FI61029C - NOW THERAPEUTIC FORMATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC DIBENTS (B E) (1,4) DIAZEPINER - Google Patents
NOW THERAPEUTIC FORMATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC DIBENTS (B E) (1,4) DIAZEPINER Download PDFInfo
- Publication number
- FI61029C FI61029C FI943/73A FI94373A FI61029C FI 61029 C FI61029 C FI 61029C FI 943/73 A FI943/73 A FI 943/73A FI 94373 A FI94373 A FI 94373A FI 61029 C FI61029 C FI 61029C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- therapeutic
- methyl
- dibenzo
- piperazinyl
- titanium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
R35r71 Γβ] /44\kuulutusjulkaisu Aln0QR35r71 Γβ] / 44 \ Aln0Q
W 11) UTLAGGNINQSSKRIPT OlU^9 C Patentti myönnetty ΙΟ 05 1932W 11) UTLAGGNINQSSKRIPT BEER ^ 9 C Patent granted ΙΟ 05 1932
Patent raeddelatPatent patent
Vs"“v ^ (51) Ky.lk.3/h«t.ci.3 O O? D 403/04 SUOMI—FINLAND (21) Ptt«nttihikamui — Ptt«ntm6kntn( 9^3/73 . (22) HakamltpUv* -Aiwttknlnpdkg 27-03-73 ^ * (23) Aikuptlvt—GIMihatadag 27-03-73 (41) Tullut |ulklMk*l — Bllvlt offwttflg 05.10.73Vs "“ v ^ (51) Ky.lk.3 / h «t.ci.3 OO? D 403/04 SUOMI — FINLAND (21) Ptt« nttihikamui - Ptt «ntm6kntn (9 ^ 3/73. (22) HakamltpUv * -Aiwttknlnpdkg 27-03-73 ^ * (23) Aikuptlvt — GIMihatadag 27-03-73 (41) Tullut | ulklMk * l - Bllvlt offwttflg 05.10.73
Patentti- ja rekisterihallitus <*h rql»n<^» 29.01.82 (32)(33)(31) Pyydetty «cuoiksus—Buglrd prior lt*t · OU -72 OU-OU-72 Sveitsi-Schweiz(CH) U898/72, U901/72 (71) Wander AG, Bern, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Josef Schneider, Minusio/Locarno, Sveitsi-Schweiz(CH) (7M Oy Kolster Ab (5*+) Uusi menetelmä, terapeuttisesti käyttökelpoisten dibentso/b,e7A»*i7<iiatse-piinien valmistamiseksi - Nytt förfarande för framställning avterapeutiskt användbara dibenso^ej/l^d-iazepinerNational Board of Patents and Registration <* h rql »n <^» 29.01.82 (32) (33) (31) Requested «cuoiksus — Buglrd prior lt * t · OU -72 OU-OU-72 Switzerland-Switzerland (CH) U898 / 72, U901 / 72 (71) Wander AG, Bern, Switzerland-Switzerland (CH) (72) Josef Schneider, Minusio / Locarno, Switzerland-Switzerland (CH) (7M Oy Kolster Ab (5 * +) New method, therapeutically for the preparation of useful dibenzo / b, e7A »* i7 <iiazepines - Nyt förfarande för framställning avterapeutiskt användbara dibenzo ^ ej / l ^ d-iazepiner
Keksintö koskee uutta menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten dibentso/b,e7/l,4/diatsepiinien valmistamiseksi, joilla on kaava IThe invention relates to a new process for the preparation of therapeutically useful dibenzo [b, e7 / 1,4] diazepines of formula I
I1 ' τ R4 jossa R1 on vety, metyyli, etyyli tai hydroksietyyli, R3 on vety, 2 61029 metyyli, metoksi, metyylitio, kloori, bromi tai trifluorimetyyli, R4 on vety tai metyyli, ja R2 on vety, metyyli, dimetyyliamino-sulfonyyli, metoksi, metyylitio tai kloori.I1 'τ R4 wherein R1 is hydrogen, methyl, ethyl or hydroxyethyl, R3 is hydrogen, 2,61029 methyl, methoxy, methylthio, chlorine, bromine or trifluoromethyl, R4 is hydrogen or methyl, and R2 is hydrogen, methyl, dimethylaminosulfonyl, methoxy, methylthio or chlorine.
