FI61185B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-metyl-2-(fenyloximetyl)-5-nitroimidazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-metyl-2-(fenyloximetyl)-5-nitroimidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI61185B FI61185B FI761998A FI761998A FI61185B FI 61185 B FI61185 B FI 61185B FI 761998 A FI761998 A FI 761998A FI 761998 A FI761998 A FI 761998A FI 61185 B FI61185 B FI 61185B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- nitroimidazole
- formula
- infection
- therapeutic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
I55r*l ΓβΙ (11,kuulutusjulkaisu ,11βς JBTj m ^uTLÄGaNiNessiciiiPT 61 » ö-> 2¾¾ C . Patentti rsyonnotty 10 06 1932 ' ^Patent iseddelat ^ v ^ (S1) K».ik.3/iM.ci.3 C 07 D 233/9^ SUOMI — FINLAND (21) Ρ«·"«»'·Ι*·"*'·-»•»••«•«•eicnlng 761998 (22) Htktmiipitvi — AiMÖkninpdif 08.07·76 ' (23) AlkupUvI — Glltl|h«udk| 08.07.76 (41) Tullut JulklMktl — Bllvlt offvntllg 13.01.77
Patentti· ja rekiiterihallitui .... .... ,... ....., , _ * . (44) NihttvtlMlptnen Ja kuuL|ulkal*un pvm. — „
Patent-och regbterstyralaen Anukin utligd och uti.skrift·» pubikarad 26.02.82 ' (32)(33)(31) Pyydetty atuolkau* —Bagird prkMitut 12.07-75 ll.02.76 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken lyskland(DE) P 2531303-5» p 2605222.2 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, 6230 Frankfurt/Main 80, Saksan Liittotasa- valta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Erhardt Winkelmann, Kelkheim/Taunus, Wolfgang Raether, Dreieichenhain, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-metyyli-2-(fenyylioksi- metyyli )-5-nitroimidatsolien valmistamiseksi - Förfarande för framstalining av terapeutiskt användbara l-metyl-2-(fenyloximetyli-ö^nitroimid- azoler l-(2-hydroksietyyli)-2-metyyli-5-nitroimidatsolia (Metronidatsolia) käytetään alkueläinten aiheuttamien sairauksien, kuten trichomonasinfektion ja ameeba-taudin torjuntaan.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-metyyii_ 2-(fenyylioksimetyyli)-5-nitroimidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava I, (f ^ — CH2—0 —& \-A-R1 (I)
°2N^V ' V
ch3 jossa A on rikkiatomi tai sulfoksidiryhmä (-S0-), R1 on metyyli tai etyyli ja R2 on vety, metyyli tai halogeeni.
61185
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten l-metyyli-2-(fenyyli-oksimetyyli)-5~nitroimidatsolien valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) annetaan nitroimidatsolin, jolla on kaava II, * N v i| ^-ch2 - X (II) o2»>y CK3 jossa X on halogeeniatomi, kuten fluori, kloori, bromi tai jodi, tai asyylioksi-rybmä, kuten asetoksi-, propionyylioksi-, butyryylioksi-, bentsoyylioksi-, toluo-yylioksi tai nitrobentsoyylioksiryhmä tai aryylisulfonyylioksiryhmä, kuten bentseenisulfonyylioksi-, tolueenisulfonyylioksi- tai nitrobentseenisulfonyyli-oksiryhmä, reagoida fenolin kanssa, jolla on kaava III, “Qr' ,
R
tai sen alkalimetalli- tai ammoniumsuolan kanssa, jossa Y on vety, alkalimetalli, 1 . 2 erityisesti natrium tai kalium, tai ammonium ja A, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) alkyloidaan nitroimidatsoli, jolla on kaava IV, N /——
^—C^2'—°*x__v—SY
°2N CH^ ' Si2 . . 2 jossa Y ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa III, ja mahdollisesti hapetetaan näin saatu kaavan I mukainen sulfidiyhdiste sulfoksidiksi.
