisetaanilla ja suodos haihdutetaan, öljymäinen jäännös tislataan, jolloin saadaan 5,8 osaa N-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyyli-4-piperi-diiniamiinia; kp. 90-93°C paineessa 0,003 mm. Tisleen seistessä se jähmettyy, jolloin saadaan kiinteä N-( 2 , 6-dimetyylif enyyl i )-1-rne tyyli-4-piperidiiniamiini, sp. 45°C.To a stirred and refluxed suspension of 2 parts of lithium aluminum hydride in 120 parts of 1,1'-oxybisethane is added dropwise a solution of 13 parts of ethyl 4-β- (2,6-dimethylphenyl) amino] -1-piperidinecarboxylate. 40 parts of 1,1'-oxy-bisethane. After the addition is complete, stir and reflux for 20 hours. The reaction mixture is cooled to 5 ° C and 7 parts of water are added. The precipitate formed is filtered off, washed with 1,1'-oxybisethane as a filter and the filtrate is evaporated, the oily residue is distilled to give 5.8 parts of N- (2,6-dimethylphenyl) -1-methyl-4-piperidinamine; tr. 90-93 ° C at 0.003 mm. On standing, the distillate solidifies to give solid N- (2,6-dimethylphenyl) -1-methyl-4-piperidinamine, m.p. 45 ° C.
Esimerkki XXXIIExample XXXII
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, 5 osaa natriumkarbonaattia ja muutama kide kaliumjodidia 200 osassa butanolia, lisätään pisaroittain 4 osaa 4-bromipropaania huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 20 tuntia.To a stirred suspension of 5 parts of N- (4-chlorophenyl) -N- (4-piperidinyl) benzeneacetamide, 5 parts of sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide in 200 parts of butanol are added dropwise 4 parts of 4-bromopropane at room temperature. At the end of the addition, stir and heat to reflux for 20 hours.
Sen jälkeen lisätään toisena kertana 4 osaa 2-bromipropaania ja sekoittamista ja paluujäähdyttämistä jatketaan vielä 19 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Hydroklo-ridisuola valmistetaan öljymäisestä ja vapaasta emäksestä tavanomaisella tavalla 1,1’-oksibisetaanissa ja 2-propanonissa. Saostunut 'i? * . ·* ·1 35 61482 kiinteä suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanonin ja 2-propanolin seoksesta, jolloin saadaan 2 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-^i-(l-metyy-lietyyli)-U--piperidinyyli7bentseeniasetamidi-hydrokloridi , sp. 2 6 3°C.Then 4 parts of 2-bromopropane are added a second time and stirring and refluxing are continued for a further 19 hours. The reaction mixture is cooled, filtered and the filtrate is evaporated. The hydrochloride salt is prepared from the oily and free bases in a conventional manner in 1,1'-oxybisethane and 2-propanone. Precipitated 'i? *. · * · 1 35 61482 The solid salt is filtered off and crystallized from a mixture of 2-propanone and 2-propanol to give 2 parts of N- (4-chlorophenyl) -N- (1- (1-methylethyl) -U-piperidinyl) benzeneteacetamide. hydrochlorides, m.p. 2 6 3 ° C.
Esimerkki XXXIIIExample XXXIII
Seuraamalla esimerkin XXXII mukaista menetelmää käyttämällä ekvivalentti määrä sopivaa bromidia ja N-aryyli-N-(4-piperidinyyli)-aryyliasetamidia lähtöaineena saadaan seuraavat yhdisteet hydroklori-disuolana: 36 61 482 -] υ υ υ υ υ υ υ υ υ < ο ο ο ο ο ο ο ο ο* • inUinUvnUinvnvnvrivoU ιτ> * «ο · ο ·ο ·····<> « GQ coimooo^co-^o —ιΟΟ·^ υ~ι * Γ'σ'ίΟ^Ο'ϋνΟΝΓ'Ό'ΰΝ ^ 1 ννμννννμνννμ OJ 1 » ο ί η Ν · 2 χ « ο · βFollowing the procedure of Example XXXII using an equivalent amount of the appropriate bromide and N-aryl-N- (4-piperidinyl) -arylacetamide as starting material, the following compounds are obtained as the hydrochloride disaltate: 36 61 482 -] υ υ υ υ υ υ υ υ υ <ο ο ο ο ο ο ο ο ο * • inUinUvnUinvnvnvrivoU ιτ> * «ο · ο · ο ····· <>« GQ coimooo ^ co- ^ o —ιΟΟ · ^ υ ~ ι * Γ'σ'ίΟ ^ Ο'ϋνΟΝΓ 'Ϋ́Ν'ΰΝ ^ 1 ννμννννμννν OJ 1 »ο ί η Ν · 2 χ« ο · β
^ H rH M H ρ—* pH H pH p-H pH i—f pH pH I^ H rH M H ρ— * pH H pH p-H pH i — f pH pH I
1 υυυυυυυυυυυυ υ * ” ►rt Hyi Hyi Hyi HH Hyi Hm Hm Hyi Hyi Hyi M Hyi f fU Η^ΗΗΜΗΜΙ^ΗΗ-ΗΗ^ΗμΜΗ^ΗΙ-^Ι-ΗΗΗμΜ H-M .1 υυυυυυυυυυυυ υ * ”►rt Hyi Hyi Hyi HH Hyi Hm Hm Hyi Hyi Hyi M Hyi f fU Η ^ ΗΗΜΗΜΙ ^ ΗΗ-ΗΗ ^ ΗμΜΗ ^ ΗΙ- ^ Ι-ΗΗΗμΜ H-M.
«H"B
§ . ! CO , --1 ^ ! . '«f E ·φ i§. ! CO, --1 ^! . '«F E · φ i
Hi K . K ^ ] < -H -H 'O ^ * X !Hi K. K ^] <-H -H'O ^ * X!
‘ .H i I V V vO I‘.H i I V V vO I
^ >> >> · y , ,'0 L U I^ >> >> · y,, '0 L U I
a 1—1 >> cO (J . CO Ia 1-1 >> cO (J. CO I
n »3 c «n. c K *« U Λ m , a Ift m ; Λ —f ·\ ·Η vO * rl | \0 j sO vO I I I vD sO 1 u—V μ γυγ^υ^υο^Γο^υυ · X £—< CM Λ ! a° ·n »3 c« n. c K * «U Λ m, a Ift m; Λ —f · \ · Η vO * rl | \ 0 j sO vO I I I vD sO 1 u — V μ γυγ ^ υ ^ υο ^ Γο ^ υυ · X £ - <CM Λ! a ° ·
L>_ J ® K O CO CO IL> _ J ® K O CO CO I
o° υ ° x x : ·, . T · Ό Ό !o ° υ ° x x: ·,. T · Ό Ό!
H-I 1 1 CO n U IH-I 1 1 CO n U I
*, y OJ CM y y y , H* H* Ή1. Y y y «o nkee νϊ k ;*, y OJ CM y y y, H * H * Ή1. Y y y «o nkee νϊ k;
VO ί a vO I vOO vO sO Ό NO vO IVO ί a vO I vOO vO sO Ό NO vO I
UuoUvoUoUUOqUU ;UuoUvoUoUUOqUU;
i C· c. i -10-1 i i — l I Ii C · c. i -10-1 i i - l I I
pH ( l pH pH p-H | p-H pH pH | p-H p-H IpH (l pH pH p-H | p-H pH pH | p-H p-H I
Uvo^UUUyOUUyUO · i . . lii - lit .it ίUvo ^ UUUyOUUyUO · i. . lii - lit .it ί
__I__I
Λ ! CO 1 x ! υ ί x !Λ! CO 1 x! υ ί x!
I I I I I I I I I I I O II I I I I I I I I I I O
EEEKEKEEEEK I IEEEKEKEEEEK I I
υυυυυυυυυυυ , *» I I I I I I I I I I I o Ä , J rj oj M rj r\] r\] oj ^_oj _(\j ^_oj ^_co ^ (J , focofocorocotorococoroy1 ·υυυυυυυυυυυ, * »I I I I I I I I I I I o Ä, J rj oj M rj r \] r \] oj ^ _oj _ (\ j ^ _oj ^ _co ^ (J, focofocorocotorococoroy1 ·
Hyi Hyi Hyi Hyi Hyi Hpi Hyi Hyi Hyi Hri Hyi r > ΓΠ | ►iipUHiiHii)i-«»-MHJ-i*-U*-MMLi*-LiWHyi t k o 1 iHyi Hyi Hyi Hyi Hyi Hpi Hyi Hyi Hyi Hri Hyi r> ΓΠ | ►iipUHiiHii) i - «» - MHJ-i * -U * -MMLi * -LiWHyi t k o 1 i
"...... .............. 1........ 1 ""' '" 1 ' ' 1 I"...... .............. 1 ........ 1" "''" 1 '' 1 I
37 614 8 2 ο ο υ o o37 614 8 2 ο ο υ o o
O 0 O O OO 0 O O O
. in Ln m u"t co U. in Ln m u "t co U
CL * · · · · ® rn in r- r~ co vo n r· in ti t- r-CL * · · · · ® rn in r- r ~ co vo n r · in ti t- r-
(M r-< ι-l fH CJ (M(M r- <ι-l fH CJ (M
OO
4-> O r—i *—< i—( r—l l ·—l 2 u u o o ϋ υ4-> O r — i * - <i— (r — l l · —l 2 u u o o ϋ υ
§ K S K K X K§ K S K K X K
rHrH
o 3o 3
COC/O
XX
vOvO
υυ
COC/O
_ m m m m · iC m_ m m m m · iC m
u X X K X o Xu X X K X o X
<fj nO sO sO sO ϊ Ό o o o υ ^ υ<fj nO sO sO sO ϊ Ό o o o υ ^ υ
Tf Tf ^ ^ 'Ψ KM H-» *T* *1* h*Tf Tf ^ ^ 'Ψ KM H- »* T * * 1 * h *
►H MH ►M MH MH►H MH ►M MH MH
NO nO 'O 'O Ό 'ONO nO 'O' O Ό 'O
^ υ υ o υ υ υ· <1111 I ι^ υ υ o υ υ υ · <1111 I ι
Η *-H ψΜ »—H p-HΗ * -H ψΜ »—H p-H
υ υ υ υ υ υυ υ υ υ υ υ
till I Itill I I
^ Tf ^ Tj« T}<^ Tf ^ Tj «T} <
MM
XX
υυ
CMCM
XX
o '~coo '~ co
XX
j υ ,j υ,
1 * “· · I1 * “· · I
n m n An m n A
νΧ»Γ*° Q (A! j-fVlTlT ^ o Ö Ö c 38 6 1 4 8 2νΧ »Γ * ° Q (A! j-fVlTlT ^ o Ö Ö c 38 6 1 4 8 2
Esimerkki XXXIVExample XXXIV
Sekoitettuun ja lämpimään (U0°C) seokseen, jossa on 5 osaa N-(i4-kloorifenyyli)-N-(i+-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, 5 osaa natriumkarbonaattia, muutama kide kaliumjodidia ja 200 osaa n-buta-nolia, lisätään 3,75 osaa bromisyklopentaania ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 21 tuntia 30 minuuttia. Sen jälkeen lisätään vielä 5 osaa bromisyklopentaania ja sekoittamista paluujääh-dyttämislämpötilassa jatketaan vielä 30 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Öljymäinen jäännös jähmettyy sekoitettaessa 1,1'-oksibisetaanissa. Kiinteä tuote suodatetaan ja kiteytetään 1,11-oksibisetaanista, jolloin saadaan 1,1 osa N- 04-kloorifenyyli)-N-(l-syklopentyyli-4-piperidinyyli)bentseeni-asetamidia, sp. 139,5°C.To a stirred and warm (U0 ° C) mixture of 5 parts of N- (14-chlorophenyl) -N- (i + -piperidinyl) benzeneacetamide, 5 parts of sodium carbonate, a few crystals of potassium iodide and 200 parts of n-butanol are added 3, 75 parts of bromocyclopentane and stirred and refluxed for 21 hours 30 minutes. An additional 5 parts of bromocyclopentane are then added and stirring at reflux is continued for a further 30 hours. The reaction mixture is cooled, filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue solidifies on stirring in 1,1'-oxybisethane. The solid product is filtered and crystallized from 1,11-oxybisethane to give 1.1 parts of N-O-chlorophenyl) -N- (1-cyclopentyl-4-piperidinyl) benzeneacetamide, m.p. 139.5 ° C.
