RU2001128229A - NEW SYNTHESIS AND CRYSTALLIZATION OF COMPOUNDS CONTAINING A PIPERASINE RING - Google Patents

NEW SYNTHESIS AND CRYSTALLIZATION OF COMPOUNDS CONTAINING A PIPERASINE RING Download PDF

Info

Publication number
RU2001128229A
RU2001128229A RU2001128229/04A RU2001128229A RU2001128229A RU 2001128229 A RU2001128229 A RU 2001128229A RU 2001128229/04 A RU2001128229/04 A RU 2001128229/04A RU 2001128229 A RU2001128229 A RU 2001128229A RU 2001128229 A RU2001128229 A RU 2001128229A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mirtazapine
methyl
phenylpiperazine
chloride
cyanopyridyl
Prior art date
Application number
RU2001128229/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Клауди СИНГЕР (IL)
Клауди СИНГЕР
Анита ЛИБЕРМАН (IL)
Анита ЛИБЕРМАН
Нина ФИНКЕЛЬШТЕЙН (IL)
Нина Финкельштейн
Original Assignee
Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. (Il)
Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. (Il), Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. filed Critical Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. (Il)
Publication of RU2001128229A publication Critical patent/RU2001128229A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Claims (28)

1. Способ получения миртазапина, включающий стадии:1. A method of producing mirtazapine, comprising the steps of: (а) взаимодействия соединения формулы(a) interactions of a compound of the formula
Figure 00000001
Figure 00000001
 с соединением формулыwith a compound of the formula
Figure 00000002
Figure 00000002
 в целях получения соединения формулыin order to obtain a compound of the formula
Figure 00000003
Figure 00000003
 а также (б) присоединения реагента, способствующего замыканию кольца, к соединению формулыand also (b) attaching a reagent that promotes ring closure to the compound of the formula
Figure 00000004
Figure 00000004
 в которой R1 выбирают из группы, включающей гидроксиметил, хлорметил, бромметил и иодметил; R2 представляет собой амин; а R3 выбирают из группы, включающей хлоро, фторо, бромо и иодо.in which R 1 is selected from the group consisting of hydroxymethyl, chloromethyl, bromomethyl and iodomethyl; R 2 represents an amine; and R 3 is selected from the group consisting of chloro, fluoro, bromo and iodo. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 представляет собой гидроксиметил, R2 представляет собой –NH2, a R3 представляет собой хлоро.2. The method according to claim 1, characterized in that R 1 represents hydroxymethyl, R 2 represents –NH 2 , and R 3 represents chloro. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что реагент, способствующий замыканию кольца, выбирают из группы, включающей серную кислоту, концентрированную серную кислоту, концентрированную соляную кислоту, трифторуксусную кислоту, фосфорную кислоту, полифосфорную кислоту, оксихлорид фосфора, триоксид фосфора, пентоксид фосфора, кислоты Льюиса, хлорид алюминия, хлорид железа, хлорид цинка, хлорид олова, хлорид титана, трифторид бора, пентахлорид сурьмы и тетрахлорид циркония.3. The method according to claim 1, wherein the ring closure reagent is selected from the group consisting of sulfuric acid, concentrated sulfuric acid, concentrated hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, phosphorus oxychloride, phosphorus trioxide, pentoxide phosphorus, Lewis acids, aluminum chloride, iron chloride, zinc chloride, tin chloride, titanium chloride, boron trifluoride, antimony pentachloride and zirconium tetrachloride. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что реагент, способствующий замыканию кольца, представляет собой серную кислоту.4. The method according to claim 2, characterized in that the reagent that contributes to the closure of the ring is sulfuric acid. 5. Способ по п.1, который включает также стадию нагрева.5. The method according to claim 1, which also includes a heating step. 6. Способ получения миртазапина, включающий стадии:6. A method of producing mirtazapine, comprising the steps of: (а) взаимодействия 2-амино-3-гидроксиметилпиридина с N-метил-1-фенил-2,2’-иминодиэтилхлорида в целях образования 1-(3-гидроксиметилпиридил-2)-4-метил-2-фенилпиперазина, а также(a) reacting 2-amino-3-hydroxymethylpyridine with N-methyl-1-phenyl-2,2′-iminodiethyl chloride to form 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) -4-methyl-2-phenylpiperazine, and (б) присоединения реагента, способствующего замыканию кольца, к 1-(3-гидроксиметилпиридил-2)-4-метил-2-фенилпиперазину в целях получения миртазапина.