Kaavan II mukaisina lähtöaineina tulevat kysymykseen esim. 1-metyyli-2-kloori-, -2-bromi-, -2-jodi-metyyli-5-nitroimidatsoli, l-metyyli-2-asetyylioksi-, -2-bentsoyylioksi-, -2-(h-nitrobentsoyylioksi)-, -2-( !+-tolueenisulfonyylioksi) -metyyli-5“nitroimidatsoli.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa DE-hakemusjulkaisun 1 595 929 mukaisesti antamalla l-metyyli-2-hydroksimetyyli-5-nitroimidatsolin (vrt. DE-hakemusjulkaisu 1U7O 102) reagoida tionyylihalogenidien kanssa tai antamalla reagoida asetyyli-, bentsoyyli-, h-nitrobentsoyyli- tai U-tolueenisulfo- 3 61185 nyyli-halogenidien tai -anhydridien kanssa.
Kaavan III mukaisina lähtöaineina tulevat kysymykseen esim. U-metyyli-ja k-etyyli-merkapto-fenoli, U-metyyli- ja ^-etyylisulfinyyli-fenoli, 3-metyyli-, 3-fluori-, 3-kloori-, 3-bromi-, 3-jodi-H-metyyli-, -H-etyyli-tnerkapto-fenoli, 3metyyli-, 3-fluori-, 3-kloori-, 3-bromi-, 3-jodi-i+-metyyli-, -U-etyylisulfinyy-li-fenoli.
Vapaiden fenolien sijasta voidaan myös käyttää niiden alkalimetallisuoloja tai ammoniumsuoloja.
Kaavan III mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa antamalla 3-asemassa „ vastaavasti substituoidun ^-merkaptofenolin reagoida yhden mooli ekvivalentin dialkyylisulfaattia kanssa yhden mooliekvivalentin emästä läsnäollessa. Dialkyyli-sulfaatteina tulevat kysymykseen dimetyyli-, -etyyli-sulfaatti.
Alkyylisulfinyylifenoleja valmistetaan alkyylimerkaptofenoleista antamallla yhden mooliekvivalentin hapetusainetta vaikuttaa. Hapetusaineina tulevat kysymykseen esim. vetyperoksidi tai perhapot, kuten esim. peretikkahappo, perbentsoe-happo, m-klooriperbentsoehappo, sekä typpihappo tai kromihappo.
Kaavan IV mukaisena lähtöaineena tulevat kysymykseen 1-metyyli-2-(1+-mer-kaptof enyyli-oksimetyyli ) -5-nitro-imidat soli, 1-metyyli-2-( 3-metyyli -J+-merkapto-fenyyli-oksimetyyli)-5-nitro-imidatsoli, l-metyyli-2-{ 3-fluori-H-merkaptofenyyli-oksimetyyli )-5-nitroimidatsoli, l-metyyli-2-(3-kloori-U-merkaptofenyyli-oksimetyyli )-5-nitroimidatsoli, l-metyyli-2-( 3-bromi-l+-merkaptofenyylioksimetyyli)-5-nitroimidatsoli , l-metyyli-2-(3-jodi-1-merkaptofenyyli-oksimetyyli)-5-nitro-imidatsoli, tai niiden alkalimetallisuolat. Koska merkaptoyhdisteet hapettuvat ilmassa helposti disulfideiksi, vältetään niiden eristämistä. Mieluummin alkyloidaan kyseessä-oleva merkapto-yhdiste syntymistilassa kaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi.
Tämä saadaan saippuoimalla vastaava l-metyyli-2-(U-tiosyanatofenyyli-oksi-metyyli)-5-nitro-imidatsoli kons. rikkihapon avulla huoneenlämpötilassa typpi-atmosfäärissä alkylointiaineen, esimerkiksi dimetyylisulfaatin läsnäollessa.
^ l-metyyli-2-(U-tiosyanatofenyyli-oksimetyyli)-5-nitro-imidatsolia (sp. lUo°C) ja 2 sen R substituutiotuotteita saadaan antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida U-tiosyanatofenolin kanssa.
Valmistusmenetelmän vaihtoehdot a) ja b) suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttäen ekvimolaarisiä määriä kulloistakin lähtöainetta, edullisesti liuottimeasa tai dispergointiaineessa kohdan a) ollessa kysymyksessä.
Valmistusmenetelmän vaihtoehto b) suoritetaan ilman liuotinta tai disper-gointiainetta. Tällöin reaktioväliaineena toimii reaktiopartrenina käytetty alky-lointiaine ylimääränä.