Julkaisusta J, Org. Chem. 34, no, 4 (1969), 1143-1145, tunnetaan syklisten amidien amidointi titaani(IV)yhdisteen ja ammoniakin, primäärisen tai sekundäärisen amiinin muodostelman kompleksin läsnäollessa. Titaanitetrakloridin läsnäolo aiheuttaa tässä menetelmässä laktaamisidoksen avautumisen, jolloin tapahtuu uudel-leenamidoituminen, ja siten amidiineja saadaan vain alhaisilla saannoilla. Sen sijaan esillä olevan keksinnön menetelmällä käytettäessä titaani(IV)-piperatsiini-komplekseja saadaan syklisiä amideja hyvällä saannolla.From J, Org. Chem. 34, No. 4 (1969), 1143-1145, it is known to amidate cyclic amides in the presence of a complex of a titanium (IV) compound and ammonia, a primary or secondary amine formation. The presence of titanium tetrachloride in this process causes the lactam bond to open, resulting in re-amidation, and thus amidines are obtained only in low yields. Instead, using the titanium (IV) -piperazine complexes by the process of the present invention, cyclic amides are obtained in good yield.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava IIThe process according to the invention is characterized in that the compound of formula II
OO
n *4n * 4
jossa R2, R3 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan titaani-amiini-kompleksin kanssa, joka koostuu titaanista ja yhdisteestä jolla on kaava IIIwherein R 2, R 3 and R 2 are as defined above are reacted with a titanium amine complex consisting of titanium and a compound of formula III
ΛΛΛΛ
HN N-R. IIIHN N-R. III
'W 1 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä.'W 1 where R 1 has the same meaning as above.
Keksinnön mukaisen menetelmän edullisessa suoritusmuodossa kaavaa II vastaavien yhdisteiden annetaan reagoida titaani-amiini-kompleksin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Happoa sitovana aineena voidaan käyttää tertiääristä amiinia, kuten esim. trietyyliamiinia, pyridiiniä, dimetyylianiliinia tai myös ylimäärin kaavaa III vastaavaa yhdistettä. Happoa sitovaa aminoyhdistettä tulisi käyttää titaani-amiini-kompleksin yhtä moolia kohti vähintään 1 mooli (ekvivalenttimäärä), edullisesti kuitenkin 2 moolia (kaksin- 3 61029 kertainen ekvivalenttimäärä).In a preferred embodiment of the process of the invention, the compounds of formula II are reacted with a titanium amine complex in the presence of an acid scavenger. As the acid-binding agent, a tertiary amine can be used, such as, for example, triethylamine, pyridine, dimethylaniline or also an excess of a compound of formula III. The acid-binding amino compound should be used in an amount of at least 1 mole (equivalent amount), preferably 2 moles (twice 3,61029 times the equivalent amount) per mole of titanium-amine complex.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisimmin orgaanisessa liuottimessa, esim. aromaattisessa liuottimessa kuten tolueenissa, halogenoidussa aromaattisessa liuottimessa, kuten klooribentseenissä, halogenoidussa alifaattisessa liuottimessa, kuten dikloorietaanissa, tai eetterissä, kuten anisolissa. Reaktiolämpötilan on tällöin oltava huoneen lämpötilan ja 150°C:n välillä, lähinnä välillä 50-120°C.The reaction is most conveniently carried out in an organic solvent, e.g. an aromatic solvent such as toluene, a halogenated aromatic solvent such as chlorobenzene, a halogenated aliphatic solvent such as dichloroethane, or an ether such as anisole. The reaction temperature must then be between room temperature and 150 ° C, preferably between 50 and 120 ° C.
Keksinnön mukaisessa reaktiossa käytettävää titaani-amiini-kompleksia saadaan antamalla titaanihalogenidin, lähinnä tetraklo-ridin tai tetrabromidin reagoida kaavaa III vastaavan yhdisteen kanssa, tarkoituksenmukaisimmin moolisuhteessa 1:4. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisimmin myöhemmin pääreaktiossa käytettävässä liuottimessa. Tällöin titaanihalogenidia käytetään liukoisena eetteraat-tinaan (mono- tai dieetteraattina), lähinnä anisoli-dieetteraattina.The titanium amine complex used in the reaction according to the invention is obtained by reacting a titanium halide, mainly tetrachloride or tetrabromide, with a compound of formula III, most preferably in a molar ratio of 1: 4. The reaction is most conveniently carried out later in the solvent used in the main reaction. In this case, the titanium halide is used as its soluble ether tin (mono- or dietherate), mainly as the anisole dietherate.
