FI57734B - Doseringsanordning foer vaetskeformiga aemnen - Google Patents

Description

ΓΒΐ fl1,KUUI*UTUS|OtKAISU ΓΠΠ7 I

year* W <11>utlAggningsskrift o ' ' «öbjg C (45) Patentti syonr.otty 10 10 1020

Patent ooddolnt ^ ^ (51) Kv.ik.Wa.3 B 67 I) 5/5^ SUOMI—FINLAND CM) --P*«Ki«dMn| 691/72 (22) Hdwmtopttvt—An»Bknlng«<n 15.03-72 (23) Allwpllvt—GiWglMM4ag 15.03.72 (41) Tulhit Julktokst — Bllvlt off«ttJI| 17.09.72

Ihrtentti- J» rekisterihallitus ^ Nlht*vUn)pwwf< j« kmiMwlkalwn pvm.—

Patent· och reglsterstyreisen AiwMun uttafd och utUkrtfun pubiieand 30.06.80 - (32)(33)(31) +rr*«*t «tuolkei*—e«fSrd prtoHtM l6.03.71

Sveitsi-Schtfeiz(CH) 3Ö61/71 (71) Ciba-Geigy AG, U002 Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Leo Geller, Riehen/BS, Georg Wolfgang, Riehen/BS, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Annostuslaite nestemäisiä aineita varten - Doseringsanordning för vätskeformiga aamen

Keksintö koskee laitetta nestemäisten aineiden annostaniseksi, jonka muodostaa applikaattori, joka sisältää yhdellä kertaa annostettavan nestemäisen aineen määrän ia joka voidaan yhdistää ponneainelMhteeseen, josta mieluimmin kaasumainen ponneaine johdetaan laitetta käytettäessä applikaattorin läpi, joka poistaa viimeksi mainittuun varastoidun nestemäärän mahdollisimman tarkkaan siirtäen sen käyttökohtaan.

On ennestään tunnettua syöttää määrätty määrä nesteitä tai myös jauheita aerosolisäiliöstä, jossa ne on sekoitettu kaasumaiseen ponneaineeseen, kuten

dD

korkeahalogenoituihin alempiin alkaaneihin (esim. Freon :iin), butaani/pro-paaniseoksiin, hiilihappoon ja/tai typpeen, avaamalla säiliöön yhdistetty annostusventtiili. Sopiva annostusventtiili on selitetty saksalaisessa patenttijulkaisussa 1 149 308 (julkaistu 22,5.63),

Myös on ponneainelähteinä jo käytetty lyhyen paineilmaiskun antavia kumi-palloja ja sentapaisia, esim, US-patenttijulkaisussa 2 519 555 (myönnetty 22.8.50) esitettyä laitetta, joka koskee applikaattoria jauhemaisten lääkeaineiden antamiseksi.

Näissä tunnetuissa laitteissa on kuitenkin vaikeata aikaansaada tarkka annostus varsinkin myös hyvin pienien määrien, jopa alle joidenkin milligrammojen ollessa kysymyksessä, johtunee tämä sitten siitä, että vastaavasti pienien annostusventtiilien konstruoiminen vastaavasti tarkkoine mitoi— 2 57734 tuksineen ja pienine toleransseineen on hankalaa ja kallista tai siitä, että varastoitua nestemäärää ei ole voitu tarkasti poistaa applikaattorista ja siirtää käyttöpaikkaansa.

Varsinkin sellaisia nesteitä käytettäessä, joissa määrätyn annoksen ylittäminen olisi vahingollista, esim. tarkoin määrättyjä voimakkaasti vaikuttavien lääkkeiden yksittäisannrksia annettaessa, mutta myös muilla aloilla, esim. käytettäessä tarkasti määrättyjä määriä jotakin nestemäistä ainetta, joka suuremmissa määrin on liian myrkyllistä(tai liian helposti räjähtävää tai jollakin muulla tavalla vaarallista, eivät tunnetut laitteet, joissa annostus tapahtuu ponneainelähteen avulla,useinkaan toimi riittävän suurella tarkkuudella tai luotettavuudella.

Tämä pitää paikkansa myös jos nesteitä käytettäisiin brittiläisestä patenttijulkaisusta no. 898.649 Berger Laboratories Ltd. - tunnetussa, hienojakoista jauhetta varten tarkoitetussa sumuttimessa, jossa määrätty määrä jauhetta täytetään kaksiosaisen patruunan onteloillaan, jolloin kummankin täyttämisen jälkeen toisiinsa tiiviisti yhdistettävien patruunanseinämäosien päätyseinämään on tehty pieni aukko, joista alimman läpimitta on esim. 0,2 - 0,4 mm ja sitä vastassa olevan ylimmän aukon läpimitta 0,8-1,0 mm. Jauhe ei saa patruunaa normaalisti käsiteltäessä valua ulos näistä aukoista, jotka ovat suljetut ennen käyttöä polyetyleenitiivistyslevyillä vaan se puhalletaan ulos ilmavirran avulla tai imetään ulos. Tällaiseen Berger Laboratories Ltd:n patruunaan täytetty neste voi käsittelyn aikana päästä aina päätyseinämäaukk<?ihin ja niitä sulkeviin polyetyleenilevyihin tai -kalvoihin saakka ja pieni osa neste-annoksesta voi sulkulevyä poistettaessa mennä hukkaan vast, sitä ei voida puhaltaa ulos.

Keksinnön tarkoituksena on sen vuoksi sellaisen laitteen aikaansaaminen, joka tekee mahdolliseksi myös hyvin pienien nestemäärien tarkan annostamisen haluttuun kohtaan, yhdistettynä ponneaineena toimivaa, mieluimmin kaasumaista käyttöäänettä sisältävään lähteeseen. Se koskee lisäksi tällaisesta applikaattorin muotoisesta laitteesta ja sopivasta ponneainelähteestä koottua laitetta.