Menetelmävaihtoebdon a) mukaan tapahtuvia reaktioita varten tulevat kysymykseen edullisesti pooliset liuottimet kuten esim. alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli, 2-metoksi-, 2-etoksi-etanoli, ketonit, 61185 kuten asetoni, dietyyliketoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, amidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, tet-rametyylivirtsa-aine, heksametyylifosforihappotriamidi, dimetyylisulfoksidi, heterosykliset emäkset, kuten pyridiini, pikoliini, kinoliini.
Käytettäessä vapaita, kaavan III mukaisia fenoleja suositellaan happoa-sitovan aineen käyttöä.
Happoasitovina aineina tulevat kysymykseen esim. emäkset, kuten trietyyli-amiini tai pyridiini, sekä alkali- ja maa-alkalikarbonaatit ja -bikarbonaatit, -hydroksidit ja -alkoksidit, kuten esim. -metoksidit, -etoksidit, -butoksidit.
Reaktiolämpötilat ovat menetelmävaihtoehdossa a) 0-80°C:een välillä, edullisesti suoritetaan reaktio huoneenlämpötilassa. Reaktioajat ovat muutamista minuuteista muutamiin tunteihin.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaan tapahtuvassa reaktiossa ovat alkylointi-lämpötilat 20-ö0°C, edullisesti 20-60°C. Reaktioajat ovat neljästä kahdeksaantoista tuntiin.
Alkylointiaineina tulevat kysymykseen esim. metyyli- tai etyyli-halogeni-dit, erityisesti jodidit, dimetyyli- tai dietyylisulfaatti, sekä aryylisulfoni-happoesterit, erityisesti U-tolueenisulfonihappo-metyyli- tai -etyyli-esteri.
Kuvattujen menetelmävaihtoehtojen a) ja b) mukaan saadut kaavan I mukaiset sulfidit (A = -S-) voidaan muuttaa hapettamalla vastaaviksi sulfoksideiksi (A = -S0-). Hapettaminen suoritetaan antamalla yhden mooliekvivalentin hapetus-ainetta vaikuttaa tarkoituksenmukaisesti. Hapetusaineina tulevat kysymykseen esim. vetyperoksidi tai perhapot, kuten esim. peretikkahappo, perbentsoehappo, m-kloori-perbentsoehappo, sekä typpihappo tai kromihappo. Hapetusreaktio suoritetaan yleensä 0:n ja 30°C:een välisessä lämpötilassa.
Menetelmätuotteiden eristäminen tapahtuu tavanomaisten menetelmien mukaan tislaamalla käytetyt liuottimet tai laimentamalla reaktioliuos vedellä. Mahdollisesti voi tapahtua puhdistaminen kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta tai liuotinseoksesta.
Uudet kaavan I mukaiset ja keksinnön mukaiset l-metyyli-2-(fenyylioksi-metyyli)-5~nitroimidatsolit soveltuvat alkueläinten aiheuttamien sairauksien, kuten esim. Trichomonas vaginalis'in tai Entamoeba histolytican aiheuttamien infektioiden torjuntaan ihmisellä ja eläimellä. Edelleen ne vaikuttavat myös bakteereihin ja sieniin. Uusia menetelmätuotteita voidaan käyttää oraalisesti tai lokaalisesti (paikallisesti). Oraalinen käyttö tapahtuu tavallisesti tabletteina tai kapseleina, jotka sisältävät päivittäistä annosta kohden noin 10-750 mg vaikuttavaa ainetta, ja joissa on tavanomaisena lisäyksenä laimennusaineita ja/tai sivelyaineita. Yksittäisannoksena tulevat kysymykseen aina tapauksen 2 mukaan 2-100 mg vaikuttavaa ainetta potilaan ruumiinpainoa kohden. Paikallisessa käytössä käytetään geelejä, voiteita, salvoja tai suppositorioita.
