FI60708C - Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiska 2-(4-fenyl-4-cyanobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5(h)pyrido(4,3-b)-indoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiska 2-(4-fenyl-4-cyanobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5(h)pyrido(4,3-b)-indoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI60708C FI60708C FI771306A FI771306A FI60708C FI 60708 C FI60708 C FI 60708C FI 771306 A FI771306 A FI 771306A FI 771306 A FI771306 A FI 771306A FI 60708 C FI60708 C FI 60708C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- pyrido
- cyanobutyl
- neuroleptic
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- -1 4-PHENYL-4-CYANOBUTYL Chemical class 0.000 title claims description 6
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 title claims description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NJBMMMJOXRZENQ-UHFFFAOYSA-N 6H-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical compound c1cc2ccc3[nH]cccc3c2n1 NJBMMMJOXRZENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloropropane Chemical compound CCC(Cl)Br HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEUBVJZHCNMKFH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(4-fluorophenyl)pentanenitrile Chemical compound FC1=CC=C(C(CCCCl)C#N)C=C1 FEUBVJZHCNMKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGARRGOFWIELB-UHFFFAOYSA-N C(C)P(O)(=O)O.C(CCC)(=O)O Chemical compound C(C)P(O)(=O)O.C(CCC)(=O)O DAGARRGOFWIELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940054053 antipsychotics butyrophenone derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical class N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
-I rBl M1v KUULUTUSJULKAISU - « „ n - jjgKa lBJ Ου utlAggningsskkift 6 0 7 0 8 • jtfXJf C (45) Fa ten l ti siytnnetty 10 03 1.902 , Αζ9^2/j Patent seddelat
Ns y ^ (51) Kv.lk.3/lm.Ct.3 C 07 D 471/04· SUOMI—FINLAND (*) Puunttlhakcmui — Ptttntansftkning 7 71306 (22) HakwnlspMvl — AiwSknlngtdag 25· Ol. 77 (23) Alkupilvt — GlMghuttdag 25.0l.77 (41) Tullut JulklMktl — Bllvlt offentllg l6.11.77
Patentti· ia rekisterihallitus .... ......,, . . . . , ' (44) Nlhtivikslpmon ja kuul.|ulka!iun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Aniaktn uttagd oeh utl.«krlft«n publkarad 30.11.8l (32)(33)(31) Pyydetty utuolkuui — Begird prforlut 15.05.76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2621729-8 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Forbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Adolf Langbein, Ingelheim/Rhein, Karl-Heinz Weber, Gau-Algesheim,
Adolf Bauer, Rosenheim, Karin Böke, Ingelheim/Rhein, Erich Lehr, Waldalgesheim, Franz Josef Kuhn, Bingen/Rhein, Saksan Liittotasa-valta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7l) Leitzinger Oy (5l) Menetelmä valmistaa neuroleptisiä 2-(l-fenyyli-l-syanobutyyli)--l,2,3,l“tetrahydro-5(H)pyrido/l,3-b/-indoleja - Förfarande för framställning av neuroleptiska 2-(l-fenyl-l-cyanobutyl)-l,2,3,l--tetrahydro~5(H)py ri do/1,3-b/-indoler
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa neuroleptisiä 2-(4-fenyyli-4-syano-butyyli)-*l,2,3,4-tetrahyrdo-5(H)pyrido/4,3-b/indol#ja, joiden yleiskaava on
"NQ-jQh-chI
N
H C==N
jossa R^ on vety- tai halogeeniatomi tai metyyliryhmä ja on vety- tai halo-geeniatomi tai metyyli- tai metoksiryhmä, ja niiden happoadditiosuoloja.
Brittiläisessä patenttijulkaisussa 1 140 329 on kuvattu tetrahydropyridoindo-lien butyrofenonijohdannaisia, joiden kaava on r^-q-ch2,3-co-
N
H
6 O 7 O 8 ja joilla on analgeeCtisia ja neuroleptisia ominaisuuksia. Näitä vastaavia yhdisteitä on kuvattu myöskin amerikkalaisissa patenttijulkaisuissa n:ot 3 419 568, 3 448 114 ja 3 466 293.