(b) attaching a ring closure reagent to 1- (3-hydroxymethylpyridyl-2) -4-methyl-2-phenylpiperazine in order to obtain mirtazapine. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что реагент, способствующий замыканию кольца, выбирают из группы, включающей серную кислоту, концентрированную серную кислоту, концентрированную соляную кислоту, трифторуксусную кислоту, фосфорную кислоту, полифосфорную кислоту, оксихлорид фосфора, триоксид фосфора, пентоксид фосфора, кислоты Льюиса, хлорид алюминия, хлорид железа, хлорид цинка, хлорид олова, хлорид титана, трифторид бора, пентахлорид сурьмы и тетрахлорид циркония.7. The method according to claim 6, characterized in that the ring closure reagent is selected from the group consisting of sulfuric acid, concentrated sulfuric acid, concentrated hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, phosphorus oxychloride, phosphorus trioxide, pentoxide phosphorus, Lewis acids, aluminum chloride, iron chloride, zinc chloride, tin chloride, titanium chloride, boron trifluoride, antimony pentachloride and zirconium tetrachloride. 8. Способ по п.6, отличающийся тем, что реагент, способствующий замыканию кольца, представляет собой серную кислоту.8. The method according to claim 6, characterized in that the reagent that contributes to the closure of the ring is sulfuric acid. 9. Способ по п.6, который включает также стадию нагрева.9. The method according to claim 6, which also includes a heating step. 10. Процесс получения 1-(3-карбоксипиридил-2)-4-метил-2-фенилпиперазина гидролизом 1-(3-цианопиридил-2)-4-метил-2-фенилпиперазина, включающий стадию взаимодействия 1-(3-цианопиридил-2)-4-метил-2-фенилпиперазина с основанием, отличающийся тем, что указанное основание присутствует при соотношении до приблизительно 12 молей основания на 1 моль 1-(3-цианопиридил-2)-4-метил-2-фенилпиперазина.10. The process of obtaining 1- (3-carboxypyridyl-2) -4-methyl-2-phenylpiperazine by hydrolysis of 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenylpiperazine, comprising the step of reacting 1- (3-cyanopyridyl- 2) -4-methyl-2-phenylpiperazine with a base, characterized in that said base is present in a ratio of up to about 12 moles of base per 1 mol of 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenylpiperazine. 11. Процесс по п.10, отличающийся тем, что соотношение указанного основания и 1-(3-цианопиридил-2)-4-метил-2-фенилпиперазина составляет от приблизительно 12 молей основания на приблизительно 1 моль 1-(3-цианопиридил-2)-4-метил-2-фенилпиперазина до приблизительно 9 молей основания на приблизительно 1 моль 1-(3-цианопиридил-2)-4-метил-2-фенилпиперазина.11. The process of claim 10, wherein the ratio of said base to 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenylpiperazine is from about 12 moles of base to about 1 mol of 1- (3-cyanopyridyl- 2) -4-methyl-2-phenylpiperazine to about 9 moles of base per about 1 mol of 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenylpiperazine. 12. Процесс по п.10, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой гидроксид калия или гидроксид натрия.12. The process of claim 10, wherein said base is potassium hydroxide or sodium hydroxide. 13. Процесс по п.12, отличающийся тем, что смесь 1-(3-цианопиридил-2)-4-метил-2-фенилпиперазина и указанного основания нагревают до температуры, составляющей по крайней мере приблизительно 130°С.13. The process according to p. 12, characterized in that the mixture of 1- (3-cyanopyridyl-2) -4-methyl-2-phenylpiperazine and said base is heated to a temperature of at least about 130 ° C. 14. Процесс по п.13, отличающийся тем, что указанную смесь нагревают до температуры, составляющей от приблизительно 130°С до приблизительно 150°С.14. The process according to p. 13, characterized in that said mixture is heated to a temperature of from about 130 ° C to about 150 ° C. 15. Процесс по п.12, отличающийся тем, что указанный гидролиз проводится в воде и в апротонном полярном растворителе.15. The process according to p. 12, characterized in that the hydrolysis is carried out in water and in an aprotic polar solvent. 16. Процесс по п.12, отличающийся тем, что указанный гидролиз проводится в воде и в растворителе, выбранным из группы, включающей метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид.16. The process of claim 12, wherein said hydrolysis is carried out in water and in a solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide. 17. Процесс по п.12, отличающийся тем, что указанный гидролиз проводится под давлением, составляющим от приблизительно 3 до приблизительно 4 атм.17. The process according to p. 12, characterized in that the hydrolysis is carried out under a pressure of from about 3 to about 4 ATM. 18. Процесс по п.12, отличающийся тем, что указанный гидролиз проводится при условиях, близких к нагреванию.18. The process according to p. 12, characterized in that the hydrolysis is carried out under conditions close to heating. 19. Процесс перекристаллизации миртазапина из неочищенного миртазапина, включающий стадии:19. The process of recrystallization of mirtazapine from crude mirtazapine, including the stages: (а) нагревания смеси неочищенного миртазапина и растворителя;(a) heating a mixture of crude mirtazapine and a solvent; (б) охлаждения полученной смеси таким образом, чтобы очищенный миртазапин осаждался; и(b) cooling the resulting mixture so that purified mirtazapine precipitates; and (в) выделения перекристаллизованного миртазапина.(c) isolation of recrystallized mirtazapine. 20. Процесс по п.19, отличающийся тем, что указанный растворитель выбирают из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол, ацетон и их смеси.20. The process of claim 19, wherein said solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, acetone, and mixtures thereof. 21. Процесс по п.20, включающий также, в целях облегчения осаждения миртазапина, стадию добавления воды к указанной смеси миртазапина и растворителя.21. The process according to claim 20, also including, in order to facilitate the deposition of mirtazapine, the step of adding water to said mixture of mirtazapine and a solvent. 22. Процесс по п.19, отличающийся тем, что указанный растворитель выбирают из группы, включающей толуол, гексан, метиленхлорид, а также их смеси.22. The process of claim 19, wherein said solvent is selected from the group consisting of toluene, hexane, methylene chloride, and also mixtures thereof. 23. Процесс по п.20, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой этанол.23. The process according to claim 20, characterized in that said solvent is ethanol. 24. Процесс по п.19, отличающийся тем, что указанный перекристаллизованный миртазапин представляет собой аддукт миртазапина и воды.24. The process according to claim 19, characterized in that said recrystallized mirtazapine is an adduct of mirtazapine and water. 25. Продукт процесса по п.24.25. The process product according to paragraph 24. 26. Миртазапин, полученный согласно процессу по п.1.26. Mirtazapine obtained according to the process of claim 1. 27. Фармацевтический состав, включающий терапевтически эффективное количество миртазапина по п.26, а также фармацевтически приемлемый носитель.27. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of mirtazapine according to claim 26, as well as a pharmaceutically acceptable carrier. 28. Способ лечения депрессии, включающий стадию введения человеку, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтического состава по п.27.28. A method of treating depression, comprising the step of administering to a person in need of such treatment the pharmaceutical composition of claim 27.
RU2001128229/04A 1999-04-19 2000-04-18 NEW SYNTHESIS AND CRYSTALLIZATION OF COMPOUNDS CONTAINING A PIPERASINE RING RU2001128229A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13004799P 1999-04-19 1999-04-19
US60/130047 1999-04-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2001128229A true RU2001128229A (en) 2003-07-10

