JP2004500324A - Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds - Google Patents
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Abstract
本発明は、ピペラジン環含有化合物、特に、ミルタザピンの製造方法に関する。本発明によると、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンと、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン１モル当たり約１２モル以下の塩基の比率で存在する塩基により加水分解するにより、ミルタザピン中間体である１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンが製造される。ミルタザピン中間体である１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンは、少なくとも約１３０℃の温度で１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを水酸化カリウムにより加水分解することにより製造できる。本発明の方法は、２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジンをＮ−メチル−１−フェニル−２，２’−イミノジエチルクロリドと反応させ、１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを生成させること、及び、１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−フェニル−４−メチルピペラジンに硫酸を添加して、ミルタザピンを生成させることも含む。本発明は粗ミルタザピンからのミルタザピンの再結晶化のための新規の方法にも関する。The present invention relates to a method for producing a piperazine ring-containing compound, particularly, mirtazapine. According to the present invention, 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine and 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine per mole are used. Hydrolysis with a base present in a proportion of about 12 moles or less base produces mirtazapine intermediate 1- (3-carboxypyridyl-2) -4-methyl-2-phenylpiperazine. The mirtazapine intermediate 1- (3-carboxypyridyl-2) -4-methyl-2-phenylpiperazine can be obtained at a temperature of at least about 130 ° C. at the temperature of 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-. It can be produced by hydrolyzing phenylpiperazine with potassium hydroxide. The process of the present invention comprises reacting 2-amino-3-hydroxymethylpyridine with N-methyl-1-phenyl-2,2'-iminodiethyl chloride to form 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) -4-. It also includes producing methyl-2-phenyl-piperazine and adding sulfuric acid to 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) -phenyl-4-methylpiperazine to produce mirtazapine. The present invention also relates to a novel method for recrystallization of mirtazapine from crude mirtazapine.
Description
【０００１】
関連出願の相互対照
本願は１９９９年４月１９日に出願された米国仮出願第６０／１３０，０４７号に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、合成有機化学物質、詳細にはミルタザピンのようなピペラジン環含有化合物の合成、並びに、種々の溶剤及び溶剤系からのミルタザピンの結晶化に関する。
【０００３】
発明の背景
下記式Ｉ
【０００４】
【化５】
を有するミルタザピン、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンズアゼピンはうつ病の治療に関して、Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎにより、商標名Ｒｅｍｏｒｏｎ（商標）で認可されている。ミルタザピンはテトラ環化学構造を有し、選択的セロトニン再吸収抑制剤、トリ環式又はモノアミンオキシダーゼ抑制剤などの他のクラスの抑うつ剤と関連がない。ミルタザピンはピペラジノアゼピン族の化合物に属する。
【０００６】
ミルタザピンは米国特許第４，０６２，８４８号明細書に記載された方法により製造できる。米国特許第４，０６２，８４８号（’８４８号特許）明細書の方法により、ミルタザピン中間体である１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−４−メチル−２−フェニルピペラジンは２，３−置換ピリジン誘導体から出発する３工程法により製造される。それ故、スキーム１に示されるように、２−アミノ−３−シアノ−ピリジンから出発するときに、’８４８号特許の方法はミルタザピンを製造するために４つの合成工程を必要とする。より少ない工程を必要とし、そのため、より少量の試薬、溶剤及び時間を必要とするミルタザピンの製造方法が存在することが望まれる。
【０００７】
【化６】
米国特許第４，０６２，８４８号（’８４８号特許）明細書の方法により、ミルタザピン中間体である１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンは、ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン１モル当たり水酸化カリウム（ＫＯＨ）２５モルという高塩基条件下に、高温で、２４時間という長い反応時間で、ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを加水分解することにより製造される。これらの過酷な反応条件は得られる生成物の精製に多大な努力を要し、また、多量の濃塩基溶液の中和及び廃棄にまつわる環境廃棄物処分の問題を生じさせる。高塩基条件及び長時間の反応時間により、’８４８号特許の手順は非常に費用の嵩むものなり、特に、反応器時間の観点から費用の嵩むものになっている。
【０００９】
米国特許第４，０６２，８４８号明細書の方法によると、粗ミルタザピンはエーテル及び石油エーテル４０−６０（ｐｅｔｒｏｌ ｅｔｈｅｒ ４０−６０）のみの中から再結晶化されている。この溶剤のエーテル及び石油エーテル４０−６０は、両方とも、大規模の製造において非常に取り扱いが困難である。
【００１０】
発明の要旨
本発明は、下記式
【００１１】
【化７】
の化合物を下記式
【００１３】
【化８】
【００１４】
【化９】
の化合物を生成させること、及び、下記式
【００１６】
【化１０】
の化合物に閉環試薬を添加して、ミルタザピンを生成させること、
の工程を含み、上式中、Ｒ１はヒドロキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル及びヨードメチルからなる群より選ばれ、Ｒ２はアミンであり、そしてＲ３はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群より選ばれる、ミルタザピンの製造方法に関する。
【００１８】
好ましい態様において、本発明は２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジンとＮ−メチル−１−フェニル−２，２’−イミノジエチルクロリドとを反応させて、１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを生成させること、及び、１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンに硫酸を添加して、ミルタザピンを生成させることの工程を含む、ミルタザピンの製造方法に関する。
【００１９】
さらに、ミルタザピン中間体である１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンは、より好ましい新規の反応条件を用いて、ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの加水分解により製造できることも今回発見された。本発明の新規の反応条件は、低いモル／モル比の水酸化カリウム／ニトリル及びより短い反応時間を含む。
【００２０】
本発明は、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン１モル当たり塩基１２モル以下の比率で存在する塩基と、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンとを反応させる工程を含む、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを加水分解することによる１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの改良された製造方法に関する。
【００２１】
本発明の好ましい態様において、塩基／１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの比率は塩基約１２モル／１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン約１モル〜塩基約９モル／１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン約１モルである。
【００２２】
本発明の別の好ましい態様において、塩基は水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである。
【００２３】
本発明の別の態様において、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンと塩基との混合物は少なくとも約１３０℃に加熱される。
【００２４】
本発明の別の態様において、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの加水分解は、水と、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる溶剤との混合物中で行なわれる。
【００２５】
本発明は、また、（ａ）粗ミルタザピンと溶剤との混合物を加熱すること、及び、（ｂ）ミルタザピンを分離することの工程を含む、粗ミルタザピンからのミルタザピンの改良された製造方法にも関する。
【００２６】
本発明の好ましい態様において、ミルタザピンと溶剤との加熱された混合物に水を添加して、ミルタザピンの沈殿を促進する。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、好ましい溶剤はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、トルエン及びヘキサン並びにそれらの混合物である。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、好ましい溶剤はトルエン、ヘキサン及び塩化メチレンである。
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、下記のスキーム２に示すような、ミルタザピンなどのピペラジン環含有化合物の新規製造方法に関する。本発明の方法は従来法よりも有利であり、それは、とりわけ、収率が高いこと、別法よりも工程数が少ないこと、及び、原料コストが低減されていることによるものである。
【００３０】
【化１１】
より詳細には、本発明は式ＩＩ，ＩＩＩ及びＩＶの化合物からのミルタザピンの製造方法に関する。本発明の方法において、上記スキーム２中の式ＩＩ（式中、Ｒ１はヒドロキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル又はヨードメチルであり、そしてＲ２はアミン、好ましくは−ＮＨ２である）の化合物は上記スキーム２中の式ＩＩＩ（式中、Ｒ３はクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードである）の化合物と反応して、式ＩＶ（式中、Ｒ１は上記に規定したとおりである）の化合物を生成する。
【００３２】
本発明の方法において、式ＩＩの化合物を塩化メチレンのような溶剤中に溶解させる。この溶剤混合物に式ＩＩＩの化合物を添加し、得られた混合物を加熱する。好ましくは、反応混合物を溶剤の還流温度に加熱する。混合物を加熱して式ＩＶの化合物を得る。その後、式ＩＶの化合物の閉環によりミルタザピンが製造される。式ＩＶの化合物の閉環は閉環試薬を用いて行なうことができる。適切な閉環試薬は脱水性もしくは脱ハロゲン化水素性の試薬である。この目的で反応混合物中に添加されてよい脱水もしくは脱ハロゲン化水素試薬は、酸、例えば、硫酸、濃硫酸、濃塩酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ポリリン酸（ＰＰＡ）、オキシ塩化リン、三酸化リン、五酸化リン及びルイス酸、例えば、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化スズ、塩化チタン、三フッ化ホウ素、五塩化アンチモン及び四塩化ジルコニウムを含む。
【００３３】
特に好ましい脱水試薬は硫酸及びリン誘導体、例えば、ＰＰＡ及びオキシ塩化リンである。濃硫酸は最も好ましい。特に好ましい脱ハロゲン化水素試薬は塩化アルミニウムである。
【００３４】