5 61185
Vertailukokeet
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ja kahden tunnetun, rakenteellisesti näitä lähellä olevan yhdisteen vaikutusta tutkittiin Trichomonas fetus'ta vastaan albinohiirillä, jotka edustivat molempia sukupuolia ja joiden paino oli 10-12 g. Tutkittavien aineiden antaminen tapahtui oraalisesti nielusondin avulla joko vesiliuoksena tai suspensiona. Yhteensä annettiin kakei annosta, joista ensimmäinen annos annettiin kaksi tuntia ennen infektiota ja toinen kaksi tuntia infektion jälkeen. Kutakin tutkittavaa yhdistettä ja sen eri annosmääriä kokeiltiin viiteen hiireen. Infektio suoritettiin intraperitoneaali-sesti, 19 miljoonaa taudinaiheuttajaa eläintä kohti. Infektion tarkistukseen käytettiin 10 hiirtä, joihin infektion jälkeen ei enää kohdistettu mitään muuta käsittelyä. Lisäksi viisi hiirtä oli 0-ryhmänä; niitä ei infektoitu eikä käsitelty ^ mitenkään. Kaikki koe-eläimet tapettiin kuuden päivän kuluttua infektiosta.
Peritonealexsudaatti tutkittiin Trichomonaksen esiintymisen suhteen. Aikaisemmin kuolleet hiiret tutkittiin samalla tavalla. Tutkittavien yhdisteiden arvostelu suoritettiin seitsemäntenä päivänä infektiosta peritonealexsudaatin infektio-tiheyden perusteella. Kussakin tapauksessa koenäytteen infektiotiheyttä verrattiin standardiin ja infektiotarkistuksen antamaan infektiotiheyteen. Tutkittavien yhdisteiden arvosteluasteikko oli seuraava:
Tehoton: Infektiotiheys on tuskin ollenkaan pienempi kuin infektiotarkistuksen antama infektiotiheys. Arviointiluvut: 3 ja U.
Tehokas: a) Heikko: Infektiotiheys on hieman pienempi kuin infektiotarkistuksen antama infektiotiheys. Arviointiluku: 2.
b) Epätyydyttävä: Infektiotiheys on selvästi pienempi kuin infektio- tarkistuksen antama infektiotiheys. Arviointiluku: 1.
c) Mitään tartuntaa ei havaittavissa: Arviointiluku: 0.
Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa. Taulukosta käy ilmi, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet III-VI ovat ainakin neljä kertaa niin tehokkaita kuin niitä rakenteellisesti lähellä olevat tunnetut yhdisteet.
6 61185
Taulukko
Yhdiste Annos mg/kg Infektiotiheys, Akuutti myrkyllisyys hiiri, per os Trichomonas fetus, mg/kg hiiri, per os viidellä hiirellä I 2x50 2 3 3 3 i lx >l600 2x 25 3 3 3 1 2 3 4)¾ 2 x 12,5 33¾¾¾ II 2x50 11122 lx >800 2x 25 22223 2x12,5 23333 III 2x 25 00000 1 x > 3200 2 x 12,5 00000 2 x 6,25 0 0 0 0 0 2 x 3,125 00012 IV 2x25 00000 lx >800 2 x 12,5 00000 2 x 6,25 00000 2 x 3,125 01122 V 2x25 00000 lx >1600 2x12,5 00000 2 x 6,25 00000 2 x 3,125 1112 2 VI 2x25 00000 lx >800 2x12,5 00000 2 x 6,25 00000 2 x 3,125 11222
Infektio-
tarkistus ---- 3 3 k U U
1-metyyli-2-(U-metyylitiofenoksi)-5-nitroimidatsoli, yhdiste, joka on esitetty US-patentin 3 3^1 5WS esimerkeissä 15~17 ja joka on lähinnä yhdistettä III (esimerkki 1.1).
2 U-kloorifenyyli-(l-metyyli-5-nitroimidatsol-2-yl)-metyylisulfidi, DE-hakemu sjulkaisu 2 12U 103, esimerkki 17
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet: 3 1-metyyli-2-(U-metyylitiofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsoli (esimerkki 1.1) 4 l-metyyli-2-(U-etyylitiofenoksimetyyli)-5-nitroimidatsoli (esimerkki 1.2) 7 61185 V l-metyyli-2-(ln-metyylisulfinyylifenoksimetyyli )-5-nitroimidatsoli, esimerkki 2.1 VI l-metyyli-2-( l+-etyylisulfinyylifenoksimetyyli )-5-nitroimidatsoli, esimerkki 2.2
Valmistusesimerkit:
Esimerkki 1 (Menetelmä a)) 1.1. l-metyyli-2-(ln-metyylitiofenyylioksimetyyli)-5-nitroimidatsoli Liuokseen, jossa on lU,0 g (0,1 moolia) ln-metyylimerkaptofenolia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 13,8 g (0,1 moolia) jauhettua kaliumkarbonaattia ja sitten tiputetaan liuos, jossa on 17,6 g (0,1 moolia) 1-metyyli-2-kloori-metyyli-5-nitroimidatsolia 1*0 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoittaen 25°C:ssa. Heikosti eksoterminen reaktio saatetaan jäähdyttämällä jäävedellä korkeintaan 35°C:een. Sen jälkeen seosta sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan 25°C:ssa, reaktio-seos kaadetaan jääveteen, sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen metanolista lisäten hiiltä.
Näin saadaan 19,5 g (70 % te oreettisestä määrästä) l-metyyli-2-(l*-metyyli-tiofenyylioksimetyyli)-5-nitroimidatsolia vaaleankeltaisten kiteiden muodossa, sp. 116°C.
Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti valmistetaan: 1.2 l-metyyli-2-kloorimetyyli-5-nitroimidatsolista (fCNI) ja l*-etyyli-merkaptofenolista l-metyyli-2-(l*-etyylitiofenyylioksimetyyli)-5-nitro-imidatsoli, jonka sp. on 90°C.
1.3 l-metyyli-2-( 3-metyyli-!*-metyylitiofenyylioksimetyyli) -5-nitroimidetsoli. Liuokseen, jossa on 15,1* g (0,1 moolia) 3-metyyli-l*-metyylimerkapto- fenolia 30 mlrssa dimetyyliformamidia lisätään 13,8 g (0,1 moolia) jauhettua kaliumkarbonaattia ja sitten tiputetaan liuos, jossa on 17,6 g (0,1 moolia) l-metyyli-2-kloorimetyyli-5-nitroimidatsolia 1*0 mlrssa dimetyyliformamidia sekoittaen 25°C:ssa. Heikosti eksoterminen reaktio saatetaan jäähdyttämällä jäävedellä korkeintaan 35°C:een. Sen jälkeen seosta sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan 25°C:ssa, kaadetaan jää/veteen, sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen metanolista lisäten hiiltä.
Näin saadaan 21,7 g (7^ % teoreettisesta määrästä) 1-metyyli-2-(3-metyyliin -metyylitiof enyylioksimetyyli )-5~nitro-imidatsolia keltaisten kiteiden muodossa, sp. 108°C.
Tässä kuvatun menetelmän mukaan valmistetaan: 8 61185 1. U 1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-nitroimidatsolista (MONI) ja 3-metyyli-U- etyylimerkaptofenolista 1-metyyli -2-( 3-metyyli-I4-etyylitiofenyylioksimetyyli )-5~nitroimidat soli, jonka sp. on 80°C.
1.5 MCNI:stä ja 3-kloori-l+-metyylimerkaptofenolista 1-metyyli-2-(3-kloori-l»-metyylitiofenyyli-oksimetyyli)-5-nitroimidatsoli, jonka sp. on llU°C.
1.6 MCNI:stä ja 3-kloori-^-etyylimerkaptofenolista l-metyyli-2-(3~kloori-l+-etyylitiofenyyli-oksimetyyli)-5-nitroimidatsoli, jonka sp. on 86°C. Esimerkki 2 (Hapettaminen) 2.1 l-metyyli-2-(l*-metyylisulfinyylif enyylioksimetyyli )-5-nitroimidatsoli 27,9 g (0,1 moolia) l-metyyli-2-(i+-metyylitiofenyylioksimetyyli)-5-nitro- imidatsolia liuotetaan 200 ml'.asm kloroformia ja sekoittaen tiputetaan 17.25 g:aan (0,1 mooliin) m-kl*oriperbentsoehappoa lxuotettuna 70 ml taan kloroformia, 25uC:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 25^0:ssa, reaktio-liuosta ravistellaan laimennetun soodaliuoksen kanssa, kloroformifaasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen alkoholista lisäten hiiltä.
Näin saadaan 21,5 g (73 % teoreettisesta määrästä) 1 -metyyli-2-(1+ -metyy 1 i-sulfinyylifenyylioksimetyyli)-5-nitroimidatsolia kellertävien kiteiden muodossa, sp. 130°C.
Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti valmistetaan: 2.2 l-metyyli-2-(U-etyylitiofenyylioksimetyyli)-5-nitroimidatsolista 1-metyy-li-2-(l»-etyylisulfinyylifenyylioksimetyyli-5-nitroimidatsoli, jonka sp. on 103°C.
2.3 1-metyyli-2-(3-metyyli-l+-metyylisulfinyylifenyylioksimetyyli )-5-nitro-imidatsoli 29,3 g (0,1 moolia) l-metyyli-2-(3-metyyli-U-metyylitiofenyylioksimetyyli)- 5-nitroimidatsolia liuotetaan 200 ml:aan kloroformia ja sekoittaen tiputetaan 17.25 g:aan (0,1 mooliin) 3-klooriperbentsoehappoa liuotettuna 70 ml:aan kloroformia, 25°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 25°C:ssa, ravistellaan laimennetun soodaliuoksen kanssa, kloroformifaasi erotetaan, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen alkoholista lisäten hiiltä. Näin saadaan 21,0 g +68 % teoreettisesta määrästä l-metyyli-2-(3-metyyli-1-metyylisulfinyylifenyylioksimetyyli)-5-nitroimidatsolia kellertävinä kiteinä, joiden sp. on 121°C.
Tässä kuvatun menetelmän mukaisesti valmistetaan: 2. k 1 -metyyli-2-(3-metyyli-U-et yylitiofenyylioksimetyyli) -5 -nitroimidatsolis ta l-metyyli-2-(3-metyyli-l+-etyylisulfinyylifenyylioksimetyyli )-5~nitro-imidatsolia, sp. 92°C.
2.5 l-metyyli-2-( 3-kloori-l*-metyylitiofenyylioksimetyyli )-5-nitroimidatsolis-ta l-metyyli-2-(3-kloori-H-metyylisulfinyylifenyylioksimetyyli)-5-nitro- 9 611 85 imidatsolia, sp. 128°C.
2.6 l-metyyli-2-(3~kloori-l+-etyylitiofenyylioksimetyyli )-5-nitroimidatsolis-ta l-metyyli-2-(3-kloori-l+-etyylisulfinyylifenyylioksimetyyli )-5_nitro-imidatsolia, sp. 98°C.
Esimerkki 3 (Menetelmä h) 3.1 1-m etyyli-2-(1+-met yyl iti of enyylioksimetyyli)-5-nitro imidat soli 5,8 g (0,02 moolia) l-metyyli-(l+-tiosyanatofenyylioksimetyyli)-5-nitro-imidatsolia lisätään sekoittaen typpiatmosfäärissä annoksittain huoneenlämpö-tilassa seokseen, jossa on 26,5 ml kons. rikkihappoa ja 5,0 g (0,0U moolia) di-metyylisulfaattia ja annetaan seistä yli yön huoneenlämpötilassa. Sitten liuos lämmitetään 30 min. aikana 60°C:seen, jäähdytetään ja kaadetaan jää/veteen. Saostuma imusuodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan tis-l+.V-il-metyyli^-nitro-imidatsolyyli-2-metoksi)-difenyylidisulfidin (jp. l60°C) ohella pylväskromatograa-fisen kieöelgeelillä suoritetun puhdistamisen jälkeen l-metyyli-2-(1+ -metyyli-tiofenyylioksimetyyli)-5-nitroimidatsolia, jonka sp. on ll6°C.
Claims (2)
- 61185 10 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-metyyli-2-( fenyylioksi-metyyli)-5-nitroimidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava I, N — jf \-CH^-O- {/ \-A-R1 (I) °pN , \2 ch3 R A jossa A on rikkiatomi tai sulfoksidiryhmä (-S0-), R on metyyli tai etyyli ja 2 ... R on vety, metyyli tai halogeeni, tunnettu siitä, että a) annetaan nitroimidatsolin, jolla on kaava II, .N (| -ch2-x (II) 02NX , CH3 jossa X on halogeeniatomi, asyylioksiryhmä tai aryylisulfonyylioksiryhmä, reagoida fenolin kanssa, jolla on kaava III, Y-0-( —A-R1 (III) tai sen alkalimetalli- tai ammoniumsuolan kanssa, jossa Y on vety, alkalimetal- 1 .
- 2 li tai ammonium ja A, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) alkyloidaan nitroimidatsoli, jolla on kaava IV, N (f ^>— ch2-0-/ \—z--i (IV) °2” C?„3 2 - jossa Y ja R merkitsee samaa kuin kaavassa III, ja mahdollisesti hapetetaan näin saatu kaavan I mukainen sulfidiyhdiste sulfoksidiksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2531303 | 1975-07-12 | ||
| DE2531303A DE2531303C3 (de) | 1975-07-12 | 1975-07-12 | l-Methy!-2-(phenyl-oxymethyI)-5nitro-imidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19762605222 DE2605222A1 (de) | 1976-02-11 | 1976-02-11 | 1-methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5- nitro-imidazole und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2605222 | 1976-02-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761998A FI761998A (fi) | 1977-01-13 |
| FI61185B true FI61185B (fi) | 1982-02-26 |
| FI61185C FI61185C (fi) | 1982-06-10 |
Family
ID=25769152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761998A FI61185C (fi) | 1975-07-12 | 1976-07-08 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-metyl-2-(fenyloximetyl)-5-nitroimidazoler |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4042705A (fi) |
| JP (1) | JPS5231074A (fi) |
| AT (1) | AT359059B (fi) |
| AU (1) | AU500640B2 (fi) |
| CH (2) | CH605819A5 (fi) |
| DK (1) | DK142412C (fi) |
| EG (1) | EG12284A (fi) |
| ES (1) | ES449589A1 (fi) |
| FI (1) | FI61185C (fi) |
| FR (1) | FR2317925A1 (fi) |
| GB (1) | GB1541280A (fi) |
| GR (1) | GR66090B (fi) |
| HU (1) | HU173463B (fi) |
| IE (1) | IE43692B1 (fi) |
| IL (1) | IL50023A (fi) |
| IT (1) | IT1064924B (fi) |
| LU (1) | LU75359A1 (fi) |
| MX (1) | MX3539E (fi) |
| MY (1) | MY8100120A (fi) |
| NL (1) | NL7607495A (fi) |
| NO (1) | NO145136C (fi) |
| NZ (1) | NZ181421A (fi) |
| PT (1) | PT65350B (fi) |
| SE (1) | SE414927B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS586285B2 (ja) * | 1978-04-19 | 1983-02-03 | 松下電器産業株式会社 | 電圧非直線抵抗素子の製造方法 |
| JPS6316283Y2 (fi) * | 1980-01-11 | 1988-05-10 | ||
| US4720474A (en) * | 1985-09-24 | 1988-01-19 | Catalytica Associates | Olefin oxidation catalyst system |
| MX365587B (es) * | 2012-11-22 | 2019-06-07 | Sanofi Sa | Metodo para preparar derivados de feniloximetil-nitro-imidazol y uso del mismo. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3700685A (en) * | 1970-05-15 | 1972-10-24 | Merck & Co Inc | Nitroimidazole derivatives |
| DE2041771C3 (de) * | 1970-08-22 | 1979-07-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | derivate |
| US3714179A (en) * | 1970-09-08 | 1973-01-30 | Searle & Co | 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners |
| US3682951A (en) * | 1970-11-02 | 1972-08-08 | Searle & Co | 1-{8 {62 -(1-adamantyloxy)halophenethyl{9 {0 imidazoles and congeners |
| US3910925A (en) * | 1972-09-11 | 1975-10-07 | Searle & Co | {8 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl)ethyl{9 benzo(b)pyridyloxy ethers |
| US3828065A (en) * | 1972-12-11 | 1974-08-06 | Searle & Co | 2-methyl-5-nitro-1-(2-phenylthioethyl)imidazoles |
| US3842097A (en) * | 1973-01-22 | 1974-10-15 | Searle & Co | 2-(phenoxyalkylthio)imidazoles and congeners |
| DE2357277A1 (de) * | 1973-11-16 | 1975-05-22 | Hoechst Ag | (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- pyridyl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| EG11928A (en) * | 1974-12-16 | 1979-03-31 | Hoechst Ag | Process for preparing of 1-alkyl-2-(phenoxy-methyl)-5-nitro-imidazoles |
-
1976
- 1976-07-03 EG EG395/76A patent/EG12284A/xx active
- 1976-07-06 ES ES449589A patent/ES449589A1/es not_active Expired
- 1976-07-07 HU HU76HO1916A patent/HU173463B/hu unknown