Family

ID=22442814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001128229/04A RU2001128229A (en) 1999-04-19 2000-04-18 NEW SYNTHESIS AND CRYSTALLIZATION OF COMPOUNDS CONTAINING A PIPERASINE RING

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JP2004500324A (en)
KR (1) KR20020019902A (en)
CN (4) CN1679586A (en)
CA (1) CA2368815A1 (en)
CZ (1) CZ20013658A3 (en)
HK (1) HK1044116A1 (en)
HR (1) HRP20010747A2 (en)
HU (1) HUP0200839A3 (en)
IL (1) IL146023A0 (en)
PL (1) PL366289A1 (en)
RU (1) RU2001128229A (en)
SK (1) SK14672001A3 (en)
TR (1) TR200103028T2 (en)
WO (1) WO2000062782A1 (en)
YU (1) YU74101A (en)
ZA (1) ZA200108220B (en)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001038329A1 (en) * 1999-11-24 2001-05-31 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Anhydrous mirtazapine crystals and process for producing the same
WO2001042239A1 (en) * 1999-12-13 2001-06-14 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Process for the preparation of a pyridinemethanol compound
US6660730B2 (en) * 2000-11-27 2003-12-09 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Anhydrous mirtazapine and process for preparing the same
UA83666C2 (en) 2003-07-10 2008-08-11 Н.В. Органон Method for the preparation of enantiomerically pure mirtazapine
ES2246161B1 (en) * 2004-07-22 2007-04-01 Medichem, S.A. IMPROVED PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF MIRTAZAPINE.
JP4848704B2 (en) * 2004-08-24 2011-12-28 住友化学株式会社 Process for producing 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-cyanopyridine
JP5192707B2 (en) 2007-03-22 2013-05-08 住友化学株式会社 Manufacturing method of mirtazapine
CA2684021A1 (en) 2007-04-11 2008-10-23 N.V. Organon A method for the preparation of an enantiomer of a tetracyclic benzazepine
US7994314B2 (en) 2007-04-11 2011-08-09 N.V. Organon Method for the preparation of an enantiomerically pure benzazepine
KR101485418B1 (en) 2013-05-29 2015-01-26 주식회사 메디켐코리아 A synthetic method of high purity mirtazapine
JP2017088564A (en) * 2015-11-13 2017-05-25 株式会社トクヤマ Manufacturing method of mirtazapine
JP6571497B2 (en) * 2015-11-13 2019-09-04 株式会社トクヤマ Manufacturing method of mirtazapine
CN108191873B (en) * 2018-01-08 2021-09-24 山东省食品药品检验研究院 Method for purifying mianserin hydrochloride

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL189199C (en) * 1975-04-05 1993-02-01 Akzo Nv PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH ACTION ON THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM BASED ON BENZ (ARYL) AZEPINE DERIVATIVES, THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS OBTAINED, AND METHOD FOR PREPARING THE PRODUCT TO BE USED.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2368815A1 (en) 2000-10-26
CN1679586A (en) 2005-10-12
ZA200108220B (en) 2006-02-26
CN1680365A (en) 2005-10-12
HRP20010747A2 (en) 2002-12-31
HK1044116A1 (en) 2002-10-11
SK14672001A3 (en) 2002-11-06
HUP0200839A3 (en) 2003-05-28
KR20020019902A (en) 2002-03-13
JP2004500324A (en) 2004-01-08
YU74101A (en) 2004-09-03
CN1356903A (en) 2002-07-03
CZ20013658A3 (en) 2002-08-14
IL146023A0 (en) 2002-07-25
CN1680374A (en) 2005-10-12
PL366289A1 (en) 2005-01-24
HUP0200839A2 (en) 2002-08-28
WO2000062782A1 (en) 2000-10-26
TR200103028T2 (en) 2002-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2001128229A (en) NEW SYNTHESIS AND CRYSTALLIZATION OF COMPOUNDS CONTAINING A PIPERASINE RING
EP0161350A1 (en) Process for preparing benzazepines
US6576764B2 (en) Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
US4412075A (en) Process for the preparation of quinolin-4-ones
CA1037042A (en) Thiazoloisoquinolines, and process for their preparation
US9359333B2 (en) Efficient process for the preparation of Lapatinib and salts thereof by means of new intermediates
US20030069417A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
AU781221B2 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
JP4140066B2 (en) Process for the preparation of optionally 2-substituted 5-chloroimidazole-4-carbaldehyde
US3042674A (en) Xanthene and thiaxanthene cyclic amidines
KR100429668B1 (en) Derivatives of 2-aminobenzenesulfonic acid and 2-aminobenzenesulfonyl chlorides and their preparation and use as synthetic intermediates
JPH0522709B2 (en)
US5162534A (en) Process for the preparation of thiazoline derivatives
KR100856133B1 (en) Improved process for preparing atorvastatin
JPS6218554B2 (en)
GB1570912A (en) Aromatic sulphonamido derivatives and process for their manufacture
KR870000865B1 (en) Prpeparation process of substituted benzoic acid derivatives
KR800001048B1 (en) Process for preparing-4-hydroxy methyl-2-pyrroli-dinones
KR900003882B1 (en) Process for the preparation of compounds with h2 antihistamine activity
KR910002282B1 (en) Process for the preparation of inden acetic acid
KR850001036B1 (en) Process for the preparing of an amide of 2-amino-4-methylpyridine
JPH0348912B2 (en)
JPS63208557A (en) Quaternary ammonium salt and production thereof
GB2035316A (en) 5,6,7,8-Tetrahydro-4(3H)- quinazolinone derivatives useful as spasmolytics
JPS6026799B2 (en) Method for producing N'-(2-furanidyl)-5-fluorouracil

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20050915