本発明の好ましい態様において、式ＩＩ，ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、それぞれ下記のスキーム３に示すとおりの式ＩＩ’，ＩＩＩ’及びＩＶ’の化合物である。本発明の態様において、２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジンはＮ−メチル−１−フェニル−２，２’−イミノジエチルクロリドと反応して、１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを生成する。本発明において、２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジン（ＩＩ’）を溶剤に添加する。適切な溶剤は１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドを含む。Ｎ−メチル−１−フェニル−２，２’−イミドジエチル−クロリド（ＩＩＩ’）を溶剤混合物に添加し、得られた混合物を加熱する。好ましくは、反応混合物を溶剤の還流温度に加熱する。１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンが生成し、そして反応が完了するまで混合物を加熱する。適切な時間は約６時間〜約２４時間である。１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンは、その後、閉環によりミルタザピンへと転化される。
【００３５】
１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの閉環は強脱水性（Ｒ１＝ＯＨ）条件下に、好ましくは高温で行われる。適切な脱水性試薬は、酸、例えば、硫酸、濃塩酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ポリリン酸（ＰＰＡ）、オキシ塩化リン、三酸化リン及び五酸化リンを含む。特に好ましい脱水性試薬は硫酸及びリン誘導体、例えば、ＰＰＡ及びオキシ塩化リンである。濃硫酸は最も好ましい。
【００３６】
【化１２】
本発明は、また、（ｉ）ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを、塩基／ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの新規の低いモル／モル比を用いて塩基により加水分解し、そして（ｉｉ）短い反応時間を用いて加水分解する、ミルタザピン中間体である１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンをニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンから製造するための新規の方法を提供する。
【００３８】
本発明がミルタザピン中間体である１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを製造するための改良法を提供する場合に、ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを水と有機溶剤との混合物中に溶解させる。好ましい有機溶剤は極性非プロトン性溶剤及びアルコールを含む。ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドなどのような極性非プロトン性溶剤は好ましい。好ましいアルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどである。水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムのような塩基の適切な量を反応混合物に添加する。ニトリル１モル当たり約１２モル以下の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムのような塩基の量（例えば、１２：１のＫＯＨ：ニトリル）は好ましい。ニトリル１モル当たり水酸化カリウム約９モル（９：１のＫＯＨ：ニトリル）〜ニトリル１モル当たり水酸化カリウム約１２モル（１２：１のＫＯＨ：ニトリル）の比率の水酸化カリウムのような塩基の量は好ましい。
【００３９】
本発明において、ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン、溶剤及び塩基の混合物は、少なくとも約１３０℃に加熱される。約１３０℃〜約１５０℃の反応温度は好ましい。本発明の態様において、反応は高温の達成を容易にするために圧力下に行なうことができる。少なくとも約３気圧の圧力は好ましい。少なくとも約３気圧から約４気圧の圧力はより好ましい。反応混合物は反応が完了するまで加熱される。反応の完了はＨＰＬＣによりモニターできる。ニトリルの加水分解の完了に必要な時間は反応の温度により変化する。一般に、反応温度が高いほど、短い反応時間が要求され、一方、反応温度が低いほど、長い反応時間が要求される。本発明の反応時間を限定するわけではないが、本発明の好ましい反応時間は約２時間〜約８時間である。反応の完了時に、反応混合物のｐＨは低められ、好ましくは約６〜約７のｐＨに低められる。好ましくは、ｐＨは塩酸により低められる。ミルタザピン中間体である１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンは反応混合物に対して続いて行なう洗浄及びろ過により単離される。
【００４０】
本発明の更なる態様において、ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン及び水酸化カリウムの反応混合物は、最少量の水、例えば、ＫＯＨ１ｇ当たり水約０．２５〜１ｍＬ、及び、少量のジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶剤、例えば、ニトリル１ｇ当たり非プロトン性溶剤約０．１〜０．５ｇを用いながら、大気圧下に非常に濃厚な条件又は殆どニートの条件で加熱される。ミルタザピン中間体である１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンは反応混合物に対して続いて行なう洗浄及びろ過により単離される。
【００４１】
ニトリル１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルーピペラジンからミルタザピン中間体である１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルーピペラジンを製造するための本発明の新規の方法は、水酸化カリウムの使用量を有意に低減し、’８４８号特許のニトリル１モル当たり水酸化カリウム２５モルから、ニトリル１モル当たり水酸化カリウム約１２モルへと低減する。塩基の必要量の低減は反応のワークアップを非常に単純化し、そして環境問題を最小化する。
【００４２】
本発明は、また、粗ミルタザピンを再結晶化により精製する、純粋なミルタザピンの新規の製造方法を提供する。ミルタザピンを生成するための１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの閉環時に、粗生成物のミルタザピンは再結晶化により精製される。
【００４３】
トルエン又は塩化メチレンのような一般的な溶剤及びアルコール／水のような溶剤系を粗ミルタザピンの再結晶化に使用することができることを発見した。本発明によると、粗ミルタザピンを適切な溶剤中に懸濁させる。好ましい溶剤はメタノール、エタノール、イソプロパノール及びアセトン並びにそれらの混合物、又は、１種以上のそれらの溶剤と水との混合物を含む。さらなる好ましい溶剤は、また、トルエン、ヘキサン及び塩化メチレンも含む。水とエタノールとの溶剤混合物はより好ましい。約１：１〜約１：４の比率のエタノール：水の溶剤混合物は好ましい。
【００４４】
本発明において、粗ミルタザピン及び溶剤の懸濁液を適切な温度に加熱する。適切な温度は、例えば、本発明の特定の態様において使用されている溶剤系の還流温度を含む。例えば、トルエンが溶剤である本発明の態様において、約１１０℃の温度は適切である。精製されたミルタザピンは反応混合物の冷却時に沈殿する。得られた沈殿物のろ過及び乾燥により、精製され、再結晶化されたミルタザピンが生じる。