Nyttemsin on havaittu, että muuntamalla edellä osoitettua molekyylirakennetta voidaan saada uusia yhdisteitä, joiden farmakologiset ominaisuudet ovat paremmat kuin aikaisemnin tunnettujen johdannaisten. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että pyridoindoli, jonka yleiskaava on "OuCr
N
H
jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan substituoidun 2-fenyylivaleronitriilin halogenidin tai aktiivisen esterin kanssa, jonka kaava on Y — CH2— CH2 — C H2 — CH — ^ ^ I _ R 2 m
C==N
jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Y on reaktiossa poistuva ryhmä, esimerkiksi halogeeniatomi tai aryylisulfonyylioksi- tai alkyylisulfonyylioksi-ryhmä, ja että haluttaessa saatu kaavan 1 mukainen lopputuote muunnetaan fysiologisesti vaarattomaksi happoadditiosuolaksi.
Kaavan 111 mukaista alkylointiainetta käytetään laskettu määrä tai ylimäärä ja tarkoituksenmukaisesti toimitaan happoa sitovan aineen, esimerkiksi trietyyli-amiinin, disykloheksyylietyyliamiinin, natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, kalsiumoksidin tai parhaiten natriumvetykarbonaatin läsnäollessa. Vaikkakin liuotin voidaan jättää pois reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti iner-teissä liuottimissa kuten kloroformissa, tolueenissa, etanolissa, nitrometaa-nissa, tetrahydrofuraanissa tai parhaiten dimetyyliformamidissa. Reaktion lämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Lämpötilat ovat tarkoituksenmukaisesti 50-150°C, parhaiten 100°C. Kaliumjodidin tai natriumjodidin lisääminen katalyyttisistä määristä aina molaarisiin määriin asti on osoittautunut edulliseksi.
3 60708
Saadut reaktiotuotteet eristetään reaktioseoksesta tunnetuilla menetelmillä ja näin valmistetut raakatuotteet voidaan mahdollisesti vielä puhdistaa käyttämällä erityismentelmiä, esim. pylväskromatograafisesti, ennen kuin ne kiteytetään emäksinä tai sopivina happoadditisuoloina.
Happoadditiosuolojen valaistukseen sopivat sellaiset hapot, jotka tuottavat fysiologisesti vaarattomia suoloja, esim. halogeenivetyhapot, typpihappo, o-fosforihappo, oksaalihappo, sitruunahappo, viinihappo, fumaarihappo, male-iinihappo, propionihappo, voihappo, etikkahappo, metaanisulfonihappo, toluee-nisulfonihappo, sulfaniilihappo, meripihkahappo, etaanifosfonihappo ja vastaavat.
Yleiskaavan 11 mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa patenttijulkaisun DT-OS 1 670 010 tietojen perusteella. Yleiskaavan 111 mukaiset lähtöyhdisteet saadaan saattamalla yleiskaavan IV mukainen substituoitu bentsyylisyanidi „,-0" CM>-C—'* n jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan 1-kloori-bromi-n-propaanin kanssa. Saadut halogenidit voidaan muuntaa muiksi halogenideiksi Finkelstein-reaktion avulla. Vastaavia kaavan 111 mukaisia sulfonihappoestereitä voidaan saada halogenideista saattamalla reagoimaan sulfonyylihappoestereiden kanssa.
Yleiskaavan 1 mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on tyypillinen neuroleptikoiden vaikutuskuva ja niitä voidaan sen vuoksi käy-tää keskushermostojärjestelmää vaimentavina aineina, sedatiiveina ja trankvil-lantteina. Tunnetuilla neuroleptikoilla on mm. antagonistinen vaikutus adrenaliinia (P.A.J. Janssen et ai, Arzneimittelforschung (Drug Research) JL_3 (1963) 205), amfetamiinia, (J.H.Burn, R. Hobbs, Arch, inter. Pharmacodyn. 113 (1958) 290) ja apomorfiinia vastaan eläinkokeissa. Lisäksi niillä on käyttäytymisko-keissa, kuten reikälevykokeessa ehkäisevä vaikutus tutkimiseen (J.R. Botssin, P. Simin, J.M. Lwoff, Therapie JL9 (1964) 571) ja liikkumiseen (P.A.J. Janssen, A.H.M. Jagenau, K.H.L. Schellekens, Psychopharmacologia 1_ (1960) 389). Lisäksi ne ehkäisevät myös pieneläinten ehdollistettua käyttäytymistä, esim. Dob-rinin testissä (P.B. Dobrin et ai. Arch, inter. Pharmacodyn 178 (1969) 351).
