FI59095B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt 2-(dicyklopropylmetylamino)-tiazolin och salter daerav - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt 2-(dicyklopropylmetylamino)-tiazolin och salter daerav Download PDFInfo
- Publication number
- FI59095B FI59095B FI792225A FI792225A FI59095B FI 59095 B FI59095 B FI 59095B FI 792225 A FI792225 A FI 792225A FI 792225 A FI792225 A FI 792225A FI 59095 B FI59095 B FI 59095B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dicyclopropylmethylamino
- formula
- acid
- compound
- tiazoline
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
η—V.l .... KUULUTUSJULKAISU Conor
Vgv M <«) utlAoohinosskrift 59095 5¾¾ C ^Patentti oyofVi-;-tty 10 06 1931 ratent meddelat ^ T ^ (51) K».ik.3/Int.ci.3 C 07 B 277/18 SUOMI —FINLAND (21) *tunttlh»kunw*-l*uf«»n*kiiln| 192225 (22) Hik«ml$pftlvt — Anseknlnpdag 16.07*79 (FI) (23) AlkupUvt—-GlMgh«ttdt| 27· 12·73 (41) Tullut lulkbukal — Bllvh offuntllg 16.07-79
Htanfetl. μ rekisterihallitu· NlhtMk,.p«K» ,. kuuL|u.k*u« pvm. _ nttent- och reglsterstyrelsen Ansökan utlagd och uti.ikrtften pubitccnd 27.02.ol (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikuus—Buglrd priority 28.12.72
Englanti-England(GB) 59886 (71) Science Union et Cie, Societe Fran9aise de Recherche Medicale, 1¾, Rue du Val-d'Or, 92150 Suresnes, Ranska-Frankrike(FR) (72) Charles Malen, Fresnes, Monique Desnos, Issy les Moulineaux,
Michel Laubie, Vaucresson, Jean-Claude Poignant, Bures s/Yvette, Ranska-Frankrike(FR) (7k) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5¼) Menetelmä farmakologisesti arvokkaan 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-tiatsoliinin ja sen suolojen valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av farmakologiskt värdefullt 2-(dicyklopropylmetylamino)-tiazolin och salter härav (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 3985/73 - Avdelad frän ansökan 3985/73 Tämä keksintö koskee menetelmää substituoidun disyklopropyy-limetyyliamiinin valmistamiseksi, jonka kaava on Y S—
CH - NH I
N — sekä sen happoadditiosuolan valmistamiseksi mineraalisen tai orgaanisen hapon kanssa.
2 59095 US-patenttijulkaisusta 3 626 067 tunnetaan oksatsoliini-yhdisteitä, joilla on osoitettu olevan voimakas keskushermostoa vaimentava vaikutus. Mitään todisteita antihypertensiivisestä aktiviteetista ei tässä julkaisussa ole esitetty, vastakohtana keksinnön mukaisesti valmistettavaan yhdisteeseen, jolla ei ole lainkaan keskushermostoa vaimentavaa vaikutusta antihyperten-siivisissä annoksissa.
FR-patenttijulkaisusta 7072 M tunnetaan klooribentsyyli-amino-imidatsoliineja, joilla kylläkin on antihypertensiivisiä ominaisuuksia, mutta vain suurissa, 25 mg:n yksittäisannoksissa, kun taas keksintömme mukaisesti valmistettavan yhdisteen koko päivittäinen annos on suuruusluokkaa 1,5-30 mg, edullisesti 2-4 mg, mikä on osoituksena tämän yhdisteen korkeammasta aktiviteetistä.
Keksinnön mukainen menetelmä tunnetaan siitä, että disyklo-propyylimetyyliamiini, jonka kaava on
kV
P>- CH - NH2 II
saatetaan reagoimaan ω-halogeeni-etyyli-isotiosyanaatin kanssa, jonka yleinen kaava on
S = C = N - (CH2)2 - Hal III
59095 jossa Hal on kloori- tai bromiatomi, disubstituoidun tiourean valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on kV’
V CH - NH - C - NH - (Cli2) 2 " Hal IV
^ S
jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä, joka kuumentamalla syklisoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa muodostetaan tämän yhdisteen suola lisäämällä mineraalista tai orgaanista happoa, tai erotetaan optisesti aktiivisen hapon avulla.
Kondensaatio kaavan II mukaisen disyklopropyyliamiinin ja kaavan III mukaisen isotiosyanaatin välillä suoritetaan mieluimmin iner-tissä liuottimessa, esimerkiksi syklisessä tai ei-syklisessä eetterissä, trialkyyliamiinissa, aromaattisessa hiilivedyssä, alemmassa alkyylialkanoaatissa tai sykloalkaanissa.
Edullisin liuotin on isopropyylieetteri tai tetrahydrofuraani eetterinä, trietyyliamiini trialkyyliamiininaj ksyleeni, tolueeni tai bentseeni aromaattisena hiilivetynä, etyyliasetaatti alempana al-kyylialkanoaattina, syklopentaani tai sykloheksaani sykloalkaanina tai kahden tai useamman seos.
Kaavan IV mukaisen tiourean syklisointi tapahtuu kuumentamalla, mieluimmin vesipitoisessa väliaineessa. Tämä dehydrohalogenointi voidaan suorittaa emäksisen aineen läsmäollessa, tai ilman sitä, syk-lisointireaktion aikana muodostuneen halogeenivetyhapon sitomiseksi. Emäksinen aine voi olla mineraalinen emäksinen aine, esimerkiksi al-kalimetallikarbonaatti tai -bikarbonaatti, alkalimetallihydroksidi, maa-alkalimetallioksidi tai -karbonaatti, magnesiumoksidi tai alumi-niumin emäksinen suola. Se voi myös olla orgaaninen aine, esimerkiksi dialkyyliamiini, trialkyyliamiini, dimetyylianiliini tai pyridiini.
Syklisointi suoritetaan mieluimmin kuumentamalla 50-120°C:n lämpötilassa riippuen liuottimesta ja dihydrohalogenoitavasta molekyylistä. Tämä työvaihe suoritetaan mieluimmin noin 100°C:ssa.
Optisten antipodien erottaminen voidaan suorittaa saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan optisesti aktiivisen hapon, esimerkiksi d-kamfosulfonihapon, di-kamferihapon, 1—metyylietikkahapon, d-ketogulonihapon, d-dibentsoyyliviinihapon tai d-tartraamihapon kanssa.
4 59095
Saatu optisesti aktiivinen suola muodostetaan optisesti aktiiviseksi emäkseksi lisäämällä vahvaa mineraalista tai orgaanista emästä, tai vahvaa mineraalihappoa.
Erottaminen voidaan myös suorittaa toisessa vaiheessa joko käyttämällä edellä erotettua lähtöainetta II tai erottamalla välituotteina saatavat tioureat IV.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä saadulla yhdisteellä on farmakologisia ja terapeuttisia ominaisuuksia. Se vaikuttaa erityisesti kardiovaskulääriseen systeemiin. Sillä on lisäksi vaimentava vaikutus keskushermostoon, joka ilmenee hypnoottisena, analgeettisena ja/ tai antipsykoottisena vaikutuksena. Keksinnön mukaista yhdistettä käytetään pääasiallisesti antihypertensiivisenä lääkkeenä.
Keksinnön mukaisesti valmistettavan yhdisteen farmakologiset ominaisuudet
Akuuttinen myrkyllisyys on määritetty hiirissä (kanta CD), joiden paino on 20-22 g annostamalla suoneen, intraperitoneaalisesti ja oraalisesti yhä suurempina annoksina, ja on todettu että niiden myrkyllisyys on vähäinen.
Kaavan I mukaista yhdistettä on annettu ryhmille koiria i.v. nukuttamisen jälkeen. Nopeasti ohimenevän verenpaineen nousun jälkeen verenpaine laskee huomattavasti määrällä, joka on 12-30 mmHg 100-600 γ/kg:n annoksissa.
Kaavan I mukaisella yhdisteellä on voimakkaita sydämen tiheä-lyöntisyyttä alentavia ominaisuuksia. Jopa niinkin pieni annos kuin 100 γ/kg alentaa sydämen lyöntinopeuden 50 %:lla.
Kaavan I mukaisella yhdisteellä on vain vähäinen vaikutus sydämen tehoon. Vain suuret annokset aikaansaavat tehon merkittävän huononemisen.
Kaavan I mukaisella yhdisteellä on pitkäaikainen vaikutus nuku-tettuihin koiriin. 300 γ/kg:n annos alentaa koirien verenpaineen yli tunnin ajaksi.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla missä tahansa oraaliseen, parenteraaliseen, sublinguaaliseen, perkutaaniseen, rektaaliseen annostukseen sopivassa muodossa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä esiintyvät myös seuraavat yhdisteet välituotteena: - tioureat, joiden kaava on 59095 KV s V CH - NH - C - NH - (CH2)2 - Hal ja erityisesti N-(disyklopropyylimetyyli)-Ν'-(β-kloorietyyli)-tiourea.
Kaavan II mukainen lähtöaine on selitetty kirjallisuudessa (vrt. US-patentti 3 184 509 - Corrodi Helv.Chim.Acta 46 (1963) 1059 ja Timberlake J, Org.Chem. 33 (1968) 4054) .
Kaavan IV mukainen tiosyanaatti voidaan valmistaa W.Sefken'in julkaisussa 562 (1949) 75 selittämän menetelmän mukaan.
Seuraava esimerkki havainnollistaa keksintöä:
Esimerkki: 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-tiatsoliini ja sen neutraali fumaraatti Vaihe a): N-(1,1-disyklopropyylimetyyli)-N' -(β-kloorietyyli)-tiourea.
9,2 g β-kloorietyyli-isotiosyanaattia liuotettuna 20 ml:aan tetra-hydrofuraania lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 9 g disyklopro-pyylimetyyliamiinia 70 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos pidetään 0°— +5°C:n lämpötilassa lisäyksen aikana, ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin haihdutetaan kuiviin ja jäännös, joka koostuu pääasiassa N-(1,1-disyklopropyylimetyyli)-N'-(β-kloorietyyli) -tioureasta , eristetään ja käytetään edelleen ilman enempää puhdistusta synteesin seuraavassa vaiheessa.
Vaihe b): 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-tiatsoliini
Vaiheessa a) saatu raaka N-(1,1-disyklopropyylimetyyli)-N1-(β-kloorietyyli)-tiourea suspensoidaan 100 ml:aan vettä ja liuotetaan samalla lämmittäen. Kun liukeneminen on tapahtunut täydellisesti, vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä; orgaaninen faasi heitetään pois. Vesipitoinen liuos tehdään alkaliseksi lisäämällä ylimäärin 30 % soodaa, öljymäinen fraktio erottuu, joka sen jälkeen uutetaan eetterillä. Orgaaninen liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsul-faatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös puhdistetaan liuottamalla se mahdollisimman pieneen määrään kuumaa syklo-heksaania. Antamalla liuoksen seistä kylmässä paikassa saadaan 6 g 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-tiatsoliinia, joka sulaa 127-128°C: ssa (hajoten).
Vaihe c): 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-tiatsoliini, neutraali fumaraatti 6,1 g 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-tiatsoliinia liuotetaan 20 ml:aan etanolia. Sen jälkeen lisätään 1,8 g fumaarihappoa liuotettuna 20 ml:aan etanolia. Seosta hämmennetään 2 tuntia. Fumaraatin
Claims (1)
- 6 59095 sakka erotetaan imusuodattamalla, pestään etanolilla ja kuivataan. Näin saadaan 7,2 g 2-(disyklopropyylimetyyliamino)-tiatsoliini-fuma-raattia, joka voidaan puhdistaa edelleen kiteyttämällä uudestaan etanolista. Saadaan 6,5 g puhdistettua fumaraattia, joka sulaa 195°C:ssa. Patenttivaatimus: Menetelmä farmakologisesti arvokkaan 2-(disyklopropyylimetyyliamino) -tiatsoliinin valmistamiseksi, jonka kaava on f\V yS > CH - NH -( I N- sekä sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi mineraalisen tai orgaanisen hapon kanssa, tunnettu siitä, että disyklopropyyli-metyyliamiini, jonka kaava on K"7 V CH - NH2 II saatetaan reagoimaan ω-halogeeni-etyyli-isotiosyanaatin kanssa, jonka yleinen kaava on S = C = N - (CH2)2 - Hal III jossa Hai on kloori- tai bromiatomi, disubstituoidun tiourean valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on K 'v7 CH - NH - C - NH - (CH2) 2 - Hal IV S jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä, joka kuumentamalla syklisoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa muodostetaan tämän yhdisteen suola lisäämällä mineraalista tai orgaanista happoa, tai erotetaan optisesti aktiivisen hapon avulla.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5988672 | 1972-12-28 | ||
| GB5988672A GB1453703A (en) | 1972-12-28 | 1972-12-28 | Substituted cyclopropylmethylamines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FI3985/73A FI59999C (fi) | 1972-12-28 | 1973-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla cyklopropylmetylamino- 2-oxazoliner |
| FI398573 | 1973-12-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792225A FI792225A (fi) | 1979-07-16 |
| FI59095B true FI59095B (fi) | 1981-02-27 |
| FI59095C FI59095C (fi) | 1981-06-10 |
Family
ID=26156705
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792226A FI792226A (fi) | 1972-12-28 | 1979-07-16 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt 2-(dicyklopropylmetylamino)imidazolin och salter haerav |
| FI792225A FI59095C (fi) | 1972-12-28 | 1979-07-16 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt 2-(dicyklopropylmetylamino)-tiazolin och salter haerav |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792226A FI792226A (fi) | 1972-12-28 | 1979-07-16 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt 2-(dicyklopropylmetylamino)imidazolin och salter haerav |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI792226A (fi) |
-
1979
- 1979-07-16 FI FI792226A patent/FI792226A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-07-16 FI FI792225A patent/FI59095C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI792226A (fi) | 1979-07-16 |
| FI792225A (fi) | 1979-07-16 |
| FI59095C (fi) | 1981-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4731478A (en) | Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions, containing them | |
| WO2003084930A1 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| JPH0572384B2 (fi) | ||
| HU190541B (en) | Process for preparing disubstituted proline derivatives | |
| US3988464A (en) | Cyclopropylamines as pharmaceuticals | |
| EP0463944B1 (fr) | Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US20060135785A1 (en) | Alpha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and the therapeutic application thereof | |
| FI59095B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt 2-(dicyklopropylmetylamino)-tiazolin och salter daerav | |
| KR100317147B1 (ko) | 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-ｌ-알라닌 및 그의 제조 방법 | |
| JP3145803B2 (ja) | ３−シクロアルキル−２−プロペンアミド誘導体 | |
| JPS6058747B2 (ja) | アミノ化合物の製法 | |
| FR2636064A1 (fr) | Thioformamidines, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| US4102890A (en) | 2-Amino oxazolines and process for making the same | |
| CA1271481A (en) | Process for the preparation of novel isoxazole derivatives | |
| Mase et al. | Imidazo [2, 1-b] benzothiazoles 3: syntheses and immunosuppressive activities of 2-(m-acyloxyphenyl) imidazo [2, 1-b] benzothiazoles | |
| US4021421A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| JPH11217361A (ja) | ナフトキノン化合物及び該化合物からなる医薬 | |
| LU82434A1 (fr) | Procede de preparation de derives condenses de la pyrimidine,les sels,hydrates et isomeres de ceux-ci,certains representants de ces composes prepares et compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci | |
| FR2649981A1 (fr) | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR800001142B1 (ko) | 1-아지리딘-카아복실산 에스테르 유도체의 제조법 | |
| JPS61109770A (ja) | ２位置にα‐ヒドロキシル鎖が置換した４‐ヒドロキシ‐３‐キノリンカルボン酸より誘導される新エステル、その製造、薬剤としての使用及びそれを含む組成物 | |
| KR800000504B1 (ko) | 2, 6-이치환된 2-페닐아미노-이미다졸리딘의 제조방법 | |
| CA2111152A1 (fr) | Nouveaux derives de 4-methyl-1, 3-oxazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US3845128A (en) | Preparation of o-isopropylaminobenzophenones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCIENCE UNION ET CIE, SOCIETE |