【００４５】
さらなる例において、粗ミルタザピンをエタノールなどの溶剤中に懸濁させ、混合物を加熱し還流する。その後、水を滴下して添加し、溶液を冷却して、ミルタザピンの沈殿を促す。沈殿物をろ過、洗浄及び乾燥により精製し、精製されたミルタザピンを生じる。再結晶化されたミルタザピンは水付加物（アダクト）であることがあるので、３質量％（３％ｗ／ｗ）以下の水を含むことがある。
【００４６】
本発明の溶剤及び溶剤系は大規模の反応に適切であり、そしてエーテル又は石油エーテル４０−６０よりも大規模の反応に適切である。さらに、本発明の溶剤系を使用するときに、再結晶化収率は実質的に改良されることができる。
【００４７】
ミルタザピン及びミルタザピン中間体である１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン及び１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンは、それぞれ、非対称の炭素原子を含み、その結果として、ラセミ混合物に加えて、別個の光学異性体を製造することができる。本発明の方法は、ラセミ混合物が本発明に含まれるのと全く同様に、これらの光学異性体を含む。
【００４８】
本発明によると、本発明の方法により製造されるミルタザピンはうつ病の治療に特に有用な医薬組成物として調製されうる。このような組成物は治療に有効な量のミルタザピンを、当業者に既知の医薬上許容されるキャリア及び／又は付形剤とともに含む。
【００４９】
実施例
本発明の例示の目的で以下の実施例を示す。以下の実施例は本発明の範囲又は精神を制限するものと解釈されるべきでない。
【００５０】
例１
１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの製造
メカニカルスターラー、コンデンサー及び温度計を具備した５０ｍＬ３つ口フラスコに、１ｇ（０．００８モル）の２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジン及び２０ｍＬの１，２−ジクロロエタンを装填した。混合を開始し、懸濁液に、２．８ｇ（０．０１２モル）のＮ−メチル−１−フェニル−２，２’−イミノジエチルクロリドを添加する。反応混合物を加熱還流し（約８０℃）、この温度を６時間維持した。
【００５１】
６時間後に、反応混合物を冷却し、溶剤（１，２−ジクロロエタン）を乾燥蒸留により除去する。黄色がかった粉末を得て、それは１．８ｇの１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン（収率８０％）を含む。この粉末はミルタザピンの製造のためにさらなる精製を行うことなく使用できる。
【００５２】
例２
ミルタザピンの製造
メカニカルスターラー、コンデンサー及び温度計を具備した５０ｍＬ３つ口フラスコに、１．８ｇの１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを、予め１０℃に冷却されていた約５ｍＬの濃硫酸に添加する。得られた溶液を室温で４時間混合し、その後、１時間、約５０℃〜６０℃に加熱する。冷却後に、反応物を攪拌下に２５ｇの氷に添加し、そして濃アンモニア溶液又は水酸化ナトリウムで中和する。形成された沈殿物をろ過により分離する。母液を真空下に乾燥まで蒸発する。形成された沈殿物及び母液からの残留物を各々約２０ｍＬのイソプロパノール中に懸濁させる。合わせたイソプロパノール抽出物を乾燥まで蒸発させる。オイルが得られ、それは１．３５ｇのミルタザピン（収率８０％）を含む。
【００５３】
例３
ミルタザピンの製造
１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン（１．８ｇ）を約５ｍＬの濃硫酸に添加する。得られた溶液を３５℃で６時間混合する。冷却後に、反応混合物を混合下に２５ｇの氷に添加し、そして濃アンモニア溶液又は水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化する。分離された沈殿物を塩化メチレン中に抽出し、そして抽出物を蒸発まで乾燥する。１．６ｇのミルタザピンが得られる（収率９５％）。
【００５４】
例４
１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの製造
１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン（５４ｇ）を３４０ｍＬのエタノール及び３４ｍＬの水中に溶解させる。水酸化カリウムフレーク、８５％（１１３ｇ）を添加し、そして反応混合物をオートクレーブ中に１４０℃まで加熱する。圧力を３〜４気圧まで増加させ、そして反応混合物を圧力下に維持して５時間混合する。５時間後に、反応混合物を冷却し、真空蒸留によりエタノールを混合物から除去し、清水及びトルエンを添加し、そして２相を分離させる。水溶液を塩酸（ＨＣｌ）でｐＨ＝６．５〜７に中和する。ｐＨ＝６．５〜７において、水を蒸発させ、そしてトルエンを添加する。無機塩をろ過し、そしてトルエン溶液を乾燥まで蒸発させ、５２ｇの１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを得る（収率９０％）。
【００５５】
例５
１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンの製造
水酸化カリウム（１５０ｇのＫＯＨフレーク、８５％）及び７５ｍＬの水及び６．５ｇのＤＭＳＯを１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン（５４ｇ）に添加し、そして反応混合物を１４５〜１５０℃に加熱し、８時間混合する。８時間後に、水及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）を含む無機相を分離させ、そして主として生成物オイルを含む有機相を冷却する。清水及びトルエンを添加し、そして２つの相を分離させる。水溶液をＨＣｌでｐＨ＝６．５〜７に中和する。ｐＨ＝６．５〜７において、水を蒸発させ、そしてトルエンを添加する。無機塩をろ過し、そしてトルエン溶液を乾燥まで蒸発させて、５２ｇの１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを得る（収率：９０％）。
【００５６】
例６
ミルタザピンの再結晶化
例２及び３において得られたミルタザピン（２０ｇ）を２０ｍＬのエタノール中に懸濁させ、そして加熱還流する。還流下に、４０ｍＬの水を１時間以上にわたって溶液に滴下して添加し、次いで１０℃に冷却する。得られたフィルターケークを水：エタノール（２：１）の溶液で洗浄し、そして真空下に６０℃で乾燥する。結晶化されたミルタザピン１８ｇが９０％の収率で得られる。
【００５７】
表１は、上記の手順にほぼ従った追加の実験の要約を示し、収率％は粗ミルタザピンからのミルタザピン結晶の％収率であり、純度％はミルタザピン標品と比較したときの％純度である。
【００５８】
【表１】
本発明の特定の現在好ましい態様を本明細書に記載してきたが、記載された態様の変更及び修正は本発明の精神及び範囲を逸脱することなくなされうることは当業者に明らかであろう。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲及び法の適用可能な規則によって請求される範囲のみによって特定されることが意図される。[0001]
This application claims priority from US Provisional Application No. 60 / 130,047, filed April 19, 1999.
[0002]
The present invention relates to the synthesis of synthetic organic chemicals, particularly piperazine ring-containing compounds such as mirtazapine, and the crystallization of mirtazapine from various solvents and solvent systems.
[0003]
BACKGROUND OF THE INVENTION Formula I
[0004]
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Mirtazapine having 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methyl-pyrazino [2,1-a] pyrido [2,3-c] [2] benzazepine is used for treating depression. . S. Approved by Food and Drug Administration under the trade name Remoron ™. Mirtazapine has a tetracyclic chemical structure and is not associated with other classes of depressants, such as selective serotonin reuptake inhibitors, tricyclic or monoamine oxidase inhibitors. Mirtazapine belongs to the piperazinoazepine family of compounds.
[0006]
Mirtazapine can be prepared by the method described in U.S. Pat. No. 4,062,848. According to the method described in U.S. Pat. No. 4,062,848 (the '848 patent), 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2-methyl-2-phenylpiperazine, an intermediate of mirtazapine, is 2,3- Prepared by a three-step process starting from substituted pyridine derivatives, therefore, as shown in Scheme 1, when starting from 2-amino-3-cyano-pyridine, the process of the '848 patent produces mirtazapine Therefore, it is desirable to have a process for preparing mirtazapine that requires fewer steps, and thus requires less reagents, solvents and time.
[0007]
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According to the method of U.S. Pat. No. 4,062,848 (the '848 patent), 1- (3-carboxypyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine, an intermediate of mirtazapine, is converted to nitrile 1 Under high base conditions of 25 mol of potassium hydroxide (KOH) per mol of-(3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine, the nitrile 1 It is produced by hydrolyzing-(3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine. These harsh reaction conditions require a great deal of effort in purifying the resulting product and raise environmental waste disposal problems associated with the neutralization and disposal of large amounts of concentrated base solutions. The high base conditions and long reaction times make the procedure of the '848 patent very expensive, especially in terms of reactor time.
[0009]
According to the method of U.S. Pat. No. 4,062,848, crude mirtazapine is recrystallized from ether and petroleum ether 40-60 only. The ethers of this solvent and petroleum ethers 40-60 are both very difficult to handle in large-scale production.
[0010]
SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides the following formula:
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With the following formula:
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Forming a compound of the formula:
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Adding a ring-closure reagent to the compound of to produce mirtazapine,
Wherein R 1 is selected from the group consisting of hydroxymethyl, chloromethyl, bromomethyl and iodomethyl, R 2 is an amine, and R 3 is selected from the group consisting of chloro, fluoro, bromo and iodo. It relates to a method for producing mirtazapine that is selected.
[0018]
In a preferred embodiment, the present invention comprises reacting 2-amino-3-hydroxymethylpyridine with N-methyl-1-phenyl-2,2'-iminodiethyl chloride to form 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) Producing 4-methyl-2-phenylpiperazine and adding sulfuric acid to 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine to produce mirtazapine. A method for producing mirtazapine, comprising the steps of:
[0019]
Furthermore, the mirtazapine intermediate, 1- (3-carboxypyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine, can be converted to nitrile 1- (3-cyanopyridyl-2) using more preferred novel reaction conditions. It has now also been discovered that it can be prepared by hydrolysis of -4-methyl-2-phenyl-piperazine. The novel reaction conditions of the present invention include a low molar / mole ratio of potassium hydroxide / nitrile and shorter reaction times.
[0020]
The present invention relates to a base which is present in a ratio of not more than 12 mol of base per 1 mol of 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine, and 1- (3-cyanopyridyl-2)- 1- (3-carboxypyridyl by hydrolyzing 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine, comprising a step of reacting with 4-methyl-2-phenyl-piperazine. -2) It relates to an improved method for producing 4-methyl-2-phenyl-piperazine.
[0021]
In a preferred embodiment of the present invention, the ratio of base / 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine is about 12 mol of base / 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-base. About 1 mol of methyl-2-phenyl-piperazine to about 9 mol of base / 1 mol of 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine.
[0022]
In another preferred embodiment of the invention, the base is potassium hydroxide or sodium hydroxide.
[0023]
In another embodiment of the present invention, a mixture of 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine and a base is heated to at least about 130C.
[0024]
In another embodiment of the present invention, the hydrolysis of 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine is carried out with water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, dimethylformamide, dimethyl. The reaction is carried out in a mixture with a solvent selected from the group consisting of acetamide and dimethyl sulfoxide.
[0025]
The present invention also relates to an improved method for producing mirtazapine from crude mirtazapine, comprising the steps of (a) heating a mixture of crude mirtazapine and a solvent, and (b) separating mirtazapine. .
[0026]
In a preferred embodiment of the present invention, water is added to the heated mixture of mirtazapine and the solvent to promote mirtazapine precipitation.
[0027]
In a further aspect of the invention, preferred solvents are methanol, ethanol, isopropanol, acetone, toluene and hexane and mixtures thereof.