60708
Keksinnön mukaisten yhdisteiden neuroleptinen vaikutus on parempi kuin edellä mainittujen tunnettujen butyrofenonien. Erityisen maininnan arvoinen on oleellisesti alhaisempi toksisuus. Esimerkiksi 2-/4-(4-fluorifenyyli)-4-okeibutyy-li/8-fluori-l,2,3,4-tetrahydro-5(H)-/4,3-b/-indolin akuutti oraalinen toksisuus on 270 mg/kg, kun taas keksinnön mukaisen 2-(4-fenyyli-4-syanobutyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido/4,3-b/-indolin LD^-arvo on 1400 mg/kg p.o.
Farmakologiset vertailukokeet
Seuraavassa taulukossa on annettu koetulokset, joissa on verrattu tekniikan tasosta tunnetun yhdisteen sekä keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden apomor£iinin vastaista vaikutusta. Kuten taulukosta ilmenee keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat moninkerroin tehokkaampia kuin tekniikan tason, jonka lisäksi keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat huomattavasti myr-kyttömimpiä.
H
Yhdiste Apomorfiinin LD50* p*°* vastavaikutus
Rj_ R2 a ED50, mg/kg mgOkg
Tekniikan taso: F 4-F CO 23 270
Keksintö: F 4-F CH-CN 0,56 1400
Cl 4-F " 4,5 F H " 9,7 F 2-F " 6,8 F 3-CH3 " 14 F 3"och3 ” 5 F 4-0CH3 " 0,52 H 4-F " 1,85
Uusia yhdisteitä voidaan oraalisesti annettaessa käyttää 0,5 - 10, parhaiten 1 - 5 mg annoksena.
5 60708
Valmistusesimerkit Esimerkki 1 2-/4-(p-fluorifenyyli)-4-syanobutyyli/-8-fluori-1,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyri-do-/4,3-b/-indoli 3,8 g (20 millimoolia) 8-fluori-l,2,3,4-tetrahydro-5(H)-pyrido(4,3-b)indolia, 4.2 g (20 millimoolia) 5-kloori-2-(p-fluorifenyyli)valeronitriiliä, 2,52 g (30 millimoolia) natriumbikarbonaattia ja 200 mg kaliumjodidia sekoitetaan 50 ml:esa dimetyyliformamidia 100°C:ssa niin kauan, että ohutlevykromatogrämmissä ei ole enää todettavissa reaktiota (2-4 tuntia). Suspensio haihdutetaan 70°C:ssa, haihduttimessa. Jäännös jaetaan seoksen kesken, joka sisältää 250 ml metyleenikloridia ja 100 ml vettä. Orgaaninen faasi ravistellaan sen jälkeen voimakkaasti viisi kertaa 100 ml kanssa vettä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan. Jäljelle jää kellertävä öljy, joka liuotetaan 15 ml:aan etanolia. Lisätään 20 millimoolia etanolipitoista suolahappoa ja tämän jälkeen varovasti eetteriä niin paljon, että samenema juuri ja juuri häviää uudelleen. Jonkin ajan kuluttua kiteytyy edellä mainitun yhdisteen hydrokloridi, joka kiteytetään uudelleen alkoholi/eetteristä. Saadaan 6,8 g hydrokloridia eli 85.2 % teoreettisesta. Sulamispiste on 235 - 237°C.