Reaktion päätyttyä reaktioseoksessa olevat, suurimmaksi osaksi liukenemattomat titaaniyhdisteet muutetaan alkoholia, esim. isopropanolia lisäämällä liukoiseen muotoon ja sen jälkeen suoritetaan saostaminen lisäämällä ammoniakin vesiliuosta. Reaktioseok-sesta, josta tällä tavalla on poistettu titaaniyhdisteet, keksinnön mukaisesti saadut kaavaa I vastaavat yhdisteet eristetään reaktio-seoksen konsentroinnin jälkeen tunnetulla tavalla kiteyttämällä ja sen jälkeen ne puhdistetaan tunnetulla tavalla, esim. kiteyttämällä uudelleen isopropanolista.Upon completion of the reaction, the largely insoluble titanium compounds in the reaction mixture are converted to a soluble form by the addition of an alcohol, e.g., isopropanol, followed by precipitation by the addition of aqueous ammonia. From the reaction mixture from which the titanium compounds have been removed in this way, the compounds of the formula I obtained according to the invention are isolated after concentration of the reaction mixture by crystallization in a known manner and then purified in a known manner, e.g. by recrystallization from isopropanol.
Valmistettaessa kaavaa I vastaavia yhdisteitä, joissa R1 vastaa hydroksialkyyliryhmää, reaktiotuote voi saostua hyytelö-mäisenä, koska hydroksialkyyliryhmä reagoi myös titaanihalogenidin kanssa, jolloin muodostuu esteriä. Reaktion kulkua häiritsevän liian voimakkaan hyytelöitymisen estämiseksi on tarkoituksenmukaista käyttää suurehkoa määrää liuotinta, esim. klooribentseeniä tai anisolia ja ylimäärin (10-20 kertainen ylimäärä) tertiääristä amiinia, esim. trietyyliamiinia.In the preparation of compounds of formula I in which R1 corresponds to a hydroxyalkyl group, the reaction product may precipitate as a gel, since the hydroxyalkyl group also reacts with the titanium halide to form an ester. In order to prevent excessive gelation which interferes with the reaction, it is expedient to use a larger amount of solvent, e.g. chlorobenzene or anisole and an excess (10-20 times excess) of a tertiary amine, e.g. triethylamine.
Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavaa I vastaavat yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloikseen ja päinvastoin. Sopivia suoloja ovat hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fumaraatit, maleinaatit, p-tolueenisulfonaatit, jne.The compounds of formula I prepared according to the invention can be converted into their acid addition salts and vice versa. Suitable salts include hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, fumarates, maleinates, p-toluenesulfonates, etc.
Edellä selostetussa menetelmässä lähtöyhdisteinä käytettävät kaavaa II vastaavat yhdisteet ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja, tai niitä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla tunnetuista lähtö- 4 61029 yhdisteistä. Myös kaavaa III vastaavat yhdisteet ovat yleensä jo tunnettuja, tai niitä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla tunnetuista lähtöyhdisteistä.The compounds of formula II used as starting compounds in the process described above are for the most part known, or can be prepared in a known manner from known starting compounds. Compounds of formula III are also generally already known, or can be prepared in a known manner from known starting compounds.
Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavaa I vastaavat yhdisteet ovat suurimmaksi osaksi jo tunnettuja ja niitä voidaan näiden yhdisteiden tapaan tunnetulla tavalla käyttää terapeuttisiin tarkoi-. tuksiin. Esim. 8-kloori-ll-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-5H-dibentso-/b,e_7/i, 4/diatsepiini tunnetaan erittäin tehokkaana rauhoittavana aineena nimellä "Leponex”.The compounds of the formula I prepared according to the invention are for the most part already known and, like these compounds, can be used for therapeutic purposes in a known manner. purposes. For example, 8-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine is known as a very effective sedative called "Clozaril".
Yleiskaavassa I substituentti on edullisesti asemassa 2 tai 3, substituentti edullisesti asemassa 7 tai 8.In the general formula I, the substituent is preferably in position 2 or 3, the substituent preferably in position 7 or 8.
Seuraavissa esimerkeissä lämpötilat on ilmoitettu Celsiusasteina ja huoneen lämpötila tarkoittaa välillä 20-30°C olevaa lämpötilaa, mikäli toisin ei ole ilmoitettu.In the following examples, temperatures are expressed in degrees Celsius and room temperature means a temperature between 20-30 ° C, unless otherwise indicated.
Esimerkki 1 8-kloori-ll(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-5H-dibentso/b,e7/l, 47 diatsepiiniExample 1 8-Chloro-11 (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [b] e7 / 1,47 diazepine
Tiputussuppilolla, paluujäähdyttäjällä ja lämpömittarilla varustettuun 2,5 litran keittopulloon pannaan huoneen lämpötilassa 840 ml tolueenia, 90 ml anisolia ja 79,2 g titaanitetrakloridia, jolloin muodostuu tummanruskea kirkas liuos. Tähän lisätään ulkopuolelta vedellä jäähdyttäen seos, jossa on 167 g N-metyylipiperat-siinia ja 100 ml tolueenia, jolloin lämpötila kohoaa 50-55°:seen ja amiinikompleksi muodostaa hienojakoisena beige-värisen - tummanruskean suspension. Sen jälkeen lisätään 102 g 8-kloori-10,11-di-hydro-ll-okso-5H-dibentso/b,^7/I,4/diatsepiinia ja 83 g N-metyyli-piperatsiinia ja reaktioseosta kiehutetaan sekoittaen 3 tuntia (110-112°). Tämän jälkeen jäähdytetään 60-70°:seen, lisätään 125 ml isopropanolia, jolloin reaktiossa muodostunut liukenematon titaani-yhdiste liukenee uudelleen. Kun tähän on lisätty 8 g piimaata ja sen jälkeen 115 ml väkevää ammoniakkia (noin 27 %), seos jäähdytetään sekoittaen noin 30°:seen ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen. Suodatuskakku pestään 2-3 kertaa 330 ml:n tolueenierillä.At a temperature of 840 ml of toluene, 90 ml of anisole and 79.2 g of titanium tetrachloride are placed in a 2.5-liter beaker equipped with a dropping funnel, a reflux condenser and a thermometer to give a dark brown clear solution. To this is added externally, with water cooling, a mixture of 167 g of N-methylpiperazine and 100 ml of toluene, the temperature rising to 50-55 ° and the amine complex forming a finely divided beige-dark brown suspension. 102 g of 8-chloro-10,11-dihydro-11-oxo-5H-dibenzo [b, f] [1,4] diazepine and 83 g of N-methylpiperazine are then added and the reaction mixture is boiled under stirring for 3 hours ( 110-112 °). After cooling to 60-70 °, 125 ml of isopropanol are added, whereby the insoluble titanium compound formed in the reaction is redissolved. After adding 8 g of diatomaceous earth followed by 115 ml of concentrated ammonia (about 27%), the mixture is cooled with stirring to about 30 ° and the precipitate formed is filtered off. The filter cake is washed 2-3 times with 330 ml portions of toluene.
Sen jälkeen suodosta ravistellaan veden kanssa ja orgaaninen faasi uutetaan laimealla, noin 10-%:sella suolahapolla. Emäs seostetaan erilleen tiputtamalla suolahappoinen uute ylimäärin käytettävään laimeaan ammoniakkiin. Sen jälkeen tuote liuotetaan eetteriin, eetteriliuos pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Eette- 5 61029 rin haihduttamisen ja isopropanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 8-kloori-ll-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-5H-dibent-so/b,e7/l,47diatsepiinia, jonka sp, on 184-185°, saannon ollessa käytetystä laktaamista laskien 90 % teoreettisesta saannosta.The filtrate is then shaken with water and the organic phase is extracted with dilute hydrochloric acid, about 10%. The base is mixed separately by dropping the hydrochloric acid extract into excess dilute ammonia. The product is then dissolved in ether, the ether solution is washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the ether and recrystallization from isopropanol, 8-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [b] e7 / 1,47diazepine with a mp of 184-185 ° is obtained. , the yield being 90% of the theoretical yield based on the lactam used.
Esimerkki 2 2,8-dikloori-ll-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-5H-dibentso-Zb,e7/i,47diatsepiiniExample 2 2,8-Dichloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo-Zb, e7H, 47diazepine
Tiputussuppilolla, paluujäähdyttäjällä ja lämpömittarilla varustetussa keittopullossa sekoitetaan 2,2 ml titaanitetraklori-dia, 4,4 ml anisolia ja 40 ml tolueenia, kunnes saadaan punertava liuos. Siihen tiputetaan sekoittaen ja jäähdyttäen 8,9 ml N-metyyli-piperatsiinia liuotettuna 5 ml:aan tolueenia, jolloin saadaan vihertävä suspensio. Suspensioon lisätään 5,6 g 2,8-dikloori-10,11-dihydro-5H-dibentso/b,e7/l,4/diatsepin-ll-onia ja 4,5 ml N-metyyli-piperatsiinia, ja saatua seosta kuumennetaan kiehuvana 3 tuntia, jolloin muodostuu tumma, homogeeninen liuos. Siihen lisätään 3 ml vettä, muodostunut sakka suodatetaan ja pestään metanolilla. Suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan etikkahappoon, liuos kirkastetaan aktiivihiilellä ja tehdään alkaliseksi lisäämällä väkevää ammoniakkiliuosta. Erottunut emäs liuotetaan kloroformiin, kloro-formiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan eetteriin ja liuos kirkastetaan suodattamalla alumiinioksidikerroksen lävitse. Uudelleenkiteyttä-mällä asetoni/eetteri/petrolieetteriseoksesta saadaan reaktioon käytetyn laktaamin suhteen 77,6 %:n saannolla 2,8-dikloori-ll-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-5H-dibentso/b,e7/l,47diatsepiinia, sp. 192-195° (keltaisia prismoja).Mix 2.2 ml of titanium tetrachloride, 4.4 ml of anisole and 40 ml of toluene in a beaker equipped with a dropping funnel, reflux condenser and thermometer until a reddish solution is obtained. 8.9 ml of N-methylpiperazine dissolved in 5 ml of toluene are added dropwise with stirring and cooling to give a greenish suspension. To the suspension are added 5.6 g of 2,8-dichloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one and 4.5 ml of N-methylpiperazine, and the resulting mixture is heated boiling for 3 hours to form a dark, homogeneous solution. 3 ml of water are added, the precipitate formed is filtered off and washed with methanol. The filtrate is evaporated to dryness, the residue is dissolved in acetic acid, the solution is clarified with activated carbon and made alkaline by adding concentrated ammonia solution. The separated base is dissolved in chloroform, the chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in ether and the solution is clarified by filtration through a pad of alumina. Recrystallization from acetone / ether / petroleum ether gives 2,8-dichloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [b] e7 / 1,47diazepine in 77.6% yield relative to the lactam used in the reaction. mp. 192-195 ° (yellow prisms).
Lähtöaineena käytettyä 2,8-dikloori-10,ll-dihydro-5H-di-bentso/b,e7/l,47diatsepin-ll-onia saadaan sinänsä tunnetulla tavalla saattamalla 5-klooriantraniilihappo reagoimaan 2-bromi-5-kloori-nitrobentseenin kanssa kaliumkarbonaatin ja Cu-jauheen läsnäollessa kiehuvassa amyylialkoholissa (Ullmann-kondensaatio) ja käsittelemällä saatua 4,4,-dikloori-2-nitrodifenyyliamiini-2'-karboksyyli-happoa (sp. 274-276°) :llä ammoniakkiliuoksessa, jolloin saadaan 4,4 *-dikloori-2-aminodifenyyliamiini-2'-karboksyylihappo (sp. 200-208°), josta kuumentamalla 40 tuntia kiehuvana ksyleenissä saadaan 2,8-dikloori-10,ll-dihydro-5H-dibentso/b,e7/l,4/diatsepin-11-onia, sp. 308-310°.The starting 2,8-dichloro-10,11-dihydro-5H-di-benzo [b] 7,7,4-diazepin-11-one is obtained in a manner known per se by reacting 5-chloroanthranilic acid with 2-bromo-5-chloro-nitrobenzene. in the presence of potassium carbonate and Cu powder in boiling amyl alcohol (Ullmann condensation) and by treatment with 4,4, -dichloro-2-nitrodiphenylamine-2'-carboxylic acid (m.p. 274-276 °) in ammonia to give 4.4 * -dichloro-2-aminodiphenylamine-2'-carboxylic acid (m.p. 200-208 °), which, when heated at reflux in xylene for 40 hours, gives 2,8-dichloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e7 / l, 4 / diazepin-11-one, m.p. 308-310 °.
6 61029 Käyttämällä edellä esitetyissä esimerkeissä 1 ja 2 selostettuja menetelmiä sekä vastaavia lähtöyhdisteitä saadaan analogisella tavalla seuraavat yhdisteet: a) 5-metyyli-ll-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-dibentso-/k,e//l,47diatsepiini, sp. 122-124° (eetteri/petrolieetteristä), b) 11-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-dibentso/b, e//l,47diatse-piini, sp. 184-185°.6 61029 Using the methods described in Examples 1 and 2 above and the corresponding starting compounds, the following compounds are obtained in an analogous manner: a) 5-methyl-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [k, e] 1,4-diazepine, mp. 122-124 ° (from ether / petroleum ether), b) 11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, e] 1,47d-diazepine, m.p. 184-185 °.
c) 5-metyyli-8-metoksi-ll-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-dibentso/b,e//l,4/diatsepiini, sp. 139°, d) 3-metyyli-ll- (4-metyyli-l-piperatsinyyli) -dibentso/b,e7/l,47 diatsepiini, sp. 168-170°, e) 3-kloori-ll- (4-metyyli-l-piperatsinyyli) -dibentso/b,%7/ΐ, 4J7 diatsepiini, sp. 169-171°, f) 3-metoksi-ll- (4-metyyli-l-piperatsinyyli) -dibentso/b, e7/~, 47 diatsepiini, sp. 212-214°, g) 8-trifluorimetyyli-11-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-dibentso /b,e//l,47diatsepiini, sp. 193-194°, h) 11-/4- (y6-hydroksietyyli) -l-piperatsinyyli7-dibentso /B,e7/l,£7diatsepiini, sp. 182-184°, i) 4-metyylitio-5-metyyli-ll-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-dibentso/b,e7/l,47diatsepiini, sp. 140°, j) 7-metyylitio-11-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-dibentso /b,e//l,47diatsepiini, sp. 120/146-150°, k) 8-kloori-ll-/4-(β-hydroksietyyli)-l-piperatsinyyli7dibentso /b,e7/l,47diatsepiini, sp. 241-244°, l) 8-kloori-ll-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-dibentso/b,q7/i >47 diatsepiini, sp. 162-163°, m) 2-dimetyyliaminosulfonyyli-8-kloori-ll-(4-metyyli-l-piperatsinyyli) -dibentso/b, e7/l, 47diatsepiini , sp. 198-200°, n) 2-kloori-8-metyyli-ll-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-dibentso /b,e7/l,47diatsepiini, sp. 236-237°, o) 8-metoksi- (4-metyyli-l-piperatsinyyli) -dibentso/b, e7/l, 47 diatsepiini, sp. 182-184°, p) 2,8-dikloori-ll-piperatsino-5H-dibentso/b,e7/i,47diatse-piini, maleinaatin sp. 216-219°, q) 2-kloori-8-bromi-ll-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-5H-dibentso/b,e7/l, 47diatsepiini, sp. 198-200°.c) 5-methyl-8-methoxy-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, e] 1,4] diazepine, m.p. 139 °, d) 3-methyl-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b] e7 / 1,47 diazepine, m.p. 168-170 °, e) 3-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b,% 7], 4J7 diazepine, m.p. 169-171 °, f) 3-methoxy-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, e] [d], 47 diazepine, m.p. 212-214 °, g) 8-trifluoromethyl-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, e] 1,47diazepine, m.p. 193-194 °, h) 11- [4- (β-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -7-dibenzo [b, e] [1,7] diazepine, m.p. 182-184 °, i) 4-methylthio-5-methyl-11- (4-methyl-1-piperazinyl) dibenzo [b] e7 / 1,47diazepine, m.p. 140 °, j) 7-methylthio-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b, e] 1,47diazepine, m.p. 120/146-150 °, k) 8-chloro-11- [4- (β-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] dibenzo [b] e7 / 1,47diazepine, m.p. 241-244 °, 1) 8-chloro-11- (4-ethyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b] q7 / i> 47 diazepine, m.p. 162-163 °, m) 2-dimethylaminosulfonyl-8-chloro-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b] e7 / 1,47diazepine, m.p. 198-200 °, n) 2-chloro-8-methyl-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b] e7 / 1,47diazepine, m.p. 236-237 °, o) 8-methoxy- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenzo [b] e7 / 1,47 diazepine, m.p. 182-184 °, p) 2,8-dichloro-11-piperazino-5H-dibenzo [b, e7], 47-diazepine, m.p. 216-219 °, q) 2-chloro-8-bromo-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [b] e7 / 1,47diazepine, m.p. 198-200 °.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH490172 | 1972-04-04 | ||
CH490172A CH569731A5 (en) | 1972-04-04 | 1972-04-04 | |
CH489872 | 1972-04-04 | ||
CH489872A CH569730A5 (en) | 1972-04-04 | 1972-04-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI61029B FI61029B (en) | 1982-01-29 |
FI61029C true FI61029C (en) | 1982-05-10 |
Family
ID=25696493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI943/73A FI61029C (en) | 1972-04-04 | 1973-03-27 | NOW THERAPEUTIC FORMATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC DIBENTS (B E) (1,4) DIAZEPINER |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS4913189A (en) |
AR (1) | AR195913A1 (en) |
AT (1) | AT340428B (en) |
BE (1) | BE797671A (en) |
BG (1) | BG21221A3 (en) |
CA (1) | CA1029372A (en) |
CH (2) | CH569731A5 (en) |
CS (1) | CS178125B2 (en) |
CY (1) | CY990A (en) |
DD (1) | DD105614A5 (en) |
DK (1) | DK150850C (en) |
ES (1) | ES413252A1 (en) |
FI (1) | FI61029C (en) |
FR (1) | FR2179071B1 (en) |
GB (1) | GB1418363A (en) |
HK (1) | HK11079A (en) |
HU (1) | HU166524B (en) |
IL (1) | IL41936A (en) |
LU (1) | LU67351A1 (en) |
MY (1) | MY7900116A (en) |
NL (1) | NL175621C (en) |
NO (1) | NO138210C (en) |
PH (1) | PH11180A (en) |
PL (1) | PL89178B1 (en) |
RO (1) | RO72458A (en) |
SE (1) | SE399890B (en) |
SU (1) | SU457220A3 (en) |
YU (1) | YU39906B (en) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7403657A (en) * | 1973-03-23 | 1974-09-25 | ||
JPS51135089A (en) * | 1975-05-19 | 1976-11-22 | Hitachi Zosen Corp | Under-water operation assistant ship |
IT1207417B (en) * | 1982-03-15 | 1989-05-17 | Menarini Sas | AZEPINA-6-ONE WITH ACTIVITIES TRICYCLIC COMPOUNDS DERIVED FROM PHARMACOLOGICAL, AND PROCEDURES OF 5,6-DIHYDRO-11H-DIBENZO (B, E) RELATED MANUFACTURE |
GB8607684D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
DE602004020263D1 (en) | 2003-12-22 | 2009-05-07 | Acadia Pharm Inc | AMINO-SUBSTITUTED DIARYLÄA, DREPTYCLEPTEN ANALOGUE AS MUSCARINAL AGONISTS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRICAL DISEASES |
CA2728675A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Astrazeneca Ab | Dibenzothiazepine derivatives and use thereof |
-
1972
- 1972-04-04 CH CH490172A patent/CH569731A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-04 CH CH489872A patent/CH569730A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-01-29 JP JP48011246A patent/JPS4913189A/ja active Pending
- 1973-03-26 DK DK165273A patent/DK150850C/en not_active IP Right Cessation
- 1973-03-27 FI FI943/73A patent/FI61029C/en active
- 1973-03-27 NO NO1257/73A patent/NO138210C/en unknown
- 1973-03-28 SE SE7304365A patent/SE399890B/en unknown
- 1973-03-29 SU SU1900401A patent/SU457220A3/en active
- 1973-03-30 NL NLAANVRAGE7304441,A patent/NL175621C/en active Search and Examination
- 1973-03-30 PH PH14474A patent/PH11180A/en unknown
- 1973-04-02 GB GB1566773A patent/GB1418363A/en not_active Expired
- 1973-04-02 ES ES413252A patent/ES413252A1/en not_active Expired
- 1973-04-02 BE BE129561A patent/BE797671A/en not_active IP Right Cessation
- 1973-04-02 CA CA167,668A patent/CA1029372A/en not_active Expired
- 1973-04-02 PL PL1973161672A patent/PL89178B1/pl unknown
- 1973-04-02 RO RO7374359A patent/RO72458A/en unknown
- 1973-04-02 CS CS2346A patent/CS178125B2/cs unknown
- 1973-04-02 BG BG23138A patent/BG21221A3/xx unknown
- 1973-04-02 CY CY990A patent/CY990A/en unknown
- 1973-04-02 YU YU881/73A patent/YU39906B/en unknown
- 1973-04-03 AR AR247360A patent/AR195913A1/en active
- 1973-04-03 LU LU67351A patent/LU67351A1/xx unknown
- 1973-04-03 IL IL41936A patent/IL41936A/en unknown
- 1973-04-03 JP JP48037479A patent/JPS5142118B2/ja not_active Expired
- 1973-04-03 AT AT291173A patent/AT340428B/en not_active IP Right Cessation
- 1973-04-03 DD DD169911A patent/DD105614A5/xx unknown
- 1973-04-03 HU HUWA277A patent/HU166524B/hu unknown
- 1973-04-04 FR FR7312056A patent/FR2179071B1/fr not_active Expired
-
1979
- 1979-03-08 HK HK110/79A patent/HK11079A/en unknown
- 1979-12-30 MY MY116/79A patent/MY7900116A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU625607A3 (en) | Method of producing benzodiazepine derivatives or their salts | |
FI82696C (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF PTERIDINER. | |
PL69767B1 (en) | 11-substituted 5 11-dihydro-6h-pyrido(2 3-b)(1 4)benzodiazepin-6-ones [us3660380a] | |
US3272824A (en) | 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines | |
US3318896A (en) | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines | |
FI61029C (en) | NOW THERAPEUTIC FORMATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC DIBENTS (B E) (1,4) DIAZEPINER | |
JPH0477B2 (en) | ||
JPH0466B2 (en) | ||
FI63029B (en) | EXAMINATION OF N-SUBSTITUTES FOR THE EXTRACTION OF NUTRITIONAL 5,11-DIHYDRO- (PIPERAZIN-1'-YL-ALKANOYL) -6H-PYRIDO (2,3-B) (1,4) -BENZODIAZEPIN-6-ON DERIVATE | |
IL33292A (en) | Amino and imino derivatives of thiazolines,thiazolidines and thiazines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2368815A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
US2956996A (en) | Alkylated phenotfflazenecarboxamede | |
US3043842A (en) | Substituted acridans | |
SU442601A1 (en) | Method for producing azepine derivatives | |
US3682957A (en) | Method of preparing morpholino cyano-acrylamides | |
US3819630A (en) | 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-quinazolinedione compounds and methods for their production | |
SU1549480A3 (en) | Method of producing derivatives of iminothiazolidine or their hydrochlorides | |
DE2413610A1 (en) | NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS FOR MAKING THEM | |
PL80193B1 (en) | ||
US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
US4022766A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
Liepa | A synthesis of alkylated 3-aminoisoquinolines and related compounds | |
US4146713A (en) | Method of preparing 3-morpholino-2-cyanoacrylamide | |
US3354164A (en) | S-triazolo-[3, 4-a] isoquinolines and process | |
SU999967A3 (en) | Process for producing 6-n-substituted 6-amino-3-pyridazinyl hydrizines or their salts |