[0028]
In a further aspect of the invention, preferred solvents are toluene, hexane and methylene chloride.
[0029]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel method for producing piperazine ring-containing compounds such as mirtazapine, as shown in Scheme 2 below. The process of the present invention is advantageous over conventional processes, inter alia, due to higher yields, fewer steps than alternatives, and reduced raw material costs.
[0030]
Embedded image
More particularly, the present invention relates to a process for preparing mirtazapine from compounds of formulas II, III and IV. In the method of the present invention, the compound of Formula II in Scheme 2 above, wherein R 1 is hydroxymethyl, chloromethyl, bromomethyl or iodomethyl, and R 2 is an amine, preferably —NH 2 , is Reaction with a compound of formula III in Scheme 2 (where R 3 is chloro, fluoro, bromo or iodo) to form a compound of formula IV (where R 1 is as defined above) Generate.
[0032]
In the process of the present invention, the compound of formula II is dissolved in a solvent such as methylene chloride. The compound of formula III is added to the solvent mixture and the resulting mixture is heated. Preferably, the reaction mixture is heated to the reflux temperature of the solvent. The mixture is heated to give a compound of formula IV. Thereafter, ring closure of the compound of formula IV produces mirtazapine. Ring closure of the compound of formula IV can be accomplished using a ring closure reagent. Suitable ring closure reagents are dehydrating or dehydrohalogenating reagents. Dehydrating or dehydrohalogenating reagents that may be added to the reaction mixture for this purpose include acids such as sulfuric acid, concentrated sulfuric acid, concentrated hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid (PPA), phosphorus oxychloride, Phosphorus oxide, phosphorus pentoxide and Lewis acids include, for example, aluminum chloride, ferric chloride, zinc chloride, tin chloride, titanium chloride, boron trifluoride, antimony pentachloride and zirconium tetrachloride.
[0033]
Particularly preferred dehydrating reagents are sulfuric and phosphorus derivatives, such as PPA and phosphorus oxychloride. Concentrated sulfuric acid is most preferred. A particularly preferred dehydrohalogenating reagent is aluminum chloride.
[0034]
In a preferred embodiment of the invention, the compounds of formula II, III and IV are compounds of formula II ′, III ′ and IV ′, respectively, as shown in Scheme 3 below. In an embodiment of the present invention, 2-amino-3-hydroxymethylpyridine is reacted with N-methyl-1-phenyl-2,2′-iminodiethyl chloride to form 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) -4. To produce -methyl-2-phenyl-piperazine. In the present invention, 2-amino-3-hydroxymethylpyridine (II ′) is added to the solvent. Suitable solvents include 1,2-dichloroethane, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethylsulfoxide. N-Methyl-1-phenyl-2,2′-imidodiethyl-chloride (III ′) is added to the solvent mixture and the resulting mixture is heated. Preferably, the reaction mixture is heated to the reflux temperature of the solvent. 1- (3-Hydroxymethylpyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine forms and the mixture is heated until the reaction is completed. A suitable time is from about 6 hours to about 24 hours. 1- (3-Hydroxymethylpyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine is subsequently converted to mirtazapine by ring closure.
[0035]
Ring closure of 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine is performed under conditions of strong dehydration (R 1 ＯＨOH), preferably at elevated temperatures. Suitable dehydrating reagents include acids such as sulfuric acid, concentrated hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid (PPA), phosphorus oxychloride, phosphorus trioxide and phosphorus pentoxide. Particularly preferred dehydrating reagents are sulfuric and phosphorus derivatives such as PPA and phosphorus oxychloride. Concentrated sulfuric acid is most preferred.
[0036]
Embedded image
The present invention also provides (i) nitrile 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine by converting base / nitrile 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl- The mirtazapine intermediate, 1- (3-carboxypyridyl-2), is hydrolyzed by a base using the new low mol / mol ratio of 2-phenyl-piperazine and (ii) hydrolyzed using a short reaction time. ) Provides a new method for preparing 4-methyl-2-phenyl-piperazine from nitrile 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine.
[0038]
When the present invention provides an improved process for preparing 1- (3-carboxypyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine, which is a mirtazapine intermediate, nitrile 1- (3-cyanopyridyl- 2) Dissolve -4-methyl-2-phenyl-piperazine in a mixture of water and organic solvent. Preferred organic solvents include polar aprotic solvents and alcohols. Polar aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethylsulfoxide are preferred. Preferred alcohols are methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like. An appropriate amount of a base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide is added to the reaction mixture. Amounts of bases such as up to about 12 moles of potassium or sodium hydroxide per mole of nitrile (eg, 12: 1 KOH: nitrile) are preferred. A base such as potassium hydroxide in a ratio of about 9 moles of potassium hydroxide per mole of nitrile (9: 1 KOH: nitrile) to about 12 moles of potassium hydroxide per mole of nitrile (12: 1 KOH: nitrile) The amounts are preferred.
[0039]
In the present invention, the mixture of the nitrile 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine, solvent and base is heated to at least about 130C. Reaction temperatures of about 130C to about 150C are preferred. In embodiments of the present invention, the reaction can be performed under pressure to facilitate achieving high temperatures. A pressure of at least about 3 atmospheres is preferred. A pressure of at least about 3 atmospheres to about 4 atmospheres is more preferred. The reaction mixture is heated until the reaction is completed. Completion of the reaction can be monitored by HPLC. The time required to complete the nitrile hydrolysis varies with the temperature of the reaction. In general, higher reaction temperatures require shorter reaction times, while lower reaction temperatures require longer reaction times. While not limiting the reaction time of the present invention, the preferred reaction time of the present invention is from about 2 hours to about 8 hours. Upon completion of the reaction, the pH of the reaction mixture is lowered, preferably to a pH of about 6 to about 7. Preferably, the pH is lowered with hydrochloric acid. The mirtazapine intermediate, 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine, is isolated by subsequent washing and filtration of the reaction mixture.
[0040]
In a further embodiment of the present invention, the reaction mixture of nitrile 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine and potassium hydroxide comprises a minimum amount of water, e.g. 25-1 mL and a small amount of aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethylsulfoxide, for example, about 0.1-0.5 g of aprotic solvent per gram of nitrile, and The mixture is heated under very rich or almost neat conditions. The mirtazapine intermediate, 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine, is isolated by subsequent washing and filtration of the reaction mixture.
[0041]
Production of 1- (3-carboxypyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine, which is a mirtazapine intermediate, from nitrile 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine The novel process of the present invention significantly reduces the amount of potassium hydroxide used, from 25 moles of potassium hydroxide per mole of nitrile in the '848 patent to about 12 moles of potassium hydroxide per mole of nitrile. Reduce. Reducing the amount of base required greatly simplifies the work-up of the reaction and minimizes environmental concerns.
[0042]
The present invention also provides a novel method for producing pure mirtazapine, wherein the crude mirtazapine is purified by recrystallization. Upon ring closure of 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine to produce mirtazapine, the crude product mirtazapine is purified by recrystallization.
[0043]
It has been discovered that common solvents such as toluene or methylene chloride and solvent systems such as alcohol / water can be used for recrystallization of crude mirtazapine. According to the invention, the crude mirtazapine is suspended in a suitable solvent. Preferred solvents include methanol, ethanol, isopropanol and acetone and mixtures thereof, or mixtures of one or more of these solvents with water. Further preferred solvents also include toluene, hexane and methylene chloride. A solvent mixture of water and ethanol is more preferred. Ethanol: water solvent mixtures in a ratio of about 1: 1 to about 1: 4 are preferred.
[0044]
In the present invention, a suspension of crude mirtazapine and a solvent is heated to a suitable temperature. Suitable temperatures include, for example, the reflux temperature of the solvent system used in certain aspects of the invention. For example, in embodiments of the invention where toluene is the solvent, a temperature of about 110 ° C. is suitable. The purified mirtazapine precipitates on cooling the reaction mixture. Filtration and drying of the resulting precipitate yields a purified and recrystallized mirtazapine.
[0045]
In a further example, crude mirtazapine is suspended in a solvent such as ethanol, and the mixture is heated to reflux. Thereafter, water is added dropwise and the solution is cooled to promote the precipitation of mirtazapine. The precipitate is purified by filtration, washing and drying, yielding purified mirtazapine. Since recrystallized mirtazapine may be a water adduct, it may contain up to 3% by weight (3% w / w) water.
[0046]
The solvents and solvent systems of the present invention are suitable for large-scale reactions and are more suitable for ether- or petroleum ether 40-60 reactions. Furthermore, when using the solvent system of the present invention, the recrystallization yield can be substantially improved.
[0047]
Mirtazapine and the mirtazapine intermediates 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine and 1- (3-carboxypyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine are Each contains an asymmetric carbon atom, so that separate optical isomers can be produced in addition to the racemic mixture. The methods of the present invention include these optical isomers just as a racemic mixture is included in the present invention.
[0048]
According to the present invention, mirtazapine produced by the method of the present invention can be prepared as a pharmaceutical composition that is particularly useful for treating depression. Such compositions comprise a therapeutically effective amount of mirtazapine, together with pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients known to those skilled in the art.
[0049]
EXAMPLES The following examples are provided for illustrative purposes of the present invention. The following examples should not be construed as limiting the scope or spirit of the invention.
[0050]
Example 1
Preparation of 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine In a 50 mL three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a condenser and a thermometer, 1 g (0.008 mol) of 2-amino acid was added. -3-Hydroxymethylpyridine and 20 mL of 1,2-dichloroethane were charged. Start mixing and add 2.8 g (0.012 mol) of N-methyl-1-phenyl-2,2′-iminodiethyl chloride to the suspension. The reaction mixture was heated to reflux (about 80 ° C.) and maintained at this temperature for 6 hours.
[0051]
After 6 hours, the reaction mixture is cooled and the solvent (1,2-dichloroethane) is removed by dry distillation. A yellowish powder is obtained, which contains 1.8 g of 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine (80% yield). This powder can be used without further purification for the production of mirtazapine.
[0052]
Example 2
Preparation of mirtazapine In a 50 mL three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a condenser and a thermometer, 1.8 g of 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine was previously heated to 10 ° C. Add to about 5 mL of concentrated sulfuric acid that has been cooled. The resulting solution is mixed at room temperature for 4 hours, then heated to about 50-60 ° C for 1 hour. After cooling, the reaction is added with stirring to 25 g of ice and neutralized with concentrated ammonia solution or sodium hydroxide. The precipitate formed is separated by filtration. The mother liquor is evaporated to dryness under vacuum. The precipitate formed and the residue from the mother liquor are each suspended in about 20 mL of isopropanol. The combined isopropanol extracts are evaporated to dryness. An oil is obtained, which contains 1.35 g of mirtazapine (80% yield).
[0053]
Example 3
Preparation of mirtazapine 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine (1.8 g) is added to about 5 mL of concentrated sulfuric acid. The resulting solution is mixed at 35 ° C. for 6 hours. After cooling, the reaction mixture is added with mixing to 25 g of ice and basified with concentrated ammonia solution or sodium hydroxide solution to pH = 10. The separated precipitate is extracted into methylene chloride and the extract is dried until evaporation. 1.6 g of mirtazapine are obtained (95% yield).
[0054]
Example 4
Preparation of 1- (3-carboxypyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine (54 g) was dissolved in 340 mL of ethanol and Dissolve in 34 mL of water. Potassium hydroxide flakes, 85% (113 g) are added and the reaction mixture is heated to 140 ° C. in an autoclave. The pressure is increased to 3-4 atm and the reaction mixture is mixed under pressure for 5 hours. After 5 hours, the reaction mixture is cooled, the ethanol is removed from the mixture by vacuum distillation, fresh water and toluene are added, and the two phases are separated. The aqueous solution is neutralized with hydrochloric acid (HCl) to pH = 6.5-7. At pH = 6.5-7 the water is evaporated and toluene is added. Filter the inorganic salts and evaporate the toluene solution to dryness to obtain 52 g of 1- (3-carboxypyridyl-2) -4-methyl-2-phenylpiperazine (90% yield).
[0055]
Example 5
Preparation of 1- (3-carboxypyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine Potassium hydroxide (150 g KOH flakes, 85%) and 75 mL water and 6.5 g DMSO were added to 1- (3- Add to cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine (54 g) and heat the reaction mixture to 145-150 ° C. and mix for 8 hours. After 8 hours, the inorganic phase containing water and potassium hydroxide (KOH) is separated and the organic phase mainly containing the product oil is cooled. Fresh water and toluene are added and the two phases are allowed to separate. The aqueous solution is neutralized with HCl to pH = 6.5-7. At pH = 6.5-7 the water is evaporated and toluene is added. The inorganic salts are filtered and the toluene solution is evaporated to dryness to give 52 g of 1- (3-carboxypyridyl-2) -4-methyl-2-phenyl-piperazine (yield: 90%).
[0056]
Example 6
Recrystallization of mirtazapine Mirtazapine (20 g) obtained in Examples 2 and 3 is suspended in 20 mL of ethanol and heated to reflux. Under reflux, 40 mL of water are added dropwise to the solution over a period of 1 hour and then cooled to 10 ° C. The filter cake obtained is washed with a solution of water: ethanol (2: 1) and dried at 60 ° C. under vacuum. 18 g of crystallized mirtazapine are obtained with a yield of 90%.
[0057]
Table 1 shows a summary of additional experiments that generally followed the procedure described above, where% yield is the% yield of mirtazapine crystals from crude mirtazapine and% purity is the% purity when compared to the mirtazapine standard. is there.
[0058]
[Table 1]
While certain presently preferred aspects of the invention have been described herein, it will be apparent to those skilled in the art that changes and modifications in the described aspects may be made without departing from the spirit and scope of the invention. Accordingly, it is intended that the invention be limited only by the scope of the appended claims and the applicable rules of law.
Claims (28)
（ｂ）下記式
の工程を含み、上式中、Ｒ１はヒドロキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル及びヨードメチルからなる群より選ばれ、Ｒ２はアミンであり、そしてＲ３はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群より選ばれる、ミルタザピンの製造方法。(A) The following formula
(B) The following formula
Wherein R 1 is selected from the group consisting of hydroxymethyl, chloromethyl, bromomethyl and iodomethyl, R 2 is an amine, and R 3 is selected from the group consisting of chloro, fluoro, bromo and iodo. The method of manufacturing mirtazapine.
（ｂ）１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンに閉環試薬を添加して、ミルタザピンを生成させること、
の工程を含む、ミルタザピンの製造方法。(A) reacting 2-amino-3-hydroxymethylpyridine with N-methyl-1-phenyl-2,2′-iminodiethyl chloride to obtain 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) -4- Producing methyl-2-phenylpiperazine; and
(B) adding a ring-closing reagent to 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) -4-methyl-2-phenylpiperazine to produce mirtazapine;
A process for producing mirtazapine, comprising the steps of:
（ａ）粗ミルタザピンと溶剤との混合物を加熱すること、
（ｂ）精製されたミルタザピンが沈殿するように前記混合物を冷却すること、及び、
（ｃ）再結晶化されたミルタザピンを分離すること、
の工程を含む、方法。A method of recrystallizing mirtazapine from crude mirtazapine, comprising:
(A) heating a mixture of crude mirtazapine and a solvent,
(B) cooling the mixture such that the purified mirtazapine precipitates; and
(C) separating the recrystallized mirtazapine;
A method comprising the steps of:
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Cited By (7)
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|---|---|---|---|---|
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