Keksinnön mukainen laite nestemäisten aineiden annostamiseksi, jossa ei ole edellä mainittuja epäkohtia vast, joka täyttää mainitut tarkoitukset, käsittää suljettavalla poistoaukolla ja ennen käyttöä suljettavalla ja käytettäessä ponneainelähteeseen liitettävällä seinämäosalla varustetun applikaattori-laitteen, jonka sisätilaan on sovitettu molemmista päistään ennen käyttöä suljettu, käytettäessä kuitenkin avoin varastoelin annostettavaa nesteannosta varten, joka keksintö tunnetaan siitä, että varastoelin on yhdistetty toisesta 3 57734 päästään poistoaukkoon ja toisesta päästään mainittuun seinämäosaan ja vaikuttaa nesteeseen nesteen viskositeetin mukaan mitoitetulla kapillaariteholla, joka on riittävä pitämään nestemäärän paikallaan varastoelimessä siten, että nesteen ja ainakin applikaattorin mainitun seinämäosan välille, jonka avulla se on . yhdistettävissä ponneainelähteeseen, ennen käyttöä tapahtuvassa käsittelyssä, esim. kun applikaattori otetaan ulos pakkauksestaan, kiinnitetään ponneainesäi-liöön jne. aina jää jäljelle nesteestä vapaa tila, ts. kaasutasku, joka voi olla täytetty joko ilmalla tai inertillä kaasulla (typellä, argonilla jne). Tämä kaasu-tasku jarruttaa nesteen siirtymistä varastoelimessä tätä ravistettaessa. Sopivimmin varustetaan varastoelimen molemmat avoimet päät tällaisilla kaasutaskuilla.

Tällä tavalla vältetään se että kun applikaattorin sulkulaite puhkaistaan ponneainelähteeseen kuuluvalla työntöelime11ä, tai kun se korvataan Viimeksimainitulla, esim. aerosoliponneainesäiliön annoetusventtiilin venttiilikaralla, osa varastoidusta nesteestä menee hukkaan virratessaan ulos tai jota ei käytettävissä olevan ponneainemäärän avulla, joka mieluimmin myös on annostettu, saada poistetuksi.

On todettu että käytännössä ei ole mahdollista yhdellä ponnekaasun sumutus-iskulla yhdellä kertaa suihkuttaa suorasta, päitään kohti ei liian kapillaari-sesti muodostetusta letkunosasta n. 30 - 60 mg käsittävä nestemäärä kvantitatiivisesti. Lisäksi ei myöskään tällaisen nestemäärän pysyttäminen paikoillaan tällaisessa putkessa ole käytännössä mahdollista.

On kuitenkin huomattu että letkunosa, joka pituusakselin suhteen on muotoiltu kaksoiskierteen muodostavaksi kierukaksi, muodostaa ihanteellisen ratkaisun mitä paikoillaan pysyttämiseen ja kvantitatiiviseen ruiskuttamiseen tulee vain yhtä suihkutusiskua käyttämällä, Jos kierukan ylempi tai alempi osa tai sen molemmat päät tiivistetään, ei neste edes mitä erilaisimmissa asennoissa voi käytännöllisesti katsoen enää siirtyä täytetystä letkunosasta.

Varastoelimenä käytetään sen vuoksi mieluimmin letkun- tai putkenkappaletta, jolla on halutun kapillaarivaikutuksen mukaan mitoitettu sisäläpimitta, ja jossa on ainakin yksi kierre. Erittäin hyviksi ovat osoittautuneet sellaiset putken-kappaleet, joiden keskiosassa on kahden tai kolmen kierteen muodostama kierukka.

Voidaan kuitenkin myös käyttää muita geometrisiä muotoja, jotka tekevät mahdolliseksi halutun nestemäärän pitämisen paikoillaan putkenkappaleen keskialueella, esim, voidaan putkenkappaleen keskialue muodostaa spiraaliksi tai serpentiiniksi.

Erään edelleen kehitetyn rakenteen mukaan voivat varastoelimenä toimivan putkenkappaleen päät, joista toinen päättyy applikaattorin poistoaukkoon ja 4 57734 toinen, ennen käyttöä suljettu edellämainittupn, ponneainelähteeseen liitettävään seinätnäosaan, tehdä kapillaareiksi jotka estävät nesteen siirtymisen myös jokseenkin varomattomasti applikaattoria käsiteltäessä, jolloin keskialue on tehty kuperaksi ja voi olla esim, kuulan, ellipsoidin, kaksoiskartion tai sentapaisen muotoinen, ts. olla äksiaalileikkaukseltaan ympyrämäinen, soikio, ruutu-mainen tai sentapainen.

Varastoelin on tehty edullisesti muoviaineesta, esim, polyetyleenistä tai (S) (¾ polyamidista (esim. Nylon ^. ) tai polytetrafluorietyleenistä (esim. Teflon^), tai myös lasista tai metallista, ennenkaikkea syöpymättömästä metallista, kuten VgA-teräksestä, hopeasta, kullasta, kupariseoksista, eloksoidusta alumiinista tai vastaavasta, jolloin ainetta on voitava työstää halkaisijaltaan sopivien kapillaarien valmistamiseksi. Myös voidaan käyttää kumiletkuja tiettyjä nesteitä varten kunhan nesteet eivät turmele niitä pitempiaikaisemman varastoinnin aikana.

Nesteitä varten, joiden viskositeetti on n. 10-50 centipoisea, (20°C:ssa) sopivat sellaiset putkenkappaleet erittäin hyvin, joiden sisähalkaisija on n, 0,8-1,5 mm, ja jotka ovat varustetut yhdellä tai kahdella kierteellä. Suurempien viskositeettien ollessa kyseessä on käytettävä suurempia sisähalkaisijoita ja kun varastoitavan aineen viskositeetti on pienempi vastaavasti kapeampia kapillaareja.

Nesteet, joita voidaan varastoida keksinnön mukaisessa applikaattorissa, ovat sopivimmin esim. sellaisten aineiden liuoksia, suspensioita tai emulsioita, joita käytetään lääkkeinä,pestisideinä tai myös tekniikassa. Kantaja-aineena vast, liuottimena voidaan ennenkaikkea käyttää öljyjä, kuten sesamöljyä, etyylioleaattia ja vastaavia juoksevia alifaattisten happojen alkyyliestereitä, mutta myös propyleeniglykoleja, joilla on mainittu viskositeettialue, ja lopuksi myös silikoniöljyjä ja vastaavia, esim, dimetyylisilikoniöljyä, jonka viskositeetti on 25 centietokea ja taitekerroin n, 1,46, molemmat 25°C:n lämpötilassa. Vesipitoiset liuokset, suspensiot ja emulsiot, jotka sisältävät sopivia viskositeettia suurentavia aineita, esim. natriumkarboksimetyyliselluloosaa, selluloosaeetteriä, limaa muodostavia luonnonaineita kuten esimerkiksi agar-agaria, traganttia ja liivatetta, ovat myöskin sopivia.

Aineet, jotka voidaan suspensoida, emitlgoida tai liuottaa edellä mainittuihin kantaja-aineisiin, voivat kuulua moneen eri luokkaan, Kun niitä käytetään inhaloimista varten, voidaan esim. lääkkeitä kuten nenän kautta annettavaa l-(3,4-dihydrok8ifenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli-eulfaattia ja tehoainetta , kuten 2-(4-tert,butyyli-2,6-dimetyyli-3-hydrokei-bentsyyli)-2-imidatsoliini-hydrokloridi-sulfaattia suspensoida, emulgoida tai liuottaa johonkin edellä 5 57734 mainittuun kantaja-aineeseen halutussa konsentraatiossa ja täyttää keksinnön mukaiseen applikaattoriin, esim.: a) kutakin yksittäisannosta varten vesipitoise.na liuoksena 0,075 mg isonrotc-renolia* 35 mg:ssa vesipitoista Na-CMC-liuosta (viskositeetti 10 cps), joka on inhalaatiosuihkutusaineena käyttökelpoista (CMC^karboksimetyyliselluloosa) b) kutakin yksittäisannosta varten suspensiona, jossa on 0,033 mg oksimetatsoliinia AO mg:ssa Mygliol 812-neutraaliöljyä tyydytettyjen rasvahappojen triglvseri-dejä, ketjunpituus C8"C12) nenään suihkutettavana aineena (* Merck Index 8. painos).

Erikoisen edulliseksi on uusi laite osoittautunut fysiologisesti tehokkaita peptidiyhdisteitä nenään annostettaessa (ts. nenän limakalvojen läpi), Tällaisia peptidiyhdisteitä ovat esim. insuliini, kasvuhormoni, glukagoni, tyrotropiini, luteotropiinia vapauttava hormoni, tyrotropiinia vapauttava hormoni, vasopressii-ni, bradikiniini jne., edelleen hypertensiini ja sen analogit, ennen kaikkea ✓ kalsitoniini ja erityisesti peptidit, joilla on MSH- ja ACTH-vaikutus.

Viimeksi mainittuihin kuuluvat peptidit, joilla on luonnollisten MSH- ja ACTH-peptidien struktuuri ja synteettiset peptidit, joilla on lyhyempi ja/tai yksittäisiin aminohappoihin nähden muutettu aminohapposekvenssi. Synteettisiä peptidejä, joilla on ACTH-vai.kutus, .ovat esim. ne joissa on vähintään 16, mieluimmin 18-28 aminohappoa kortikotropiinin aminopäästä laskettuna ja mahdollisesti erilainen aminohappokoostumus. Niissä voi varsinkin aminohapot 1-5, 11, 15-18, ja 25-33 olla korvatut muilla kuin luonnollista sekvenssiä vastaavilla 1 3 aminohapoilla, esim. seriinitähteet seriini ja/tai seriini glvsiinillä tai

. 2 A

alemmilla, tyrosiini fenyylialaniimlla, metioniini a-amino-alempialkyyli- etikkahapolla, jossa alempialkyyli sisältää 2-A hiiliatomia, esim, norvalSnilla, valimilla, norleusiinilla, leusiinilla, isoleusiini11a, a-aminovoihapolla, glutamiinihappo^ glutamiinilla, lysiini^ ja/tai lysiini^’^ornitiinilla, 17 IS 25 1 arginiini * lysiinillä tai ornitiinilla, aminohappo valimilla. Seriini voidaan myös korvata esim. proliinilla, a- tai β-alaniinilla, treoniinilla, propionihapo·'11a, β-aminopropionihapolla, 8-hydroksi-propionihapolla, y-amino-voihapolla, o-aminoisovoihapolla, fenyyliglysiinillä tai -aminokapronihapolla. Kaikilla aminohapoilla, paitsi niillä jotka ovat N-päätteisessä 1-asemassa, on välttämättä L-muoto, Uudet valmisteet sisältävät mieluimmin ACTH-tehokkaita peptidejä, joiden ensimmäisellä aminohapolla on D-muoto, ennenkaikkea D-seriiniä; lisäksi käytetään sopivimmin peptidejä, joiden ketjussa on 18-25 aminohappoa, ennen kaikkea 18 aminohappoa. Mainittakoon myös valmisteet, joissa on mainittujen ACTH-tehokkaiden peptidien C-päätteisiä amideja, ennen kaikkea ne jotka on saatu peptideistä joissa on peräkkäin 18 aminohappoa, ensisijassa 6 57734 » 18 1-18 18 D-seri-lysi ’ -3 -kortikotropiini-lys -amidi, lisäksi esimerkiksi n 1 , , ... 18 ... ' 1 11 , 17,18 1-18 „ D-ser -kortlkotropiim-arg -amidi, D-ser -orn -lys -g -k.ortxkotro- , 18 . „ 1 11,15-18 1-18, .... 18 puni-lys -amidi, D-ser -orn -g -kortJkotropuni-orn -amidi . . . ..1 1-18, .. . 18 „ .1 17,18 1-18 oraminoisobutyryvli ~3 -kortikotropiim-arg -amidi, D-set -orn -g , _ .. / 18 ... „ 1,3, 17,18 1-18 , . . . , 18 kortikotrooiini-orn -amidi, D-ser -glv -lys -g -kortjkotropuni-lys ... n l_v, 4 , 17,18 1-18, _ .. . . 18 ... Λ 1, 17,18 amidi, D-ser Nle -lys -g -kortikotropuni-lys -amidi, D-ser “lys β1 ^-kortikotropiini, sekä g* ^-kortikotropiini, D-ser^-g^ ^-kortikotropiini- 1-19 . ... 19 5 1-19 1 8 -kortikotropiini-pro -amidi, Glu(NH-) -g -kortikotropiini, D-ser - . 17,18 ,19 1-19 , .. .. . ,19 ... _ 1,4, 17,18 ,19 lys -vai -g -kortikotropuni-val -amidi, D-ser -nle -lys -vai 1-19 . ... 19 1-20 . 20 1 β -kortikotropuni-val -amidi, g -kortikotropiini-val -amidi, D-ser - 1-20, . „ .. . .20 ... _ 1 , 17,18 1-20, ... ,20 β -kortikotropnm-val -amidi, D-ser -lys -g -kortikotropuni-val - amidi, a -aminobutyryyli^-gluiNH-^-g1 2^-kortikotropiini-val20-amidi, D-ser1- lys -g -kortikotropiini-pro -amidi, a-ammobutyryyli -g -kortiko- tropiim-val -amidi, g -kortikotropiini, D-ser -lys -g -kortiko- tropuni-lys -amidi, D-ser -lys -g -kortikotropuni-val -amidi, 1-23 .. . 1-23 23 1 1-23 g -kortikotropiini, g -kortikotropiini-tyr -amidi, g-ala -g **korti- 23 . 1 1-23 23 1 3 kotropiini-tyr ,amidi, D-ser -g -kortikotropiini-tyr -amidi, D-ser -ala - 1~23 . ... 23 1 1-23 23 g -kortikotropiini-tyr -amidi, gly -g -kortikotroniini-tyr -amidi, _ 1 , 17,18 1-23, 23 ... 1-24, * ...

D-ser -lys -g -kortikotropiini-tyr -amidi, g -kortikotropiini, glu(NH-)^-3^ 2*-kortikotropiini, D-ser^-0rn^2,^-g^ ^-kortikotropiini, gly -g -kortikotropiini, orn ' -g -kortikotropiini, lys -g kortikotropiini, D-ser -nle -g -kortikotropiini, D-ser -g -kortikotro- puni, D-ala -g -kortikotropiini, D-ser -gly -lys ’ -g -kortikotropiini, n 1.4. 17,18 „1-24 .......... 24 ... 1 17,18 1-24

Djser -nle -lys ' -g -kortikotropiini-pro -amidi, D-ser -orn ’ -g . .. . 24 ... 1 , 4 17,18 1-24, .. . 24 kortikotropiini-pro -amidi, D-ser -nle -orn ’ -g -kortikotropiini-pro - ... n 1 , 3 , 17,18 1-24 , fc... .. . 24 ... n 1 , 17,18 amidi, D-ser -gly -lys -g -kortikotropiini-pro -amidi, D-ser -lys ' „1-24 , .. ..· n 1 , 17,18 1-24 , .. . 24 ... _ 1 g -kortikotropiini, D-ser -lys -g -kortikotropiini-pro -amidi, D-ser - nle -vai -g -kortikotropuni-val -amidi, D-ser -nle -D-val -g -kortiko- tropimi-D-val -amidi, D-ser -nva -lys ’ -vai g -kortikotropuni-val - 1-25, ... ,25 ... n 1 ,4, 17,18 ,25 1-25 amidi, g -kortikotropuni-val -amidi, D-ser -nle -lys 1 -vai -g 25 4 25 1-25 25 kortikotropiini-val -amidi, nle -vai -g -kortikotropiini-val -amidi, 4 ,25 1-25, ., „ .. . ,25 ... , 4 , 17,18. ,25 1-25 , ...

nva-sai -g -kortikotropuni-val -amidi, nle -lys ’ -vai -g -korti- 25 1~26 1™28 * 1”30 kotropiini-val -amidi, g -kortikotropiini, g -kortikotropiini, g 1-31 1-39 1 1-39 kortikotropiini, g -kortikotropiini, g -kortikotropiini, D-ser -g kortikotropiini, gly*-g ^-kortikotropiini.

α-MSH-peptidit, joilla on kasvuhormonien erittymistä säätävä vaikutus ja joita myös voidaan käyttää, ovat varsinkin sellaisia, joissa on ACTH:n ensimmäisten 11-16 aminohappojen sekvenssi, jolloin niissä ACTH:n osalta voi olla 7 57734 edellä mainittuja vaihtoaminohappoja, ja joissa ensimmäinen aminohappo on sopivimmin asyloitu^ varsinkin asetyloitu, ensisijassa ct-MSH- ja D-ser -a-MSH.

Kalsitoniineja ovat tunnetut luonnolliset kalsitoniinit, kuten sian kalsitoniini, ihmisen kalsitoniini, lahi-kalsitoniini, naudan kalsitoniini, lampaan kalsitoniini, sekä synteettiset analogit, joissa yksi tai useampia aminohappoja on korvattu muilla aminohapoilla, esim, metioniini norleusiinilla, tai joissa ensimmäinen aminohappo on korvattu desaminohapolla tai asyyliaminohapolla.

Edellä mainittuja peptidejä voidaan käyttää joko vapaina tai terapeuttisesti käyttökelpoisina happoadditiosuoloina. Tällaisia suoloja saadaan esim, epäorgaanisista hapoista, kuten halogeenivetyhapoista, esimerkiksi suolahaposta tai bromivetyhaposta, perkloorihaposta, typpihaposta tai tiosyaanihaposta, rikki- tai fosforihaposta, tai orgaanisista hapoista, kuten muurahaishaposta, etikkahaposta, propionihaposta, glykolihaposta, maitohaposta, palorypälehaposta, oksaalihaposta, malonihaposta, meripjhkahaposta, maleiinihaposta, fumaarihaposta, omenahaposta, viinihaposta, sitruunahaposta, askorbiinihaposta, hydroksimaleiini-haposta, dihydroksimaleiinihaposta, bentsoehaposta, fenyylietikkahaposta, 4-aminobentsoehaposta, 4-hydroksibentsoehaposta, antraniilihaposta, kanelihaposta, mantelihaposta, salisyylihaposta, pamoahaposta, 4-aminosalisyylihaposta, 2-fenoksibentsoehaposta, 2-asetoksibentsoehaposta, metaanisulfonihaposta, etaani-sulfonihaposta, hydroksietaanisulfonihaposta, bentseenisulfonihaposta, p-tolueeni-sulfonihaposta, naftaleenisulfonihanosta tai sulfani,ilihaposta, edelleen saadaan suoloja pitkäketjuisista rasvahapoista, esim, sellaisista joissa on 12-22 hiiliatomia, kuten lauriinihaposta, tridesyylihaposta, myristiinihaposta, penta-desyylihaposta, palmitiinihaposta, margariinihaposta, steariinihaposta, monadesyyli-haposta, arakiinihaposta, eikosakarbonihaposta-(l), beheenihaposta ja vastaavista tyydyttämättömistä hapoista kuten esim, öljyhaposta, elaidiinihaposta, erukahaposta, brasidiinihaposta ja linolihaposta.

Edellä mainittuja tarkoituksia varten tulee varastoelimen olla suunniteltu yhtä annosta varten, joka sisältää noin 20-100 mg nestettä.

Tavallisesti käytetään sellaista applikaattoria, jonka suojus käsittää ylä-ja holkkiosan ja kantaosan, jotka sopivimmin ovat valmistetut muovista ja jotka, kun varastoelin on työnnetty kantaan ja menoaukkoon, yhdistetään toisiinsa kierteillä tai termisesti hitsaamalla tai liimaamalla. Sitten varastoelimen kierukkaan täytetään haluttu annos nestettä esim. injektioneulan avulla, minkä jälkeen suikin pannaan yläpään päälle, jossa on menoaukko, ja lopuksi varasto-elimen toinen aukko suljetaan sen yhdistämiseksi myöhemmin applikaattorin ponne-ainesäiliöllä varustettuun seinämäosaan, esim, sen pohjaan jonka muodostaa mainittu kanta*.

Sulkemista varten käytetään muovi- tai metallikalvoja, mieluimmin selluloosa- s 57734 kalvoja, selluloosa-asetaattikalvoja, polyvinyylikloridikalyoja, mutta myös alumiinikalvoja, Kalvpt eivät saa olla liian paksuja, jotta ne kun ne asetetaan ponneainesäiliön venttiilin päälle repeäisivät jo heikosta paineesta ja esim, venttiilikaran yläpää voisi tunkeutua applikaattorikannan vastaavaan syvennykseen, ilman että ponneainesäiliöventtiili jo on auki. Tätä varten on käytettävä huomattavasti suurempaa painetta.

Kalvot joiden paksuus on n. 40-100 nm, varsinkin jos ne ovat puhdasta selluloosaa, ovat osoittautuneet erikoisen hyviksi keksinnön mukaisen applikaattorin liitäntäaukon sulkemiseksi,

Applikaattorin seinämät, vast, sen holkki- ja/tai kantaosa, voidaan tietenkin tehdä paitsi muovista myös mistä tahansa muusta sopivasta aineesta, kuten esim. metallista tai lasista,

Ponneainelähteenä käytetään mieluimmin aerosoliponneainesäiliötä, joka on varustettu rakenteeltaan tunnetunlaisella annostusventtiilillä. Tähän sopii varsinkin jokin edellä mainitussa saksalaisessa patenttijulkaisussa 1 149 308 selitetty venttiili tai myös Solfrene S,p.A.:n, Corsico (Milano) Italia, merkillä MT/50-75-100 myyty annostusventtiili. Annostusventtiiliä käytettäessä on tietenkin yksittäisannosta varten oltava riittävästi ponneainetta, jotta nesteen kokonaisantfos poistuisi keksinnön mukaisesta applikaattorista. Toisaalta on myös mahdollista käyttää sellaisia applikaattorin ja annostusventtiilillä varustetun ponneainesäiliön muodostamia laitteita, joissa ponneainesäiliön täyttö on laskettu siten että se riittää tyhjentämään tyydyttävästi määrätyn määrän, esim. kaksitoista applikaattoria. Jokaista applikaattoria käytetään vain kerran ja heitetään pois, mutta ponneainesäiliö vasta kun ennalta määrätty määrä applikaattoreita on käytetty. Toisaalta on luonnollisesti myös mahdollista käyttää US-patentissa 2,519,555 selitettyjä paineilmapelloia tai myös aerosoliponne-ainesäiliöitä ilman annostusventtiiUä, mutta varsinkin viimeksi mainitussa tapauksessa on hyvin vaikeata tarkkailla, onko tehoaine todella poistunut täydellisesti applikaattorista ilman että sitä varten on käytetty turhan paljon ponneainetta.

Annostettaessa edellämainitunlaisia nenä- tai inhalagtiosuihkuja käyttämällä aerosoliponneainesäiliötä, joka on täytetty esim, Freon^:llä, 'ja kun varasto-elimenä käytetään kierukkaa, seuraa ensimmäisessä kierteessä ilmenevästä ponnekaasun jarrutuksesta se että pieni määrä ponneainetta kondensoituu ja saattaa vieläpä liueta esimerkiksi öljymäisiin liuoksiin, emulsioihin tai suspensioihin, minkä vuoksi se voi aiheuttaa applikaattorista poistuessaan voimakkaamman suihkun, Yksittäisannos-applikaattori sijoitetaan ennen käyttöä, sen jälkeen kun suljin on otettu pois, ponneainesäiliön venttiilin päälle painamatta. Applikaattori työnnetään nenään tai suuhun. Painamalla applikaattoria lyhyesti ja voimakkaasti suihkurasiaa vasten suihkuaa neste ulos. Jokaista 9 57734 annostusta varten käytetään uutta yksittäisannos-applikaattoria.

Paitsi kurkku- ja inhalaatiosuihkuja varten voidaan keksinnön mukaisia applikaattoreita käyttää myös muita ei-lääkinnällisiä tarkoituksia varten, esim. testeissä, joissa on kysymyksessä hyvin tarkkojen, pienien määrien suihkuttaminen, esim. voitelutesteissä uudenaikaisilla voiteluöljyillä, insektisidi-testeissä, joissa on kokeiltava vielä tehokas pienin annos määrättyjä hyönteisiä varten koehuoneessa käyttämällä mahdollisimman pieniä määriä uusia kokeiluaineita, ja muilla käyttöaloilla, joissa on kysymyksessä mitä tarkimpien pienien annosten annostaminen.

Keksinnön muut yksityiskohdat ilmenevät seuraavasta, näitä rakennemuotoja tarkoittavasta selityksestä viittaamalla oheiseen piirustukseen, jossa

Kuv. 1 esittää keksinnön mukaisen yksittäisannos-applikaattorin ensimmäistä rakennemuotoa, suljettuna molemmista päistään ja osittain leikattuna pitkittäissuunnassa.

Kuv. 2 samaa applikaattoria, osittain leikattuna, asetettuna sinänsä tunnetun aerosolirasian annostusventtiilin päälle, jolloin annostusventtiili on esitetty leikattuna sulku-asennossa,

Kuv. 3 samaa kuin kuvio 2, mutta venttiilin ollessa suihkutusasennossa,

Kuv. 4 applikaattorin toista rakennemuotoa osittain leikattuna pituussuunnassa, ja

Kuv. 5 applikaattorin erästä toista suosittua rakennemuotoa leikattuna pituussuunnassa.

Kuviossa 1 esitetyn yksittäisannos-applikaattorin rakennemuoto käsittää yhden nenä- tai suukappaleena toimivan hoikin 1, kantaosan 2, joka on kierteellä 3 kierretty hoikin 1 avonaiseen alapäähän, yhden kolmella tai useammalla kierteellä varustetun, sopivimmin muovista, esim. polyetyleenistä valmistetun letkun tai putkenkappaleen 4, jonka avonainen alapää on sijoitettu kanta-osan 2 keskellä olevaan aukkoon 5 ja pysyy paikallaan esim. kohoumien 6 ja 7 avulla, kun taas sen avonainen yläpää on työnnetty hoikin 1 menoaukkoon 8. Tämä aukko 8 suljetaan täytön jälkeen hoikin 1 paksunnetun pään 10 kavennetun kaulan 9 päälle asetettavan sulkimen 11 avulla, joka poistetaan ennen applikaattorin käyttöä. Kantaosan 2 alaspäin suunnatussa avonaisessa päässä on syvennys 12, joka liittyy halkaisijaltaan pienempään ontelotilaan 13, jonka alapää suljetaan muovi- tai alumiinikalvolla 14 sen jälkeen kun putkenkappale 4 on täytetty. Putkenkappaleen 4 keskimmäinen kierre, vast, keskimmäiset kierteet ovat täytetyt suihkutettavalla aineella 15,kun taas putkenkappaleen 4 molemmat päät eivät sisällä juoksevaa ainetta.

Kuviot 2 ja 3 esittävät applikaattoria, jonka kantaosa 2 on asetettu ponneainesäiliön 20 annostusventtiilin päälle sellaiseen asentoon, että 10 57734 annostusventtiilin venttiilinkara 21 tosin on puhkaissut alumiinikalvon 14 ja ulottuu yläpäällään ontelotilan 13 sisään siten, että se juuri koskettaa ontelotilan ylintä päätyseinämää, mutta jolloin se jousen 22 naineesta pysyy venttiililautasta 23 vasten sulkuasennossa, Suljin 11 on jo poistettu.

Sinänsä tunnettu annostusventtiili käsittää karan 21 ja lautasen 23 lisäksi vielä venttiilipesän 24, jonka ulospäin laajeneva yläreuna 25 on ponne-ainesäiliön 28 kaulan 27 reunan 26 päällä, ja venttiilisuojuksen 30, joka on kiinteästi yhdistetty ponneainesäiliön 28 seinämän yläosaan, esim, kierteillä 31 ja jonka kupuosa 32 kaartuu venttiilipesän 24 yli, joka kupuosa on varustettu keskeisellä aukolla 33, jonka läpi venttiilikaran 21 yläpää, joka on varustettu aksiaalisella kanavalla 34, työntyy ulos, Venttiilisuojuksen 30 ja ponneainesäiliön 28 kaulan 27 väliin on sijoitettu joustava 'tiivistysrengaslevy 35, kun taas toinen joustava tiiviste 36 tiivistää venttiilipesän 24 suojusta 30 vasten ja sulkuasennossa lepää tiivistävästä venttiilinkaran 21 rengaslaipan 37 yläpintaa vasten.

Painejousi 22 on sijoitettu venttiilipesän 24 alaosaan 40, jolla on hieman pienempi halkaisija kuin sen yläosalla 41, joka kannattaa levennettyä reunaa 25, ja sen pohjassa on tuloaukko 42 säiliöstä 28 tulevaa ponneainetta varten. Laipan 37 alapuolella jatkuu venttiilikara 21 alapäästään avonaisena ontelosylinterinä 43, jonka sisätila on erotettu kanavasta 34 kiinteällä osalla 44, Laippa 37 ja venttiilikaran 21 ontelosylinteriosa 43 liukuvat välyksellä venttiilipesän 24 yläosassa 41, Ontelosylinterin 43 alapään 45 halkaisija on pienempi ja sitä ohjaa venttiilipesän 24 alaosassa 40 oleva lautanen 23, Ontelosylinterin 43 vaipan ja venttiilipesän yläosan 41 sisäseinämän väliin jää siten renkaanmuotoi-nen vapaa tila 46, joka toimii annostelutilana ponneainetta varten. Ontelosylin-teriosan 43 seinämässä on suurin piirtein ontelotilan 47 yläpään korkeudella ulosjohtava yhdysaukko 48 siten, että annostelutila 46 on ontelotilan 47 kautta yhteydessä venttiililautasen 23 sisätilan kanssa, Venttiilikaran 21 kanavan 34 alapäästä johtaa poraus 49 ulospäin, joka lepoasennossa sijaitsee hieman tiivisteen 36 yläpuolella siten, että kanava on tässä asennossa yhteydessä ulkoilmaan. Näin on asianlaita myös kun applikaattori on asetettu paikalleen kuten kuviossa 2 on esitetty, johtuen kantaosan 2 sisäseinämässä olevasta sivu-urasta 50,

Venttiilikaran 21 alapää 45 ulottuu venttiililautasen 23 ontelotilan sisään jolloin täyden halkaisijan omaavan venttiilikaran 21 ontelosylinteriosan 43 ja venttiililautasen 23 yläreunan väliin on sijoitettu tiivistysrengas 52,

Annostusventtiilin sulku- tai lepoasennossa on nyt annostustila 46 venttiililautasen 23 ja pesän alaosan 40 sisäseinämän välissä olevan rengastilan 537 il 57734 venttiililautasen 23 alapuolella olevan pesän alaosan sisätilan AO ja viimeksi-mainitun pohjassa olevan aukon A2 kautta yhteydessä ponneainesäiliön 28 sisätilan kanssa, kun taas venttiilikaran 21 laippa 36 lepää tiivistettä 36 vasten ja estää siten kaasumaisen ponneaineen poistumisen.

Jos nyt, sen jälkeen kun menoaukko 8 on suunnattu käsiteltävään kohteeseen, applikaattorikantaosaa 2 painetaan voimakkaasti esim. kahdella sormella, samalla kun säiliötä 28 pidetään samassa kädessä, tunkeutuu venttiilikara venttiilipesään jousen 22 painuessa kokoon, ja laite asettuu kuviossa 3 esitettyyn suihkutus-asentoon. Tässä asennossa tiivisterengas 52 on puristunut kavennuksen 55 sisään, joka sijaitsee venttiilipesän yläosaa AI ja alaosan AO välissä, jolloin ponne-- ainetta ei enää voi virrata säiliöstä 28 annostelutilaan A6, Samanaikaisesti on laippa 37 siirtynyt tiivisteestä 36 alaspäin ja porauksen A9 aukko tulee sijaitsemaan tämän tiivisteen alapuolella siten, että annostelutila A6 tulee olemaan venttiilipesän yläosan AI ja laipan 37 välissä olevan välitilan ja porauksen 49 kautta yhteydessä kanavaan 34. Annostustilasta tuleva ponneaine painaa nyt tehoainenesteen 15 putkenkappaleen 4 kierteistä ulos ja suihkuttaa sen ulos applikaattoripään 10 aukosta 8.

Tyhjennetty applikaattori nostetaan nyt pois ponneainesäiliön venttiilin päältä, venttiilikara 21 palaa lepoasentoonsa (kuv, 2), jolloin uusi annos ponneainetta voi virrata annostustilaan 46 ja kun uusi, käyttämätön applikaattori asetetaan paikalleen, voidaan toiminta uusia.

Kuvio A esittää samantapaista applikaattoria kuin kuviot 1**3, mutta tässä tapauksessa on varastojohto 10A muotoiltu toisin ja se käsittää kaksi kapillaari-johtoa sisältävää pHätyaluetta 110 ja 111 ja kuperasti laajennetun keskialueen 112. Kuviossa A on tällä laajennetulla osalla värttinäntapainen muoto, jonka poikkileikkaus on likimain vinoneliön muotoinen, mutta joka poikkileikkaukseltaan voi myös olla soikion tai ympyränmuotoinen.

Kuviossa 5 esitetty keksinnön mukaisen yksittäisannostus-applikaattorin edullinen rakennemuoto käsittää kuoren 200, jonka ohuempi yläpää on varustettu esim. nenään työntämistä varten, kuoren 200 keskiosaan verrattuna kavennetulla holkkiosalla 201 ja kantaosalla 202, joka laajenee alaspäin ja on pohjastaan avonainen. Laajennetun kantaosan 202 ympäröimän syvennyksen 212 kautta on kierukan muotoisen varastoelementin 204 suora yläpää 211 ensin työnnetty alhaalta käsin holkkiosan 20L pituusakselille sijoitettuun menokanavaan 208 jolloin kierukkapaketti 215 koskettaa kohdassa 209 kuoren sisätilan 207 sisä-seinämää. Varastoelementin 20A suora alaosa 213 on työnnetty sisäpuolisen pääte-osan 206 kaulassa 214 olevaan tulokanavaan 205, joka kaulan 214 sisäpäässä olevan paksunnoksen 216 avulla on kiinnitetty kantaosan 202 sisäpaksunnoksen 12 57734 216 päälle, jolloin kaula 214 pysyy tiiviisti paikallaan kuoren sisätilan 207 sisäseinämää vasten. Kierrepaketti 215 lepää tällöin kaulan yläpäätä vasten kohdassa 210.

Suihkutettavan nesteen yksittäisannoksen täyttö tapahtuu varastoelementin 204 päiden 211 ja 213 ollessa auki ruiskeneulan avulla, jonka neula työnnetään yläosan 211 aukkoon. Tämän jälkeen menokanavan yläaukko suljetaan varastointia varten suojuksen 217 avulla, jonka avonainen alapää sulkee sisäänsä kuoren 200 kantaosan 202 alareunan. Suojuksen 217 alareunassa on ulkopuolinen rengaspaksunnos 218. Tulokanavan 205 ala-aukko 219 suljetaan oleellisesti keilan muotoisessa sulkukappaleessa olevan nipan 221 avulla, joka sulku-kappale on varustettu tämän alareunaa kiettävällä, ylöspäin suunnatulla kauluksella 222, jonka avonaisessa yläpäässä on sisäpuolinen ympäriinsä kulkeva, sisäänpäin suunnattu reunapaksunnos 223, joka tarttuu suojuksen 217 raunapak-sunnoksen 218 päälle ja pitää koossa kuoresta 200, suojuksesta ja sulkukappa-leesta 220 koostuvan yksikän. Tällöin painautuu menokanavan 208 aukon 225 sulkeva suojuskappale 224 tiiviisti kuoren yläosaa 201 vasten ja nippa 221 tiiviisti sulkuosan 206 tulokanavan 205 aukkoa 219 vasten pitäen näin varastoelementin 204 ylä- ja ala-aukon tiiviisti suljettuna, Suorien päätyosien 211 ja 213 kapillaarien molemmissa päissä olevat ilmatyynyt jarruttavat nestemäärän liikeh-timistä kierukkapaketin 215 sisässä ja estävät että katkenneita nestelankoja muodostuu kapillaarisisea pääteosissa heilumisen takia ja että nestettä voi itsestään mahdollisesti päästä pääteosiin 221 ja 224 saakka.

Käyttöön ottoa varten vedetään ensin sulkukappale 220 pois alaspäin ja aerosoliponneainesäiliön tai vastaavan ponneainelähteen venttiilikara työnnetään sisään pääteosan 206 kaulassa 214 olevan tulokanavan 205 aukkoon 219 ja vasta tämän jälkeen poistetaan suojus 217, jolloin vain lyhyt ponneaineisku tarvitaan jotta koko nestemäärä voitaisiin sumuttaa ulos kierukkapaketista 215 menokanavan 208 ja aukon 225 kautta ulos.

Claims (2)

5 7734 13 Patenttivaatimukset;

1. För doserad tillsats av flytande ämnen fungerande, med en förslutningsbar doseringsöppning försedd och med en före användandet förseglingsbar och vid användandet tili en drivmedelkälla anslutbar vägg-del försedd applikatoranordning, i vars inre en vid bäda ändarna före anyändningen slutet, vid användningen dock öppet förridselement för upptagande av den vätskedos som skall givas är anordnad, känne- t e c k n a d därav, att förridselementet (4, 104, 204) med en av sinä ändar är ahsluten tili doseringsöppningen (8, 208) och med den andra tili den angivna väggdelen (2, 206) och utövar enligt viskosi-teten hos vätskan dimensionerad kapi 1 läre f fekt pa den senare, som är tillräcklig för att pi si sätt fixera vätskemängden (15) i dess läge inom för-ridselementet (4, 104, 204), att mellan vätskan (15) och minst den angivna väggdelen (2, 206) under handhavandet före användning, alltid förblir en gasficka (vid 5, 205), som bromsar förskjutningar av vätskan (15) i förridselementet (4, 104, 204) vid skakning av detta.

1. Applikaattorilaite nestemäisten aineiden annostamiseksi, jossa on suljettava poistoaukko ja ennen käyttöä suljettava ja käytettäessä ponneainelähteeseen liitettävä seinämäosa ja jonka sisätilaan on sovitettu molemmista päistään ennen käyttöä suljettu, käytettäessä kuitenkin avoin varastoelin annostettavaa nesteannosta varten, tunnettu siitä, että varastoelin (4, 104, 204) on yhdistetty toisesta päästään poistoaukkoon (8, 208) ja toisesta päästään mainittuun seinämäosaan (2, 206) ja vaikuttaa nesteeseen nesteen viskositeetin mukaan mitoitetulla kapillaariteholla, joka on riittävä pitämään nestemäärän (15) paikallaan varastoelimessä (4, 104, 204) siten, että nesteen (15) ja ainakin applikaattorin mainitun seinämäosan (2, 206) välille ennen käyttöä tapahtuvassa käsittelyssä aina jää jäljelle kaasutasku (5, 205:n luona), joka jarruttaa nesteen (15) siirtymistä varastoelimessä (4, 104, 204) tätä ravistettaessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, että varastoelimen (4, 204) muodostaa letku tai putkenkappale, jossa on ainakin yksi kierre.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen laite, tunnettu siitä, että varastoelin (4) on tehty letkusta, joka on varastoitavan nesteen viskositeetin ja adheesion mukaisen kapillaarivaikutuksen aikaansaamiseksi valmistettu sopivasta aineesta, varsinkin polyety-leenistä, polyamidista, polytetrafluorietyleenistä, lasista tai metallista, ja jossa on ainakin kaksi kierrettä.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen laite, tunnet-t u siitä, että varastoelimen (4, 204) sisäläpimitta on noin 0,8- 1,5 mm, joka vastaa siihen varastoitavan nesteen viskositeettia 10-50 CP 20°C:ssa.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen laite, tunnettu siitä, että varastoelimen (4, 104, 204) pituus on mitoitettu siten, että siihen voidaan sijoittaa enintään 20-100 mg nesteannos.

6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen laite, tunnettu siitä, että mainitun seinämäosan (2) sulkemiseksi käytetään ohutta muovi- tai metallikalvoa (14), joka applikaattorin käyttämiseksi on lävistettävissä ilman että tähän tarvittava paine saa aikaan ponneaineen poistumisen ponneainesäiliöstä (20) applikaattoriin.

7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen laite, tunnettu siitä, että mainittu seinämäosa (2).. on suljettu ennen «r 14 57734 käyttöä kalvolla (14) , joka on esimerkiksi selluloosaa, selluloosa-asetaattia, polyvinyylikloridia tai alumiinia, ja jonka paksuus on noin 40-100 nm.

8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen laite, tunnettu siitä, että applikaattorin sulkemiseksi ennen käyttöä sen poistoaukon (8, 208) hermeettisesti sulkeva poistettava suojus (11, 217. sijoitetaan applikaattorin menoaukon sisältävän osan (9, 10) päälle.

9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen laite, tunnettu siitä, että seinämäosan (206) sulkemiseksi sopivimmin kartiomainen tiivis sulkukappale (220) kiinnitetään irroitettavasti seinämäosaan tai työnnetään viimeksimainitussa olevaan syvennykseen.

10. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen laite, tunnettu siitä, että varastoelin (4, 104, 204) on molempia päitä kohti (5, 8; 110, 111; 219, 211) tehty kapillaareiksi, ja että neste-annoksen täyttämisen jälkeen molempiin kapillaareihin jää kaasutas-kut, jotka jarruttavat nesteen (15) siirtymistä varastoelimessä (4, 104, 204) sitä ravistettaessa. Patentkravi

2. Anordning enligt patentkravet 1, kännetecknad därav, att förrädselementet (4, 204) bestir av en slang eller rör-stycke som är lindad minst ett varv.