- 1976-07-07 NL NL7607495A patent/NL7607495A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-08 FI FI761998A patent/FI61185C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-09 DK DK313576A patent/DK142412C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-07-09 MX MX761299U patent/MX3539E/es unknown
- 1976-07-09 CH CH1530577A patent/CH605819A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-09 CH CH886576A patent/CH605813A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-09 IT IT25207/76A patent/IT1064924B/it active
- 1976-07-09 PT PT65350A patent/PT65350B/pt unknown
- 1976-07-09 AU AU15762/76A patent/AU500640B2/en not_active Expired
- 1976-07-09 IE IE1518/76A patent/IE43692B1/en unknown
- 1976-07-09 NO NO762423A patent/NO145136C/no unknown
- 1976-07-09 AT AT508376A patent/AT359059B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-09 LU LU75359A patent/LU75359A1/xx unknown
- 1976-07-09 US US05/704,100 patent/US4042705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-07-09 NZ NZ181421A patent/NZ181421A/xx unknown
- 1976-07-10 GR GR51237A patent/GR66090B/el unknown
- 1976-07-12 GB GB28886/76A patent/GB1541280A/en not_active Expired
- 1976-07-12 JP JP51083422A patent/JPS5231074A/ja active Pending
- 1976-07-12 FR FR7621260A patent/FR2317925A1/fr active Granted
- 1976-07-12 SE SE7607956A patent/SE414927B/xx unknown
- 1976-07-12 IL IL50023A patent/IL50023A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY120/81A patent/MY8100120A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111542B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsolin rikkijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4226878A (en) | Imidazole derivative | |
| US4115578A (en) | 1-Substituted aralkyl imidazoles | |
| US4118461A (en) | 1-Substituted aralkyl imidazoles | |
| PL81801B1 (fi) | ||
| IE46454B1 (en) | Anti-inflamatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| FI89908B (fi) | Trisubstituerade benzoesyramellanprodukter | |
| IE47139B1 (en) | 4-substituted-pyrazoles | |
| FI61185B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-metyl-2-(fenyloximetyl)-5-nitroimidazoler | |
| US3984426A (en) | (1-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-heteroaryl compounds | |
| US3721668A (en) | Novel 5-nitro-imidazole antimicrobially effective compounds | |
| US4261928A (en) | 2-Benzoyl-8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-1-phenyl-1-octanone | |
| FI61184B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-(fenoxi-metyl)-5-nitroimidazoler | |
| US3992397A (en) | (1-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-heteroaryl compounds and process for their manufacture | |
| FI91402B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta fenoksietikkahappojohdosta | |
| PL147413B1 (en) | Method of obtaining novel substituted phenylalkyl-/-piperazinyl or homopiyperazinyl/-propylureas or -thioureas | |
| US4105762A (en) | Metal salt complexes of 1-substituted aralkyl imidazoles, and methods and compositions for controlling phytopathogenic fungi using them | |
| US4237158A (en) | 1-Substituted aralkyl imidazoles and their use as fungicides | |
| FI86063C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaevearylmetoxitiofenderivat och deras syraadditionssalter. | |
| US4225723A (en) | Process for the preparation of substituted arylcyanoalkyl and diaryl cyanoalkylimidazoles | |
| US4057634A (en) | Antiprotozoal(1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyridazines | |
| US3860586A (en) | Derivatives of 4-(2-aminophenyl)-3-thioallophanic acid | |
| US3991191A (en) | Antiprotozoal (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyrimidines | |
| US4046896A (en) | 1-Methyl-2-(pyridyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles | |
| US4622322A (en) | Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |