FI59091C - Foerfarande foer framstaellning av vid 14-hydroximorfinanderivatens totalsyntes saosom mellanprodukter anvaendbara 3-laegre-alkoxi-8,14-didehydromorfinaner - Google Patents

Description

G35F*1 M «d^UXUTUSJULKA.SU cgnQl

MA 1 J '; UTLÄCCNINGSSKRIFT I

C Patentti myOnn-tty 10 06 1031

Patent tneddelat ^ ’ (51) Kv.ik?/int.ci.3 c O? D 221/28 SUOMI-FINLAND <*> PatMttlh*k«mus ·—PttantaraBkninf 79002 b (22) HtkamlipUvI — Antöknlnpdaj 0^.01-79 (23) AlkupUvt —Glltl|h**d»| 07.05-73 (41) Tulkit |ulklMktl — Bltvit offantllj 0U. 01.79

PaUnttl» Ja rekiitarihallitu* (44) NihttvUut|Mnon ja kuuL|uik»i«un pvm. — ritint- och nglltirityrillMI ' Antdkan utlafd och uthskrtftin publk«rad 27*02.8l (32)(33)(31) Pyyhitty «tvotkAUi—Begird prloricet 10.05*72 USA(US) 251879 (71) Bristol-lfyers Company, 3^5 Park Avenue, Hew York, N.Y., USA(US) (72) Irwin J. Pachter, Fayetteville, N.Y., USA(US)

Ivo Monkovic, Candiac, Quebec, Bernard R. Belleau, West-mount, Quebec, Terry Thomas Conway, North Montreal West, Quebec,

Canada(CA) (7*0 Oy Kolster Ab (5M Menetelmä li+-hydroksimorfinaani johdannaisten kokonais synteesissä välituotteina käytettävien 3-alempi-alkoksi-8,llj-didehydromorfinaanien valmistamiseksi Förfarande för framställning av vid lU-hydroximorfi-nanderivatens totalsyntes s&som mellanprodukter användbara 3-lägre-alkoxi-8,lH-didehydromorfinaner (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 1^51/73 - Avdelad fr&n ansökan 1U51/73 Tämä keksintö koskee menetelmää ll+-hydroksimorfinaani johdannaisten kokonais-synteesissä välituotteina käytettävien 3-aiempi-alkoksi-8,11-di dehydromorfinaanien valmistamiseksi.

Uudet lopputuotteet, N-substituoitu-l^-hydroksi-3-substituoitumorfinaani-johdannaiset, joilla on yleinen kaava ,og' 2 59091

jossa R1 on -CH9-C=CH, -CH9-CH=CH,, -CH9-CH = C"'^ 3, -CH

R*4 ^ CH ^ ^ 1 ^^^3 ^ -CH2—<^> , "CH2~^<\3 ’ -CH2-CH=CH, -CH2-<^ , -CH^, r— Cl ^h2 -CH . 4 2 2 J tai alempi-alkenyyli, jossa R on H tai CH3, R on H, alempi-alkyyli, 8 /TR\ > alempi-asyyli, 8 fi~\ » 8 J/~\

\=% 'c WN 'C“W

7_o ch3 0 o o -CH2-CH-li_0 , -C-C-CH3, -CH2-0-CH3, ->0 tai -C-CH2-^J^, ch3 R on H, alempi-asyyli, triklooriasetyyli tai kinnamoyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina ja narkoottisten aineiden vasta-aineina (ks. kantahakemus 1ä51/73).

Näillä yhdisteillä on morfinaani-perusrunko, joka numeroidaan ja esitetään seuraavan tasokaavan avulla: 1 6 JL 11 3^^N17 6

Vaikkakin morfinaani-molekyylissä on 3 asymmetrista hiiltä (asteriskit), niin ainoastaan kaksi diastereoisomeerista (raseemista) muotoa on mahdollista, koska iminoetano-järjestelmä kiinnittyneenä 9- ja 13-asemaan on geometrisestä sisältynyt cis-(1,3-diaksiaalinen^sulautumiseen. Nämä rasemaatit voivat sen vuoksi erota ainoastaan renkaiden B ja C liittymiskohdassa, so, 14-hiilen konfiguraatiossa.

Ainoa muuttuja on cis- ja trans-yhteys 5(13)- ja 8(14 )-sidoksien välillä (Analgetics, Ed. George de Stevens, Academic Press, New York, p, 137 (1965)).

Kun mainituissa yhdisteissä 5(13)- ja 8(14)-sidokset ovat trans-asemassa toistensa suhteen on kysymys yhdisteistä, joita yleisesti nimitetään "isomorfinaaneiksi". Toisaalta, kun 5(13)- ja 3 59091 8(14 )-sidokset ovat cis toistensa suhteen, on kysymys yhdisteistä, joita yleisesti nimitetään "morfinaaneiksi", "Morfinaanin" tai "isomorfinaanin" graafisen esittämisen käyttö tarkoittaa, että siihen sisältyy myös dl-raseeminen seos ja tämän hajotetut d- ja 1-isomeerit, Tässä määritellyt "isomorfinaanit" ovat pääasiassa käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa biologisesti aktiivisia anal-geettisiä aineita ja/tai narkoottisten aineiden vasta-aineita.

Mainittakoon myös, että "isomorfinaanija "morfinaani"-yhdisteet voivat esiintyä kahtena optisena isomeerinä, vasemmalle kiertävänä ja oikealle kiertävänä isomeerinä. Optisia isomeerejä voidaan graafisesti kuvata seuraavasti:

Morf inaanit

1 OR ja j ....OR

Isomorfinaanit , ' >-« D1 CT"""n-r1

2 3a r2o'W^J<>OR

Optiset isomeerit voidaan erottaa jakokiteyttämällä muodostuneet diastereomeeriset suolat, esim. d- tai 1-viinihapon tai D-(+)-eC-bromikamferisulfonihapon kanssa, Tässä esitetyssä määrittelyssä termi "alempi-alkyyli" tarkoittaa alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-6 hiiliatomia. "Alempi-alke- “ 59091 nyyli" tarkoittaa hiilivetyradikaalia, joka sisältää 3-7 hiiliatomia ja kaksoissidoksen. Termi "alempi-asyyli» tarkoittaa asyyliradikaa-lia, jossa on 2-6 hiiliatomia, esim. asetyyliä, propionyyliä, iso-butyryyliä jne.

Edellä mainittu lopputuote valmistetaan kokonaissynteesin avulla, joka käsittää ainakin 9 vaihetta. Yllättäen synteesi on tehokas ja kaupallisesti toteutettavissa. Menetelmä on esitetty reak-tiokaavioissa I, II, III, IV ja V, ja yksityiskohtainen menetelmän kuvaus löytyy hakemuksesta 1951/73, 5 59091

Rcaktiokaavio I

j®0 -> jgCh

I II

—> - „»\)ζ

III

NHC02Et j§QT _. J§Ql

Y VI

NHC02Et ίΛΛΥ\^ -> N-C Op Et JUl0·!/ lOT hoJ; CH^O-^^^Ky^ c„3o^yÄ VII VIII v

Reaktiokaavio II

6 59091 ./\^x\/N-C0Pt;t ,N-CO„Et ϋθί ύίι εΗ3°^Ν<Λ -*

VIII X-/ 7x k^J

f\^y [f-co Et ^.y' u-CO^t STU jnAu«

II XIII

' 0z£“

XI XVI

ioid? iOT?^^7

XVII · J XVIII

erkr"^' J^JJLa >°h ho \

XIX

59091

Reaktiokaavio III

—·

XX

*XI O XXII Kj •v©$“ _ ««0^™ XXIII \^s xxrv 0 s' S^SSy^S^Yl 1 =«,000·»_, ,,M.

i ” kJ LJ / =v00~ »0000

XXVIII ^S XXVII^J

... OYU» no'^SOss^

XXIX

Reaktiokaavio IV

8 59091 XXIII ·

XXX

/ch3 /^p^7N.cm2-cii=c^ : J I 3 XXXI ^Rt-Cll2-C=CH2 xxiii -->

XXXII

v 1“> ^n-N-CH2.CCH2 J&&»

: J

XXXIII \/ 0 IrYN I 2 ^ r„ I! 0ίί XIX --—* — > Λ ,Γ·y ΐλ^-ιΛ·:°u w o

XXXV

XXXIV

Reaktiokaavio IV (jatkoa) 9 59091 --N-CrU-v" @δ·· XXVII CH3-O-CH2-O ^ * j XXXVI ^ ^Ν-οΗ9-<^>

Il JlO]A X* °’^'CH3 '*'i

XXXVII

-N-CHp-O

xxxvii v : |

> XXXVIII

Vaihtoehtoinen ja edullinen menetelmä välituotteen XI valmistamiseksi on seuraava:

Reaktiokaavio V

,,HS ...Br iWvjy _v jOC T^' ’«*r ch3° (^] a,3(/^^0 v /\ xxxix „,0^" ^

XI

10 59091

Keksinnön mukaiselle menetelmälle välituotteina käytettävien 3-alempi-alkoksi-8, 14-didehydromorfinaanien valmistamiseksi on tunnusomaista, että A) bromataan yhdiste, jolla on kaava R?0 f? . 2 jossa R on alempi-alkyyli, nestemäisellä bromilla kloroformissa, hiilitetrakloridissa, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai metyleenikloridissa, suhteessa noin 1 mooli bromia 1 moolia kohti yhdistettä Va, noin -15 - +15°C:ssa samalla sekoittaen yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava

Br ·HBr Via 2 jossa R on alempi-alkyyli$ ja B) Kuumennetaan yhdistettä Via vedettömän natrium- tai kalium-bikarbonaatin läsnäollessa dimetyyliformamidissa, bentseenissä, dimetyyliasetamidissa, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, korkeintaan 1 moolin kanssa bikarbonaattia 1 moolia kohti yhdistettä Via yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava XXXXIIa o jossa R^ on alempi-alkyyli, 59091

Vielä edullisempi suoritusmuoto on menetelmä kaavan XXXXIIa mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa vaiheessa Λ bromia käytetään suhteessa noin 1,0 moolia 1 moolia kohti yhdistettä Va lämpötilassa noin -5 - +5°C; ja jossa vaiheessa B yksi mooli yhdistettä Via kuumennetaan 1,0 moolin kanssa natrium- tai kaliumbikarbonaattia dimetyyliformamidissa lämpötilassa noin 120-145°C korkeintaan viisi tuntia samalla sekoittaen.

Vielä edullisempi suoritusmuoto on menetelmä kaavan XXXXIIa 2 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa vaiheessa A R on metyyli, bromia käytetään suhteessa 1,0 moolia 1 moolia kohti yhdistettä Va lämpötilassa noin 0°C korkeintaan noin 10 minuuttia samalla voimakkaasti sekoittaenj ja vaiheessa B yhdiste Via, jossa R on metyyli, kuumennetaan natriumbikarbonaattia kuivassa puhdistetussa dimetyyliformamidissa lämpötilassa alueella noin 130-135°C samalla voimakkaasti sekoittaen noin 1-2 tuntia.

Käytettäessä edellä kuvattua edullista kaksivaiheista reaktiota, joka on esitetty reaktiokaaviossa V, kaavan I mukaisten mor-finaani-johdannaisten kokonaissynteesiä varten, eliminoidaan kolme reaktiovaihetta, jolloin kokonaissynteesi saadaan tehokkaammaksi ja taloudellisemmaksi.

Esimerkki a· ,Br V ) L-NH,HBr S-metoksi-O^bromirasubanaani-hydrobromidi (XXXIX) .

Liuos, jossa oli 25,7 g (0,1 moolia) UoC- (2-aminoetyyli)-1 ,2 , 3,4,4a,9-heksahydro-6-metoksifenantreenia (V) ja 100 ml reagenssi- puhdasta kloroformia, kaadettiin yhdellä kertaa 1 000 ml:aan 0,1-n 9 bromikloroformiliuokseen , 1-kaulaisessa, 2-litran pyöröpohjaisessa pullossa, joka oli varustettu magneettisella sekoittajalla ja esi-jäähdytetty jää-suolahauteella 0°C:seen, 1, Nimistö perustuu M. Tomita:n et ai, käyttämään nimitykseen Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 13, 538, (1965).

2. Bromi/kloroformi-liuoksen väkevyyttä ei pidä nostaa.

12 59091

Sen jälkeen, kun oli sekoitettu 5 minuuttia, väkevöitiin reaktioseos pyöröhaihduttimessa 35-40°C;ssa tyhjössä siihen saakka, kunnes suunnilleen 90 % kloroformista oli poistunut. Saatu aine suodatettiin ja pestiin kylmällä (0-5 C) kloroformin ja eetterin liuoksella (1:1) ja sen jälkeen eetterillä (USP).

Kuivattiin alustavasti imun avulla, jonka jälkeen liuottimien lopulliset jäljet poistettiin lämmittämällä 100°C:ssa tunnin ajan. Tällöin saatiin 29,73 g (72 %) yhdistettä XXXIX valkoisena aineena, sp, 205-206°C (hajosi).

Osa sakasta kiteytettiin uudelleen jääetikasta, jolloin sulamispisteeksi saatiin 207-208,5°C (hajosi). IR- ja NMR-spektrit vastasivat rakennetta.

Analyysi yhdisteelle C1 ^22^^()·HBr:

Laskettu: C 48,94 H 5,56 N 3,36 Br 38,31 Löydetty: C 48,66 H 5,43 N 3,19 Br 38,29.

B' 8 14 3-metoksi-a ’ -morfinaani (XI) 5 litran, 1-kaulaiseen pyöröpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu lauhduttajalla ja magneettisella sekoittajalla, pantiin kohdassa A saatua yhdistettä XXXIX (417,2 g, 1,0 moolia), vedetöntä natriumbikarbonaattia (84,0 g, 1,0 moolia) ja 2 000 ml reagenssi- 2 puhdasta dxmetyyliformamidia, Pullo pantiin sen jälkeen ennakolta kuumennettuun öljyhauteeseen 130-135°C:seen ja reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti 1,5 tuntia, 1. Mikäli kiinteä aine ei suodatu heti, se tulee tahmeaksi ja on vaikea puhdistaa.

2, Dimetyyliformamidi kuivattiin lisäämällä 20 tilavuus-% bentseeniä ja tislaamalla ilmakehän paineessa.

13 59091

Reaktioseos laimennettiin 8 litralla kyllästettyä suola!juosta, tehtiin alkaliseksi kyllästetyllä natr tumkarbonna L L i 1 i.uokne 1 '1 a ja uutettiin neljästi eetterillä, Eetteri, uu tteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Saa- . . .1 tun 255,2 g ruskeaa öljyä.

Ruskea öljy liuotettiin 1 litraan kuivaa eetteriä ja lisättiin liuokseen, jossa oli 99 g (1,1 moolia) vedetöntä oksaalihappoa 3 litrassa kuivaa eetteriä, Saatu sakka suodatettiin ja kiteytettiin metanoli/eetteristä (1:4), jolloin saatiin 153 g (57 %) valkoista ainetta, sp. 180-184°C.

Toinen saalis tuotetta saatiin haihduttamalla, edellä saatu emäliuos kuivattiin liuottamalla jäännös metanoliin, käsittelemällä norite’11a, laimentamalla kuivalla eetterillä ja suodattamalla saatu aine. Saatiin 66,6 g tuotetta, sp, 180-184°C. Kokonaissaalis oli 220 g (61 %) .

Kohdassa A käytetty lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla: 4ot- ( 2-aminoetyyli )-1 ,2,3,4,4a , 9-heksahydro-6-metoksif enant- reeni (V)

Menetelmä I

1 -(2-aminoetyyli)-7-metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-2,2 -teträmety-leeni-1-naftolia /*1,50 g (0,00548 mooliai7 (vapaa emäs vapautettu 2 g:sta oksalaattisuolaa) 5 ml:ssa eetteriä käsiteltiin 1,5 ml:lla väkevää HC1 typpikaasussa 55-60°C:ssa viisi tuntia. Kylmään seokseen lisättiin perättään 10 ml eetteriä ja 10 ml vettä. Ravistelun jälkeen erottui kaksi kerrosta. Hapan kerros tehtiin alkaliseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros kuivattiin (^COg) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,30 g vaaleankeltaista öljyä (so, yhdiste V). Saatu emäs muutettiin oksalaattisuolaksi asetonissa. Kiteet suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä metylee- 1. öljyn NMR-spektri osoitti suunnilleen 70 %:n puhtautta, joten saalis oli 70 %.

1" 59091 nikloridia. IR- ja NMR-spektrit vastasivat rakennetta. Saanto 1,7 g (96 %) valkoista ainetta, sp. 187-193°C.

Analyysi laskettu yhdisteelle ^ yHy .^0. : C 65,69 H 7,25 N 4,03 Löydetty: C 64,44 H 7,47 N 4,43.

Menetelmä II

120 g 1 -(2-aminoetyyli)-7-metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-tetrametyleeni-1-naftolin oksalaattisuolaa lietettään 700 ml:aan vettä ja siihen lisättiin 400 ml bentseeniä ja 60 ml väkevää ammoniakkia. Seosta sekoitettiin siihen saakka, kunnes kaikki aine oli kadonnut (noin 15 minuutissa) ja sen jälkeen kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin 100 ml :11a bentseeniä ja yhdistetyt bentseeni-kerrokset ravisteltiin 200 ml:n kanssa kyllästettyä NaCl-liuosta, suodatettiin l^CO^n ylitse ja väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy (noin 90 g) liuotettiin 300 ml:aan eetteriä yhden litran pyöröpohjapullossa ja samalla jäähdyttäen jäävedellä ja sekoittaen siihen lisättiin huolellisesti 90 ml väkevöityä HC1 ja sen jälkeen kuumennettiin lievästi paluujäähdyttäen höyryhauteella kolme tuntia suljetussa järjestelmässä käyttäen öljykuplimislaitetta. Sen jälkeen kerrokset erotettiin ja vesikerrokseen lisättiin 150 ml vettä. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin 50 ml :11a asetonitriiliä, jolloin saatiin 80-85 g HCl-suolaa. Emäliuoksesta voidaan saada tuotteen toinen saalis vapauttamalla vapaa emäs ja uudistamalla HCl-käsittely edellä kuvatulla tavalla. Tuote kiteytettiin uudelleen hydrokloridina metanoli/eetteristä, sp. 135°C (hajoaa). Analyysi laskettu yhdisteelle C1?H23N0,HC1.CHgOH: C 66,34 H 8,66 N 4,29 Löydetty: C 66,34 H 8,02 N 4,46.

Claims (4)

1. Menetelmä 1U-hydroksimorfinaanijohdannaisten kokonaissynteesissä välituotteina käytettävien 3-alempi-alkoksi-8,1U-didehydromortinaanien valmistamiseksi, joiden välituoteyhdisteiden kaava on Λ\ R20 " \ O joissa R on alempi alkyyli, tunnettu silta, että A) bromataan yhdiste, jolla on kaava ®2 II] Va R jossa R2 on alempi-alkyyli, nestemäisellä bromilla kloroformissa, hiilitetra-kloridissa, bentseenissa, tolueenissa, ksyleenissä, tai metyleenikloridissa suhteessa noin 1 mooli bromia 1 moolia kohti yhdistettä Va suunnilleen lämpötilassa -15...+15°C, samalla sekoittaen, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava rrY‘r R20 > JH. HBr VIa 16 59091 2 . . jossa R on alempi-alkyyli, jonka jälkeen B) kuumennetaan yhdistettä Via vedettömän natrium- tai kaliumbikarbonaatin läsnäollessa dimetyyliformamidissa, bentseenissä, dimetyyliasetamidissa, toluee-nissa, ksyleenissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, suhteessa korkeintaan 1 mooli bikarbonaattia 1 moolia kohti yhdistettä Via, ja otetaan talteen muodostunut välituoteyhdiste.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa A bromia käytetään suhteessa noin 1,0 moolia 1 moolia kohti yhdistettä Va, ja lämpötila on noin -5...+5°C, ja vaiheessa B yhdistettä Via kuumennetaan natrium- tai kaliumbikarbonaatin kanssa suhteessa 1 mooli yhdistettä Via 1 moolia kohti bikarbonaattia, dimetyyliformamidissa lämpötilassa noin 120-ll5°C korkeintaan 5 tuntia, samalla sekoittaen.

3· Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2 ..... . . vaiheessa A, kun R on metyyli, bromia käytetään suhteessa 1,0 moolia 1 moolia kohti yhdistettä Va, ja lämpötila on noin 0°C ja reaktioaika korkeintaan noin 10 minuuttia, jolloin samalla voimakkaasti sekoitetaan; ja vaiheessa B yhdistettä p ... Via, kun R on metyyli, kuumennetaan natriumbikarbonaatin kanssa suhteessa 1 mooli yhdistettä Via 1 moolia kohti natriumbikarbonaattia, kuivassa puhdistetussa dimetyyliformamidissa lämpötilassa noin 130-135°C noin 1-2 tunnin ajan, samalla voimakkaasti sekoittaen. 59091 1 7

1. Förfarande för framställning av vid lU-hydroximorfinan-derivatens totalsyntes säsom mellanprodukter användbara 3-lägre-alkoxi-8, 14-didehydromorfinaner med formeln rvf?" κ2°\>ν^ « 2 där R är lägre-alkyl, kännetecknat därav, att A) en förening med formeln nh2 r2° Va väri R är lägre-alkyl, bromeras med flytande brom i klorform, kol-tetraklorid, bensen, toluen, xylen, eller metylenklorid i ett för-hällande ca 1 mol brom per 1 mol förening Va, vid en temperatur av ca -15,..+15°C, under omrÖring, för bildning av en förening med formeln .Br R NH.HBr VIa