FI59397B - Foerfarande foer ringspaltning av 2-isopropyl-5,5-dimetyltiazolidinfoereningar foer erhaollande av penicillaminer eller deras derivat - Google Patents
Foerfarande foer ringspaltning av 2-isopropyl-5,5-dimetyltiazolidinfoereningar foer erhaollande av penicillaminer eller deras derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI59397B FI59397B FI1961/72A FI196172A FI59397B FI 59397 B FI59397 B FI 59397B FI 1961/72 A FI1961/72 A FI 1961/72A FI 196172 A FI196172 A FI 196172A FI 59397 B FI59397 B FI 59397B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- isopropyl
- foer
- penicillamine
- water
- thiazolidine
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 claims description 14
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 claims description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 13
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 7
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 claims description 7
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WPSFOSFHXXIFDR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazolidine Chemical class CC1CNCS1 WPSFOSFHXXIFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- JLLDUMMFTKVTLS-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-propan-2-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1NC(C(O)=O)C(C)(C)S1 JLLDUMMFTKVTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- -1 2,5-dimethyl-thiazolidine-4-carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- CZDHUFYOXKHLME-DFWYDOINSA-N (2s)-2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O CZDHUFYOXKHLME-DFWYDOINSA-N 0.000 description 5
- UEHKBJZDQOQOLX-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-propan-2-yl-1,3-thiazolidine Chemical class CC(C)C1NCC(C)(C)S1 UEHKBJZDQOQOLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- VVNCNSJFMMFHPL-UHFFFAOYSA-N penicillamine Chemical compound CC(C)(S)C(N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRKZVUKVOZHPEQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-propan-2-yl-1,3-thiazolidine-4-carbonitrile Chemical compound CC(C)C1NC(C#N)C(C)(C)S1 XRKZVUKVOZHPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DUIOYNRUZBUMMS-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropylideneamino)urea Chemical compound CC(C)C=NNC(N)=O DUIOYNRUZBUMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYJPAKDNFZLSMV-HWKANZROSA-N (E)-2-methylpropanal oxime Chemical compound CC(C)\C=N\O SYJPAKDNFZLSMV-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- CZDHUFYOXKHLME-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(S)C(N)C(O)=O CZDHUFYOXKHLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKABCWCYPPSMO-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-propan-2-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1NC(C(N)=O)C(C)(C)S1 FHKABCWCYPPSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHQYBDSXTDXSHY-UHFFFAOYSA-N Semicarbazide hydrochloride Chemical compound Cl.NNC(N)=O XHQYBDSXTDXSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- LEHOGBUBQSGCOK-UHFFFAOYSA-N aminothiourea;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC(N)=S LEHOGBUBQSGCOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
ESF^l m «dKUULUTUSJULKAISU
MIA lJ UTLÄGGNINGSSKRIFT 0^07 / C Patentti myönnetty 10 00 1931 yiQ^V Patent raeddelat " (51) Kv.Ht?/h*t.ci. C 07 σ 14-9/243 SUOMI—FINLAND (21) p»t«ittihrt*mu*-p«««i«eknMf 1961/72 (22) Htkemhpihfl—AnaBknlngadag 10.07.72 (23) Alkupllvt—GiMghatadag 10.07.72 (41) Tulkit lulkteakil — Bllvlt offuntllg 29.02.73 1— 1· )* ΚΜ—ΙΙ—
Patent- oeh reglstentyrclMn ' ' AmMcm utiigd ech utUkrKun pubiicmd 30. oi. 81 (32)(33)(31) Pyydetty utuolkuu* —B«|lrd prlorttet 2*+.08.71
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 21^2336.9 Toteennäytetty-Styrkt (71) Degussa Aktiengesellschaft, Weissfrauenstrasse 9» 6000 Frankfurt 1,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Friedrich Asinger, Aachen, Karl-Heinz Gluzek, Orsoy, Heribert Offer-manns, Grossauheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7M Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä 2-isopropyyli-5,5~dimetyylitiatsolidiiniyhdisteiden rengasloh-kaisemiseksi penisillamiinien tai niiden johdannaisten saamiseksi -Förfarande för ringspaltning av 2-isopropyl-5,5-dimetyltiazolidinför-eningar för erhällande av penicillaminer eller deras derivat
Keksintö koskee menetelmää 2-isopropyyli-5,5-dimetyylitiatsolidiini yhdisteiden rengaslohkaisemiseksi pensillamiiniksi tai soi johdannaisiksi tai suoloiksi.
Kun 2-asemassa disubstituoidut 5,5- dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyyli-hapot tai niiden alkyyliesterit, amidit tai suolat voidaan muuttaa hydrolyytti-sellä rengaslohkaisulla, esimerkiksi kuumentamalla lyhyen aikaa veden kanssa, nopeasti penisillamiiniksi tai sen johdannaisiksi tai suoloiksi, ovat 2-asenassa monosubstituoidut 5,5- dimetyyli-tiatsolidiini- 4-karboksyy1ihapot tai niiden johdannaiset suhteellisen pysyviä hydrolyyttista rengaslohkaisun suhteen. (Zeitschrift fiir Naturforschung 18b , 25, 1963).
On tunnettua lohkaista 2- iscpropyyli- 5,5- dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyy 1 ihappo penisillamiiniksi vesihöyryn avulla poistamalla atseotrocppi-sesti muodostuva iscbutyyrialdehydi. 2-isopropyyli- 5,5-dimetyyli-tiatsoli-diini-4-karboksyylihapon kvantitatiiviseen lohkaisuun tarvitaan kuitenkin suhteellisen suuria määriä vesihöyryä ja suhteellisen pitkät reaktioajat.
2- isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon 1 moolin kvantitatiiviseen lohkaisuun on haihdutettava noin 20- 30-litraa vettä (BE-patentti 738520).
2 59397
Nyt todettiin, että 2-isopropyyli-5,5-dimetyylitiatsolidii-niyhdisteiden tai niiden mineraalihapposuolojen, joilla on yhteinen kaava, Φ
H-C_NH
(I) ch3 h
As\/“3
CH, OH
3 CH3 jossa A on esteriryhmä, jonka alkoholikomponentissa on 1 - 5 hiili-atomia, tai mahdollisesti alemmilla alkyyliryhmillä, joissa on 1-6 hiiliatomia tai fenyylitähteellä, N-mono- tai N-disubstituoitu kar-boksyylihappoamidi- tai tiokarboksyylihappoamidiryhmä tai edullisesti COOH-ryhmä, penisillamiiniksi tai vastaaviksi johdannaisiksi, rengaslohkaisu voidaan suorittaa välttäen edellämainitut haitat, kun annetaan yleisen kaavan I mukaisen tiatsolidiiniyhdisteen reagoida veden ja veteen liukenemattoman inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, karbonyylireagenssin kanssa, mahdollisesti kuumentamalla ja mahdollisesti inertissä kaasuatmosfäärissä, erotetaan faasit, mahdollisesti uutetaan vesipitoinen faasi inertillä orgaanisella liuottimena, ja eristetään vesipitoisesta faasista peni-sillamiini tai sen johdannaiset tai suolat sinänsä tunnetulla tavalla ja mahdollisesti erotetaan rasemaatti, jolloin edullisesti suoritetaan ennen karbonyylireagenssin kanssa reagointia rengaslohkaisu sinänsä tunnetulla tavalla vesihöyrytislauksella, kunnes korkeintaan 90%, edullisesti 60-80% läsnäolevasta määrästä yleisen kaavan I mukaista yhdistettä on reagoinut.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä ei ole välttämätöntä lähteä yleisen kaavan I mukaisista puhtaista lähtöaineista. Voidaan käyttää myös seoksia, joissa on epäorgaanisia suoloja, esimerkiksi ammoniumsuoloja, kuten ne esimerkiksi 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-nitriilin hydrolyysistä karboksyylihapoksi saadaan.
2-isopropyyli-5,5-dlmetyyli-tiatsolidiiniyhdisteiden mineraa-lihappoisiin suoloihin kuuluvat hydrohalogenidit ja erityisesti hydrokloridi.
Karbonyylireagensseina voidaan keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttää kaikkia niitä yhdisteitä, jotka on määritelty oppikirjassa "Orgaaninen kemia" L.F.Fieser ja M. Fieser, s, 510, (kus- 3 59397 tantaja) Verlag Chemie, Weinheim/Bergstrasse, 1965, sekä niiden suoloja tai hydraatteja. Edullisesti käytetään kuitenkin hydrat-siinia, fenyylihydratsiinia, 2,4-dinitrofenyylihydratsiinia, semi-karbatsidia, tiosemikarbatsidia ja erityisesti hydroksyyliamiinia.
On tarkoituksenmukaista käyttää näitä yhdisteitä 1-2 moolia, edullisesti 1-1,1 moolia 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa kohti.
Kuten jo edellä kuvattiin, reaktio suoritetaan veden läsnäollessa. Suositellaan käytettäväksi vettä noin 50- noin 2000 ml, edullisesti noin 200- noin 500 ml (vettä) moolia 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa kohden. Orgaanisen liuottimen pitäisi olla läsnä samoissa määrissä.
Rengaslohkaisu karbonyylireagenssien avulla voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on 20°C:een ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä, edullisesti kuitenkin 40°C:een ja 80°C:een välisessä lämpötilassa. Reaktioajat ovat riippuvaisia lämpötilasta ja karbonyyli-reagenssista. Ne ovat yleensä noin 30 - noin 90 minuutin välillä.
Indifferentteinä, veteen liukenemattomina orgaanisina liuottimina, joita voidaan käyttää reaktioon ja uuttamiseen, tulevat kysymykseen hiilivedyt, erityisesti halogenoidut tai aromaattiset hiilivedyt, eetterit ja sellaiset.
Suoritettaessa keksinnönmukaista menetelmää menetellään tarkoituksenmukaisesti siten, että 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatso-lidiiniyhdisteiden ja karbonyylireagenssin, joka voi myös olla hyd-raattina tai suolana, vesipitoiseen liuokseen lisätään orgaanista liuotinta ja voimakkaasti sekoittaen ja mahdollisesti lämmittäen aikaansaadaan kondensaatiotuotteiden muodostuminen isobutyyrialde-hydista ja karbonyylireagenssista edullisella pH-alueella, joka on yleensä pH 1 - pH 7:n välillä; pH:n säätö voi tapahtua esimerkiksi lisäämällä emästä, erityisesti NaOHrta tai alkaliasetaattia. Esimerkiksi on käytettäessä hydroksyyliamiinia pH-arvo 6-7, käytettäessä semikarbatsidia ja tiosemikarbatsidia 4-5, käytettäessä fenyylihydratsiinia 3-4 ja käytettäessä 2,4-dinitrofenyylihydratsiinia pH-arvo 1-2 on edullinen.
Reaktion päätyttyä erotetaan faasit. Orgaanisesta faasista voidaan erottaa isobutyyrialdehydin ja karbonyylireagenssin konden-saatiotuote, josta sinänsä tunnetulla tavalla voidaan saada takaisin karbonyylireagenssi (vert. "Methoden der Organischen Chemie"/ Orgaanisen kemian menetelmät/, Band VII, Teil 1, Seite 474, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1954). Vesifaasista voidaan saada peni- 4 59397 sillamiini tai sen johdannaisia tai suoloja sinänsä tunnetulla tavalla, esim. haihduttamalla kuiviin, erottamalla epäorgaaniset suolat liuotinuutolla (belgialainen patentti 738 520). Menetelmä voidaan suorittaa sekä panoksittain että jatkuvana, esimerkiksi käyttämällä uuto sko1onnia.
Saatu DL-penisillamiini voidaan erottaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi brusiinia käyttäen, optisiksi antipodeiksi, Tällöin on edullista esimerkiksi muuttaa penisillamiini ensiksi yhdisteeksi, joka soveltuu erityisesti rasemaatinhajottamiseen. Erityisesti tulee tällöin kysymykseen penisillamiinin tai 2,2-disub-stituoidun-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihapon muuttaminen asyylijohdannaiseksi.
Esimerkki 1 240 g (1 mol,) 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappo. HClrää ja 70g (1mol) hydroksyyliamini-FCl-ää liuotetaan 1,5 litraan tislattua vettä, lisätään 1,5 litraa kloroformia ja varovasti 80 g (2mol) kiinteätä NaOH;ta. Vesipitoisen faasin pH-arvo on 6-7. Seosta kuumennetaan 30 min. palautusjäähdyttäen, seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja faasit erotetaan. Vesifaasiin lisätään 100 ml konsentroitua suolahappoa ja se pestään sen jälkeen 2 kertaa kulloinkin 300 ml:11a kloroformia ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan penisillamiini HCl:n NaCl:n seos josta penisillamiini HC1 saadaan talteen uuttamalla 500 ml:11a abs. alkoholia. Saadaan 158 g (85% teoreettisesta määrästä) penisillamiini HCl:ää, jonka sp. on 144-6°C, ja joka sisältää enää ainoastaan jälkiä NaCl:stä.
Esimerkki 2
Menetellään kuten esimerkissä 1 kuvattiin, kuitenkin lähdetään seoksesta, jossa on 240 g (1 mol) 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiat-solidiini-4-karboksyylihappo HCl:ää ja 20,6 g NH^Clsää (saatu saippuoimalla happamesti 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-nit-riiliK Käsiteltäessä samoin kuin esimerkissä saadaan seos, jossa on penisillamiini. HCl:ää, NH^Cl:ää ja NaCl:ää» josta pensillamiini.
HCl saadaan uuttamalla 500 ml:11a absoluuttista alkoholia. Saadaan 158 g (85%) penisillamiini HCl:ää, jonka sp. on 144-6°C, ja joka sisältää jälkiä epäorgaanisista suoloista.
Esimerkki 3
Menetellään, kuten esimerkissä 1 kuvattiin, kuitenkin vaihdellaan liuottimen laatua ja määrää, vesimäärää ja reaktiolämpötiloja.
59397
Vesipitoisen liuoksen pH-arvo on kaikissa tapauksissa 4-5. Rengas-lohkaisun aste saadaan: määrittämällä isobutyraldoksiimi kaasukromatografisesta Tulokset on koottu seuraaviin taulukoihin:
Taulukko 1.
Erilaisten liuottimien käyttö/2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappo. HCl:n (0,1 mol) rengaslohkai-sussa käyttämällä hydroksyyliamiinia (0,1 mol) systeemissä vesi/ orgaaninen liuotin (kumpaakin 300 ml); reaktioaika: 30 minuuttia. Liuotin Reaktiolämpötila Lohkaisuaste CH2C12 39°C 88% CHC13 56°C 91%
CgHg 71°C 82%
Taulukko 2 ΕΠ vesimäärien käyttö 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsoli-diini-4-karboksyylihappo. HCl:n (0,1 mol) rengaslohkaisussa hydrok-syyliamiinilla (0,1 mol) käyttäen kloroformia (300 ml) liuottimena. Reaktioaika: 30 minuuttia, reaktiolämpötila: 56°C.
Vesimäärä Lohkaisuaste 400 ml 88% 300 ml 91% 200 ml 87%
Esimerkki 4
Seokseen, jossa on 240 g (1 mol) 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappo. HCl:ää, 112 g (1 mol) semikarbat-sidi HCl:ää ja 164 g(2 mol) natriumasetaattia 1500 ml:ssa tislattua vettä, lisätään 1500 ml kloroformia ja seosta kuumennetaan 60 min. kiehuvana typpiatmosfäärissä.
Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan isobutyraldehydi-semikarbatsonia sisältävä orgaaninen faasi, vesipitoinen faasi uutetaan 2 kertaa kulloinkin 200 ml:11a kloroformia.
Seos haihdutetaan tyhjössä, saatu epäorgaanisten suolojen ja penisillamiinin seos kuumennetaan 300 ml:ssa tislattua vettä suoja-kaasussa lyhyesti 50°C:seen, ja jäillä jäähdyttämällä saatu sakka erotetaan ja kuivataan P20[-:llä, jolloin saadaan 110 g (75% teoreettisesta määrästä) penisillamiinia, jonka sp. on 204-205°C.
6 59397
Esimerkki 5
Menetellään kuten esimerkissä 4 kuvattiin, mutta käytetään karbonyylireagenssia tiosemikarbatsidi HClrää (128 g = 1 mol). Vesifaasin pH-arvo on 4-5. Saadaan 105 g = 72% penisillamiinista, jonka sp. on 203-205°C.
Esimerkki 6 240 g (1 mol) 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappo. HCl:ää ja 120 g (1,1 mol) fenyylihydratsiinia kuumennetaan palautusjäähdyttäen seoksessa, jossa on 1,5 litraa tislattua vettä ja 1 litra tolueenia 60 min. Vesifaasin pH-arvo on noin 3-4. Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneenlämpötilaan erotetaan faasit. Vesifaasiin lisätään 100 ml konsentroitua suolahappoa ja se pestään vielä kerran 100 ml:11a tolueenia ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 190 g ( 100% teoreettisesta määrästä) raakaa pensillamiini HCl:ää, joka liuotetaan 1,5 litraan 96%:sta etanolia. Liuoksen pH-arvo säädetään trietyyliamiinin etanoliliuoksella 6-7: ksi, jolloin lyhyen ajan kuluttua erotettu 132 g ( 90% teoreettisesta määrästä) penisillamiinia, jonka sp. on 205-207°C.
Esimerkki 7 240 g (1 mol) 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappo. HCl:ä liuotetaan 500 ml:aan vettä ja typpiatmos-fäärissä suoritetaan vesihöyrytislaus. Kun tislettä on saatu noin 700 ml, tisleen isobutyyrialdehydipitoisuus tai reaktioseoksessa vesihöyrylohkaisun yhteydessä muodostunut penisillamiini HCl määritetään. Rengaslohkaisu tapahtuu 60%:sesti. Loppuosa 2-isopropyy-li-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihaposta lohkaistaan kuten esimerkissä 6 kuvattiin* Käytetään 54 g ( 0,5 moolia) fenyylihydratsiinia ja 500 ml tolueenia. Saadaan 126 g (86% teoreettisesta määrästä) penisillamiinia, jonka sp. on 203-205°C. Esimerkki 8
Seosta, jossa on 239 g ( 1 mol) 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoamidi-hydrokloridia, 120 g (1,1 mol) fenyylihydratsiinia, 1 000 ml vettä ja 1 000 ml tolueenia, kuumennetaan 30 minuuttia palautusjäähdyttäen. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja faasit erotettiin. Vesifaasin pH säädetään väkevällä kloorihapolla pH 1:een, ja vesifaasi haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan 140 g (76%) D,L-penisillamiini-hydrokloridia, sp. 234-236°C.
7 59397
Esimerkki 9
Seosta, jossa on 268 g ( 1 mol) 2-isopropyyli-5,5-dimetyyli-tiatsolidiini-4-karboksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia, 70 g ( 1 mol) hydroksyyliamiinihydrokloridia, 80 g natriumhydroksidia 500 ml:ssa vettä ja 500 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan 20-25°C:ssa 3 tuntia. pH säädetään sitten 3:ksi, ja sekoitusta jatketaan 15 minuuttia. Tämän jälkeen faasit erotetaan, ja vesifaasi haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa» Jäännös kiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan 150 g ( 70%) D,L-penisillamiini-etyyliesteri-hydrokloridia, sp. 149-151°C.
Esimerkki 10
Seosta, jossa on 255 g ( 1 mooli) 2-isopropyyli-5,5-dime-tyylitiatsolidiini-4-tioamidi-hydrokloridia, 120 g (1,1 moolia) fenyylihydratsiinia, 1 000 ml vettä ja 1 000 ml kloroformia, kuumennetaan 60 minuuttia palautusjäähdytyslämpötilassa. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, faasit erotetaan ja vesifaasi haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan 120 g (60%) D,L-penisillamiinitioa-midi-hydrokloridia, sp. 165-168°C.
Claims (1)
- 8 59397 Patenttivaatimus: Menetelmä 2-isopropyyli-5,5-metyylitiatsolidiiniyhdisteiden tai niiden mineraalihapposuolojen rengaslohkaisun suorittamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava A f H-C cv Lh c c / \/ \ /CH3 ch/ ch^ ch3 jossa A on esteriryhmä, jonka alkoholikomponentissa on 1-6 hiili-atomia, tai substituoimaton tai 1-6 hiiliatomia, sisältävillä al-kyyliryhmillä tai fenyyliryhmällä N-mono- tai N-disubstituoitu karboksyylihappoamidi- tai tiokarboksyylihappoamidiryhmä tai COOH-ryhmä, penisillamiinien tai niiden vastaavien johdannaisten saamiseksi, tunnettu siitä, että tiatsolidiiniyhdiste saatetaan reagoimaan karbonyylireagenssin kanssa, kuten hydroksyyliamiinin, fe-nyylihydratsiinin, tioseraikarbatsiidin tai näiden suolojen tai hyd-raattien kanssa, veden ja veden kanssa sekoittumattoman inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, faasit erotetaan, ja vesifaasista eristetään penisillamiini tai sen johdannainen tai suola.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2142336 | 1971-08-24 | ||
| DE2142336A DE2142336C3 (de) | 1971-08-24 | 1971-08-24 | Verfahren zur Herstellung von Penicillamin und dessen Derivaten durch Ringspaltung von 2-Isopropyl-5,5-dimethylthiazolidinen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI59397B true FI59397B (fi) | 1981-04-30 |
| FI59397C FI59397C (fi) | 1981-08-10 |
Family
ID=5817623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1961/72A FI59397C (fi) | 1971-08-24 | 1972-07-10 | Foerfarande foer ringspaltning av 2-isopropyl-5,5-dimetyltiazolidinfoereningar foer erhaollande av penicillaminer eller deras derivat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3888923A (fi) |
| JP (1) | JPS5331131B2 (fi) |
| AT (1) | AT316502B (fi) |
| BE (1) | BE787925A (fi) |
| CA (1) | CA979923A (fi) |
| CH (1) | CH593251A5 (fi) |
| DD (1) | DD100464A5 (fi) |
| DE (1) | DE2142336C3 (fi) |
| ES (1) | ES403371A1 (fi) |
| FI (1) | FI59397C (fi) |
| FR (1) | FR2150319B1 (fi) |
| GB (1) | GB1387338A (fi) |
| IT (1) | IT1035045B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5715755B2 (fi) * | 1974-03-29 | 1982-04-01 | ||
| JPS549747Y2 (fi) * | 1974-04-19 | 1979-05-08 | ||
| JPS537620A (en) * | 1976-07-10 | 1978-01-24 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Synthesis of d-penicillamine |
| JPS5426265U (fi) * | 1977-07-23 | 1979-02-21 | ||
| DE3607167A1 (de) * | 1986-03-05 | 1987-09-10 | Degussa | Verfahren zur ringspaltung von in 4-stellung substituierten 2-isopropyl-5,5-dimethylthiazolidinen |
| DE19919336A1 (de) * | 1999-04-27 | 2000-11-16 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur Ringspaltung von Thiazolidinderivaten |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD82718A (fi) * | ||||
| US2480079A (en) * | 1945-08-08 | 1949-08-23 | Upjohn Co | Ring cleavage of 4-carboxythiazolidine compounds |
| US3281461A (en) * | 1963-11-07 | 1966-10-25 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing penicillamine |
| CH540234A (de) * | 1968-09-06 | 1973-08-15 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Penicillamin |
-
1971
- 1971-08-24 DE DE2142336A patent/DE2142336C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-05-31 ES ES403371A patent/ES403371A1/es not_active Expired
- 1972-06-01 DD DD163347A patent/DD100464A5/xx unknown
- 1972-06-06 CH CH835472A patent/CH593251A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-10 FI FI1961/72A patent/FI59397C/fi active
- 1972-08-01 FR FR7227654A patent/FR2150319B1/fr not_active Expired
- 1972-08-18 JP JP8270872A patent/JPS5331131B2/ja not_active Expired
- 1972-08-22 IT IT52297/72A patent/IT1035045B/it active
- 1972-08-23 AT AT727372A patent/AT316502B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-08-23 BE BE787925A patent/BE787925A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-08-23 US US283233A patent/US3888923A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-08-24 CA CA150,148A patent/CA979923A/en not_active Expired
- 1972-08-24 GB GB3940672A patent/GB1387338A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD100464A5 (fi) | 1973-09-20 |
| FR2150319B1 (fi) | 1974-01-04 |
| BE787925A (fr) | 1972-12-18 |
| JPS4832825A (fi) | 1973-05-02 |
| DE2142336C3 (de) | 1981-04-09 |
| US3888923A (en) | 1975-06-10 |
| AT316502B (de) | 1974-07-10 |
| JPS5331131B2 (fi) | 1978-08-31 |
| FI59397C (fi) | 1981-08-10 |
| CA979923A (en) | 1975-12-16 |
| IT1035045B (it) | 1979-10-20 |
| DE2142336A1 (de) | 1973-03-01 |
| ES403371A1 (es) | 1975-04-16 |
| GB1387338A (en) | 1975-03-12 |
| DE2142336B2 (de) | 1980-07-03 |
| CH593251A5 (fi) | 1977-11-30 |
| FR2150319A1 (fi) | 1973-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59397B (fi) | Foerfarande foer ringspaltning av 2-isopropyl-5,5-dimetyltiazolidinfoereningar foer erhaollande av penicillaminer eller deras derivat | |
| USRE28242E (en) | Method for manufacturing tetronic acid | |
| SE451724B (sv) | Forfarande for framstellning av natriumcefuroxim | |
| US4064124A (en) | Manufacture of pyrazines | |
| US4943679A (en) | Process for the N-ω-trifluoroacetylation of saturated aliphatic monocarboxylic α,ω-diamino acids | |
| JPH0346460B2 (fi) | ||
| US3980666A (en) | Process for the resolution of D,L-penicillamine and salts formed during said process | |
| EP2937331B1 (en) | A process for preparing an intermediate of vitamin b1 | |
| US3161634A (en) | Process of making nu-acyl derivatives of 6-amino-penicillanic acid | |
| US3435047A (en) | Process for preparing 3-aminoisoxazole derivatives | |
| US4264500A (en) | Process of making 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| US4596889A (en) | Preparation of alkenyl-lactic acid esters and the novel esters obtained | |
| US2931811A (en) | 3, 4, 6-trioxo hexahydropyridazine compounds and a process of making same | |
| US2485116A (en) | Synthesis of dl-methionine | |
| US3014925A (en) | Unsaturated mevalonic acid | |
| US3947464A (en) | Salts of phenylpropanolamine with thiazolidine carboxylic acids | |
| US4168375A (en) | Process for the recovery of cephalosporin C and derivatives thereof | |
| US4313894A (en) | Process for the production of 3-cyanopropionamide | |
| US2762841A (en) | Process of producing l-glutamine | |
| CA1150311A (en) | N-cyclohexyl-n-methoxyacetoacetamide, process for its preparation, and its use for the preparation of o-methyl-n-cylohexyl-2,5- dimethylfuran-3-hydroxamic acid | |
| Durden Jr et al. | Reaction of" activated" esters with amidoximes. Convenient synthesis of 1, 2, 4-oxadiazoles | |
| US3758515A (en) | Method for manufacturing tetronic acid | |
| EP0230127A1 (en) | Synthesis of nizatidine | |
| US3060187A (en) | 1, 2, 5-thiadiazole-3-carboxylic acid and related derivative and processes | |
| SU423302A3 (ru) | Способ получения производных пенициллановой кислоты |