Esimerkin 1 mukaisesti valmistettiin seuraavassa taulukossa annetut johdannaiset hydroklorideina: 6 60708
Esimerkki No R^, R^ Saanto & teoreet- Sp. °C
tisesta_ 2 8-C1 4-F 47,9 219 - 21 3 8-Br 4-F 34,6 215-8 4 8-F H 67,8 225 - 7 5 8-F 2-F 69,8 217 - 20 6 8-F 2-Br 67 237 - 9 7 8-F 3-CH3 33 208 - 11 8 8-F 3-OCH3 33,9 197 - 203 9 8-F 4-OCH3 31,4 191-5 10 H 4-F 78 135 - 143 11 8-CH3 4-F 30 153 - 20 12 8-F 2-CH3 67,8 215 - 7 13 8-F 4-CH3 78 219 - 20 14 8-F 2-OCH3 62,9 203 - 7 15 8-F 3-C1 57,3 217 - 20 16 8-F 4-C1 55 234 - 7 17 8-F 4-Br 88,7 233 - 5
Claims (1)
- 7 60708 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa neuroleptisiä 2-(4-fenyyli-4-syanobutyyli)-l»2,3,4-tetra-hyrdo-5(H)pyrido/4,3-b/indoleja, joiden yleiskaava on R' vy?Vj]-n-ch2-ch2-ch2-ch— N f lyl H C = N jossa on vety- tai halogeeniatomi tai metyyliryhmä ja R2 on vety- tai halo-geeniatomi tai metyyli- tai metoksiryhmä, ja niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että pyridoindoli, jonka yleiskaava on "xxxy N H jossa R^, tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan substituoidun 2-fenyylivaleronitriilin halogenidin tai aktiivisen esterin kanssa, jonka kaava on y-ch2— ch2-ch2-ch— Π | r2 C==N jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Y on reaktiossa poistuva ryhmä, esimerkiksi halogeeniatomi tai aryylisulfonyylioksi- tai alkyylisulfonyylioksi-ryhmä, ja että haluttaessa saatu kaavan 1 mukainen lopputuote muunnetaan fysiologisesti vaarattomaksi happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762621729 DE2621729A1 (de) | 1976-05-15 | 1976-05-15 | Neue 2-(4-phenyl-4-cyanobutyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-5(h)-pyrido- eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu -indole und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2621729 | 1976-05-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771306A FI771306A (fi) | 1977-11-16 |
| FI60708B FI60708B (fi) | 1981-11-30 |
| FI60708C true FI60708C (fi) | 1982-03-10 |
Family
ID=5978115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771306A FI60708C (fi) | 1976-05-15 | 1977-04-25 | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiska 2-(4-fenyl-4-cyanobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5(h)pyrido(4,3-b)-indoler |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4085216A (fi) |
| JP (1) | JPS52139099A (fi) |
| AU (1) | AU506230B2 (fi) |
| BE (1) | BE854643A (fi) |
| CA (1) | CA1069508A (fi) |
| CH (1) | CH632269A5 (fi) |
| DE (1) | DE2621729A1 (fi) |
| DK (1) | DK142115C (fi) |
| ES (1) | ES458810A1 (fi) |
| FI (1) | FI60708C (fi) |
| FR (1) | FR2351116A1 (fi) |
| GB (1) | GB1553645A (fi) |
| GR (1) | GR66106B (fi) |
| IE (1) | IE44951B1 (fi) |
| IL (1) | IL52086A (fi) |
| LU (1) | LU77333A1 (fi) |
| MX (1) | MX4289E (fi) |
| NL (1) | NL7705305A (fi) |
| NO (1) | NO146240C (fi) |
| NZ (1) | NZ184095A (fi) |
| PH (1) | PH12203A (fi) |
| PT (1) | PT66546B (fi) |
| SE (1) | SE432422B (fi) |
| ZA (1) | ZA772855B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4636563A (en) * | 1985-09-16 | 1987-01-13 | American Home Products Corporation | Antipsychotic γ-carbolines |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR6909M (fi) * | 1966-12-07 | 1969-04-28 |
-
1976
- 1976-05-15 DE DE19762621729 patent/DE2621729A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-04-25 FI FI771306A patent/FI60708C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-05-03 GR GR53348A patent/GR66106B/el unknown
- 1977-05-09 US US05/794,937 patent/US4085216A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-12 CH CH596977A patent/CH632269A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-12 MX MX775738U patent/MX4289E/es unknown
- 1977-05-13 PT PT66546A patent/PT66546B/pt unknown
- 1977-05-13 DK DK211077A patent/DK142115C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-13 NZ NZ184095A patent/NZ184095A/xx unknown
- 1977-05-13 IL IL52086A patent/IL52086A/xx unknown
- 1977-05-13 SE SE7705633A patent/SE432422B/xx unknown
- 1977-05-13 NL NL7705305A patent/NL7705305A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-13 PH PH19767A patent/PH12203A/en unknown
- 1977-05-13 FR FR7714796A patent/FR2351116A1/fr active Granted
- 1977-05-13 BE BE177588A patent/BE854643A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-13 JP JP5520377A patent/JPS52139099A/ja active Pending
- 1977-05-13 ZA ZA00772855A patent/ZA772855B/xx unknown
- 1977-05-13 GB GB20295/77A patent/GB1553645A/en not_active Expired
- 1977-05-13 CA CA278,323A patent/CA1069508A/en not_active Expired
- 1977-05-13 AU AU25130/77A patent/AU506230B2/en not_active Expired
- 1977-05-13 IE IE984/77A patent/IE44951B1/en unknown
- 1977-05-13 NO NO771695A patent/NO146240C/no unknown
- 1977-05-13 LU LU77333A patent/LU77333A1/xx unknown
- 1977-05-14 ES ES458810A patent/ES458810A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7705633L (sv) | 1977-11-16 |
| NL7705305A (nl) | 1977-11-17 |
| NZ184095A (en) | 1979-08-31 |
| PT66546B (de) | 1979-04-12 |
| IL52086A0 (en) | 1977-07-31 |
| JPS52139099A (en) | 1977-11-19 |
| DE2621729A1 (de) | 1977-12-08 |
| PH12203A (en) | 1978-11-28 |
| FI60708B (fi) | 1981-11-30 |
| US4085216A (en) | 1978-04-18 |
| CH632269A5 (de) | 1982-09-30 |
| LU77333A1 (fi) | 1978-06-26 |
| DK142115C (da) | 1981-02-02 |
| GR66106B (fi) | 1981-01-16 |
| IL52086A (en) | 1979-12-30 |
| NO146240C (no) | 1982-08-25 |
| MX4289E (es) | 1982-03-16 |
| AU2513077A (en) | 1978-11-16 |
| DK211077A (da) | 1977-11-16 |
| NO771695L (no) | 1977-11-16 |
| GB1553645A (en) | 1979-09-26 |
| NO146240B (no) | 1982-05-18 |
| SE432422B (sv) | 1984-04-02 |
| BE854643A (fr) | 1977-11-14 |
| IE44951B1 (en) | 1982-05-19 |
| PT66546A (de) | 1977-06-01 |
| DK142115B (da) | 1980-09-01 |
| FR2351116A1 (fr) | 1977-12-09 |
| IE44951L (en) | 1977-11-15 |
| ZA772855B (en) | 1979-01-31 |
| FI771306A (fi) | 1977-11-16 |
| FR2351116B1 (fi) | 1980-04-18 |
| ES458810A1 (es) | 1978-03-16 |
| CA1069508A (en) | 1980-01-08 |
| AU506230B2 (en) | 1979-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900006853B1 (ko) | 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법 | |
| FI66865B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrimido(6,1-a)isokinolin-2,4-dioner | |
| US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
| SK17702002A3 (sk) | Tienodibenzoazulénové zlúčeniny ako inhibítory rakovinových nekróz | |
| EP0216247A2 (en) | Use of alpha 2 adrenergic receptor antagonists for the production of pharmaceutical compositions for treating colonic spasm, irritable bowel syndrome and constipation and process for preparing such pharmaceutical compositions | |
| US4025513A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| CA1082699A (en) | Fused pyrimidine derivatives and process for the preparation thereof | |
| SU566524A3 (ru) | Способ получени производных пиридо(1,2-а)-пиримидина или их солей | |
| FI71936C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat. | |
| FI60708C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiska 2-(4-fenyl-4-cyanobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5(h)pyrido(4,3-b)-indoler | |
| PL112911B1 (en) | Process for preparing novel 11-substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-ones | |
| US3751417A (en) | 1-acyl-3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)indolines | |
| EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| US3518270A (en) | 6,7,12,13 - tetrahydro - 6,12 - imino - 5h - benzo(5,6)cyclooct(1,2 - b)indole derivatives and process for their production | |
| US4381305A (en) | Ethylenediamine derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US3590034A (en) | Amides derived from piperazine-1-acetic acid and esters thereof and process for obtaining same | |
| CA1113095A (en) | 4-phenyl-thieno-[2,3-c]- piperidine derivatives | |
| NO169771B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av polycykliske forbindelser med biocid aktivitet | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3770743A (en) | 1-(1,3-dioxolan-4-yl-alkyl)-piperazines and piperazine alkane diols | |
| IE43727B1 (en) | Dibenzo/b,e//1,4/diazepines | |
| US4481207A (en) | 1-Phenethyl-alpha-phenyl-piperidine-3-propanenitriles and their pharmaceutical uses | |
| US3900563A (en) | Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines | |
| NO159448B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt n-(2-(((5-dimetylamino)-metyl-2-furanyl)-metyl)-tio)-etyl)-n'-(3,4-metylendioksybenzyl)-2-nitro-1,1-etendiamin | |
| US3880870A (en) | 7-Azaindole fused heterocyclic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |