FI58636C - Foerfarande foer framstaellning av butyrofenonderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av butyrofenonderivat Download PDF

Info

Publication number
FI58636C
FI58636C FI82473A FI82473A FI58636C FI 58636 C FI58636 C FI 58636C FI 82473 A FI82473 A FI 82473A FI 82473 A FI82473 A FI 82473A FI 58636 C FI58636 C FI 58636C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
yield
fluorobutyrophenone
formula
piperidin
Prior art date
Application number
FI82473A
Other languages
English (en)
Other versions
FI58636B (fi
Inventor
Kikuo Sasajima
Masaru Nakao
Isamu Maruyama
Keiichi Ono
Shigenari Katayama
Masaharu Takayama
Junki Katsube
Shigeho Inaba
Hisao Yamamoto
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP47027610A external-priority patent/JPS5755714B2/ja
Priority claimed from JP47057249A external-priority patent/JPS4914476A/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of FI58636B publication Critical patent/FI58636B/fi
Priority to FI803812A priority Critical patent/FI803812L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI58636C publication Critical patent/FI58636C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

-I P-, KUULUTUSJULKAISU c q , χ s ~ (1) UTLÄGGisl I N G$S^RIf T | 6
WyJ y c Patentti nyennetty lu ^3 ivol (4¾ Patent seddeiat an uW' C 07 D 211/44, 295/08, 401/04, 471/10 SUOMI—FINLAND (ai) ρμμμμββμ»—naMmMMnm· 82U/73 (22) H*kemJ*ptlv» — Aiw6knlnf»tf«f 16.03*73 ' * (23) AJkupatvi—Glltl|h«tsda| 16.03.73 (41) Tulhlt JutklMlui — Bltvlt offentllf g Qg
Patentti- ja rekisterihallitus Nihti*Sk*lp*non ja laiuL|ulk*I*in pvm. —
Patent- och registerstyrelNn 7 Aiwekm uthgd och utukrifun pubtic*r*d 28.11.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolk«u»—Bejird prtorltet 18.03.72 O7.O6.72 Japani-Japan(JP) 27610/72, 572U9/72 (71) Sumitomo Chemical Company, Limited, No. 15» Kitahama 5-chome,
Higashi-ku, Osaka-shi, 0saka-fu, Japani-Japan(JP) (72) Kikuo Sasajima, 0saka-fu, Maseru Nakao, 0saka-fu, Isamu Maruyama,
Osaka-fu, Keiichi Ono, Osaka-fu, Shigenari Katayama, Hyogo-ken,
Masaharu Takayama, Osaka-fu, Junki Katsuhe, Osaka-fu, Shigeho Inaba,
Hyogo-ken, Hisao Yamamoto, Hyogo-ken, Japani-Japan(jP) (7*0 Leit,zinger Oy (5*+) Menetelmä butyrofenonijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av butyrofenonderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä, jolla valmistetaan butyrofenonijohdannaisia, joiden kaava on 0
F—C—CH2 CH2 CH2-Z I
w jossa W on ryhmä R11 /—\ /
-N \ tai - N
11 12
Dossa R 3a R ovat kumpikin vety, C^-C^ alkyyli tai bentsyvli, joka voi olla substituoitu, ja Z on ryhmä 2 58636 ~oC,„ _^y2 2 jossa R on halogeeni tai trifluorimetyyli ja n on kokonaisluku O tai 1 tai ryhmä o o -nO<V -OÖ"“-O-Q* ö ö
Q
jossa R on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, ja niiden happoadditiosuoloja.
Joitakin butyrofenoniyhdisteitä, joiden kaava on I, jossa W = amino tai N-monoalkyyliamino, tunnetaan (vrt. belgialaiset patentit 753,472 ja 763,838).
Lähtöaineena keksinnössä käytetään amiinia ja ο,ρ-difluoributyro-fenoneja, joilla on kaksi aktiivista fluoriatomia. Tähänastisten käsitysten mukaan tällaisen reaktion oletetaan johtavan seokseen, joka sisältää kahta tai kolmea eri yhdistettä. Yllättäen on kuitenkin todettu, että reaktio voidaan kontrolloida valitsemalla olosuhteet ja erityisesti reaktiokomponenttien polaarisuus niin, että selektiivisesti saadaan haluttu monosubstituoitu tuote.
Keksinnölle on tunnusomaista se, että yhdiste, jonka kaava on 0
F—C-CH2 CH2 CH2 —Z E
58636 jossa Z on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on
H —W
jossa W on edellä määritelty, vähemmän polaarisessa liuottimessa, kuten bentseenissä,tolueenissa tai heksaanissa, ja siinä tapauksessa, että ryhmä W on
pH
/
- N
V2 11 12 jossa ainakin toinen ryhmistä R ja R on substituoitu bentsyyli-ryhmä, saatu tuote mahdollisesti hydrogenoidaan vastaavan debensiloi-dun tuotteen muodostamiseksi.
Butyrofenoniyhdisteillä (I) on myös havaittu olevan joukko hyödyllisiä farmakologisia ja biologisia äktiviteetteja. Ne ovat hyödyllisiä farmakologisia ja biologisia aktiviteetteja. Ne ovat hyödyllisiä psykotrooppisina, rauhoittavina, analgeettisina, kouristustenvastaisina, autonomotrooppisina, tulehduksenvastaisina ja/tai antifungaalisina aineina.
I&fluc^ibutyrofenaniyhdiste (li) tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on: H-W (jossa W tarkoittaa samaa kuin edellä), jolloin saadaan«kohteena oleva butyrofenoniyhdiste (I).
Reaktio suoritetaan tavallisesti käsittelemällä difluoributyrofenoniyh-. clstettä (II) tai sen happoadditiosuolaa ei vähemmällä kuin ekvimo-laarisella määrällä amiinia, kun mukana on inerttiä liuotinta tai ilman tätä, huoneen lämpötilassa tai lämmittämällä.
Reaktion tuloksena saadaan 4- ja/tai 2-fluori-butyrofenoniyhdisteitä. Käyttämällä sopivia reaktio-olosuhteita saddaan suurelta osalta jompaa kumpaa butyrofenoniyhdistettä. Esimerkkejä reaktio-oloista, jotka voivat jollain tavoin vaikuttaa tuotteen selektiivisyyteen, ovat liuottimien ja/tai käytetyn amiinin laatuominaisuudet, käytetäänkö liuottimia tai ei, amiinin konsentraatio, reaktiolämpötila ja näiden yhdis- 58636 telmät. Esimerkiksi vähemmän polaarisen liuottimen, kuten bentseenin, tolueenin, ksyleenin, dioksaanin tai hiilitetrakloridin käyttö johtaa kaavan I mukaiseen 4-fluorisubstituoituun butyrofenoniyhdisteeseen, kun taas polaarisen liuottimen, kuten veden, formamidin, dimetyyli-formamidin, dimetyylisulfoksidin, metanolin tai etanolin käyttäminen johtaa vastaavaan 2-fluorisubstituoituun yhdisteeseen. Kun reaktio suoritetaan ilman mitään liuotinta, substituoituvan aseman selektii-visyys riippuu pääasiassa käytetystä amiinista.
Näin valmistettu butyrofenoniyhdiste voidaan erottaa helposti reaktio-seoksesta sinänsä tavanomaisella menettelyllä.
Mahdollinen hydraus yhdisteen debentslLoimiseksi voidaan suorittaa katalyytin, kuten metallin (esimerkiksi palladium, platina, rhodium, nikkeli) tai sen oksidin tai hydroksidin, valinnaisesti kantoaineelle tuetun, läsnäollessa inertissä liuottimessa (esimerkiksi vesi, metanoli, etanoli, eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, bentseeni, tölueeni, ksyleeni). Suositeltu katalyytti on palladium hiilellä. Suositeltu liuotin on alkanoli, kuten metanoli, etanoli tai propanoli. Hydraus tapahtuu nopeasti huoneen lämpötilassa vetypaineessa 1-5 atm., vaikkakin voidaan käyttää myös korkeampia lämpötiloja ja korkeampia paineita. Butyrofenoniyhdiste hydrataan tavallisesti happoadditiosuolana. Siinä tapauksessa, että käytetään vapaata emästä, on toivottavaa lisätä reaktiojärjestelmään happea.
Näin valmistetun butyrofenoniyhdisteen talteenotto reaktioseoksesta voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla.
Kun butyrofenoniyhdiste (I) saadaan vapaana emäksenä, se voidaan muuntaa happoadditiosuolakseen tunnetulla tavalla. Esimerkkejä tällaisista happoadditiosuoloista ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti, sulfamaatti, sitraatti, oksalaatti, laktaatti, maleaatti, malaatti, sukkinaatti, tartraatti, kinnamaatti, asetaatti, bentsoaatti, gluko-naatti, askorbaatti, jne.
Eläinkokeet osoittivat, että butyrofenoniyhdisteet(I) omaavat farmakologisia aktivi teettäjä. Erityisesti yhdisteillä (I) ja (II) on joukko depressoivia ominaisuuksia keskushermostojärjestelmään ja autonomiseen hermojärjestelmään. Niillä on hyödyllisiä farmakologisia 5 58636 aktiviteetteja, kuten psykotrooppinen, rauhoittava, analgeettinen, kouristustenvastainen, tulehdustenvastainen, autonomotrooppinen ja/tai antifungaalinen aktiivisuus.
Lähtöaineiden valmistus, esimerkit A - D
Esimerkki A
Seosta, jossa oli y-kloori-S,4-difluoributyrofenonia (14,2 g), 4-(4-klooti<fenyyli)-4-hydroksipiperidiiniä (13,8 g), vedetöntä kalium-karbonaattia (9,0 g), kaliumjodidia (0,5 g) ja dimetyyliformamidia (170 ml), kuumennettiin 20 tuntia 90 - 110°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutos pestiin riittäästi vedellä, kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla, käsiteltiin kloorivedyllä ja sen jälkeen väkevöitiin. Kun jäännöstä jauhettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista, saatiin γ-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipieridin-l-yyli/-2,4-difluori-butyrofenoni-hydrokloridia, sulamispiste 245°C (hajoaa), saanto 65 %.
Esimerkki B
Seosta, jossa oli 4-kloori-l-(2,4-difluorifenyyli)-l,l-etyleenidioksi-butaania (5,3 g), 4-okso-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekaania (4,6 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,1 g) ja dimetyyliformamidia (58 ml), kuumennettiin refluksöiden 2,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin kylmään veteen (400 ml) voimakkaasti sekoittaen ja sakka otettiin talteen ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 4—(4— okso-l-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-1-(2,4-difluori-fenyyli)-1,1-etyleenidioksibutaania. Sulamispiste 58 - 62°C, saanto 90 %.
Esimerkki C
Seosta, jossa oli 4-(4-okso-l-fenyyli-l,3,8-traitsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,1-etyleenidioksibutaania (2,0 g), metanolia (29 ml), 35-prosenttista suolahappoa (4,7 ml) ja vettä (10 ml), kuumennettiin refluksoiden 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä, tehtiin alkaliseksi natriumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin 58636 tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin Y-(4-okso-1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2,4-difluoributyro-fenonia. Sulamispiste: 190 - 204°C, saanto 85 %.
Esimerkki D
Samalla tavoin kuin esimerkeissä A - C saatiin seuraavat yhdisteet: 4-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidin-l-yyli/-l-(2,4— difluorifenyyli)-1,1-etyleenidioksibutaani; epäpuhdas öljy, saanto 100 %.
y-4-hydröksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidin-l-yyli/-2,4-difluoributyrofenoni, sp. 90 - 9 3°C; hydrokloridi, sp.: 235 - 238°C, saanto: 70 - 85 %.
4-/4-(p-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidin-l-yyli/-l-(2,4-difluorifenyyli) -1,1-etyleenidioksibutaani.
4-/4-(2-okso-l-bentsimidatsolinyyli)piperidin-l-yyli/-l-(2,4-difluorifenyyli) -1-1-etyleenidoksibutaani.
γ—/4-(2-okso-l-bentsimidatsolinyyli)piperidin-l-yyli/-2,4-difluori-butyrofenoni, hydrokloridi, sp.: 160 - 165°C.
4-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,1-etyleenidioksibutaani .
γ-(4-fenyylipiperatsin-l-yyli)-2,4-difluoributyrofenoni; dihydroklo-ridi, sp.: 219 - 225°C (hajoaa).
4-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli/-l-(2,4-difluorifenyyli)-1,1-etyleenidioksibutaani.
Y-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli/-2,4-difluoributyrofenoni-dihydrokloridi, sp. 206 - 208°C.
4-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,1-etyleenidioksibutaani.
7 58636 γ-(1,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yyli)-2,4-difluoributyrfenoni; hydrokloridi/ sp. 205 - 208°C.
4-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksipiperidin-l-yyli/-1-(2,4-difluorifenyyli)-1/1-etyleenidioksibutaani.
γ-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-4-hydroksipiperidin-l-yyli/-2,4-difluoributyrofenoni; hydrokloridi, sp. 226°C (hajoaa).
4-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidin-l-yyli/-l-(2,4-difluorifenyyli) -1,1-etyleenidioksibutaani.
Y-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidin-l-yyli/-2,4-difluoributyrofenoni ; hydrokloridi, sp.: 183 - 184°C.
4-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidin-l-yyli)-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,1-etyleenidioksibutaani, epäpuhdas öljy, saanto 100 %.
γ-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidin-l-yyli)-2,4-difluoributyrofenoni; hydrokloridi, sp. 164,5 - 166,5°C, saanto 60 - 70 %.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat oheista keksintöä yksityiskohtaisemmin .
Esimerkki 1
Seosta, jossa oli γ-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidin-l-yyli/- 2,4-difluoributyrofenoni-hydrokloridia (4,0 g) ja bentsyyliamiinia (50 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa noin 30 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin riittävästi vedellä ja väkevöitiin alipaineessa. Kun jäännöstä jauhettiin eetterin ja n-heksaanin seoksella, saatiin γ-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidin-l-yy li/-2-bentsyyliamino- 4- f luoributyrofenoni a. Sulamispiste: 113 - 117°C. IR yNu^01 3350, 3300, 1639, 1600 cm"1. Saanto 60 %.
max
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli 1,0 g y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperidino/-2,4-difluoributyrofenonia, 10 g bentsyyliamiinia ja 10 g bentseeniä, refluksoitiin sekoittaen. Reaktion päätyttyä seos laimen- 8 58636 nettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, laimennettiin suolahapolla, laimennettiin ammoniumhydroksidilla ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,2 g (kvantitatiivinen saanto) y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-piperidino/-2-bentsyyliamino-4-fluoributyrofenonia, joka oli erittäin puhdasta. Trimetyylisilyloidun johdannaisen kaasu-neste-kromatografia-analyysi osoitti, että asemaisomeerin (tö. γ-,/4-hydroksi- 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperidino/-4-bensyyliamino-2-fluori-butyrofenonin) pitoisuus tuotteessa oli pienempi kuin 2 %.
Esimerkki 3
Suoritettiin esimerkissä 2 kuvattu reaktio, jossa kuitenkin bentseeni korvataan vastaavalla määrällä n-heksaania, jolloin saatiin 1,0 g 4-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperidino/-2-bentsyyli-amino-4-fluoributyrofenonia. 4-bensyyliaminoisomeerin pitoisuus tuottessa oli pienempi kuin 6,9 %.
Esimerkki 4
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkeissä 1, 2 ja 3: y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidin-l-yyli/-2-bentsyyliamino-4-fluoributyrcfenoni, sp.: 80 - 82°C·, saanto 90 %.
y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidin-l-yyli/-4-fluori- 2-(4-metoksibentsyyliamino)butyrofenoni; Öljy, IR vCQ 1635 cm *", saanto 75 %.
y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidin-l-yyli/-4-fluori-2- (N-metyylibentsyyli amino) butyrofenoni, epäpuhdas öljy, IR 1660 cm 1, saanto 60 %.
γ-(4-okso-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-4-fluori- 2- (N-metyylibentsyyliamino) butyrofenoni, epäpuhdas öljy, IR vm -1 -1 1695 cm , 1658 cm , saanto 70 %.
9 58636 γ-/4-(2-okso-1-bentsimidatsolinyyli)piperidin-l-yyli/-2-bentsyyli-amino-4-fluoributyrfenoni, epäpuhdas öljy, IR vCQ 1640 cm saanto 65 %.
γ-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli/-2-bentsyyliamino-4-fluori-butyrofenoni, epäpuhdas öljy, IR vCQ 1640 cm saanto 60 %.
γ-/4-(4-klooribenSyyli)-4-hydroksipiperidin-l-yyli/-2-bentsyyliamino- 4-fluoributyrofenoni, epäpuhdas öljy, IR v^q 1640 cm saanto 65 %.
Esimerkki 5
Suspensioon,jossa oli γ-/4-(p-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidin-l-yyli/-2,4-difluoributyrofenoni-hydrokloridia (2,0 g) bertseenissä (160 ml), lisättiin 80 g 40-prosenttista dimetyyliamiinin vesiliuosta ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 27 tuntia. Bentseenikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös jauhettiin ja pestiin riittävän hyvin n-heksaanin kanssa, jolloin saatiin γ-/4-(p-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidin-l-yyli/-2-dimetyyliamino-4-fluo-ributyrofenonia, sp.: 83 - 85°C, saanto 70 %.
Esimerkki 6
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 5: γ-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidin-l-yyli/-2-etyyliamino-4-fluoributyrofenoni, sp.: 112 - 117°C; saanto 75 %.
γ-(4-okso-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2-etyyli-amino-4-f luoributyrofenoni, sp.:. 16 9 - 176°C; saanto 70 %.
γ-(4-okso-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-2-dimetyyli-amino-4-fluoributyrofenoni, sp.: 93 - 106°C; saanto 60 %.
γ-/4-hydroksi-4-(3-grifluorimetyylifenyyli)piperidin-l-yyli/-2-di-metyyliamino-4-fluoributyrofenoni? sp. 92 - 93°C; saanto 65 %.
10 58636 γ-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli/2-dimetyyliamino-4-fluori-butyrofenoni-trihydrokloridi, sp.: 191°C (hajoaa), saanto 80 %.
γ-/4-(2-okso-l-bentsimidatsolinyyli)piperidin-l-yyli/-2-dimetyyli-amino-4-fluoributyrofenoni, sp.: 134 - 136°C, saanto 85 %.
y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidin-1-yyli/-4-fluori-2-isopropyyliaminobutyrofenoni, sp. 91 - 92°C, saanto 55 %.
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli γ-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidin-l-yyli/- 2,4-difluoributyrofenonia (1,5 g), piperidiiniä (15,0 g ) ja tolueenia (50 ml), kuumennettiin 23 tuntia refluksoiden. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin tolueenilla. Uute pestiin riittävän hyvin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös käsiteltiin suolahapolla etanoli^-eetterissä ja syntynyt tuote kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin γ-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidin-1-yyli/-4-fluori-2-piperidinobu-tyrofenoni-hydrokloridia. Sp.: 218 - 220°C (hajoaa), saanto 60 %.
Esimerkki 8
Seosta, jossa oli y-/4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperidin-l-yyli/-2-bentsyyliamino-4-fluoributyrofenonia (3,8 g), 10-prosenttista palladiumia hiilellä (1,0 g) ja 35-prosenttista suolahappoa (2,0 g) etanolissa (45 ml), sekoitettiin voimakkaasti vetykehässä 25°C:ssa, kunnes vetyä oli kulunut ekvimolaarinen määrä. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin Ylipaineessa, jolloin saatiin y-/4-hyd-roksi-4- (3-trif luorimetyylifenyyli) piperi!din-l-yyli/-2-amino-4-fluori-butyrofenoni-hydrokloridia. Sp.: 230 - 235°C (hajoaa). Hydrokloridia ravisteltiin vesipitoisen ammoniakin ja eetterin seoksen kanssa. Eetterikerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin vapaa emäs, joka kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista. Sp.: 105 - 107°C, saanto 85 %.
58636
Esimerkki 9
Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 8: γ-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidin-l-yyli/-2-amino-4-fluori-butyrofenoni, sp.: 145 - 147°C; hydrokloridi, sp.: 236°C (hajoaa), saanto 75 %.
γ-(4-okso-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dfekan-8-yyli)-2-amino-4-fluoributyrofenoni; sp.: 195°C, saanto 70 %.
γ-/4- (2-okso-l-benteimidatsolinyyli)piperidin-l-yyli/-2-amino-4-fluori-butyrofenoni; sp.: 230 - 234°C, saanto 70 %.
γ -/4- (2-metoksifenyyli) piperatsin-l-yyli) -2-cimino-4-f luoributyrofenoni; sp. 82 - 86°C, saanto 65 %.
γ-/4-(4-klooribentsyyli)-4-hydroksipiperidin-l-yyli/-2-amino-4-fluoributyrofenoni , sp.: 155°C (hajoaa), saanto 60 %.
γ -/4-hydroksi-4-(3-tri fluorimetyylifenyyli)piperidin-l-yyli/-4-fluori-2-metyyliaminobutyrofenoni, sp.: 106 - 110°C, saanto 70 %.
γ -(4-okso-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro/4,5/dekan-8-yyli)-4-fluori-2-metyyliaminobutyrofenoni, sp.: 209 - 211°C, saanto 65 %.

Claims (1)

12 58636 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa butyrofenonijohdannaisia, joiden kaava on 0 F \ / C“CH2 ch2 cH2“Z I W jossa W on ryhmä /R" — N ) tai — N W \Rn 11 . 12 jossa R ja R ovat kumpikin vety, Cj-C4 alkyyli tai bentsyyli, joka voi olla substituoitu, ja Z on ryhmä -Of ne" MCH2>n - 2 jossa R on halogeeni tai trifluorimetyyli ja n on kokonaisluku O tai 1, tai ryhmä ~nO"nv)h’ “OtJ tQi ΌΌ ö ό 13 586 36 jossa R9 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, ja niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 0 F—^ %—c — ch2 ch2 ch2—z n F jossa Z on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on H—W jossa W on edellä määritelty, vähemmän polaarisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai heksaanissa, ja siinä tapauksessa, että ryhmä W on R11 / — N V 11 12 jossa ainakin toinen ryhmistä R ja R on substituoitu bentsyyli-ryhmä, saatu tuote mahdollisesti hydrogenoidaan vastaavan debentsiloi-dun tuotteen muodostamiseksi. 14 58636 Patentkfcav Förfarande för framställning av butyrofenonderivat med formeln 0 II F—/ \— C — CH2 CH2 CH2-Z I w där W är en grupp r'1 — \ eller — V 11 19 där R och R bäda är väte, en C^-C^ alkyl eller bensyl, som kan vara substituerad, och Z är en grupp -of rx* w tcH2)n—(y 2 där R är halogen eller trifluormetyl och n är ett heltal 0 eller 1, eller en grupp -ηΓ>Λη, -fV"NH - -O-Ö H r 0
FI82473A 1972-03-18 1973-03-16 Foerfarande foer framstaellning av butyrofenonderivat FI58636C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI803812A FI803812L (fi) 1972-03-18 1980-12-08 Foerfarande foer framstaellning av butyrofenonderivat

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2761072 1972-03-18
JP47027610A JPS5755714B2 (fi) 1972-03-18 1972-03-18
JP47057249A JPS4914476A (fi) 1972-06-07 1972-06-07
JP5724972 1972-06-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI58636B FI58636B (fi) 1980-11-28
FI58636C true FI58636C (fi) 1981-03-10

Family

ID=26365557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI82473A FI58636C (fi) 1972-03-18 1973-03-16 Foerfarande foer framstaellning av butyrofenonderivat

Country Status (10)

Country Link
AU (1) AU470114B2 (fi)
CA (1) CA1024984A (fi)
CH (2) CH599939A5 (fi)
FI (1) FI58636C (fi)
FR (1) FR2183683B1 (fi)
GB (1) GB1423576A (fi)
HU (1) HU167671B (fi)
NL (1) NL7303854A (fi)
NO (2) NO144068C (fi)
SE (1) SE419441B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS595587B2 (ja) * 1974-04-18 1984-02-06 住友化学工業株式会社 シンキナブチロフエノンユウドウタイ オヨビ ソノエン ノ セイホウ
JPS5116677A (ja) * 1974-07-29 1976-02-10 Sumitomo Chemical Co Shinkinabuchirofuenonjudotai oyobi sonosanfukaennoseiho
FR2530632A1 (fr) * 1982-07-26 1984-01-27 Bouchara Emile Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4569933A (en) * 1984-04-13 1986-02-11 Cornu Pierre Jean Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1304599A (fi) * 1969-07-16 1973-01-24
BE762563A (fr) * 1970-02-06 1971-07-16 Sumitomo Chemical Co Derives de 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine
NL7103002A (fi) * 1970-03-06 1971-09-08
US3799932A (en) * 1970-03-20 1974-03-26 Sumitomo Chemical Co Gamma-piperidinobutyrophenones

Also Published As

Publication number Publication date
FR2183683A1 (fi) 1973-12-21
NL7303854A (fi) 1973-09-20
HU167671B (fi) 1975-11-28
FR2183683B1 (fi) 1976-12-31
NO144069B (no) 1981-03-09
AU470114B2 (en) 1976-03-04
SE419441B (sv) 1981-08-03
CA1024984A (en) 1978-01-24
FI58636B (fi) 1980-11-28
CH589626A5 (fi) 1977-07-15
NO144069C (no) 1981-06-17
CH599939A5 (fi) 1978-06-15
NO144068B (no) 1981-03-09
GB1423576A (en) 1976-02-04
NO144068C (no) 1981-06-17
AU5346873A (en) 1974-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69008012T2 (de) 4-Fluorbenzolderivate, Herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
AU710754B2 (en) Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione, tetrahydroquinazolinedione derivatives as alpha1 adrenergic receptor antagonists
US4977159A (en) 2-[(4-piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indole derivatives, and their application in treating depressive state, anxiety state or hypertension
US4686228A (en) Quinoline therapeutic agents
NZ211494A (en) Pyridazinamines and pharmaceutical compositions
CA1217484A (en) N-aryl-a-amino-carboxamides
BRPI0712631A2 (pt) &#34;compostos, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto e combinações&#34;
WO2007038138A2 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
KR20060120715A (ko) 무스카린 수용체에 대해 활성을 갖는 화합물
NO151240B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazoler
KR20020079912A (ko) 신규 화합물
DE69105659T2 (de) 3-Arylindol- und 3-Arylindazolderivate.
HU187768B (en) Process for producing new piperidine derivatives
US4359468A (en) Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
DE3786118T2 (de) Aminoalkylthio-Triazolopyridin- oder Triazolochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel, brauchbar als Antalgikum.
US3723433A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives and methods for preparing the same
RU1838299C (ru) Способ получени производных пиперидина или их солей с кислотами
JP2004525892A (ja) ニューロキニン１アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体
WO2002000259A1 (en) Remedial agent for anxiety neurosis or depression and piperazine derivative
Imamura et al. CCR5 antagonists as anti-HIV-1 agents. 1. Synthesis and biological evaluation of 5-oxopyrrolidine-3-carboxamide derivatives
US4292321A (en) 1,3,8-Triazaspirodecane-4-ones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4329344A (en) 4-(Phenylalkyl)piperazine-1-carboxamides
EP0029707A1 (en) Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
FI58636C (fi) Foerfarande foer framstaellning av butyrofenonderivat
US3979390A (en) Butyrophenone derivatives and production thereof