Esimerkki XXXVExample XXXV
Seuraamalla esimerkin XXXIV mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentit määrät tarkoituksenmukaista bromidia ja N-aryy-li-N-(4-piperidinyyli)aryyliasetamidia lähtöaineena saadaan seuraa-vat yhdisteet: L-fY 8 i 2Following the procedure of Example XXXIV and using equivalent amounts of the appropriate bromide and N-aryl-N- (4-piperidinyl) arylacetamide as starting material, the following compounds are obtained: L-fY 8 i 2
Ar L Ar Ar1__Sp.Ar L Ar Ar1__Sp.
(CH3)2-CH- 4-F-C6H4 ~ 103.5‘C(CH3) 2-CH-4-F-C6H4 ~ 103.5'C
(CH3)2-CH- 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 106.5*C(CH3) 2-CH-4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 106.5 * C
3 9 61482 L Ar Ar* Sp.3 9 61482 L Ar Ar * Sp.
(CH3)2-CH- 4-Br-C6H4 C^H 97°C(CH3) 2-CH-4-Br-C6H4 Cl2H 97 ° C
(CH ) -CH- 4-Cl-C^H 2-Cl-C6H4 143.2eC(CH) -CH- 4-Cl-C 1 H 2 -Cl-C 6 H 4 143.2eC
(CH3)2-CH- 4-Cl-C6H4 3-OCH3-C6H4 96.4°C(CH3) 2-CH-4-Cl-C6H4 3-OCH3-C6H4 96.4 ° C
(CH3)2-CH- 4-Cl-C^H 3-Cl-C^H 6l.6eC(CH3) 2-CH-4-Cl-C2H3-Cl-C2H6H6eC
• (CH3)2-CH- 2-C1, 6-CH3-C6H3 4-Cl-C^ 94.2eC• (CH3) 2-CH-2-Cl, 6-CH3-C6H3 4-Cl-C ^ 94.2eC
(CH3)2-CH- 4-Cl-C6H4 2,6-(CH3)2-C6H3 126.6eC(CH3) 2-CH-4-Cl-C6H4 2,6- (CH3) 2-C6H3 126.6eC
(CH3)2-CH-‘ 2,5-(Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 102.5eC(CH3) 2-CH- '2,5- (Cl) 2-C6H3 4-Cl-C6H4 102.5eC
(CH3)2-CH- 2,6-(Cl)2-C6H3 4-Cl-C6H4 129. leC(CH3) 2-CH-2,6- (Cl) 2-C6H3 4-Cl-C6H4 129 ° C
(CH3)2-CH- 2-Cl-C6H4 C6Hs 87.5eC(CH3) 2-CH-2-Cl-C6H4 C6H5 87.5eC
4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 133. leC4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 133. leC
4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 128.6eC4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 128.6eC
4-Cl-C6H4 3-OCH3-C6H4 157.5 eC4-Cl-C6H4 3-OCH3-C6H4 157.5 eC
Q. 4-Cl-C6H4 3-CHj-C6H4 155-CQ. 4-Cl-C6H4 3-CH2-C6H4 155-C
[) 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 143. S*C[) 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 143. S * C
40 61 4 8 240 61 4 8 2
Esimerkki XXXVIExample XXXVI
Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn seokseen, jossa on 5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, 5 osaa natriumvetykarbonaattia ja 200 osaa bentseeniä, lisätään annoksittain 6,7 osaa (bromimetyyli)syklopropaania ja sekoittamista ja paluu jäähdyttämistä jatketaan 23 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan. Puolikiinteä jäännös liuotetaan bentseenin 1,1T-oksibisetaanin seokseen. Saostuneet epäpuhtaudet suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan uudelleen, öljymäisestä vapaasta emäksestä valmistetaan hydrokloridisuola tavanomaisella tavalla, jolloin kiteyttämisen jälkeen trikloorimetaanin ja l,l'-oksi-bisetaanin seoksesta saadaan 1,5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-^l-(syklopropyylimetyyli)-4-piperidinyyli7bentseeniasetamidi-hydroklo-ridi, sp. 224°C.To a stirred and refluxed mixture of 5 parts of N- (4-chlorophenyl) -N- (4-piperidinyl) benzeneacetamide, 5 parts of sodium hydrogencarbonate and 200 parts of benzene are added portionwise 6.7 parts of (bromomethyl) cyclopropane and stirring is continued and cooling is continued. 23 hours. The reaction mixture is cooled and filtered. The filtrate is evaporated. The semi-solid residue is dissolved in a mixture of benzene 1,1T-oxybisethane. The precipitated impurities are filtered off and the filtrate is evaporated again, the hydrochloride salt is prepared from the oily free base in a conventional manner, whereby after crystallization from the mixture of trichloromethane and 1,1'-oxybisethane 1.5 parts of N- (4-chlorophenyl) -N- cyclopropylmethyl) -4-piperidinyl] benzeneacetamide hydrochloride, m.p. 224 ° C.
Esimerkki XXXVIIExample XXXVII
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, 3,8 osaa N,N-dietyylietaa-niamiinia 200 osassa bentseeniä, lisätään annoksittain 5 osaa-3-bro-mi-l-propeenia. Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan 21 tuntia lämpötilassa 50-60°C. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos pestään peräkkäin vedellä, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 1,1’-oksibisetaanissa ja 2-propano-nissa, jolloin saadaan 4 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-^l-(2-propenyyli)-4-piperidinyyli7bentseeniasetamidi-hydrokloridia, sp. 225,5°C.To a stirred solution of 5 parts of N- (4-chlorophenyl) -N- (4-piperidinyl) benzeneacetamide, 3.8 parts of N, N-diethylethanamine in 200 parts of benzene is added portionwise 5 parts of 3-bromoacinamide. l-propene. After the addition is complete, heat at 50-60 ° C for 21 hours. The reaction mixture is cooled and filtered. The filtrate is washed successively with water, sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over potassium carbonate and evaporated, the oily residue is converted into the hydrochloride salt in 1,1'-oxybisethane and 2-propanone to give 4 parts of N- (4-chlorophenyl) -N- [1- -propenyl) -4-piperidinyl] benzeneteacetamide hydrochloride, m.p. 225.5 ° C.
Esimerkki XXXVIIIExample XXXVIII
Seuraamalla esimerkin XXXVII mukaista menetelmää käyttämällä ekvivalentti määrä tarkoituksenmukaista N-aryyli-N-(4-piperidinyyli)-aryyliasetamidia N-(4-klooritenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-bentseeni-asetamidin asemesta valmistetaan seuraavat yhdisteet: N- ( 2 ,6-dime tyylitenyyli )- N- /(i - (2-propenyyli )-4-piperidinyylL?-2-tiofeeniasetamidi-hydrokloridi; sp. 203 ,5°C; ja N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-^1-(2-propenyyli)-4-piperidinyyli?-bentseeniasetamidi-hydrokloridi; sp. 214°C.Following the procedure of Example XXXVII using an equivalent amount of the appropriate N-aryl-N- (4-piperidinyl) -arylacetamide in place of N- (4-chlorothenyl) -N- (4-piperidinyl) -benzeneacetamide, the following compounds are prepared: N- (2 , 6-dimethyltenyl) -N - [(1- (2-propenyl) -4-piperidinyl] -2-thiopheneacetamide hydrochloride, mp 203.5 ° C, and N- (2,6-dimethylphenyl) -N - 1- (2-propenyl) -4-piperidinyl] -benzeneacetamide hydrochloride, mp 214 ° C.
t 41 61482t 41 61482
Esimerkki XXXIXExample XXXIX
Lämpimään suspensioon, jossa on 5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, 5 osaa natriumkarbonaattia ja muutama kide kaliumjodidia 200 osassa n-butanolia, lisätään 4 osaa 2-kloori-2-metyylipropaania lämpötilassa 30-40°C. Sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 140 tuntia ja tänä aikana lisätään 35 osaa 2-kloori-2-metyylipropaania seuraavasti: senjälkeen kun on kuumennettu 15 tuntia lisätään 4 osaa 2-kloori-2-metyylipro-paania, 8 tunnin kuluttua 10 osaa, 16 tunnin kuluttua 11 osaa ja lopuksi 47 tunnin kuluttua 10 osaa. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Puolikiinteä jäännös liuotetaan metyyli-bentseenin, dimetoksietaanin ja 1,1'-oksibisetaanin seokseen. Liuoksesta suodatetaan pois epäpuhtaudet ja suodos haihdutetaan uudelleen, öljymäisestä jäännöksestä valmistetaan hydrokloridisuola tavallisella tavalla 1,11-oksibisetaanissa, jolloin saadaan kiteyttämisen jälkeen 2-propanonista 0,9 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-^l-(l,l-dime-tyylietyyli)-4-piperidinyyli7bentseeniasetamidi-hydrokloridia, sp. 2 21°C.To a warm suspension of 5 parts of N- (4-chlorophenyl) -N- (4-piperidinyl) benzeneacetamide, 5 parts of sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide in 200 parts of n-butanol are added 4 parts of 2-chloro-2-methylpropane at 30- 40 ° C. Stir and heat at reflux for 140 hours, during which time 35 parts of 2-chloro-2-methylpropane are added as follows: after heating for 15 hours, 4 parts of 2-chloro-2-methylpropane are added, after 8 hours 10 parts, after 16 hours 11 parts and finally after 47 hours 10 parts. The reaction mixture is cooled, filtered and the filtrate is evaporated. The semi-solid residue is dissolved in a mixture of methylbenzene, dimethoxyethane and 1,1'-oxybisethane. The impurities are filtered off from the solution and the filtrate is re-evaporated, the oily residue is converted into the hydrochloride salt in the usual manner in 1,11-oxybisethane to give, after crystallization, 0.9 parts of N- (4-chlorophenyl) -N- (1-) dimethylethyl) -4-piperidinyl] benzene acetamide hydrochloride, m.p. 2 21 ° C.
Esimerkki XLExample XL
Seosta, jossa on 4 osaa jodietaania, 5 osaa N-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, 5 osaa natriumkarbonaattia ja muutama kide kaliumjodidia 200 osassa bentseeniä, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 23 tuntia. Reaktioseos suodatetaan kuumana ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Kiinteä jäännös kiteytetään 1,11-oksibisetaanista, jolloin saadaan 2 osaa N-(4-kloori-fenyyli)-N-(1-etyyli-4-piperidinyyli)-bentseeniasetamidia, sp. 86,5°C.A mixture of 4 parts of iodoethane, 5 parts of N- (2,6-dimethylphenyl) -N- (4-piperidinyl) benzeneacetamide, 5 parts of sodium carbonate and a few crystals of potassium iodide in 200 parts of benzene is stirred and refluxed for 23 hours. The reaction mixture is filtered hot and the filtrate is evaporated in vacuo. The solid residue is crystallized from 1,11-oxybisethane to give 2 parts of N- (4-chloro-phenyl) -N- (1-ethyl-4-piperidinyl) -benzeneacetamide, m.p. 86.5 ° C.
Esimerkki XLIExample XLI
Seuraamalla esimerkin XL mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentti määrä tarkoituksenmukaista N-aryyli-N-(4-piperidinyyli )-aryyliasetamidia N-(2,6-dimetyylitenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-bentseeniasetamidin asemesta valmistetaan seuraavat yhdisteet: 2-kloori-N-(4-kloorifenyyli)-N-(l-etyyli-4-piperidinyyli)bentseeni-asetamidihydrokloridi; sp. 234,6°C; N-(4-kloorifenyyli)-N-(l-etyyli-4-piperidinyyli)-3-metyylibentseeni-asetamidi; sp. 78,5°C; N-(4-kloorifenyyli)-N-(l-etyyli-4-piperidinyyli)-4-metyylibentseeni-asetamidi; sp. 50°C; ja 61482 N-(4-kloorifenyyli)-N-(l-etyyli-4-piperidinyyli)-4-fluoribentseeni-asetamidi·, sp. 62,3°C.Following the procedure of Example XL and using an equivalent amount of the appropriate N-aryl-N- (4-piperidinyl) -arylacetamide in place of N- (2,6-dimethyltenyl) -N- (4-piperidinyl) -benzeneacetamide, the following compounds are prepared: 2-chloro N- (4-chlorophenyl) -N- (l-ethyl-4-piperidinyl) benzene-acetamide hydrochloride; mp. 234.6 ° C; N- (4-chlorophenyl) -N- (l-ethyl-4-piperidinyl) -3-methylbenzene-acetamide; mp. 78.5 ° C; N- (4-chlorophenyl) -N- (l-ethyl-4-piperidinyl) -4-methyl-benzene-acetamide; mp. 50 ° C; and 61482 N- (4-chlorophenyl) -N- (1-ethyl-4-piperidinyl) -4-fluorobenzeneacetamide, m.p. 62.3 ° C.
Esimerkki XLIIExample XLII
Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn seokseen, jossa on S osaa 4-kloori-N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-bentseeniasetamidia, 5 osaa natriumkarbonaattia, 0,4 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa butanolia, lisätään 4,7 osaa 1-jodipropaania ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 22 tuntia. Senjälkeen lisätään vielä 4.5 osaa 1-jodipropaania ja sekoittamista ja paluujäähdyttämistä jatketaan 27 tuntia 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Puolikiinteä jäännös liuotetaan metyyli-bentseeniin. Liuoksesta suodatetaan pois epäpuhtaudet ja suodos haihdutetaan uudelleen. Jäännös kiteytetään 1,11-oksibisetaanista -10°C:ssa, jolloin saadaan 0,9 osaa 4-kloori-N-(4-kloorifenyyli)-N- (1-propyyli-4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia, sp. 118,6°C.To a stirred and refluxed mixture of 5 parts of 4-chloro-N- (4-chlorophenyl) -N- (4-piperidinyl) -benzeneacetamide, 5 parts of sodium carbonate, 0.4 parts of potassium iodide and 200 parts of butanol are added 4.7 parts of 1-iodopropane and stirred and refluxed for 22 hours. An additional 4.5 parts of 1-iodopropane are then added and stirring and refluxing are continued for 27 hours 30 minutes. The reaction mixture is cooled, filtered and the filtrate is evaporated. The semi-solid residue is dissolved in methylbenzene. The impurities are filtered off from the solution and the filtrate is evaporated again. The residue is crystallized from 1,11-oxybisethane at -10 ° C to give 0.9 parts of 4-chloro-N- (4-chlorophenyl) -N- (1-propyl-4-piperidinyl) benzeneacetamide, m.p. 118.6 ° C.
Esimerkki XLIIIExample XLIII
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 4 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)bentseeniasetamidia ja 3 osaa N,N-dietyylietaani-amiinia 200 osassa bentseeniä, lisätään annoksittain 4 osaa 1-jodi-propaania ja sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 47 tuntia. Senjälkeen lisätään vielä 4 osaa 1-jodipropaania ja sekoittamista ja paluujäähdyttämistä jatketaan vielä 20 tuntia 20 minuuttia. Reaktio-seos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, öljymäisestä vapaasta emäksestä valmistetaan hydrokloridisuola tavanomaisella tavalla 1,1’-oksibisetaanissa. Saostunut kiinteä suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 3.5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-N-(l-propyyli-4-piperidinyyli)bentseeni-asetamidi-hydrokloridia, sp. 233,5°C.To a stirred solution of 4 parts of N- (4-chlorophenyl) -N- (4-piperidinyl) benzeneacetamide and 3 parts of N, N-diethylethanamine in 200 parts of benzene is added portionwise 4 parts of 1-iodopropane and stirred and heated at reflux for 47 hours. Then 4 more parts of 1-iodopropane are added and stirring and refluxing are continued for a further 20 hours 20 minutes. The reaction mixture is cooled and filtered. The filtrate is washed with water, dried and evaporated in vacuo to give the hydrochloride salt of the oily free base in the usual manner in 1,1'-oxybisethane. The precipitated solid salt is filtered off and dried, yielding 3.5 parts of N- (4-chlorophenyl) -N- (1-propyl-4-piperidinyl) benzene acetamide hydrochloride, m.p. 233.5 ° C.
Esimerkki XLIVExample XLIV
Seuraamalla esimerkin XLIII mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentti määrä tarkoituksenmukaista jodialkaania ja N-aryyli-N-(4-piperidinyyli)-akryyliasetamidia mainitussa esimerkissä käytetyn 1-jodipropaanin ja N-(4-kloorifenyyli)-N-(4-piperidinyyli)-bentseeniasetamidin asemesta saadaan seuraavat yhdisteet: C ·< * «y ^ ·' * 61482 1)3 N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-(l-etyyli-4-piperidinyyli) -2-tiofeeni-asetamidi-hydrokloridi; sp. 258°C; N-(U-kloorifenyyli)-N-(l-etyyli-4-piperidinyyli)-2-tiofeeniaseta-amidi-hydrokloridi; sp. 220,5°C; N-(4-kloorifenyyli)-N-(l-etyyli-4-piperidinyyli ) bentseeniasetamidi-hydrokloridi; sp. 215°C; 4-kloori-N - (4-kloorifenyyli) - N- (l-etyyli-4-piperidinyyli) -bentseeni-asetamidi-hydrokloridi; sp. 224°C; ja N- (M--kloori f enyy li )-N- (l-propyyli-4-piperidinyyli ) -2-tiof eeni-asetamidi; sp. 241°C.Following the procedure of Example XLIII and using an equivalent amount of the appropriate iodoalkane and N-aryl-N- (4-piperidinyl) -acrylicacetamide instead of the 1-iodopropane and N- (4-chlorophenyl) -N- (4-piperidinyl) -benzeneacetamide used in that example the following compounds are obtained: 1 - 3 N- (2,6-dimethylphenyl) -N- (1-ethyl-4-piperidinyl) -2-thiophene acetamide hydrochloride; mp. 258 ° C; N- (U-chlorophenyl) -N- (l-ethyl-4-piperidinyl) -2-tiofeeniaseta-amide hydrochloride; mp. 220.5 ° C; N- (4-chlorophenyl) -N- (1-ethyl-4-piperidinyl) benzeneacetamide hydrochloride; mp. 215 ° C; 4-chloro-N- (4-chlorophenyl) -N- (1-ethyl-4-piperidinyl) -benzeneacetamide hydrochloride; mp. 224 ° C; and N- (M-chlorophenyl) -N- (1-propyl-4-piperidinyl) -2-thiophene acetamide; mp. 241 ° C.
Esimerkki XLVExample XLV
Seosta, jossa on 4,5 osaa N-(l-syklopentyyli-4-piperidi-nyyli)-2-pyrimidiiniamiinia, 3,4 osaa 3-metyylibentseeniasetyyli-kloridia, 2 osaa natriumkarbonaattia ja 180 osaa dimetyylibentsee-niä, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 17 tuntia.A mixture of 4.5 parts of N- (1-cyclopentyl-4-piperidinyl) -2-pyrimidineamine, 3.4 parts of 3-methylbenzeneacetyl chloride, 2 parts of sodium carbonate and 180 parts of dimethylbenzene is stirred and refluxed. 17 hours.
Sen jälkeen lisätään vielä 9 osaa 3-metyylibentseeniasetyylikloridia pisaroittain. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan 67 tuntia paluujäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi uutetaan laimealla kloorivetyhappoliuoksella. Yhdistetyt vesipitoiset faasit pestään bentseenillä ja tehdään alkaaliseksi laimealla natriumhydroksidi-liuoksella samalla jäähdyttäen jäähauteella. Tuote uutetaan kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-propanolis-sa. Suola suodatetaan ja kiteytetään kahdesti: ensinnä etanolista ja sitten metanolista, jolloin saadaan 1 osa N-(l-syklopentyyli-4-piperidinyyli)-3-metyyli-N-(2-pyrimidinyyli)bentseeniasetamidi-etaa-nidioaattia, sp. 204,1°C.An additional 9 parts of 3-methylbenzeneacetyl chloride are then added dropwise. After the addition is complete, stirring is continued for 67 hours at reflux temperature. The reaction mixture is cooled, water is added and the layers are separated. The organic phase is extracted with dilute hydrochloric acid solution. The combined aqueous phases are washed with benzene and made alkaline with dilute sodium hydroxide solution while cooling in an ice bath. The product is extracted twice with trichloromethane. The combined extracts are dried, filtered and evaporated. The residue is converted into the ethanedioate salt in 2-propanol. The salt is filtered and crystallized twice: first from ethanol and then from methanol to give 1 part of N- (1-cyclopentyl-4-piperidinyl) -3-methyl-N- (2-pyrimidinyl) benzeneacetamide ethanedioate, m.p. 204.1 ° C.
Esimerkki XLVIExample XLVI
Seuraamalla esimerkin XLV mukaista menetelmää käyttämällä ekvivalentti määrä tarkoituksenmukaista N-aryyli-4-piperidiiniamiinia ja aryyliasetyylikloridia lähtöaineena saadaan seuraavat yhdisteet emäksenä tai happoadditiosuolana käsittelyn jälkeen hapolla: 61482 lXV s \_/ N-C-CH- -Ar1 I 2Following the procedure of Example XLV, using an equivalent amount of the appropriate N-aryl-4-piperidinamine and arylacetyl chloride as starting material, the following compounds are obtained as a base or acid addition salt after treatment with acid: 61482 1XV s \ _ / N-C-CH- -Ar1 I 2
Ar Γ" "1 Emäs- tai suolain__Ar__Ar__^oto__SP‘Ar Γ "" 1 Alkaline or saline__Ar__Ar __ ^ oto__SP '
ΓΛ- 3-pyridinyyli C^H^. (E)-2-buteenidio- 219.&°CΓΛ-3-pyridinyl C 1-4 H 2. (E) -2-butenedioxy-219 ° C
'—· aatti'- · aatti
ΓΛ. 3-pyridinyyli 3-CH,-C,H4 (E)-2-buteenidio- 250. 3°CΓΛ. 3-pyridinyl 3-CH, -C, H4 (E) -2-butenedio-250.3 ° C
LV 5 b aattiLV 5 b aatti
0 2-pyridinyyli J ^-Cl-C^H^ (COOH)2 205.9°CO 2-pyridinyl J 2 -Cl-CH 2 Cl 2 (COOH) 2 205.9 ° C
J^_ 2-pyridinyyli 3-CH3-C^H4 107.8°CJ 2 -2-pyridinyl 3-CH 3 -C 2 H 4 107.8 ° C
LT I ‘ 2-pyridinyyli 4-Cl-C^H^ emäs (ll9.2eCLT 1 '2-pyridinyl 4-Cl-C 1 H 2 base (19.2 ° C
1 \ 2-pyridinyyli 2-tienyyli emäs [_/* 129.4*c1 \ 2-pyridinyl 2-thienyl base [_ / * 129.4 * c
O 2-Pyridinyyli C(,H,. emäs 108.8*CO 2-Pyridinyl C (, H,. Base 108.8 * C
Γ)- 2-pyridinyyli C&H5 (COOH)^ 223.5'CΓ) -2-pyridinyl C & H5 (COOH) ^ 223.5'C
(CH3)2-CH- 3-pyridinyyli C^H^. emäs 129. 4eC(CH3) 2-CH-3-pyridinyl. base 129. 4eC
(CH3)2-CH- 3-pyridinyyli 3-Cl-C6H4 emäs 117. 7eC(CH3) 2-CH-3-pyridinyl 3-Cl-C6H4 base 117. 7eC
(CH3)2-CH- 3-pyridinyyli 4-Cl-C^ enäs 146.6eC(CH3) 2-CH-3-pyridinyl 4-Cl-Cl2 146.6 ° C
(CH3)2-CH- 3-pyridinyyli 2-tienyyli emäs 126.7eC(CH3) 2-CH-3-pyridinyl 2-thienyl base 126.7 ° C
(CH3)2-CH- 3-pyridinyyli 3-CH3-C6H4 emäs 100eC(CH3) 2-CH-3-pyridinyl 3-CH3-C6H4 base at 100 ° C
(CH3)2-CH- 2-pyridinyyli 3-Cl-C^H^ emäs 102.6eC(CH3) 2-CH-2-pyridinyl 3-Cl-C1H4 base 102.6 ° C
(CH3)2-CH- 2-pyridinyyli CfcH5 emäs 72.1eC(CH3) 2-CH-2-pyridinyl CfcH5 base 72.1eC
(ch3)2-ch- 2-pyridinyyli I 4-Cl-C^H4 emäs 83.3°C(ch3) 2-ch-2-pyridinyl I 4-Cl-C 1 H 4 base 83.3 ° C
(CH3)2-CH- 2 -pyridinyyli 3-CH3-C6H4 (COOH)2 190.6eC(CH3) 2-CH-2-pyridinyl 3-CH3-C6H4 (COOH) 2 190.6 ° C
(ch3)2-ch- 2-pyridinyyli 2-tienyyli j (COOH)2 jl96.1“C(ch3) 2-ch-2-pyridinyl 2-thienyl j (COOH) 2 jl96.1 “C
(CH3)2-CH- 2-pyridinyyli 4-Cl-C6H4 (COOH)2 195.7°C(CH3) 2-CH-2-pyridinyl 4-Cl-C6H4 (COOH) 2 195.7 ° C
61482 4 561482 4 5
Esimerkki XLVIIExample XLVII
Seosta, jossa on 5 osaa metyyli-1-(1-metyylietyyli)-4-<fenyy-liamino)-4-piperidiinikarboksylaattia, 24 osaa 4-klooribentseeniase-tyylikloridia, 4 osaa natriumkarbonaattia ja 180 osaa dimetyylibent-seeniä, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 32 tuntia. Peak-tioseos jäähdytetään, pestään laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan laimealla kloorivetyhappoliuoksella, jolloin saadaan 3 kerrosta. Öljymäinen ja vesipitoinen faasi yhdistetään ja tehdään alkaa-liseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Tuote uutetaan 4-me-tyyli-2-pentanonilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaatti-suolaksi 2-propano-lissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanolin ja 2,2’-oksi-bispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 5, osaa (48 %) metyyli-4-(N-[4-kloorifenyyli)asetyyli-N-fenyyliaminoJ-l-(1-metyylietyyli)-4-piperi-diinikarboksylaatti-etaanidioaattia, sp. 154,2°C.A mixture of 5 parts of methyl 1- (1-methylethyl) -4- (phenylamino) -4-piperidinecarboxylate, 24 parts of 4-chlorobenzeneacetyl chloride, 4 parts of sodium carbonate and 180 parts of dimethylbenzene is stirred and refluxed. 32 hours. The peak mixture is cooled, washed with dilute sodium hydroxide solution and extracted with dilute hydrochloric acid solution to give 3 layers. The oily and aqueous phases are combined and made initial with dilute sodium hydroxide solution. The product is extracted with 4-methyl-2-pentanone. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue is converted into the ethanedioate salt in 2-propanol. The salt is filtered and crystallized from a mixture of 2-propanol and 2,2'-oxybispropane to give 5 parts (48%) of methyl 4- (N- [4-chlorophenyl) acetyl-N-phenylamino] -1- (1- methylethyl) -4-piperidinecarboxylate ethanedioate, m.p. 154.2 ° C.
Esimerkki XLVIIIExample XLVIII
Seuraamalla esimerkin XLVII mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivaa 4-aryyliamino-4-piperidiinikarboksylaat-tia ja aryyliasetyylikloridia lähtöaineena saadaan seuraavat yhdisteet vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana käsittelyn jälkeen hapolla:Following the procedure of Example XLVII and using equivalent amounts of the appropriate 4-arylamino-4-piperidinecarboxylate and arylacetyl chloride as starting materials, the following compounds are obtained as the free base or acid addition salt after treatment with acid:
OO
QH-o-r N—C-CH,~Ar 0“ " ”1 I Emäs- tai ’ L Ar K_ suolamuoto__Sp._QH-o-r N — C-CH, ~ Ar 0 “" ”1 I Base or‘ L Ar K_ salt form__Sp._
(CH3)2-CH- 3-CH3-C6H4 C2H5 (COOH}2 198.4eC(CH3) 2-CH- 3-CH3-C6H4 C2H5 (COOH} 2 198.4eC
iCH ) -CH C H C H (E)-2-buteeni- l68.5«CiCH) -CH C H C H (E) -2-butene-168.5 ° C
^Η3*2 5 2 5 dioaattx · 61482 L A? r Linas- tax su^ f~~^ Η3 * 2 5 2 5 dioaattx · 61482 L A? r Linas- tax su ^ f ~~
___ AN lamuoto I___ AN lamination I
(CH3)2-CH- 2-tienyyii CZH5 (COOH)2 156.8eC(CH3) 2-CH-2-thienyl CZH5 (COOH) 2 156.8 ° C
(CHJ--CH- 4-C1-C.H . C,H_ HC1 191.5eC(CHJ - CH-4-C1-C.H. C, H_ HCl 191.5eC
(CH3)2-CH- 3-CH3-C6H4 CH3 (COOH)2 170°C(CH3) 2-CH-3-CH3-C6H4 CH3 (COOH) 2170 ° C
(CH3)2-CH- 3-Cl-C6H5 CH3 (COOH)2 152.2°C(CH3) 2-CH-3-Cl-C6H5 CH3 (COOH) 2 152.2 ° C
(CH3)2-CH- C6H5 CH3 (COOH)2 165.5°C(CH3) 2-CH-C6H5 CH3 (COOH) 2 165.5 ° C
(CH3)2-CH- 2-tienyyii Ch3 (COOH)2 173.6eC(CH3) 2-CH-2-thienyl Ch3 (COOH) 2 173.6 ° C
ry 4-01-0^1^ C2H (E)-2-buteenidio- 195.6®Cry 4-01-0 ^ 1 ^ C2H (E) -2-butenedioxy-195.6®C
r-\” aattir- \ ”aatti
[> C,H- C_Hr (E)-2-buteenidio- 203. 3eC[> C, H- C_Hr (E) -2-butenedio-203. 3eC
1-/ 65 ^ 5 aatti1- / 65 ^ 5 aate
I V 3-Cl-C,H. C0H_ (E)-2-buteenidio- 207. 8®CI V 3-Cl-C, H. C0H_ (E) -2-butenedioxy-207. 8®C
L/ 6 4 Z 5 aattiL / 6 4 Z 5 aatti
ΓΥ 3-CH,-C, H . C,H_ (E)-2-buteenidio- 188. leCΓΥ 3-CH, -C, H. C, H_ (E) -2-butenedioxy-188 ° C
; Ly 3 6 4 2 5 aatti; Ly 3 6 4 2 5 aatti
i Q- C6H5 CH3 (COOH)2 197.2®Ci Q-C6H5 CH3 (COOH) 2 197.2®C
Q· 2-tienyyli I CHj (COOH)2 J66.4*CQ · 2-thienyl I CH 2 (COOH) 2 J66.4 * C
Q. 3-Cl-C6H4 CH3 emäs 94"CQ. 3-Cl-C6H4 CH3 base 94 ° C
Q- 3-CH3-C6H4 CH3 (COOH)2 189.5“CQ- 3-CH3-C6H4 CH3 (COOH) 2189.5 ° C
Esimerkki ILExample IL
Sekoitettuun seokseen, jossa on 4,4 osaa 1-(1-metyyli-etyyli)-N-fenyyli-4-piperidiiniamiinia, 5,3 osaa natriumkarbonaattia ja 180 osaa bentseeniä, lisätään pisaroittain 5 osaa bentseeni-asetyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan yli yön paluujäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, pestään peräkkäin vedellä, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uudelleen vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridi-suolaksi 2,2’-oksibispropaanissa ja 2-propanolissa. Muodostunut suola suodatetaan ja kiteytetään 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 2,5 osaa N-£l-(l-metyylietyyli)-4-piperi-dinyyli7-N-fenyylibentseeniasetamidi-hydrokloridia, sp. 184,4°C.To a stirred mixture of 4.4 parts of 1- (1-methylethyl) -N-phenyl-4-piperidinamine, 5.3 parts of sodium carbonate and 180 parts of benzene are added dropwise 5 parts of benzene acetyl chloride. At the end of the addition, stirring is continued overnight under reflux. The reaction mixture is cooled, washed successively with water, sodium hydrogen carbonate solution and again with water, dried, filtered and evaporated. The residue is converted into the hydrochloride salt in 2,2'-oxybispropane and 2-propanol. The resulting salt is filtered and crystallized from a mixture of 2-propanol and 2,2'-oxybispropane to give 2.5 parts of N- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] -N-phenylbenzeneacetamide hydrochloride, m.p. 184.4 ° C.
61 48261 482
Esimerkki LExample L
Seuraamalla esimerkin IL mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivaa N—aryyli—4—piperidiiniamiinia ja aryyli-asetyylikloridia lähtöaineena saadaan seuraavat yhdisteet emäksenä tai happoadditiosuolana käsittelyn jälkeen hapolla: L-Oll-CH2-Ar'Following the procedure of Example IL and using equivalent amounts of the appropriate N-aryl-4-piperidinamine and arylacetyl chloride as starting materials, the following compounds are obtained as the base or acid addition salt after treatment with acid: L-O11-CH2-Ar '
Ar ~ A 1 Emäs- tai suola- c L__Ar__Ar__njjoto__SP· (CH3)2-CH- C6Hs 3-CH3-C6H4 HC1 173.6 (CH3)2-CH- C6H5 3-Cl-C6H4 HC1 204.8 (~rr ^ r-ττ r ET 2-tienyyli (E)-2-buteenidio- 168. 1 ^CH3;2" 6rt5 aatti CH3 2,6-(CH3)2-C6H3 C6H5 emäs 95.5°Ar ~ A 1 Base or salt c L__Ar__Ar__njjoto__SP · (CH3) 2-CH-C6Hs 3-CH3-C6H4 HCl 173.6 (CH3) 2-CH-C6H5 3-Cl-C6H4 HCl 204.8 (~ rr ^ r-ττ r ET 2-thienyl (E) -2-butenedioxy-168. 1H-CH3;
CH3 4-Cl-C6H4 C6H5 emäs 115°CCH3 4-Cl-C6H4 C6H5 base 115 ° C
C2H5 4-Cl-C6H4 3-OCHj-C^ emäs 90.7°C2H5 4-Cl-C6H4 3-OCH2-Cl2 base 90.7 °
nC3H^ 2,6-(CH3^-C^H3 2-tienyyli (COOH)2 153eCnC3H ^ 2,6- (CH3 ^ -C ^ H3 2-thienyl (COOH) 2 153eC
1,8 61 4 82 L I Ar ÄdIqäs- tax suola- 7 j ____muoto__i_L__, nC3H? ' 2,6-(CH3)2-C6H3 C6H5 (COOH)2 161 °C j i CH_ =CH-CH-, 4-Cl-C, H 2-tienyyli HC1 227, 5° Cj 2 2 6 4 j ' Q- C6H5 4-Cl-C6H4 emäs 125.1°^1.8 61 4 82 L I Ar ÄdIqäs- tax salt- 7 j ____form__i_L__, nC3H? 2,6- (CH3) 2-C6H3 C6H5 (COOH) 2161 ° C and CH_ = CH-CH-, 4-Cl-C, H2-thienyl HCl 227, 5 ° Cj 2 2 6 4 j'Q - C6H5 4-Cl-C6H4 base 125.1 ° ^
Γ\ C, H_ 3-CH,-C,H (E)-2-buteenidio- 161.3*CΓ \ C, H_ 3-CH, -C, H (E) -2-butenedioxy-161.3 * C
L/ 6 5 3 6 4 aatti ί D- 2-tienyyli emäs 119eC jL / 6 5 3 6 4 aate ί D-2-thienyl base 119eC j
D- C6H5 3-C1-C6 emäs 1 21.8 * CD-C6H5 3-C1-C6 base 1 21.8 * C
^y. C6H5 C6H5 emäs 139.8°cj j~^ 3-pyridinyyli 4-Cl-C^ emäs 149.9*C| ΓΛ- 3-pyridinyyli 3-Cl-C^ 2 HC1. l/2H20 236. 6*C;^ Y. C6H5 C6H5 base 139.8 ° C and β-pyridinyl 4-Cl-CH2 base 149.9 ° C | ΓΛ-3-pyridinyl 3-Cl-Cl 2 HCl. l / 2H 2 O 236. 6 ° C;
Q- 3-pyridinyyli 2-tienyyli ^9.8-CQ-3-pyridinyl 2-thienyl-9.8-C
C6H5 4-Cl-C6H4 HC1 265.8*0 (uy C6H5 3-Cl-C6H4 HC1 255.4*0 }C6H5 4-Cl-C6H4 HCl 265.8 * 0 (uy C6H5 3-Cl-C6H4 HCl 255.4 * 0}
Esimerkki LIExample LI
Suspensio, jossa on 1,25 osaa natriumamidia 56 osassa bentseeniä, sekoitetaan typpiatmosfäärissä ja lämmitetään lämpötilaan 40°C. Sen jälkeen siihen lisätään pisaroittain liuos, jossa on 6 osaa N-(4-kloorifenyyli)-l-(1-metyylietyyli)-4-pipediiniamii-nia 56 osassa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 16 tuntia 45 minuuttia. Seos jäähdytetään 25°C:seen ja lisätään seos, jossa on 7,8 osaa 3 ,4-diklooribentseeni-asetyyl ikloridia 88 osassa bentseeniä. Senjälkeen kun on sekoitettu paluujäähdyttäen 2 tuntia jäähdytetään reaktioseos ja lisätään 80 osaa vettä. Tehdään happameksi laimealla kloorivetyhappoliuoksella. Vesipitoinen faasi tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidiliuoksella ja vapaa emäs uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 80 osaa 1,11-oksibisetaania ja 120 osaa heksaania. Liuosta jäähdytetään yli yön -10°C:ssa, epäpuhtaudet suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan uudelleen. Jäännös liuotetaan 120 osaan 1,1’-oksibisetaania, käsitellään aktivoidulla hiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös 61482 4 9 kiteytetään heksaanista -10°C:ssa, jolloin saadaan 2,2 osaa 3,4-di-kloori-N-(4-kloorifenyyli)-N-/l-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli7-bentseeniasetamidia, sp. 101,7°C.A suspension of 1.25 parts of sodium amide in 56 parts of benzene is stirred under a nitrogen atmosphere and heated to 40 ° C. A solution of 6 parts of N- (4-chlorophenyl) -1- (1-methylethyl) -4-piperidinamine in 56 parts of benzene is then added dropwise. At the end of the addition, stir and heat to reflux for 16 hours 45 minutes. The mixture is cooled to 25 ° C and a mixture of 7.8 parts of 3,4-dichlorobenzene acetyl chloride in 88 parts of benzene is added. After stirring under reflux for 2 hours, the reaction mixture is cooled and 80 parts of water are added. Acidify with dilute hydrochloric acid solution. The aqueous phase is made alkaline with sodium hydroxide solution and the free base is extracted with trichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. The residue is dissolved in a mixture of 80 parts of 1,11-oxybisethane and 120 parts of hexane. The solution is cooled overnight at -10 ° C, the impurities are filtered off and the filtrate is evaporated again. The residue is dissolved in 120 parts of 1,1'-oxybisethane, treated with activated carbon, filtered and evaporated. The residue 61482 49 is crystallized from hexane at -10 ° C to give 2.2 parts of 3,4-dichloro-N- (4-chlorophenyl) -N- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] benzeneacetamide, m.p. 101.7 ° C.
Esimerkki LIIExample LII
Seuraamalla esimerkin LI mukaista menetelmää ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivaa N-aryyli-4-piperidiiniamiinia ja aryyli-asetyylikloridia lähtöaineena saadaan seuraavat yhdisteet emäksenä tai happoadditiosuolana käsittelyn jälkeen hapolla: 4-bromi-N-(4-klooritenyyli)-N- £l-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyylO-bentseeniasetamidi; sp. 118,1°C; 4-kloori-N-(2,6-dimetyylitenyyli)-N-^1-(1-metyylietyyli)-4-piperidi-nyyli^-bentseeniasetamidi-hydrokloridi; sp. 268,2°c ja N-(4-kloorifenyyli)-4-(1-metyylietyyli)-N-£L-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli^bentseeniasetamidi; sp. 104,9°C.Following the procedure of Example L1 and using equivalent amounts of the appropriate N-aryl-4-piperidinamine and arylacetyl chloride as starting materials, the following compounds are obtained as the base or acid addition salt after treatment with acid: 4-bromo-N- (4-chlorothienyl) -N-? 1-methyl-ethyl) -4-piperidinyylO-benzeneacetamide; mp. 118.1 ° C; 4-chloro-N- (2,6-dimetyylitenyyli) -N- ^ 1- (1-methylethyl) -4-phenyl-piperidin ^ -bentseeniasetamidi hydrochloride; mp. 268.2 ° C and N- (4-chlorophenyl) -4- (1-methylethyl) -N- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] benzeneacetamide; mp. 104.9 ° C.
Esimerkki LIUExample LIU
5 osaa 4-kloori-N-(4-kloorifenyyli)-N-^l-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli?bentseeniasetamidia liuotetaan seokseen, jossa on 60 osaa 1,1 *-oksibisetaania ja 16 osaa 2-propanonia. Saatu liuos tehdään happameksi ylimäärällä 2-propanolia, joka on ennakolta kyllästetty kaasumaisella kloorivedyllä. Saostunut suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 7,5 osaa 4-kloori-N-(4-kloorifenyyli)-N-(\~(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli7bentseeniasetamidi-hydroklo-ridia, sp. 266,6°C.5 parts of 4-chloro-N- (4-chlorophenyl) -N- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] benzeneacetamide are dissolved in a mixture of 60 parts of 1,1 * -oxybisethane and 16 parts of 2-propanone. The resulting solution is acidified with an excess of 2-propanol pre-saturated with gaseous hydrogen chloride. The precipitated salt is filtered off and dried, yielding 7.5 parts of 4-chloro-N- (4-chlorophenyl) -N - (N- (1-methylethyl) -4-piperidinyl) benzeneteacetamide hydrochloride, mp 266.6 ° C .
Esimerkki LIVExample LIV
6 osasta N-^l-(l-metyylietyyli)-4-piperidinyyli7-N-tenyyli-2-tiofeeniasetamidi(E)-2-buteenidioaattia vapautetaan vapaa emäs tavallisella tavalla laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan etaanidioaattisuolaksi 2-pro-panolissa. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 3,2 osaa N-(l-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyylO-N-fenyyli-2-tiofeeniasetami-di-etaanidioaattia, sp. 167,4°C.From 6 parts of N- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] -N-tenyl-2-thiopheneacetamide (E) -2-butenedioate, the free base is liberated in the usual manner with dilute sodium hydroxide solution. The product is extracted with trichloromethane. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue is converted into the ethanedioate salt in 2-propanol. The salt is filtered off and dried, yielding 3.2 parts of N- (1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] -N-phenyl-2-thiopheneacetamide diethanedioate, mp 167.4 ° C.
Esimerkki LVExample LV
Vesipitoisesta liuoksesta, jossa on 2,8 osaa N-(2,6-dime-tyylifenyyli)-N-(1-propyyli-4-piperidinyyli)-2-tiofeeniasetamidi-dihydrokloridia, vapautetaan vapaa emäs tekemällä alkaaliseksi nat- 50 61482 riumvetykarbonaattiliuoksella. Vapaa emäs uutetaan 1 ,1 ’-oksibisetaa-nilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös liuotetaan 56 osaan heksaania ja sen jälkeen kun on jäähdytetty -I0°C: seen saostetaan kiinteä vapaa emäs. Se suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 1,6 osaa N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-(1-propyyli-4-piperidi-nyyli)-2-tiofeeniasetamidia, sp. 62,5°C.From an aqueous solution of 2.8 parts of N- (2,6-dimethylphenyl) -N- (1-propyl-4-piperidinyl) -2-thiopheneacetamide dihydrochloride, the free base is liberated by making alkaline with sodium bicarbonate solution. The free base is extracted with 1,1'-oxybisethane. The extract is dried and evaporated, the oily residue is dissolved in 56 parts of hexane and, after cooling to -10 ° C, a solid free base is precipitated. It is filtered and dried to give 1.6 parts of N- (2,6-dimethylphenyl) -N- (1-propyl-4-piperidinyl) -2-thiopheneacetamide, m.p. 62.5 ° C.
Esimerkki LVIExample HVAC
3,9 osasta N-(l-syklopentyyli-4-piperidinyyli)-3-metyyli-N-(3-pyridinyyli)bentseeniasetamidi(E)-2-buteenidioaattia valmistetaan vapaa emäs tavallisella tavalla laimealla natriumhydroksidi-liuoksella. Sen jälkeen kun on uutettu 2,2'-oksibispropaanilla pestään tuote vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan.3.9 parts of N- (1-cyclopentyl-4-piperidinyl) -3-methyl-N- (3-pyridinyl) benzeneacetamide (E) -2-butenedioate are prepared in the usual manner with dilute sodium hydroxide solution. After extraction with 2,2'-oxybispropane, the product is washed with water, dried, filtered and evaporated.
Jäännös muutetaan etaanidioaatti-suolaksi etanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään etanolin ja 2,2’-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saadaan 3 osaa N-(l-syklopentyyli-4-piperidinyyli)-3-metyy-li-N-(3-pyridinyyli)bentseeniasetamidietaanidioaattia, sp. 192,6°C.The residue is converted into the ethanedioate salt in ethanol. The salt is filtered and crystallized from a mixture of ethanol and 2,2'-oxybispropane to give 3 parts of N- (1-cyclopentyl-4-piperidinyl) -3-methyl-N- (3-pyridinyl) benzeneacetamide diethanedioate, m.p. 192.6 ° C.
Esimerkki LVIIExample LVII
Seosta, jossa on 50 osaa 4-(fenyyliamino)-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinikarboksiamidia ja 600 osaa väkevää kloorivetyhappoliuos-ta, kuumennetaan paluujäähdyttäen 16 tuntia. Sen jälkeen kun reak-tioseos on jäähdytetty se väkevöidään vähennetyssä paineessa tilavuuteen 400 osaa, jolloin muodostuu saostuma. Se suodatetaan, pestään vedellä ja 2-propanonilla ja kuivataan, jolloin saadaan 43 osaa 4-(fenyyliamino)-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinikarbonihappodi-hydrokloridia, sp. 261-263°C (hajoaa).A mixture of 50 parts of 4- (phenylamino) -1- (phenylmethyl) -4-piperidinecarboxamide and 600 parts of concentrated hydrochloric acid solution is heated under reflux for 16 hours. After cooling, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure to a volume of 400 parts to form a precipitate. It is filtered, washed with water and 2-propanone and dried to give 43 parts of 4- (phenylamino) -1- (phenylmethyl) -4-piperidinecarboxylic acid dihydrochloride, m.p. 261-263 ° C (decomposes).
Seosta, jossa on 19 osaa 4-(fenyyliamino)-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinikarbonihappodihydrokloridia, 14,4 osaa rikkihappoa ja 64 osaa etanolia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 16 tuntia. Liuotin dekantoidaan pois. Jäännös liuotetaan veteen. Vesiliuos tehdään alkaaliseksi ammoniumhydroksidilla ja uutetaan me-tyylibentseenin ja 2 ,2'-oksibispropaanin seoksella. Yhdistetyt orgaaniset seokset kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. öljymäinen liuos liuotetaan 200 osaan 2,2'-oksibispropaania ja kaasumaista kloorivetyä johdetaan liuokseen. Saostunut hydroklo-ridi suodatetaan, pestään 2-propanonilla, suodatetaan uudelleen ja kuivataan, jolloin saadaan 11,5 osaa etyyli-4-(fenyyliamino)-l-(fe-nyylimetyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti-dihydrokloridia , sp. 212-214 ,4°C.A mixture of 19 parts of 4- (phenylamino) -1- (phenylmethyl) -4-piperidinecarboxylic acid dihydrochloride, 14.4 parts of sulfuric acid and 64 parts of ethanol is stirred and refluxed for 16 hours. The solvent is decanted off. The residue is dissolved in water. The aqueous solution is made alkaline with ammonium hydroxide and extracted with a mixture of methylbenzene and 2,2'-oxybispropane. The combined organic mixtures are dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. the oily solution is dissolved in 200 parts of 2,2'-oxybispropane and gaseous hydrogen chloride is introduced into the solution. The precipitated hydrochloride is filtered, washed with 2-propanone, filtered again and dried to give 11.5 parts of ethyl 4- (phenylamino) -1- (phenylmethyl) -4-piperidinecarboxylate dihydrochloride, m.p. 212-214, 4 ° C.
51 6148251 61482
Sekoitettuun ja paluujäähdytettyyn liuokseen, jossa on 101,4 osaa etyyli-4-(fenyyliamino)-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidLinikarbok-sylaatti-dihydrokloridia 640 osassa kuivaa bentseeniä , lisätään pisa-roittain liuos, jossa on 172 osaa natrium-dihydro-bis(2-metoksletoksi )aluminaattia (70 %:nen bentseenissä) 160 osassa kuivaa bentseeniä. Lisäyksen päättyä sekoittamista jatketaan 2 tuntia 30 minuuttia 80°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan jääveteen, tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidiliuoksella ja tuote uutetaan bentsee-nillä. Uute pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolis-sa ja 1,1’-oksibisetaanissa. Suola suodatetaan, keitetään 2-propa-nolissa ja jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatetaan. Sitä keitetään vielä kerran asetonitriilissä ja suola suodatetaan uudelleen jäähdyttämisen jälkeen. Vapaa emäs vapautetaan tavanomaisella tavalla.To a stirred and refluxed solution of 101.4 parts of ethyl 4- (phenylamino) -1- (phenylmethyl) -4-piperidinecarboxylate dihydrochloride in 640 parts of dry benzene is added dropwise a solution of 172 parts of sodium dihydrochloride. -bis (2-methoxylethoxy) aluminate (70% in benzene) in 160 parts of dry benzene. After the addition is complete, stirring is continued for 2 hours 30 minutes at 80 ° C. The reaction mixture is cooled, poured into ice water, made alkaline with sodium hydroxide solution and the product is extracted with benzene. The extract is washed twice with water, dried, filtered and evaporated. The residue is converted into the hydrochloride salt in 2-propanol and 1,1'-oxybisethane. The salt is filtered, boiled in 2-propanol and, after cooling, the product is filtered. It is boiled once more in acetonitrile and the salt is filtered again after cooling. The free base is released in the usual manner.
Sen jälkeen kun on uutettu 1,1'-oksibisetaanilla pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 56,6 osaa 4-(fenyyliamino ) -1- ( fenyylimetyyli)-4-piperidiinimetanolia öljymäisenä jäännöksenä.After extraction with 1,1'-oxybisethane, it is washed with water, dried and evaporated to give 56.6 parts of 4- (phenylamino) -1- (phenylmethyl) -4-piperidinemethanol as an oily residue.
Liuokseen jossa on 32 osaa 4-(fenyyliamino)-l-(fenyylimetyy-li)-4-piperidiinimetanolia 90 osassa bentseeniä, lisätään 0,2 osaa N,N,N-trietyylibentseenimetaaniaminiumkloridia ja 150 osaa 60 %:sta natriumhydroksidiliuosta. Voimakkaan sekoittamisen jälkeen lisätään pisaroittain 10,9 osaa dimetyylisulfaattia lämpötilassa alle 30°C. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa ensinnä 2 tuntia 30 minuuttia ja senjälkeen kun on lisätty toinen erä 2,6 osaa dimetyylisulfaattia 1 tunti ja 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään jäävedessä ja lisätään 200 osaa vettä. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan ber.tseenillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluanttina trikloorimetaania, joka sisältää 3 % me-tanolia ja joka on kyllästetty ammoniakilla. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, jolloin saadaan 24,8 osaa 4-(metok-simetyyli)-N-fenyyli-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinia jäännöksenä .To a solution of 32 parts of 4- (phenylamino) -1- (phenylmethyl) -4-piperidinemethanol in 90 parts of benzene are added 0.2 parts of N, N, N-triethylbenzenemethanamine chloride and 150 parts of 60% sodium hydroxide solution. After vigorous stirring, 10.9 parts of dimethyl sulfate are added dropwise at a temperature below 30 ° C. After the addition is complete, stirring is continued at room temperature for the first 2 hours 30 minutes and after the addition of a second portion of 2.6 parts of dimethyl sulfate for 1 hour and 30 minutes. The reaction mixture is cooled in ice water and 200 parts of water are added. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with berene. The combined organic phases are washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography over silica gel using trichloromethane containing 3% methanol and saturated with ammonia as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated to give 24.8 parts of 4- (methoxymethyl) -N-phenyl-1- (phenylmethyl) -4-piperidinamine as a residue.
Seosta, jossa on 10 osaa 4-(metoksimetyyli)-N-fenyyli-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiinia ja 200 osaa etikkahappoa, hyd-rataan normaalipaineessa huoneenlämpötilassa käyttäen 2 osaa hiilellä olevaa palladiumia (10 %:nen). Sen jälkeen kun laskettu määrä 52 61482 vetyä on kulunut suodatetaan katalyytti pois ja suodos haihdutetaan. Öljymäinen jäännös liuotetaan veteen, jäähdytetään ja tehdään alkaa-liseksi ammoniumhydroksidillä. Tuote uutetaan trikloorimetäänillä.A mixture of 10 parts of 4- (methoxymethyl) -N-phenyl-1- (phenylmethyl) -4-piperidinamine and 200 parts of acetic acid is hydrogenated under normal pressure at room temperature using 2 parts of palladium on carbon (10%). After the calculated amount of 52,61482 hydrogen has been consumed, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The oily residue is dissolved in water, cooled and basified with ammonium hydroxide. The product is extracted with trichloromethane.
Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. öljy-mäinen jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluanttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuuden mukaan) kyllästettynä kaasumaisella ammoniakilla. Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, jolloin saadaan 4,5 osaa 4-(metoksimetyyli)-N-fenyyli-4-piperidiiniamiinia öljymäisenä jäännöksenä.The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. the oily residue is purified by column chromatography on silica gel, eluting with a mixture of trichloromethane and methanol (90:10 by volume) saturated with gaseous ammonia. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated to give 4.5 parts of 4- (methoxymethyl) -N-phenyl-4-piperidinamine as an oily residue.
Seosta, jossa on 10 osaa 2-bromipropaania, 9 osaa 4-(metoksi-metyyli)-N-fenyyli-4-piperidiiniamiinia, 4,9 osaa N,N-dietyylietaa-niamiinia ja 72 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 10,25 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut N,N-dietyylietaaniamiini-hydrobromidi suodatetaan pois ja suodos laimennetaan vedellä. Tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute pestään hyvin vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluanttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, jolloin saadaan 5,7 osaa (42,6 %) 4-(metoksimetyyli)-l-(1-metyylietyyli)-N-fenyyli-4-piperidiiniamiinia öljymäisenä jäännöksenä.A mixture of 10 parts of 2-bromopropane, 9 parts of 4- (methoxymethyl) -N-phenyl-4-piperidinamine, 4.9 parts of N, N-diethylethanamine and 72 parts of N, N-dimethylacetamide is stirred and heated to reflux for 10.25 hours. After cooling, the N, N-diethylethanamine hydrobromide formed is filtered off and the filtrate is diluted with water. The product is extracted with methylbenzene. The extract is washed well with water, dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography over silica gel using a mixture of trichloromethane and methanol (90:10) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated to give 5.7 parts (42.6%) of 4- (methoxymethyl) -1- (1-methylethyl) -N-phenyl-4-piperidinamine as an oily residue.
Sekoitettuun seokseen, jossa on 5,5 osaa 4-(metoksimetyyli)-1-(1-metyylietyyli)-N-fenyyli-4-piperidiiniamiinia 56 osassa bentsee-niä, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 13,8 osaa bentseeniase-tyylikloridia 45 osassa bentseeniä 25-32°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan ensinnä 1 tunti 26-32°C:ssa ja senjälkeen 3,60 tuntia 38-55°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote suodatetaan ja muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolin ja 2-propano-nin seoksessa (5:1 tilavuuden mukaan). Suola suodatetaan ja liuotetaan absoluuttiseen etanoliin. Sen jälkeen kun on annettu seistä 72 tuntia huoneen lämpötilassa saostunut tuote suodatetaan, pestään pienellä määrällä 2-propanonia ja kuivataan, jolloin saadaan 1,05 osaa N-^4-(metoksimetyyli)-l-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyylO_N-fenyyli-bentseeniasetamidi-hydrokloridia, sp. 249,1°C.To a stirred mixture of 5.5 parts of 4- (methoxymethyl) -1- (1-methylethyl) -N-phenyl-4-piperidinamine in 56 parts of benzene is added dropwise a solution of 13.8 parts of benzene acetyl chloride. in some benzene at 25-32 ° C. After the addition is complete, stirring is continued for 1 hour at 26-32 ° C and then 3.60 hours at 38-55 ° C. After cooling, the precipitated product is filtered and converted into the hydrochloride salt in a mixture of 2-propanol and 2-propanone (5: 1 by volume). The salt is filtered and dissolved in absolute ethanol. After standing for 72 hours at room temperature, the precipitated product is filtered off, washed with a small amount of 2-propanone and dried to give 1.05 parts of N- [4- (methoxymethyl) -1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] -N- phenylbenzeneacetamide hydrochloride, m.p. 249.1 ° C.
53 614 8253 614 82
Esimerkki LVIIIExample LVIII
Sekoitettuun seokseen, jossa on 7,5 osaa N-(4-kloorifenyyli)-1-(1-metyylietyyli)-4-piperidiiniamiinia ja 80 osaa 4-metyyli-2-pentano-nia, lisätään pisaroittain 9 osaa /4-(2-kloori-2-oksoryyli)-fenyyli7“ etyylikarbonaattia. Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan paluujäähdyttäen ja sekoittamista jatketaan 1 tunti paluujäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote suodatetaan ja sekoitetaan 30 minuuttia alkaalisen veden ja trikloorimetaanin seoksessa. Kerrokset erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikagee-liä ja eluanttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, jolloin saadaan 5,5 osaa (4-/2-((4-kloorifenyyli)zJl-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli/^amino)-2-oksoetyyldJ'fenyyli) etyylikarbonaattia Ö1jy-mäisenä jäännöksenä.To a stirred mixture of 7.5 parts of N- (4-chlorophenyl) -1- (1-methylethyl) -4-piperidinamine and 80 parts of 4-methyl-2-pentanone are added dropwise 9 parts of 4- (2 -chloro-2-oxoryl) -phenyl] ethyl carbonate. After the addition is complete, heat to reflux and stirring is continued for 1 hour at reflux temperature. After cooling, the precipitated product is filtered off and stirred for 30 minutes in a mixture of alkaline water and trichloromethane. The layers are separated. The organic phase is dried, filtered and evaporated, the oily residue is purified by column chromatography on silica gel using a mixture of trichloromethane and methanol (90:10 by volume) as eluent. The pure fractions were collected and the eluent was evaporated, yielding 5.5 parts of (4- [2 - ((4-chlorophenyl)] [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] amino) -2-oxoethyl} phenyl) ethyl carbonate. as a residue.
Seosta, jossa on 5,5 osaa (4-/2-((4-kloorifenyyli)/71"(l"metyy-lietyyli)^-piperidinyyli/^amino)-2-oksoetyyli7fenyyli) etyylikarbonaattia ja 50 osaa natriumhydroksidiliuosta (10 %:nen), sekoitetaan 90 minuuttia 45°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja tehdään happameksi etikkahapolla pH-arvoon 5,5,6. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan kolonni-kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä ja eluanttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (80:20 tilavuuden mukaan). Puhtaat fraktiot otetaan talteen ja eluantti haihdutetaan, öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa. Suola suodatetaan ja kuivataan tyhjössä 12 tuntia 60°C:ssa, jolloin saadaan 1,9 osaa N-(4-kloorifenyyli)-4-hydrok-si-N-/l-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli7bentseeniasetamidi-monohydro-kloridia, sp. 242,9°C.A mixture of 5.5 parts of (4- [2 - ((4-chlorophenyl) / 71 "(1" methylethyl) -N-piperidinyl] -amino) -2-oxoethyl] phenyl) ethyl carbonate and 50 parts of sodium hydroxide solution (10% ) is stirred for 90 minutes at 45 ° C. The reaction mixture is cooled to room temperature and acidified with acetic acid to pH 5.5,6. The product is extracted with trichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated, the oily residue is purified by column chromatography on silica gel using a mixture of trichloromethane and methanol (80:20 by volume) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated, the oily residue is converted into the hydrochloride salt in 4-methyl-2-pentanone. The salt is filtered and dried in vacuo for 12 hours at 60 ° C to give 1.9 parts of N- (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-N- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] benzene acetamide monohydro- chloride, m.p. 242.9 ° C.
Esimerkki LIXExample LIX
Seosta, jossa on 8 osaa 2-propanonia ja 9,9 osaa N-(4-kloorifenyyli) -N-(4-piperidinyyli)-bentseeniasetamidi-hydrokloridia 160 osassa metanolia, hydrataan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10-%:isen palladium/hiili-katalysaattorin (2 osaa) läsnäollessa.A mixture of 8 parts of 2-propanone and 9.9 parts of N- (4-chlorophenyl) -N- (4-piperidinyl) -benzeneacetamide hydrochloride in 160 parts of methanol is hydrogenated under normal pressure at room temperature to 10% palladium on carbon. in the presence of a catalyst (2 parts).
Kun laskettu määrä vetyä on sitoutunut, suodatetaan katalysaattori, ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 2-propanonin ja 1,1’-oksibispropaanin seokseen ja saostetaan liuoksesta hydrokloridisuolana. Suola suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 6,3 osaa N-(4-kloorifenyyli) -N-/I-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli/-bentseeniasetamidi-hydrokloria, sp. 262,3°c.When the calculated amount of hydrogen is bound, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in a mixture of 2-propanone and 1,1'-oxybispropane and precipitated from solution as the hydrochloride salt. The salt is filtered off and dried, yielding 6.3 parts of N- (4-chlorophenyl) -N- [1- (1-methylethyl) -4-piperidinyl] -benzeneacetamide hydrochloride, m.p. 262.3 ° C.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61513175A | 1975-09-23 | 1975-09-23 | |
US61513175 | 1975-09-23 | ||
US71375676A | 1976-08-12 | 1976-08-12 | |
US71375676 | 1976-08-12 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI762698A FI762698A (en) | 1977-03-24 |
FI61482B FI61482B (en) | 1982-04-30 |
FI61482C true FI61482C (en) | 1982-08-10 |
Family
ID=27087421
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI762698A FI61482C (en) | 1975-09-23 | 1976-09-22 | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC NUTRITION N-ARYL-N- (1-L-4-PIPERIDINYL) -ARYLACETAMIDER |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6016417B2 (en) |
AT (1) | AT363935B (en) |
AU (1) | AU510029B2 (en) |
BG (1) | BG27543A3 (en) |
CA (1) | CA1068271A (en) |
CH (1) | CH628623A5 (en) |
CS (1) | CS222663B2 (en) |
DE (1) | DE2642856A1 (en) |
DK (1) | DK150478C (en) |
ES (1) | ES451768A1 (en) |
FI (1) | FI61482C (en) |
FR (1) | FR2325377A1 (en) |
GB (1) | GB1539473A (en) |
GR (1) | GR58469B (en) |
HU (1) | HU172964B (en) |
IE (1) | IE43802B1 (en) |
IL (1) | IL50522A (en) |
IT (1) | IT1073893B (en) |
LU (1) | LU75837A1 (en) |
NL (1) | NL187267C (en) |
NO (1) | NO147672C (en) |
NZ (1) | NZ181972A (en) |
PH (1) | PH12497A (en) |
PL (2) | PL192578A1 (en) |
PT (1) | PT65631B (en) |
RO (1) | RO70079A (en) |
SE (1) | SE427839B (en) |
SU (1) | SU747424A3 (en) |
YU (1) | YU39973B (en) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA765684B (en) * | 1975-09-23 | 1978-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides |
JPS62260786A (en) * | 1986-05-08 | 1987-11-13 | 株式会社ヘキトク | Line system for manufacturing smoked roof tile |
JO2769B1 (en) | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Fast Dissociting Dopamine 2 Receptor Antagonists |
JO2642B1 (en) | 2006-12-08 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Fast Dissociating Dopamine 2 Receptor Antagonists |
JO2849B1 (en) | 2007-02-13 | 2015-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Fast -Dissociating Dopamine 2 Receptor Antagonists |
US8933101B2 (en) | 2007-04-23 | 2015-01-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
JP2010525013A (en) * | 2007-04-23 | 2010-07-22 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
DK2148873T3 (en) | 2007-04-23 | 2012-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-ALKOXYPYRIDAZINE DERIVATIVES AS QUICK DISSOCATING DOPAMINE 2- RECEPTOR ANTAGONISTS |
US8530474B2 (en) | 2008-07-03 | 2013-09-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-HT6 receptor antagonists |
WO2010012758A1 (en) | 2008-07-31 | 2010-02-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
-
1976
- 1976-09-06 NO NO763054A patent/NO147672C/en unknown
- 1976-09-08 NZ NZ181972A patent/NZ181972A/en unknown
- 1976-09-16 FR FR7627870A patent/FR2325377A1/en active Granted
- 1976-09-17 AU AU17878/76A patent/AU510029B2/en not_active Expired
- 1976-09-20 LU LU75837A patent/LU75837A1/xx unknown
- 1976-09-20 CA CA261,551A patent/CA1068271A/en not_active Expired
- 1976-09-20 RO RO7687590A patent/RO70079A/en unknown
- 1976-09-21 IT IT51370/76A patent/IT1073893B/en active
- 1976-09-21 GB GB39099/76A patent/GB1539473A/en not_active Expired
- 1976-09-21 JP JP51112527A patent/JPS6016417B2/en not_active Expired
- 1976-09-21 IL IL50522A patent/IL50522A/en unknown
- 1976-09-21 GR GR51742A patent/GR58469B/en unknown
- 1976-09-21 CH CH1194876A patent/CH628623A5/en not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 PL PL19257876A patent/PL192578A1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 YU YU2336/76A patent/YU39973B/en unknown
- 1976-09-22 IE IE2095/76A patent/IE43802B1/en unknown
- 1976-09-22 FI FI762698A patent/FI61482C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 HU HU76JA00000767A patent/HU172964B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 SE SE7610501A patent/SE427839B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 NL NLAANVRAGE7610513,A patent/NL187267C/en not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 AT AT0702976A patent/AT363935B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 PT PT65631A patent/PT65631B/en unknown
- 1976-09-22 CS CS766139A patent/CS222663B2/en unknown
- 1976-09-22 ES ES451768A patent/ES451768A1/en not_active Expired
- 1976-09-22 DK DK427876A patent/DK150478C/en active
- 1976-09-22 PL PL1976216213A patent/PL117323B1/en unknown
- 1976-09-22 PH PH18928A patent/PH12497A/en unknown
- 1976-09-23 DE DE19762642856 patent/DE2642856A1/en active Granted
- 1976-09-23 BG BG7634265A patent/BG27543A3/en unknown
- 1976-09-23 SU SU762405548A patent/SU747424A3/en active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI61481C (en) | FRAMEWORK FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC PIPERIDINDERIVAT | |
US4126689A (en) | N-aryl-n-(1-alkyl-4-piperidinyl)-arylacetamides | |
FI61482C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC NUTRITION N-ARYL-N- (1-L-4-PIPERIDINYL) -ARYLACETAMIDER | |
CA1183847A (en) | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives | |
RU2037492C1 (en) | Method of synthesis of derivatives of n-(3-hydroxy-4-piperidinyl)-(dihydrobenzofuran, dihydro-2h-benzopyran or dihydrobenzodioxine)-carboxamide, or their salts, or their stereochemically isomeric form | |
JP5852573B2 (en) | Method for producing 1-triazole-2-butanol derivative | |
US7265227B2 (en) | Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity | |
KR0124054B1 (en) | N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides of formula | |
US6605618B2 (en) | Heterocyclic beta-3 adrenergic receptor agonists | |
NO154058B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE N-HETEROCYCLYL-4-PIPERIDINAMINES. | |
NO160076B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE BENZOCSAZOL AND BENZOTIANOLAMIN DERIVATIVES. | |
US4369184A (en) | 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives | |
FI82047C (en) | Process for the preparation of therapeutically useful substituted N - / (4-piperidinyl) alkyl / bicyclic fused oxazole and thiazolamines | |
HUE024949T2 (en) | Process for the preparation of substituted pyrimidine derivatives | |
US3161637A (en) | 1-(gamma-aroyl-propyl)-4-(nu-arylcarbonyl amino) piperidines and related compounds | |
US4197304A (en) | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides | |
US4196210A (en) | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides | |
FI64364B (en) | PROCEDURE FOR THE ANALYSIS OF ANALGETIC ACTIVE N-PHENYL-N- (4-PIPERIDINYL) -AMIDE DERIVATIVES | |
US3083205A (en) | Alkanoylamino and alkoxycarbonylamino derivatives of 1-(aroylalkyl)-4-arylpiperidines | |
US4647557A (en) | Novel heterocyclic derivatives bearing an amino radical, processes for their production and the pharmaceutical compositions containing them | |
US6583159B1 (en) | Substitute 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothioureas, their preparation and therapeutic use | |
US4225606A (en) | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)arylacetamides | |
DK153474B (en) | Analogy method for preparation of N-aryl-N-(4-piperidyl)- arylacetamide derivatives | |
EP1317432A1 (en) | Piperidine derivatives for use as 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibitors | |
US4197303A (en) | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |