FI57762C - Foerfarande foer framstaellning av nya estradiol-17beta-estrar - Google Patents

Description

PSBr^l m /n^^ULUTUSjVILICAISU rn7,0 JBa .m (") utlaggnincsskiuft 5 f C (4S) Patentti syannotty 10 10 1930 Patent jneddelat ν'-^ (51) K».fc?/fci*.a.3 0 07 J 1/00 SUOMI—FINLAND (21) 7715^9 (22) H«lwwl>plhfiAiwflkwtnfrfM 16.05.77 (23) Alkvpllvft—GlM(h«t«Uf 16.05.77 (41) Tullut |ιιΙΙ(ΙμΙι·Ι —-ftllvlt afTMtllf l8.ll.77 hrtmCti- )· rekisterihallitut .... _. . .... . __ _ ' (44) NUtttvlk*lpanon Ja kuuLJulkaiiim pvm. —

Patent· och refisterstjrrelsan ' AmMan utla|d oeh ucl.skrHUn publicarad 30.06.80 (32)(33)(31) l*jrrd«ey etuelkeMi—Nflrd prlorttet 17.05.76

Etelä-Afrikan Tasavalta-Sydafrikanska Republiken(ZA) 76/2920 - (71) Akzo N.V., IJssellaan 82, Arnhem, Hollanti-Holland(NL) (72) Johannes Van der Vies, Oss, Hollanti-Holland(NL) (7k) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien estradioli-17ft-esterien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya estradiol-17^-estrar Tämä keksintö koskee menetelmää uusien estradioli-17/3~estereiden valmistamiseksi.

Estradiolin 17/S-esterit ovat tunnettuja. Lääketieteessä näitä esirqgeenisia yhdisteitä käytetään etupäässä munasarjojen poiston jälkeiseen hoitoon, " vaihdevuosien vaivoihin, kuukautisten epäsäännöllisuuteen ja myös kuukautisten päättymisen jälkeen masentumisen ilmenemismuotojen estämiseksi. Tällaisissa tapauksissa estrogeenit karvaavat sisäsyntyisen estrogeenin puutetta (korvaushoito).

" Estrogeeneja käytetään lisäksi menopaussin jälkeen sellaisen rintasyövän hoitoon, jota ei voida leikata, ja eturauhassyövän hoitoon miehillä. Estradioli-17/3-este-reiden vaikutus perustuu estradiolin vaikutukseen, jota muodostuu kehossa esterin hydrolyysin kautta.

Estradioli-17^-estereitä annetaan tavallisesti ruoansulatuskanavan ulkopuoli sesti. Tällä tavoin saavutetaan hyvä vaikutus suhteellisen pienellä annoksella. 17/3restereitä käytettäessä saadaan tavallisesti depot-vaikutus, jolloin tehokas estrogeenitaso säilyy useita viikkoja plasmassa yhden lihaksensisäisen ruiskeen jälkeen.

Samoilla aktiiviainemäärillä ei oraalisessa lääkeannossa kuitenkaan voida 2 57762 saavuttaa tunnetuilla estradioli-17^-estereillä saman tasoista estrogeenivaiku-tusta kuin parenteraalisessa lääkeannossa, vaan on käytettävä paljon suurempia, jopa 5~20-kertaisia annoksia.

Suurin osa oraalisesti annetusta tunnetusta estradioli-17/3-esteristä in-aktivoituu nopeasti maksassa ja erittyy aineenvaihdunnan mukana. Vain osa annetusta annoksesta on käytettävissä lopulliseen haluttuun vaikutukseen. On ilmeistä, että usein tapahtuvassa hoidossa tällä tavoin maksaa ja muita elimiä, kuten munuaisia rasitetaan, mikä saattaa aiheuttaa haitallisia sivuvaikutuksia.

Kirjallisuudesta, esimerkiksi Z. Vitam. - Horm. Forsch. £ (1957), s. 120-12k, tunnetaan estradiolin 17-estereitä alifaattisten monokarboksyylihappojen kanssa, joista jotkut ovat haarautunutketjuisia estereitä, kuten isobutyraatti ja isovalerianaatti. Myös estradioli-17-sykloheksyylikarboksylaatti ja 17-syklopen-tyylipropionaatti ovat tunnettuja. Keksinnön mukaisesti valmistetut estradioli-17-esterit, joilla on todettu olevan erityisen vahvaa estrogeenivaikutusta oraalisessa lääkeannossa lipoidin kanssa annettuna, ovat edellä mainituista poiketen haarautuneita (karboksyylihapon oc- tai /3-hiiliatomissa) ja sisältävät happo-osassa vähintään 8 ja enintään lU hiiliatania. Myös sykloalifaattisen ryhmän ollessa kyseessä ehtona edulliselle vaikutukselle on, että haarautuminen on θ(- tai /3-hiili-atcmissa ja hiiliatomien luku on 8.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä estradioli-17/3-esterien valmistamiseksi, joilla on kaava

0 R

n » i

0-C-(CH0) -C-R- I

en, j jOCi

HO

jossa n = 0 tai 1, = C^^-alkyyli, R^ * alifaattinen ryhmä, jossa on 3-8 C- atemia, sykloheksyyli tai sykloheksyylimetyyli, tai R^ ja R^ merkitsevät yhdessä C-atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, syklo-oktyyliryhmää, sillä edellytyksellä, että esteriryhmän C-atomien lukumäärä on 8-11+.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että estradioli-(Δ1 10 ^estratrieeni-3,17/3"dioli) a) saatetaan reagoimaan alifaattisen monokerboksyylihapon kanssa, jolla on kaava 57762 O R.

Il 1’

H0-C-(CHo) -C-R- II

c n | 3

H

jossa n, R1 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen funktionaalisen johdannaisen, kuten happoanhydridin tai happohalogenidin kanssa, ja saatu 3,17/3~di“ esteri hydrolysoidaan selektiivisesti 3-asemassa laimealla alkaliliuoksella, tai h) saatetaan reagoimaan 3~hydroksiryhmän eetterinä suojaamisen jälkeen kaavan II raukaisen monokarboksyylihapon tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, ja 6aatu 3-eetteri-lT^-esteri hydrolysoidaan selektiivisesti 3-asemassa laimealla hapolla.

Menetelmässä a) käytetään hyväksi estradioli-3,17/S-diesterin 3~esteriryh-män ja 17/S-esteriryhmän erilaista aktiivisuutta saippuointiin nähden. Laimealla alkaliliuoksella (NaBH^ tai KOH alkoholissa tai dioksaanissa) hydrolysoidaan 3" esteriryhmä, jolloin saadaan estradioli-17/S-esteri.

Menetelmässä b) valmistetaan estradiolin 3-eetteri esimerkiksi eetteröimäl-lä estroni 3-asemassa ja sitten pelkistetään 17-oksoryhmä esimerkiksi NaBH^tlla metanolissa, saatu 3-eetteri esteröidään 17-asemassa tavallisessa tavalla, minkä jälkeen 3-eetteriryhmä hydrolysoidaan laimealla hapolla.

Estradiolin reaktio monokarboksyylihapon kanssa sellaisenaan voidaan suorittaa esimerkiksi sulattamalla nämä kaksi reagenssia yhteen tai antamalla näiden kahden reagenssin reagoida liuottimessa, kuten asetonitriilissä vettä sitovan aineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.

Estradiolin reaktio karboksyylihappokloridin kanssa suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten asetonissa, heksaanissa, tolueenissa, pyridiinissä, ja emäksen, kuten pyridiinin tai dimetyylianiliinin läsnäollessa.

Estradiolin reaktio karboksyylihappoanhydridin kanssa suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten heksaanissa, pentaanissa, tolueenissa, ja joko emäksen, kuten pyridiinin, tai happokatalyytin, kuten p-tolueenisulfonihapon, dinitro-bentseenisulfonihapon tai sulfosalisyylihapon läsnäollessa.

Uusien estradioli-17/3~estereiden poikkeukselliset estrogeeniset ominaisuudet on osoitettu käyttäen tunnettua Allen-Doisy-koetta (J.A.M.A. (1923), 8l, sivut 8ΐ9-θ21) kuohituilla naarasrotilla. Estradioli-17/ft-estereitä annettiin suun kautta liuotettuna maapähkinäöljyyn. Tulokset esitetään taulukossa A. Vertailun vuoksi esitetään eräiden tunnettujen haarautumattomien estradioli-17/3-estereiden koetulokset .

57762

TAULUKKO A

Allen-Doisy-koe (estrogeenivakutus), oraalisesti öljyssä A Estradioli-17/3r-esteri C-atomien _ Annos ja tulos___ luku ’ ~i ö ΓΤ7 ! Π __ « pg 8 jig 16 jig ! 32 jig -dekanoaatti 10 0/8 1/8 6/8 j 7/8 nundekanoaatti 11 0/8 2/8 7/8 ' 8/8 -of-metyylidekanoaatti 11 3/8 8/8 8/8 J 8/8 -of-metyylidekanoaatti 11 5/8 ! 8/8 8/8 8/8 -öhnetyyli -/$-sykloheksyyli- propionaatti 10 1/8 7/8 8/8 8/8 B -oktanoaatti 8 0/8 0/8 1/8 2/8 -oi-etyyliheksanoaatti 8 k/8 8/8 8/8 8/8 j -Qf-propyylipentanoaatti 8 3/8 8/8 8/8 8/8 i ~ C j -sykloheksyylikarboksylaatti J 0/8 0/8 0/8 j 0/8 , -sykloheptyylikarboksylaatti 8 0/8 0/8 0/8 j 2/8 i -syklo-oktyylikarboksylaatt$ 9 0/8 2/8 8/8 8/8 D -dekanoaatti 10 0/8 1/8 6/8 7/8 -undekanoaatti 11 0/8 2/8 7/8 8/8 , -/Hnetyylidekanoaatti 11 0/8 6/8 8/8 8/8 i -/3-metyyli-/3r-sykloheksyyli- propionaatti 10 0/8 5/8 8/8 8/8 E -sykloheksyyliasetaatti 8 1/8 k/8 7/8 8/8 -syklo-oktyyliasetaatti 10 U/8 8/8 8/8 8/8 -syklodekyyliasetaatti 12 0/8 3/8 7/8 8/8

Tulosten arviointi A (ty-haarautuminen) °<-metyylidekanoaatin (dl-muoto) aktiivisuus on noin ^-kertainen dekanoaatin ja undekanoaatin aktiivisuuteen verrattuna, ja <X-metyyli-/3rsykloheksyylipropionaatin aktiivisuus on 2-k-kertainen.

B ( (X-haarautuminen) 0(-etyyliheksanoaatin ja d-propyylipentanoaatin aktiivisuus on 8-kertainen oktano-aatin aktiivisuuteen verrattuna. QC-haarautumisella ei ole vaikutusta alempiin alifaattisiin karboksyylihappoestereihin: valerianaatti (pentanoaatti) ja iso- 5 57762 valerianaatti ovat kumpikin inaktiivisia kokeilluilla annoksilla (h-32 μ&).

C ( /^-haarautuminen .ja sykloalifaattisen renkaan koko)

Sykloheksyylikarboksylaatti on kaikilla kokeilluilla annoksilla inaktiivinen. Syklo-oktyylikarboksylaatin aktiivisuus on sykloheptyylikarboksylaattiin verrattuna 1+-kertainen.

D ( /3-haarautuminen) β-metyylidekanoaatin aktiivisuus on noin 2-kertainen dekanoaatin ja undekanoaatin aktiivisuuteen verrattuna ja sama pätee myös /3-metyyli-/3-sykloheksyylipropionaat-tiin (=/3-sykloheksyylibutyraatti) nähden.

E ( /¾-haarautuminen ja Bykloalifaattisen renkaan koko)

Syklo-oktyyliasetaatin aktiivisuus on 2-l+-kertainen sykloheksyyliasetaatin ja syklodekyyliasetaatin aktiivisuuteen verrattuna.

Kliinisissä kokeissa naisilla, joilta munasarjat oli poistettu ja naisilla, joilta kuukautiset olivat päättyneet, saatiin 0,1-0,5 mg/vrk-annoksella estradio-li-17/^resteriä oraalisena valmisteena suotuisia estrogeenisiä vaikutuksia, joiden perusteella uusia 17/S-estereitä voidaan käyttää estrogeenivajausta hoidettaessa.

Keksintöä kuvataan tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki I

Liuokseen, jossa oli 2 g estradiolia pyridiinin (8 ml) ja asetonin (8 ml) seoksessa, joka oli jäähdytetty -10°C:een, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli it ml o(-metyyli-)(3rsykloheksyylipropionyylikloridia 12 ml:ssa asetonia. Seosta sekoitettiin 16 tuntia 0°C:ssa ja 6 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun liuos oli jäähdytetty -10°C:een, lisättiin 1 ml o<-metyyliy3-sykloheksyylipropionyylikloridia 5 ml:ssa asetonia ja seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio-seos kaadettiin jääveteen (8 g) ja sitä sekoitettiin jonkin aikaa ylimääräisen happokloridin hajottamiseksi. Seos uutettiin metyleenikloridilla. Uute (1+ g), joka sisälsi estradioli-3,17^-<iiesteriä, haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin metanolin (19 ml) ja tetrahydrofuraanin (19 ml) seokseen. Liuos jäähdytettiin, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 350 mg kaliumhydroksidia metanolin (l+,8 ml) ja tetrahydrofuraanin (2 ml) seoksessa. Sekoitusta suoritettiin U tuntia samalla kun lämpötilaa nostettiin vähitellen 0°C:een. Reaktioseos kaadettiin jääveteen. Uutto metyleenikloridilla, kromatografointi piihappogeelillä käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin seosta suhteessa 95/5 ja kiteyttäminen eetteristä tuotti 1,5 g estradioli-17/3-(Q(-metyyli-/3-sykloheksyylipropionaattia), sp. 15*»-1560C; {bg- 39° (CHgClg:ssa).

Samalla tavoin valmistettiin seuraavat estradiolin 17/3-esterit: o<-metyylidekanoaatti, öljy /of^0 " 37° (CH2C12:ssa), /5-metyylidekanoaatti, sp. 90-92 °Cj = +39,7° ( CHgClgi ssa), Λ-sykloheksyylibutyraatti, sp. 1^9-153°C; 3C^ * +39° (CHgClg-.ssa), Oyetyyliheksanoaatti, sp. l6l-l65°C; = +31*0 (CHgClgjssa).

6 57762

Esimerkki II

a) Estronia (100 g) suspendoitiin 1300 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania typen alaisena ja samalla sekoittaen. Huoneenlämpötilassa lisättiin 310 ml di-hydropyraania ja 2 g p-tolueenisulfonihappoa. 3 1/2 tunnin sekoitus huoneenlämpö-tilassa sai aikaan kaiken kiinteän aineen liukenemisen. Reaktioseos neutraloitiin natriumkarbonaattiliuoksella, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös (300 ml) kaadettiin jääveteen. Saadut kiteet imettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin. Uudelleenkiteytys metyleenikloridin ja metanolin seoksesta tuotti 132,1+ g estroni-3-tetrahydropyran-2'-yylieetteriä.

b) Estroni-3-tetrahydropyran-2,-yylieetteriä (132,U g) suspendoitiin seokseen, jossa oli 950 ml metanolia ja 950 ml tetrahydrofuraania. Kun suspensio oli jäähdytetty -20°C:een, 13,2 g natriumboorihydridiä lisättiin annoksittain ja seosta sekoitettiin -20°C:ssa 2 1/2 tuntia, mikä johti kirkkaaseen liuokseen. Reaktio-seos kaadettiin 2 litraan vettä. Saadut kiteet imettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin. Uudelleenkiteytys metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta tuotti 131,5 g estradioli-3-tetrahydropyran-2'-yylieetteriä.

c) Liuokseen, jossa oli 2 g estradioli-3-tetrahydropyran-21-yylieetteriä 20 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisättiin tipoittain 1,06 g syklo-oktyylietikkahappo-kloridia typen alaisena ja -10°C:ssa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen lisättiin vettä ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Uute pestiin jääkylmällä laimennetulla rikkihapolla (2—N) pyridiinin poistamiseksi ja senjälkeen vedellä, kunnes seos oli neutraali. Neutraalin uutteen haihdutus tyhjössä tuotti öljymäisen jäännöksen, joka liuotettiin 50 ml:aan 80 $:sta etikkahappoa. Liuosta refluksoitiin öljyhauteella lU0°C:ssa 5 minuuttia ja jäähdytettiin sitten nopeasti huoneenlämpötilaan. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute pestiin vedellä, natrium-bikarbonaattiliuoksella ja jälleen vedellä. Liuottimen haihdutus tyhjössä, jäännöksen kramatografointi 50 g:11a piihappogeeliä käyttäen tolueenin ja etyyliasetaatin seosta suhteessa 90/10 ja kiteytys metanolista tuottivat 1,5 g estradioli-17/Jrsyklo-oktyyliasetaattia, sp. 123-12l+°C; = +kht6° (CHgClgi ssa).

d) Samalla tavoin valmistettiin seuraavat estradiolin 17/0-esterit: o^-metyylidekanoaatti (65 % 1-muoto), öljy ® +3^° CH^Clgrssa), C(-propyylipentanoaatti, sp. 17^-175°C, - +^+3,6° (CH^Cl^issa).

Claims (2)

1 57762 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien estradioli-rT/S-estepien valmistamiseksi, joilla on kaava 0 ?1

0-C-( CH5) -C-R_ 2 n , o jossa n = 0 tai 1, R1 = C^-alkyyli, Rg = alifaattinen ryhmä, jossa on 3“8 C-- atomia, sykloheksyyli tai sykloheksyylimetyyli, sillä edellytyksellä, että este- riryhmän C-atomien lukumäärä on Ö-14 tai R^ ja merkitsevät yhdessä C-atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, syklo-oktyyliryhmää, tunnettu siitä, että estradioli (A1*^’^^1°^estratrieeni-3,lT/3~dioli) a) saatetaan reagoimaan alifaattisen monokarboksyylihapon kanssa, jolla on kaava 0 HO-C-(CH-) -C-R II 2 n , 3 H jossa n, R1 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen funktionaalisen johdannaisen, kuten happoanhydridin tai happohalogenidin kanssa, ja saatu 3,17/3-diesteri hydrolysoidaan selektiivisesti 3-asemassa laimealla alkaliliuoksella, tai b) saatetaan reagoimaan 3“hydroksiryhmän eetterinä suojaamisen jälkeen kaavan II mukaisen monokarboksyylihapon tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, ja saatu 3-eetteri-17/$-esteri hydrolysoidaan selektiivisesti 3-asemassa laimealla hapolla.