FI57108B

FI57108B - FAR OIL FRAMSTAELLNING AV SAOSOM ANTIBAKTERIELLA AEMNEN ANVAENDBARA IMIDAZOLIDINYLCARBONYLAMINOPENICILLINER

Info

Publication number: FI57108B
Application number: FI2898/72A
Authority: FI
Inventors: Hans-Bodo Koenig; Wilfried Schroeck; Karl-Georg Metzger
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1971-10-23
Filing date: 1972-10-19
Publication date: 1980-02-29
Also published as: JPS4849788A; DK138855B; DD106045A5; DD106045B3; IL40627A; PH10000A; NL7214255A; DK138855C; SE401186B; KE2825A; YU263872A; FI57108C; SU522802A3; CY948A; GB1392850A; HU166539B; RO60671A; IE37096B1; NO143908C; FR2157909B1

Description

T2S*· Tul KUULUTUSJULKAISU _ „ ^ ^ (11) utlAogninosskript 5 710 8 i'ot'-nt r">JJ"Ίot ^ ^ (51) Kv.lk.VInt.CI.* 0 O? D 499/64 SUOMI-FINLAND (21) P*ttflttlhak«mM—Petenomeeknlng 2898/72 (22) H»k*ml*pllvt—Antöknlnpd·* 19.10.72 ^ ' (23) AlkupUvt—Giklgh«tadt| 19.10.72 (41) Tullut |ulkiMiul — Blivlt offantlig 2U OU 73 !‘tKltt1· I* r.llltt.rilMllltu.T2S * · Tul ANNOUNCEMENT _ „^ ^ (11) utlAogninosriptript 5 710 8 i'ot'-nt r"> JJ "Ίot ^ ^ (51) Kv.lk.VInt.CI. * 0 O? D 499/64 FINLAND-FINLAND (21) P * ttflttlhak «mM — Petenomeeknlng 2898/72 (22) H» k * ml * pllvt — Antöknlnpd · * 19.10.72 ^ '(23) AlkupUvt — Giklgh «tadt | 19.10.72 (41) Tullut | ulkiMiul - Blivlt offantlig 2U OU 73! 'TKltt1 · I * r.llltt.rilMllltu.

rttolUr och nglltUltyrtlaMl AraSkan utlagd ech utl.ikrtft«n puMIctrad 29.02.8θ (32)(33)(31) Pyydetty «uoikmt—feglrd prlortut 23.10.71rttolUr och nglltUltyrtlaMl AraSkan utlagd ech utl.ikrtft «n puMIctrad 29.02.8θ (32) (33) (31) Pyydetty« uoikmt — feglrd prlortut 23.10.71

Saksan Lii11otasavalta-Förbunds republiken Tyskland(DE) P 2152968.0 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyekland(DE) (72) Hans-Bodo König, Wuppertal-Elberfeld, Wilfried Schröck, Wuppertal-Elberfeld, Karl-Georg Metzger, Wuppertal-Elberfeld, Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Oy Kolster Ab (51+) Menetelmä bakteerinvastaisina aineina käytettävien imidatsolidinyyli-karbonyyliamino-penisilliinien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av s&som antibakteriella ämnen anvandbara imidazolidinyl-karbonylaminopenicilliner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä bakteerinvastaisina aineina käytettävien imidatsolidinyylikarbonyyliaminepenisilliini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava ch3Federal Republic of Germany Förbunds republiken Tyskland (DE) P 2152968.0 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Federal Republic of Germany-Förbundsrepubliken Tyekland (DE) (72) Hans-Bodo König, Wuppertal-Elberfeld, Wilfried Schröck, Wilfried Schröck , Wuppertal-Elberfeld, Federal Republic of Germany-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (7U) Oy Kolster Ab (51+) The present invention relates to a process for the preparation of imidazolidinylcarbonylamine epicillin derivatives of the general formula ch3 for use as antibacterial agents

* / 1 A-CO-NH-CH-CO-NH-,-, V* / 1 A-CO-NH-CH-CO-NH -, -, V

I I CHI I CH

T3 N iT3 N i

0 ^ -X0 ^ -X

U C00HU C00H

jossa A merkitsee ryhmää, jolla on kaava 0 f 1 iwhere A represents a group of formula 0 f 1 i

Rl.00.K// tai R2-S02-/ N\l- 2 57108 jossa R on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, metoksi tai furyyli, ja R on 1-1* : hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alempialkyyli amino, jonka alkyyli ryhmä sisältää 1-1* hiiliatomia,Bai fenyyli, joka voi olla monosubstituoitu metyylillä, kloorilla, fluorilla, nitrolla tai hydroksilla, tai disubstituoitu kloorilla, tai B on tie-nyyliryhmä tai niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolloin yleisen kaavan I mukaiset penisilliinit sekä niiden myrkyt-tömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat kiraliteettikeskuksen C suhteen voivat esiintyä molemmissa mahdollisissa R- ja S-konfiguraatioissa ja näistä muodostettujen diastereameerien seoksina.R 10.00.K // or R 2 -SO 2 - / N 1 - 1 57108 wherein R is alkyl of 1-U carbon atoms, methoxy or furyl, and R is alkyl of 1-1 * carbon atoms or lower alkyl amino of which alkyl the group contains 1-1 * carbon atoms, Bai is phenyl which may be monosubstituted by methyl, chlorine, fluorine, nitro or hydroxy, or disubstituted by chlorine, or B is a thienyl group or non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the penicillins of general formula I as well as their non-toxic, pharmaceutically acceptable salts with respect to the chirality center C may exist in both possible R and S configurations and as mixtures of diastereomers formed therefrom.

Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet synteettiset penisilliinit ovat arvokkaita siipikarjan ja imettäväisten sekä ihmisten lääkeaineita hoidettaessa gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien ja erityisesti suolibakteeri-en ja pseudomonas-ryhmään kuuluvien bakteerien aiheuttamia infektiosairauksia. Niitä voidaan käyttää sekä suun kautta että parenteraalisti annettavina lääkkeinä.The novel synthetic penicillins according to the invention are valuable in the treatment of infectious diseases caused by gram-positive and gram-negative bacteria, in particular intestinal bacteria and bacteria belonging to the Pseudomonas group, in poultry and mammalian and human drugs. They can be used as both oral and parenteral drugs.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukainen 6-aminopenisillaanihappo tai sen johdannainen, jolla on yleinen kaava III tai IVThe process according to the invention is characterized in that the 6-aminopenicillanic acid of the formula II or a derivative thereof of the general formula III or IV

HJ.-CH_011 X3 i 1 cC 11HJ.-CH_011 X3 i 1 cC 11

c -n Xc -n X

0^ \CH X0 ^ \ CH X

COOHCOOH

\\

HpN-CH--CiT \ .XHpN-CH - CiT \ .X

| I III| I III

l- ^ ^ "Xl CO-O-Si -- \.R12 3 57108 r“1 - ^ ^ "X1 CO-O-Si - \ .R12 3 57108 r"

\ S\ S

11 \ . ^ \ /CH311 \. ^ \ / CH3

/ I I/ I I

J -N / \J -N / \

J' \ / CHJ '\ / CH

^CH 3^ CH 3

I ^RI ^ R

CO-O-Si --R11 ^\r12CO-O-Si - R11 ^ \ r12

joissa kaavoissa R^, R^ ja R^2 kukin merkitsevät enintään 6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan Vwherein R 1, R 2 and R 2 each represent alkyl of up to 6 carbon atoms are reacted with the general formula V

9f9f

A-C0-NHCH-C00H VA-CO-NHCH-C00H V

BB

mukaisen karboksyylihapon ja yleisen kaavan VIcarboxylic acid and general formula VI

R5 ^ /S\ +R5 ^ / S \ +

C.^N w VIC. ^ N w VI

/ I \ r6 w r6 mukaisen yhdisteen muodostaman reaktiotuotteen kanssa, joissa kaavoissa A, B ja * ./ I \ r6 w r6 with the reaction product of formulas A, B and *.

C merkitsevät samaa kuin edellä, R^ ja Rg ovat 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyy-liryhmiä ja W on halogeeni, vedettömässä tai vettä sisältävässä liuottimessa emäksen läsnäollessa, kun reaktioon käytetään 6 aminopenisillaanihappoa, ja vedettömiä tai hydroksyyliryhmiä sisältämättömässä liuottimessa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa, kun käytetään yleisen kaavan III tai IV mukaisia yhdisteitä, lämpötila-alueella noin -70 - +50°C, edullisesti -50 --0°C, minkä jälkeen valmistetut yhdisteet mahdollisesti muutetaan suoloikseen ja tarvittaessa silyyliryhmät lohkaistaan.C is as defined above, R 1 and R 8 are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms and W is halogen, in an anhydrous or aqueous solvent in the presence of a base when 6 aminopenicillanic acid is used for the reaction, and in an anhydrous or hydroxyl group-free solvent, optionally in the presence of a base compounds of general formula III or IV are used, in a temperature range of about -70 to + 50 ° C, preferably -50 to 0 ° C, after which the compounds prepared are optionally converted into their salts and, if necessary, the silyl groups are cleaved.

Bakteereja tuhoavat aineet kuten ampisilliini (US-patenttijulkaisu no: 2 985 6U8) ovat osoittautuneet hyvin tehokkaiksi hoidettaessa gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia infektioita. Ne eivät kuitenkaan pysty ehkäisemään infektioita, joita aiheuttavat esimerkiksi Klebsiella- ja Aerobac-ter-ryhmän bakteerit tai indoli-positiiviset Proteus-kannat.Bactericidal agents such as ampicillin (U.S. Patent No. 2,985,6U8) have been shown to be very effective in treating infections caused by gram-positive and gram-negative bacteria. However, they are unable to prevent infections caused by, for example, bacteria in the Klebsiella and Aerobacter groups or indole-positive strains of Proteus.

k 57108k 57108

Karbenisilliini (US-patenttijulkaisu 3 1^2 673 ja 3 282 926) tehoaa ihmisillä Klebsiella- ja Aerobacter-ryhmän bakteerien aiheuttamiin infektioihin vain, jos sitä annetaan jatkuvasti suurina annoksina, jollaisia voidaan antaa vain ruiskeina.Carbenicillin (U.S. Pat. Nos. 3,1 ^ 2,673 and 3,282,926) is effective in humans against infections caused by bacteria of the Klebsiella and Aerobacter groups only if it is administered continuously in high doses, which can only be administered by injection.

Keksinnön mukaisessa kaavojen V ja VI mukaisten yhdisteiden reaktiotuotteen ja 6-aminopenisillaanihapon välisessä reaktiossa lisättävien emästen määrät riippuvat esimerkiksi pH-arvosta, joka halutaan säilyttää. Ellei pH:n määritystä tai säätöä tapahdu tai ellei määritys laimentimen riittämättömän vesimäärän takia ole mahdollinen tai tarkoituksenmukainen, emästä lisätään noin 1,5_2,0 mooliekvivalenttia käytettäessä vedetöntä reaktioväliainetta. Jtyös tässä keksinnön mukaisessa reaktiossa lisättävä happomäärä riippuu pH:sta tai pH-alueesta, joka halutaan säilyttää. Yleensä on edullista, että reaktio suoritetaan mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa. Näin menetellen voidaan saada puhtaampia tuotteita, parantaa saantoja ja suojata kiertokeskuksen C* optinen aktiivisuus rase-misoitumiselta. Rajoittavina tekijöinä voivat tällöin kuitenkin olla reaktiokom-ponenttien liian pieni liukoisuus alhaisissa lämpötiloissa tai mahdollisesti alkava liuottimen kiteytyminen. Toisaalta liian alhaiset lämpötilat pienentävät reaktionopeutta mahdollisesti niin voimakkaasti, että saannot voivat jopa pienentyä. Esimerkeissä ilmoitettuja lämpötiloja voidaan alentaa, kuten useimmissa kemiallisissa reaktioissa, mutta myös nostaa. Jos kuitenkin käytetään huomattavasti niissä ilmoitettuja korkeampia lämpötiloja, on otettava huomioon sivureaktiot, jotka pienentävät saantoa ja vaikuttavat epäedullisesti tuotteiden puhtauteen. Kaavan V ja VI mukaisen yhdisteen reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, di-kloorimetäänissä, kloroformissa, eetterissä, bentseenissä, asetonissa, asetoni-triilissä, dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa. Läsnä voi kuitenkin olla vettä tai alkoholeja kuten isopropanolia tai tert.butanolia, ellei niiden määrä ole liian suuri. Reaktio suoritetaan mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa jos on estettävä rasemisoituminen. Edullisia ovat tällöin noin -H0°C - ~70°C:n lämpötilat. Samoista syistä on edullista pitää reaktioaika mahdollisimman lyhyenä, esimerkiksi noin minuutin tai muutaman minuutin pituisena.In the reaction between the reaction product of the compounds of formulas V and VI according to the invention and 6-aminopenicillanic acid, the amounts of bases to be added depend, for example, on the pH to be maintained. Unless a pH determination or adjustment is made, or unless determination is possible or appropriate due to insufficient water in the diluent, about 1.5 to 2.0 molar equivalents of base are added using an anhydrous reaction medium. The amount of acid to be added in this reaction according to the invention depends on the pH or pH range to be maintained. In general, it is preferred that the reaction be carried out at the lowest possible temperature. In this way, cleaner products can be obtained, yields can be improved and the optical activity of the rotating center C * can be protected from racemization. However, limiting factors can be too low solubility of the reaction components at low temperatures or possible crystallization of the solvent. On the other hand, too low temperatures may reduce the reaction rate so much that the yields may even decrease. The temperatures reported in the examples can be lowered, as in most chemical reactions, but also raised. However, if significantly higher temperatures are used, the side reactions which reduce the yield and adversely affect the purity of the products must be taken into account. The reaction of a compound of formula V and VI may be carried out in an inert solvent or solvent mixture such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, ether, benzene, acetone, acetonitrile, dimethylformamide or hexamethylphosphoric acid triamide. However, water or alcohols such as isopropanol or tert-butanol may be present, unless the amount is too large. The reaction is carried out at the lowest possible temperature if racemization is to be prevented. Temperatures of about -H0 ° C to ~ 70 ° C are preferred. For the same reasons, it is preferable to keep the reaction time as short as possible, for example, about a minute or a few minutes.

Reaktioseosten jatkokäsittely kaavan I mukaisten penisilliinien ja niiden suolojen valmistamiseksi tapahtuu kauttaaltaan penisilliinien valmistuksessa yleisesti käytetyin menetelmin.Further processing of the reaction mixtures for the preparation of the penicillins of the formula I and their salts takes place throughout the methods generally used in the preparation of penicillins.

Tässä keksinnössä lähtöaineena käytettyä 6-aminopenieillaanihappoa saatiin tunnetuin menetelmin pilkkomalla penisilliini-G:tä, joko käymismenetelmin tai pilkkomalla kemiallisesti (vrt. hollantilaiseen patenttiin no. 67/13 809 ja saksalaiseen patenttijulkaisuun no. 2 0Ö2 925). Kaavan V mukaisia karboksyyli-happoja voidaan valmistaa saattamalla aminohappo, jolla on yleinen kaava XIV: 5 57108The 6-aminopenylenic acid used as a starting material in the present invention was obtained by known methods by cleavage of penicillin-G, either by fermentation methods or by chemical cleavage (cf. Dutch Patent No. 67/13,809 and German Patent No. 2,010,925). Carboxylic acids of formula V can be prepared by reacting an amino acid of general formula XIV: 5 57108

H N-CH-COOH XIVH N-CH-COOH XIV

^ t^ t

BB

reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava XV:react with a compound of formula XV:

A-CO-W XVA-CO-W XV

joissa kaavoissa A ja W merkitsevät samaa kuin edellä.in which formulas A and W have the same meaning as above.

Yleisen kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistusta on selostettu kirjallisuudessa (vrt. J. med. Chem. 9 (1966), s. 980; Ber. 96 (1963) s. 2681; Tetrahedron 17 (1962) s. 11k).The preparation of compounds of general formula VI has been described in the literature (cf. J. med. Chem. 9 (1966), p. 980; Ber. 96 (1963) p. 2681; Tetrahedron 17 (1962) p. 11k).

Kaavan I mukaisia penisilliinejä voidaan saada myös yleisen kaavan V mukaisista karboksyylihapoista, tai niiden suoloista, tai niiden silyyliyhdis-teiatä ja 6-aminopenisillaanihapoista tai silyloiduista 6-aminopenisillaaniha-poista (katso yleiskaavoja III ja IV) tavallisin peptidikemian menetelmin (vrt. E. Schröder, K. Lubke, The Peptids, Methods of Peptide Synthesis, Voi. I, s. 76-128), kuitenkin vähemmän edullisella tavalla.Penicillins of the formula I can also be obtained from carboxylic acids of the general formula V, or their salts, or their silyl compounds and 6-aminopenicillanic acids or silylated 6-aminopenicillanic acids (see general formulas III and IV) by the usual methods of peptide chemistry (cf. K. Lubke, The Peptids, Methods of Peptide Synthesis, Vol. I, pp. 76-128), however in a less preferred manner.

Esimerkkejä myrkyttömistä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat happamen karboksyyliryhmän suolat, kuten natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, aluminium- ja ammoniumsuolat ja myrkyttömät substituoidut ammoniumsuolat, amiinien kuten di- ja tripienalkyyliamiinien, prokaiinin, dibentsyyliamiini, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, N-bentsyyli-A*fenyyli-etyyliamiinin, N-metyyli- ja N-etyylimorfoliinin, 1-efenamiinin, dehydroabietyyliamiinin, N,Ν'-bis-dehydro-abietyylietyleenidiamiinin, N-alempialkyylipiperidiinin ja muiden amiinien kanssa, joita on käytetty penisilliinien suolojen muodostamiseen.Examples of non-toxic pharmaceutically acceptable salts include salts of an acidic carboxyl group such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum and ammonium salts and non-toxic substituted ammonium salts, amines such as di- and tripienalkylamines, N-benzyl, procain, dibain, With N-benzyl-A * phenylethylamine, N-methyl- and N-ethylmorpholine, 1-efenamine, dehydroabietylamine, N, Ν'-bis-dehydro-diethylethylenediamine, N-lower alkylpiperidine, and other amines used to form the salt of penicillins .

Uusien penisilliinien kemoterapeuttinen tehokkuus tutkittiin in vivo- ja in vitro-kokein. In vitro-estoarvon (MHK)+ (katso taulukko 1) määritys tapahtui nestemäisessä väliaineessa putkilo-sarjalaimennuskokeen avulla, jolloin lukeminen suoritettiin 2U-tuntisen haudonnan jälkeen 37°C:ssa. MHK-arvon ilmoittaa laimen-nussarjan samentumaton putkilo. Elatusaineena käytettiin seura&van koostumuksen omaavaa aineseosta: Läb Lemco (0X0ID) 10 gThe chemotherapeutic efficacy of the new penicillins was studied in in vivo and in vitro experiments. The in vitro inhibition value (MHK) + (see Table 1) was determined in liquid medium by a tube serial dilution assay performed after 2U hours of incubation at 37 ° C. The MHK value is indicated by the turbid tube of the dilution series. As a medium a mixture of ingredients having the following composition was used: Through Lemco (0X0ID) 10 g

Pepton (DIFCO) 10 gPeptone (DIFCO) 10 g

NaCl 3 g D-(+)-Dextrose (MERCK) 10 gNaCl 3 g D - (+) - Dextrose (MERCK) 10 g

Puskuri pH 7»1* 1000 mlBuffer pH 7 »1 * 1000 ml

Vaikutusspektrin puitteisiin sisältyvät sekä gram-negatiiviset että gram- 6 57108 positiiviset bakteerit. Keksinnön mukaisesti valmistettujen penisilliinien erityisenä etuna on, että ne tehoavat sekä in vitro- että myös eläinkokeessa ampi-silliini- ja karbenisilliini-resistenttejä Klebsiella-Aerobacter-ryhmän bakteereja vastaan, ampisilliini ja karbenisilliini-resistenttejä indolipositiivisia Proteus- ja Providencia-bakteereja vastaan, ampisilliini ja karbenisilliini-resistenttejä Escherichia coli-kantoja vastaan, karbenisilliini-resistenttejä Pseudomonas aeruginosa- ja Serratia marcescens-bakteereja vastaan.The spectrum of action includes both gram-negative and gram-575108 positive bacteria. A particular advantage of the penicillins prepared according to the invention is that they are effective both in vitro and in an animal experiment against ampicillin and carbenicillin-resistant bacteria of the Klebsiella-Aerobacter group, ampicillin and carbenicillin-resistant indole-positive Proteus and Providencia bacteria and carbenicillin-resistant Escherichia coli strains, carbenicillin-resistant Pseudomonas aeruginosa and Serratia marcescens.

Yleisesti erinomainen vaikutus saavutetaan sekä annon tapahtuessa kerta-annoksena että useampana antokertana. Keksinnön mukaisesti valmistetut penisilliinit ovat stabiileja mahahappoja vastaan. Muutamat uusista penisilliineistä o-vat erityisen hyvin siedettävissä, mikä ilmenee erityisen selvästi erittäin suurena annoksena, jonka hiiret näissä tapauksissa hännän laskimosuoneen ruiskeena annettuna sietävät ilman komplikaatioita.In general, an excellent effect is achieved both when administered as a single dose and after multiple administrations. The penicillins prepared according to the invention are stable against gastric acids. Some of the new penicillins are particularly well tolerated, which is particularly evident at the very high dose that mice in these cases, when injected into the tail vein of the tail, tolerate without complications.

7 571087 57108

OO

P O rd OJ rd LA H XP O rd OJ rd LA H X

PH A 2 co < ΛPH A 2 co <Λ

PP

w Ö p 00 co 00 0)w Ö p 00 co 00 0)

a) on « « Pa) is «« P

P H OHHOdiOJHHOJVOOJ-d-HHHH I «P H OHHOdiOJHHOJVOOJ-d-HHHH I «

g V V V V v V H VVVVg V V V V v V H VVVV

• M• M

Λ WΛ W

& 'lR O-^OOOVDOO^tJ-J-OJOOVOPtOOPt I 0 p t~- OVOOJOLACMVOVOVOHOJIAVOCMVO Ο ·Η CO H Pf H OJ (Μι H \ IA d W H OJ Ö A( ) *rl g& 'lR O- ^ OOOVDOO ^ tJ-J-OJOOVOPtOOPt I 0 p t ~ - OVOOJOLACMVOVOVOHOJIAVOCMVO Ο · Η CO H Pf H OJ (Μι H \ IA d W H OJ Ö A () * rl g

Lf\ O HLf \ O H

CO •»OOVOOVOVDOOOOOOCVJVO-^'OJ^'CVJCVJ Ο ·Η (d VO (\1ί\ΙΙΛθΙΛΙΛ(\|(\|^ΗΗ\ΰ(η CO I ΙΓΝ 0) rH rHrHOsirHOJOJpHrHrH ΙΓ\ Ο ·Η η Μ Λ o dCO • »OOVOOVOVDOOOOOOCVJVO - ^ 'OJ ^' CVJCVJ Ο · Η (d VO (\ 1ί \ ΙΙΛθΙΛΙΛ (\ | (\ | ^ ΗΗ \ ΰ (η CO I ΙΓΝ 0) rH rHrHOsirHOJOJpHrHrH ΙΓ \ Ο · Η η Μ Λ o d

4) «II H 4J4) «II H 4J

•H Pi• H Pi

co O *Hco O * H

P O OHP O OH

4) H OJ OJ S4) H OJ OJ S

a«CMVOOVOOOCMOJCMCMVOOJCMOIOJl O Sa «CMVOOVOOOCMOJCMCMVOOJCMOIOJl O S

W vo co h la la aj on ro ro h h 00 ro 00 co 0 0 01W vo co h la la aj on ro ro h h 00 ro 00 co 0 0 01

OJ , rd LA Ο Η -POJ, rd LA Ο Η -P

A I Λ H Ö • 4) to I ,0 p H P OJ-dtOVOCO^-diJ-OJdtOOvOPtOlO ·ΗA I Λ H Ö • 4) to I, 0 p H P OJ-dtOVOCO ^ -diJ-OJdtOOvOPtOlO · Η

w CO 4) lAVOVOOLACMVOVOVOHVOOJlAVOCOO Iw CO 4) lAVOVOOLACMVOVOVOHVOOJlAVOCOO I

OJ > p OJ OJ I H LA rH CVJ CM OOJ> p OJ OJ I H LA rH CVJ CM O

aJ ΛI A OaJ ΛI A O

H HH H

« ^«^

o a h Io a h I

X 3 -=1- 0®40vOJ)®<i)JOJ4tO\044 I I PfX 3 - = 1- 0®40vOJ) ® <i) JOJ4tO \ 044 I I Pf

X m LA OJ VO O IA LA OJ OJ VO H VO OJ LA VO VO IX m LA OJ VO O IA LA OJ OJ VO H VO OJ LA VO VO I

P Pipe* H OJ OJ I C\J H I—J LA rd CVJ rvi •3 λ! A «g1 <d ·ηP Pipe * H OJ OJ I C \ J H I — J LA rd CVJ rvi • 3 λ! A «g1 <d · η

Η · HΗ · H

w> 3 •id fn OJ _ ·Ηw> 3 • id fn OJ _ · Η

•r-p O CO I CO VO I OJ4J-VOOJCOVOM3QOH-4-OJ I I H• r-p O CO I CO VO I OJ4J-VOOJCOVOM3QOH-4-OJ I I H

CO g (A rd CO VO H CO LA rd OJ CO 1*>CO g (A rd CO VO H CO LA rd OJ CO 1 *>

Η ω OJ H A SΩ ω OJ H A S

O · OO · O

0) P 601- ,p0) P 601-, p

4JOHHHLA H4JOHHHLA H

p p 3 0 * «VDCMOJVOOOvPdtVO-^CMOOO LA wp p 3 0 * «VDCMOJVOOOvPdtVO- ^ CMOOO LA w

,M fL, S> rd POaDJ-OJlACOCOrd LA H CO O CM X, M fL, S> rd POaDJ-OJlACOCOrd LA H CO O CM X

te H OJ OJ x m h OO LA S»te H OJ OJ x m h OO LA S »

LA OJ SLA OJ S

VO OJ «1VO OJ «1

CO * * VO VO <X> CO CO VO OJ P LO LO OO O VO HCO * * VO VO <X> CO CO VO OJ P LO LO OO O VO H

OOH-S-J-VOLAH LA HHO IOOH-S-J-VOLAH LA HHO I

H CM CM OJ aH CM CM OJ a

OO

OJOJ

LA ILA I

LA rd LA · Ö—- VO * “VOCMVOCOCOCM-d-COCOCOCOVO CM ·Η4) H M 4 4 CM LA OO H rd H 3 p H CM I LA ·Η 0) ° *1 33LA rd LA · Ö—- VO * “VOCMVOCOCOCM-d-COCOCOCOVO CM · Η4) H M 4 4 CM LA OO H rd H 3 p H CM I LA · Η 0) ° * 1 33

|S| S

rd H OVOVO OVO CM CM CM OJ CM CMVOVOVOVO O -3 Ö H VO ΟΙΑΙΑΟΙΑΗΗΗΗΗΗΙΛΙΑΙΛΙΑΟ I *r| 4) O OJ CM OJ OJ CM OJ · LA LA LA LA LA LA CM OJ OJ OJ PC SÖ Λ,Λ * a ^ /s /a λ U^-g W I ^ -4- CO VO CO CO H «* f=rd H OVOVO OVO CM CM CM OJ CM CMVOVOVOVO O -3 Ö H VO ΟΙΑΙΑΟΙΑΗΗΗΗΗΗΙΛΙΑΙΛΙΑΟ I * r | 4) O OJ CM OJ OJ CM OJ · LA LA LA LA LA LA CM OJ OJ OJ PC SÖ Λ, Λ * a ^ / s / a λ U ^ -g WI ^ -4- CO VO CO CO H «* f =

H««VO OJ · « TH «« VO OJ · «T

OHHHlACOPtCMOJHHPl-H-stPro CO Prd V V V OJ V 't~~OHHHlACOPtCMOJHHPl-H-stPro CO Prd V V V OJ V 't ~~

OO

J LJ L

I d I 4)I d I 4)

·Η ·Η ·Η +5 ·Η H· Η · Η · Η +5 · Η H

I ·Η I ·Η (ö CO LhI · Η I · Η (ö CO Lh

•id Η d H p τ P (J• id Η d H p τ P (J

Ο H · Pi H H I 3 Lfl 4)Ο H · Pi H H I 3 Lfl 4)

Φ·Η·Ηθ O rd CO X" LA VO fi ·Η 4> Ρ Λ JZJ0JΗθ · Η · Ηθ O rd CO X "LA VO fi · Η 4> Ρ Λ JZJ0J

JXiCOPP rd CM CO-P LAVO t— CO OvH H H H rd H <? M >rd>> »f 8 57108JXiCOPP rd CM CO-P LAVO t— CO OvH H H H rd H <? M> rd >> »f 8 57108

Taulukko 2 I? /C\ s / A-N .N-CO-NH-CH-CO-NH-t- w i μ-c ^ * COONa E. coli Proteus Klebsiella Ent.Table 2 I? / C \ s / A-N .N-CO-NH-CH-CO-NH-t- w i μ-c ^ * COONa E. coli Proteus Klebsiella Ent.

morg. mutg.Morg. mutg.

A 261 C 165 183/58 972 1017 K 10 63 ATCC 9790A 261 C 165 183/58 972 1017 K 10 63 ATCC 9790

Vertailuyhdiste * 1+00 6,2 50 5,2 25 50 50 25Reference compound * 1 + 00 6.2 50 5.2 25 50 50 25

A BA B

CH3CH2S°2 0 2 12 2 I4 8 16 CH3S02 Π L 256 1+ k 16 1+ 16 ' S ' cl ! m3s02 0- - - 32 - - CH3C0 iTTjL - - 8 8 8 32- --eri--------- CHjCO . - 256 - - --Ji--------1-- (5~ &28-256 - I - 25®' ' !CH3CH2S ° 2 0 2 12 2 I4 8 16 CH3SO2 Π L 256 1+ k 16 1+ 16 'S' cl! m3s02 0- - - 32 - - CH3CO iTTjL - - 8 8 8 32- --er --------- CHjCO. - 256 - - --Ji -------- 1-- (5 ~ & 28-256 - I - 25® ''!

..... I 1 I..... I 1 I

CH3NHS02 /\V_ - 32-61+ - - - 8-16 — ch3so2 ij28~256 2~k 8-16 32-6118-16 8-16 8-16 CH3NHS02 E28-256 2-1+ 8-16 8-16 8-16 - 8-16 8-16 — 7 ——— 32-61+ 2-1+ [ 8-l6 8-l6 I - I - 8-l6 8-l6 αί3°οο ^ - - 8 32 8 32 32 16 * ^-/’(imiclatsolidin^-on-l-yylijkarbonyy li amino7-bentsyylipenisilliini-natrium (FI-patenttihakemuksen 11+01/71 mukainen yhdiste) 9 57108CH3NHSO2 / \ V_ - 32-61 + - - - 8-16 - ch3so2 ij28 ~ 256 2 ~ k 8-16 32-6118-16 8-16 8-16 CH3NHSO2 E28-256 2-1 + 8-16 8- 16 8-16 - 8-16 8-16 - 7 ——— 32-61 + 2-1 + [8-l6 8-l6 I - I - 8-l6 8-l6 αί3 ° οο ^ - - 8 32 8 32 32 16 * * - ['(imiclazolidin-4-one-1-ylcarbonylamino) 7-benzylpenicillin sodium (compound according to FI patent application 11 + 01/71) 9 57108

Taulukoissa 1 ja 2 on eräiden keksinnön mukaisesti valmistettujen penisilliinien minimiestokonsentraatiot (MHK—arvot) yksikköinä E/ml useita bakteerilajeja vastaan. Vertailuun on käytetty ampisilliinia ja FI-patenttihakemuksien 1U01/71 jä 1UÖ2/71 mukaista yhdistettä. Taulukoista ilmenee uusien penisilliinien hyvä teho useita granrnegätiivisia bakteereja vastaan.Tables 1 and 2 show the minimum inhibitory concentrations (MHC values) of some penicillins prepared according to the invention in units of E / ml against several bacterial species. For comparison, ampicillin and a compound according to FI patent applications 1U01 / 71 and 1UÖ2 / 71 have been used. The tables show the good efficacy of the new penicillins against several granegegative bacteria.

Keksinnön mukaisia penisilliinejä voidaan formuloida ja antaa tavanomaisin farmaseuttisin menetelmin joko yksinään tai farmaseuttisesti vaarattoman kantaja-aineen kanssa. Suun kautta annettaessa niitä voidaan antaa tablettien muodossa, jotka sisältävät lisäksi esimerkiksi tärkkelystä, maitosokeria, tietyn tyyppisiä savilajeja jne., tai kapseleina, tippoina tai rakeina, yksinään tai yhdessä samojen tai vastaavien lisäaineiden kanssa. Niitä voidaan lisäksi antaa suun kautta myös mehuina tai suspensioina, jotka voivat sisältää tällaisiin tarkoituksiin tavallisesti käytettäviä makua parantavia aineita tai väriaineita.The penicillins of the invention may be formulated and administered by conventional pharmaceutical methods, either alone or with a pharmaceutically innocuous carrier. When administered orally, they may be administered in the form of tablets which additionally contain, for example, starch, milk sugar, certain types of clays, etc., or in capsules, drops or granules, alone or in combination with the same or similar excipients. They may also be administered orally in the form of juices or suspensions, which may contain flavoring or coloring agents commonly used for such purposes.

Edelleen keksinnön mukaisia penisilliinejä voidaan antaa parenteraalisesti, esim. lihas-, ihonalais- tai laskimoruiskeina, mahdollisesti kestotipparuiskeina. Kun kysymyksessä on parenteraalinen anto, tämä tapahtuu parhaiten käyttämällä steriiliä liuosta, joka voi sisältää lisäksi muitakin liuoksessa olevia aineosia kuten natriumkloridia tai glukoosia liudksen tekemiseksi isotooniseksi. Tällaisten liuosten valmistamiseksi näitä penisilliinejä voidaan tarkoituksenmukaisimmin käyttää kuiva-ampullien muodossa. Suun kautta tai parenteraalisesti annettaessa tarkoituksenmukainen annoste on 25,00-1 milj. E/kg/päivä. E = yksikköjä; moolissa pe-nillisiiniä on 5,951^ x 10 -yksikköä. Se voidaan antaa yhtenä annoksena tai kes-totipparuiskeena tai myös useammaksi annokseksi jaettuna. Paikallista käyttöä varten keksinnön mukaisista penisilliineistä voidaan valmi at aa. salvoja tai jauheita ja käyttää tällaisina.Furthermore, the penicillins according to the invention can be administered parenterally, e.g. by intramuscular, subcutaneous or intravenous injection, optionally by continuous drip injection. In the case of parenteral administration, this is best done by using a sterile solution which may additionally contain other ingredients in solution, such as sodium chloride or glucose, to make the solution isotonic. To prepare such solutions, these penicillins can most conveniently be used in the form of dry ampoules. For oral or parenteral administration, the appropriate dose is 25.00 to 1 million. E / kg / day. E = units; per mole of penicillin is 5.951 x 10 units. It can be given as a single dose or as a continuous drip or as divided doses. For topical use, the penicillins of the invention can be prepared. ointments or powders and used as such.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.The following examples illustrate the invention.

Penisilliinien p-laktaami-pitoisuus määritettiin jodometrisesti. Kaikilla tässä selostetuilla aineilla oli rakennettaan vastaava IR-spektri. Penisilliinien NMR-spektrien otto tapahtui CD,OD-liuoksessa; esimerkeissä ilmoitetut signaa-q~ -3 lit vastaavat L-skaalaa; ne täsmäävät kulloinkin kysymyksessä olevan rakenteen kanssa. Analyysiarvoja laskettaessa huomioitiin penisilliinien vesipitoisuus.The β-lactam content of penicillins was determined iodometrically. All of the substances described herein had an IR spectrum corresponding to their structure. The NMR spectra of the penicillins were taken up in CD, OD solution; the signal-q ~ -3 lit reported in the examples correspond to the L-scale; they correspond to the structure in question. The water content of the penicillins was taken into account when calculating the analytical values.

* 57108* 57108

Esimerkki 1.Example 1.

A. Natrium-D-a-[(3-»etyylii;ulfonyyli-imidat80lidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliamino]-bentsyylipenisilliinl: 0A. Sodium D-α - [(3- (ethyl) sulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] benzylpenicillin

tf Qtf Q

^ (*) y \ CH^ (*) y \ CH

CH,-S0o-N N-CONH-CH-CONE--( \ / 3 3 2 w I Μ 0 *' 'τ' «, ^ COONa 6,8 paino-osaa D-o-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-Qn-l-yyli)-karbonyyliaminoj-fenyylietikkahappoa liuotettiin 40 tilavuusosaan metyleeni-kloridia lisäämällä hiukan tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -40°C:een ja voimakkaasti sekoittaen lisättiin 2,0 paino-osaa N-metyylimorfoliinia. Sen jälkeen lisättiin voimakkaasti sekoittaen kerralla kaatamalla samoin -40°C:n lämpötilassa oleva liuos, jossa oli 3 »75 paino-osaa tetrametyyliklooriformamidi-niumkloridia 13 tilavuusosassa metyleenikloridia, sekoitettiin 3 minuuttia *40oC:ssa ja tämä seos yhdistettiin sitten 0°C:ssa olevan liuoksen kanssa, jonka pH oli pidetty 2,3:ssä ja jossa oli 4»7 paino-osaa 6-aminopenisillaanihap-poa 30 tilavuusosassa 80-prosenttista tetrahydrofuraanin vesiliuosta. Seoksen pH pidettiin 2,5:ssä lisäämällä edelleen N-metyylimorfoliinia* Sekoitettiin jäähdyttämättä 30 minuuttia pitämällä pH edelleen 2,3:ssä. Sen jälkeen lisättiin 40 tilavuusosaa vettä, minkä jälkeen pH-arvo säädettiin 7*ksi, metyleeni-kloridi ja tetrahydrofuraani imettiin pois vakuumissa, liuos uutettiin kerran 30 tilavuusosalla etikkaesteriä ja veeifaasin päälle kaadettiin tuore etikka-esterikerros. Sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen lisättiin laimeaa suolahappoa kunnes pH oli 1,3» etikkaesteri erotettiin, vesifaasi uutettiin vielä kaksi kertaa etikkaesterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja kuivattiin MgS0^:lla. Sen jälkeen suodatettiin, lisättiin 20 tilavuusosaa 1-molaa-rista liuosta, jossa oli natrium-2-etyyliheksanoaattia metanolipitoisessa eetterissä, haihdutettiin lähes kuiviin vakuumissa, jäännös liuotettiin juuri riittävään määrään metanolia ja penisilliinin natriumsuola seostettiin lisäämällä ravistellen 10-kertainen määrä absoluuttista eetteriä. Suodatettiin, pestiin perusteellisesti absoluuttisella eetterillä ja kuivattiin PgO^llä vakuumieksikaattorissa.CH, -SO-N N-CONH-CH-CONE - (\ / 3 3 2 w I Μ 0 * '' τ '«, ^ COONa 6.8 parts by weight Do - [(3-methylsulphonylimidazolidine 2-Qn-1-yl) carbonylamino-phenylacetic acid was dissolved in 40 volumes of methylene chloride with a little tetrahydrofuran, cooled to -40 ° C and 2.0 parts by weight of N-methylmorpholine were added with vigorous stirring. likewise, a solution at -40 ° C of 3 to 75 parts by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride in 13 volumes of methylene chloride was stirred for 3 minutes at * 40 ° C and this mixture was then combined with a solution at 0 ° C of pH maintained at 2.3 and containing 4 to 7 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid in 30 volumes of 80% aqueous tetrahydrofuran The pH of the mixture was maintained at 2.5 by further addition of N-methylmorpholine * Stirred without cooling for 30 minutes to maintain the pH at 2 , 3. Then 40 volumes of water were added After adjusting the pH to 7 *, the methylene chloride and tetrahydrofuran were sucked off in vacuo, the solution was extracted once with 30 volumes of ethyl acetate and a fresh layer of ethyl acetate was poured onto the aqueous phase. With stirring and ice-cooling, dilute hydrochloric acid was added until the pH was 1.3. The ethyl acetate was separated, the aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with water and dried over MgSO 4. After filtration, 20 volumes of a 1 molar solution of sodium 2-ethylhexanoate in methanolic ether were added, the mixture was evaporated to near dryness in vacuo, the residue was dissolved in just enough methanol and the sodium salt of penicillin was mixed by shaking 10 times the absolute. Filtered, washed thoroughly with absolute ether and dried over PgO 2 in a vacuum desiccator.

Saalis: 84 $ β-laktaamipitoisuus: 74 $Catch: $ 84 β-lactam content: $ 74

Laskettu: C 43*4, H 4,8, N 11,3, S 10,4,Calculated: C 43 * 4, H 4.8, N 11.3, S 10.4,

Saatu: C 43»4, H 5»4, N 11,3, S 10,3.Found: C 43 → 4, H 5 »4, N 11.3, S 10.3.

11 57108 IR-piikit kohdilla 5525, 5055, 5025, 5002, 2965, 2924, 2865, 1771, 1758, 1679, 1610, 1529, 1598 ja 1171 cm”1.11 57108 IR peaks at 5525, 5055, 5025, 5002, 2965, 2924, 2865, 1771, 1758, 1679, 1610, 1529, 1598 and 1171 cm-1.

NMR-signaalit <T« 2,5-2,8 (5H), 4,4 (1H), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 6,15 (4H), 8,4 (5H) ja 8,5 ppm (5H).NMR signals δ δ 2.5-2.8 (5H), 4.4 (1H), 4.5 (2H), 5.8 (1H), 6.15 (4H), 8.4 (5H ) and 8.5 ppm (5H).

B.B.

1) D-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-f enyy1i e t ikkahappo: 0 (H)1) D-α - [(3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -phenylacetic acid: 0 (H)

CH,S0o-N N-CONH-CH-COOHCH, SO-N N-CONH-CH-COOH

5 2 VV I5 2 VV I

o 16,6 paino-osaa (D-)-C-fenyyliglysiiniä liuotettiin 150 tilavuusosaan 50-prosenttista dioksaanin vesiliuosta lisäämällä riittävä määrä 2n natrium-hydroksidia. Liuoksen pH säädettiin tämän jälkeen takaisin arvoon 7,5 lisäämällä 2n suolahappoa, jolloin aminohappo erottui uudelleen hienojakoisessa muodossa. Nyt lisättiin jäissä jäähdyttäen annoksittain l-kloorikarbonyyli-5-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni-(2):ta ja pH pidettiin, lisäämällä samanaikaisesti 2n natriumhydroksidia, arvossa 7,5* Sekoitettiin jäähdyttämättä kunnes pH-arvo pysyi vakioarvossaan 7,5 natriumhydroksidia lisäämättäkin (noin 10 minuuttia). Sen jälkeen lisättiin 50 tilavuusosaa vettä, seos haihdutettiin ro-taatiohaihduttimessa puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan ja uutettiin kerran 50 tilavuusosalla etikkaesteriä, sen jälkeen kun reagoimaton C-fenyyliglysiini oli suodatettu erilleen. Tämän jälkeen liuokseen lisättiin happoa kunnes pH oli 2, uutettiin useaan kertaan etikkaesterillä, yhdistetyt etikkaesterifaasit pestiin vedellä, kuivattiin MgS0^:lla, suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen asetoni/nitrometaani-eeoksesta, sp. - 250°C. Saalis: 56 *.o 16.6 parts by weight of (D -) - C-phenylglycine were dissolved in 150 parts by volume of a 50% aqueous solution of dioxane by adding a sufficient amount of 2N sodium hydroxide. The pH of the solution was then adjusted back to 7.5 by the addition of 2N hydrochloric acid, whereby the amino acid was re-separated in fine form. 1-Chlorocarbonyl-5-methylsulfonylimidazolidone (2) was now added portionwise under ice-cooling, and the pH was maintained by the simultaneous addition of 2N sodium hydroxide at 7.5 *. It was stirred without cooling until the pH remained constant at 7.5 without the addition of sodium hydroxide (about 10 minutes). Then 50 parts by volume of water were added, the mixture was evaporated on a rotary evaporator to half its original volume and extracted once with 50 parts by volume of ethyl acetate, after the unreacted C-phenylglycine had been filtered off. Acid was then added to the solution until pH 2, extracted several times with ethyl acetate, the combined ethyl acetate phases were washed with water, dried over MgSO 4, filtered, evaporated to dryness and recrystallized from acetone / nitromethane, m.p. - 250 ° C. Hall: 56 *.

Laskettu: C 45,7, H 4,4, N 12,5, S 9,4Calculated: C 45.7, H 4.4, N 12.5, S 9.4

Saatu: C 45,7, * 4,5, N 12,5, S 9,2.Found: C 45.7, * 4.5, N 12.5, S 9.2.

IR-piikit kohdilla 5545, 5600, 2500, 1751, 1652, 1558, 1210 ja 1168 cm”1 frujoli'issa).IR peaks at 5545, 5600, 2500, 1751, 1652, 1558, 1210 and 1168 cm-1 in frujoli).

NMR-signaalit C.1,2 (1H), 2,25 (5H), 4,6 (1H), 6,2 (4H) ja 6,6 ppm (3H).NMR signals C.1.2 (1H), 2.25 (5H), 4.6 (1H), 6.2 (4H) and 6.6 ppm (3H).

2) DtL-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidateolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-4-kloori-fenyylietikkahappo:2) DtL-α - [(3-Methylsulfonylimidateolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -4-chloro-phenylacetic acid:

GH,S0_-N .N-CONH-CH-COOHGH, SO-N-N-CONH-CH-COOH

w 0w 0

Cl 1? 57108 Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 5,8 paino-osasta 4-kloori-C-fenyyliglysiiniä ja 6,8 paino-osasta 1-kloori-karbonyyll-3-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni(2):ta.Cl 1? 57108 This carboxylic acid was prepared as described in Example 1B1 from 5.8 parts by weight of 4-chloro-C-phenylglycine and 6.8 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-3-methylsulfonylimidazolidone (2).

Sp. - 190 °C Saalis: 68Sp. - 190 ° C Yield: 68

Laskettu: C 41,6, H 3,7, Cl 9,4, N 11,2, S 8,5 Saatu: C 40,8, H 3,7, Cl 9,2, N 11,1, S 8,9.Calculated: C 41.6, H 3.7, Cl 9.4, N 11.2, S 8.5 Found: C 40.8, H 3.7, Cl 9.2, N 11.1, S 8 , 9.

IR-piikit kohdilla 3700-2200, 3310, 1730, 1654, 1540 ja 1168 cm”1. (Nujol'issa).IR peaks at 3700-2200, 3310, 1730, 1654, 1540 and 1168 cm-1. (Nujol'issa).

NMR-signaalit 1,1 (lH), 2,55 (4H), 4,5 <1H), 6,1 (4H) ja 6,65 ppm (3H).NMR signals 1.1 (1H), 2.55 (4H), 4.5 (1H), 6.1 (4H) and 6.65 ppm (3H).

3) D,L-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)karbonyyli- amino]-a-ti enyyli-(2)-etikkahappo: 03) D, L-α - [(3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -α-thienyl- (2) -acetic acid: 0

HB

CH-SO^-N^*^ N-CONE-CH-COOHCH-SO 2 -N 2 O 3 N-CONE-CH-COOH

3 2 w 13 2 w 1

OO

Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 5.5 paino-osasta a-tienyyli-(2)-glysiiniä ja 6,8 paino-osasta 1-kloorikarbo-nyyli-3-metyylisulfonyyli-imidats olidin(2):ta.This carboxylic acid was prepared as described in Example 1B1 from 5.5 parts by weight of α-thienyl- (2) -glycine and 6.8 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-3-methylsulfonylimidazole (2).

Saalis: 88 #, sp. noin 110°C, raakatuote*Hall: 88 #, sp. about 110 ° C, crude product *

Laskettu: C 38,0, H 3,8, N 12,1, S 18,4 Saatu: C 38,2, H 4,8, N 10,8, S 17,0.Calculated: C 38.0, H 3.8, N 12.1, S 18.4 Found: C 38.2, H 4.8, N 10.8, S 17.0.

IR-piikit kohdilla 3600-2200, 3315, 1740, 1725, 1664, 1525 ja 1170 cm’1. (Nujolissa).IR peaks at 3600-2200, 3315, 1740, 1725, 1664, 1525 and 1170 cm-1. (Nujol mulls).

NMR-signaalit 1,2 (1H), 2,4-3,1 (3H), 4,2 (lH), 6,07 (4H) ja 6,67 ppm (3H).NMR signals 1.2 (1H), 2.4-3.1 (3H), 4.2 (1H), 6.07 (4H) and 6.67 ppm (3H).

4) L-oc-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliami-no]-fenyy1ietikkahappo: 0 (IH-)4) L-α - [(3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -phenylacetic acid: 0 (1H-)

CH,-S0_-N N-CO-HH-CH-COOHCH, -SO_-N N-CO-HH-CH-COOH

W IW I

OO

Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 5.5 paino-osasta (L+)-C-fenyyliglysiiniä ja 6,8 paino-osasta 1-kloorikarbo- 15 571 08 nyyli-3-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni(2)sta.This carboxylic acid was prepared as described in Example 1B1 from 5.5 parts by weight of (L +) - C-phenylglycine and 6.8 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-3-methylsulfonylimidazolidone (2).

Sp. - 245°CSp. - 245 ° C

Laskettu: C 45,7, H 4,4, N 12,3, S 9,4 Saatu: C 44,9, H 4,5, N 11,9, S 9,4.Calculated: C 45.7, H 4.4, N 12.3, S 9.4 Found: C 44.9, H 4.5, N 11.9, S 9.4.

IE- ja NMR-spektrit ovat identtisiä esimerkin 1B1 tuotteen spektrien kanssa.The IE and NMR spectra are identical to those of the product of Example 1B1.

5) D,L-oc-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli- amino]-2,6-dikloorif enyyli etikkahappo: 05) D, L-α - [(3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -2,6-dichlorophenylacetic acid: 0

KK

ch2-so„-n n-conh-ch-cooh 5 2 w i 01xQfcl Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 7,7 paino-osasta 2,6-dikloori-C-fenyyliglysiiniä ja 6,8 paino-osasta 1-kloori-karbonyyli-3-metyylisulf onyyli-imidatsolidoni(2):ta.ch2-so „-n n-conh-ch-cooh 5 2 wi 01xQfcl This carboxylic acid was prepared as described in Example 1B1 from 7.7 parts by weight of 2,6-dichloro-C-phenylglycine and 6.8 parts by weight of 1-chloro- carbonyl-3-methylsulfonylimidazolidone (2).

Sp. = ^.260°C Saalis: 69 $ IR-piikit kohdilla 3400-2200, 3290, 1742, 1714, 1646, 1580, 1522, 1260, 1170, 1130, 783 ja 763 cm"1.Sp. = ^ .260 ° C Yield: $ 69 IR peaks at 3400-2200, 3290, 1742, 1714, 1646, 1580, 1522, 1260, 1170, 1130, 783 and 763 cm-1.

(Nujolissa).(Nujol mulls).

NMR-signaalit ϊ-0,9 (1H), 2,4-2,65 (JH), 3,4 (1H), 5,8-6,2 (4H) ja 6,65 ppm (3H).NMR signals δ-0.9 (1H), 2.4-2.65 (JH), 3.4 (1H), 5.8-6.2 (4H) and 6.65 ppm (3H).

6) L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-fenyyli etikkahappo: X <« ch2co-n n-conh-ch-cooh 5 w ' o Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 5,0 paino-osasta (L-f)-C-fenyyliglysilniä ja 5,7 paino-osasta 1-kloorikarbo-nyyli-3-asetyyli-imidatsolidoni(2):ta.6) La - [(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-1-yl) -carbonylamino] -phenyl-acetic acid: X <«ch2co-n n-conh-ch-cooh 5 w'o This carboxylic acid was prepared as described in Example 1B1. 5.0 parts by weight of (Lf) -C-phenylglycine and 5.7 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-3-acetylimidazolidone (2).

Sp. - 214°C Saalis: 69 i»Sp. - 214 ° C Yield: 69 i »

Laskettu: C 55,0, H 4,9, N 13,8 Saatu: C (53,5), H 5,2, N 13,7.Calculated: C 55.0, H 4.9, N 13.8 Found: C (53.5), H 5.2, N 13.7.

14 571 08 IR-piikit kohdilla 3650-2250, 3^00, 1735» 1665 ja 1252 cm"1 (Nujolissa) HMR-signaalit 1,0 (1H), 2,3-2,8 (5H), 4»5 (1H), 6,2 (4H) ja 7*6 ppm (3H).14 571 08 IR peaks at 3650-2250, 3 00, 1735 »1665 and 1252 cm -1 (in Nujol) HMR signals 1.0 (1H), 2.3-2.8 (5H), 4» 5 (1H), 6.2 (4H) and 7 * 6 ppm (3H).

7) D,L-α-[(3-aeetyyli-ittidat8olidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-4-kloori-fenyylietikkahappo: 07) D, L-α - [(3-Ethyl-imidazol-8-on-1-yl) -carbonylamino] -4-chloro-phenylacetic acid: 0

IIII

CH-CO-N N-CO-NH-CH-COOHCH-CO-N N-CO-NH-CH-COOH

5 v_y i 05 v_y i 0

Cl Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 6,2 paino-osasta D,L-4-kloori-l-fenyyliglysiiniä ja 5»7 paino-oeasta 1-kloori-karbonyyli-3-asetyyli-imidatsolidoni(2):ta.Cl This carboxylic acid was prepared as described in Example 1B1 from 6.2 parts by weight of D, L-4-chloro-1-phenylglycine and 5 to 7 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-3-acetylimidazolidone (2).

Sp. 194°C. Saalis: 53 56.Sp. 194 ° C. Yield: 53 56.

Laskettu C 49,5» H 4,1, Cl 10,4, N 12,4 Saatu: C 49,6, H 4,6, Cl 9,4, N 12,2.Calculated C 49.5 »H 4.1, Cl 10.4, N 12.4 Found: C 49.6, H 4.6, Cl 9.4, N 12.2.

IR-piikit kohdilla 3700-2300, 3290, 1725, 1685, 1648 ja (NujOlissa) 1252 cm"1.IR peaks at 3700-2300, 3290, 1725, 1685, 1648 and (in NujOl) 1252 cm-1.

NMR-signaalit <T-0,9 (1H), 2,55 (4H), 4,45 (1H), 6,2 (4H) ja 7,55 ppm (3H).NMR signals <T-0.9 (1H), 2.55 (4H), 4.45 (1H), 6.2 (4H) and 7.55 ppm (3H).

8) D,L-oc-[(3-asetyyli-imidateolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-4-me-tyylifenyylietikkahappo: j^8) D, L-α - [(3-Acetyl-imidateolidin-2-on-1-yl) -carbonylamino] -4-methyl-phenylacetic acid:

CH,CO-N N-CONH-CH-COOHCH, CO-N N-CONH-CH-COOH

W 1 0 OH, Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 5,4 paino-osasta 4-metyyli-C-fenyyliglysiiniä ja 5,7 paino-osasta 1-kloori-karbonyyli-3-asetyyli-imidatsolidoni(2):ta.W 10 OH, This carboxylic acid was prepared as described in Example 1B1 from 5.4 parts by weight of 4-methyl-C-phenylglycine and 5.7 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-3-acetylimidazolidone (2).

Saalis: 42 f».Hall: 42 f ».

IR-piikit kohdilla 3600-2200, 3310, 1738, 1712, 1678, 1666 ja ftujolissa) 1256 cm”1.IR peaks at 3600-2200, 3310, 1738, 1712, 1678, 1666 and in ftujo) 1256 cm-1.

15 57108 HMR-eignaalit > -1,0 (1H), 2,6 (2H), 2>8 (2H), 4,5 (1H), (aeetoni-ig I sea) 6,2 (4H), 7,6 (5H) ja 7,7 ppm (33)# 9) D,L-a-[(3-asetyyli-imidat8olidin-2-on-l-yyli)karbonyyliamino J-a- tienyyli-(2)-etikkahappo: 057108 HMR signals> -1.0 (1H), 2.6 (2H), 2> 8 (2H), 4.5 (1H), (aethon to I pig) 6.2 (4H), 7 , 6 (5H) and 7.7 ppm (33) # 9) D, La - [(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] thienyl- (2) -acetic acid: 0

IIII

CH,C0-N N-C0NH-CH-C00HCH, C0-N N-CONH-CH-C00H

w Iw I

0 Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkiesä 1B1 selostetulla tavalla 8.6 paino-osasta tienyyli-(2)-etikkahappoa ja 9,5 paino-osasta 1-kloorikarbo-nyyli-3-as etyyli-imidat solidoni-(2):ta.This carboxylic acid was prepared as described in Example 1B1 from 8.6 parts by weight of thienyl- (2) -acetic acid and 9.5 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-3-ethylimidates of solidone (2).

Sp. 197°C. Saalis! 62 #.Sp. 197 ° C. Catch! 62 #.

Laskettu: C 46,3, H 4,2, N 13,5» S 10,3 Saatu: C 47,1, H 4,4, N 13,8, S 9,7.Calculated: C 46.3, H 4.2, N 13.5 »S 10.3 Found: C 47.1, H 4.4, N 13.8, S 9.7.

IB-piikit kohdilla: 3280, 3080, 3450-2300, 1728, 1680, 1652, 1522, Qiujolissa) 1260 ja 705 cm NMR-signaalit ^-1,1 (1H), 2,5-3,2 (3H), 4,2 (1H), 6,2 (4H) ja 7,6 ppm (3H).IB peaks at: 3280, 3080, 3450-2300, 1728, 1680, 1652, 1522, Qiujol) 1260 and 705 cm NMR signals δ -1.1 (1H), 2.5-3.2 (3H), 4.2 (1H), 6.2 (4H) and 7.6 ppm (3H).

10) D,L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]- 2,6-dikloori-fenyylietikkahappo: 0 Λ10) D, L-α - [(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-1-yl) -carbonylamino] -2,6-dichloro-phenylacetic acid: 0 Λ

CHj-CO-N N-CONH-CH-COOHCH 2 -CO-N N-CONH-CH-COOH

Wo, ^0, Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 6.7 paino-osasta 2,6-dikloori-C-fenyyliglysiiniä ja 5,5 paino-osasta 1-kloori-karbonyyli-3-asetyyli-imidatsolidoni(2):ta.This carboxylic acid was prepared as described in Example 1B1 from 6.7 parts by weight of 2,6-dichloro-C-phenylglycine and 5.5 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-3-acetylimidazolidone (2).

Sp. - 250°C. Saalis: 74 $>·Sp. - 250 ° C. Catch: $ 74> ·

Laskettu: C 44,9, H 3,5, Cl 19,0, N 11,2 Saatu: C 45,2, H 3,7, Cl 18,5, N 11,4.Calculated: C 44.9, H 3.5, Cl 19.0, N 11.2 Found: C 45.2, H 3.7, Cl 18.5, N 11.4.

Bt-piikit kohdilla 3600-2200, 3302, 1735, 1682, 1625, 1520 (Nujolissa) ja 1255 cm”1.Bt peaks at 3600-2200, 3302, 1735, 1682, 1625, 1520 (in Nujol) and 1255 cm-1.

KMR-signaalit T-0,7 (1H), 2,3-2,7 (3H), 3,4 (1H), 6,2 (4H) ja 7,6 ppm (3H).NMR signals T-0.7 (1H), 2.3-2.7 (3H), 3.4 (1H), 6.2 (4H) and 7.6 ppm (3H).

16 571 08 C) l-kloorikarbonyyli-3-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni-(2): 0 CH,S0o-N N-COC1 3 2 w16 571 08 C) 1-Chlorocarbonyl-3-methylsulfonylimidazolidone- (2): 0 CH, SO-N N-COCl 3 2 w

Seosta, jossa oli 16,4 paino-osaa 1-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni-(2):ta diokeaanissa ja 27 paino-osaa trimetyylikloorisilaania ja 20 paino-osaa trietyyliamiinia, kiehutettiin 3 päivää. Erilleen laskehtinut trietyyliamiini-hydrokloridi suodatettiin pois, lisättiin 11 paino-osaa fosgeenia ja annettiin olla yön ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen kiehuvasta asetonista. Saalis 70 $. Sp. - 178°C.A mixture of 16.4 parts by weight of 1-methylsulfonylimidazolidone- (2) in diocane and 27 parts by weight of trimethylchlorosilane and 20 parts by weight of triethylamine was boiled for 3 days. The separated triethylamine hydrochloride was filtered off, 11 parts by weight of phosgene were added and allowed to stand overnight at room temperature. It was then evaporated to dryness and recrystallized from boiling acetone. $ 70 in the hall. Sp. - 178 ° C.

Laskettu: C 26,5, H 3,1, Cl 15,7, N 12,4, S 14,1Calculated: C 26.5, H 3.1, Cl 15.7, N 12.4, S 14.1

Saatu: C 27,2, H 3,4, Cl 15,3, N 12,0, S 14,1.Found: C 27.2, H 3.4, Cl 15.3, N 12.0, S 14.1.

NMR-signaalit -5,6-6,2 (4H) ja 6,6 ppm (3H).NMR signals -5.6-6.2 (4H) and 6.6 ppm (3H).

IR-piikit kohdilla 30,10, 1807, 1721, 1360, II65, 984 ja 742 cm-1.IR peaks at 30.10, 1807, 1721, 1360, II65, 984 and 742 cm-1.

Samaa tuotetta voidaan valmistaa hyvin myös 1-metyylisulfonyyli-imidat-solidoni-(2):sta ja ylimäärin käytettävästä fosgeenista metyleeniklorldiesa pyridiinin läsnäollessa.The same product can also be prepared well from 1-methylsulfonylimidate solidone- (2) and the excess phosgene used in the presence of methylene chloride di-pyridine.

D) N-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni-8: 0D) N-methylsulfonylimidazolidone-8: 0

IIII

CH,-S0o-N NHCH, -SO-N NH

5 2 \_y5 2 \ _y

Ohje 1.Help 1.

Suspensioon, jossa oli 43 paino-osaa imidatsolidoni-2:ta 400 tilavuus-osassa kuivaa tetrahydrofuraania tiputettiin huoneen lämpötilassa 63 paino-osaa metaanisulfokloridia, sekoitettiin tunnin ajan 30-40°C:ssa ja sen jälkeen lämmitettiin paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen tunnin ajan. Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois vakuumissa ja jäännöstä pidettiin tunnin ajan öljypumppua käyttäen 60°C:ssa. Jäännös kiteytettiin uudelleen lämpimästä asetonista. Saalis: 25 Sp. - 193°C.A suspension of 43 parts by weight of imidazolidone-2 in 400 parts by volume of dry tetrahydrofuran at room temperature was added dropwise to 63 parts by weight of methanesulfochloride, stirred for 1 hour at 30-40 ° C and then heated under reflux for 1 hour. The solvent was then distilled off in vacuo and the residue was kept at 60 ° C for one hour using an oil pump. The residue was recrystallized from warm acetone. Hall: 25 Sp. - 193 ° C.

Laskettu: C 29,3, H 4,9, N 17,1, S 19,5Calculated: C 29.3, H 4.9, N 17.1, S 19.5

Saatu: C 29,0, H 5,0, N 17,2, S 19,6.Found: C 29.0, H 5.0, N 17.2, S 19.6.

IR-piikit kohdilla 3250, 3115, 1715, 1350 ja 1160 cm"1.IR peaks at 3250, 3115, 1715, 1350 and 1160 cm-1.

NMR-signaalit *t*-2,4 (1H), 6,2 (2H), 6,5 (2H) ja 6,8 ppm (3H).NMR signals * t * -2.4 (1H), 6.2 (2H), 6.5 (2H) and 6.8 ppm (3H).

Ohje 2.Help 2.

Suspensioon, jossa oli 43 paino-osaa imidatsolidoni-2:ta 300 tilavuus-osassa kuivaa tetrahydrofuraania tiputettiin 30 minuutin kuluessa sekoittaen 57108 17 βΟ paino-osaa metaanisuliokloridia Ja sen Jälkeen 56 paino-osaa trietyyli-amiinia, siten, että sisälämpötila oli välillä 35-40°C. Sekoitettiin 2 tuntia 45°C:ssa, sitten liuotin imettiin pois vakuumissa, Jalalle Jäänyt Jäännös uutettiin 2 kertaa 150 tilavuueosalla kloroformia Ja Jälelle Jääneet kiteet kiteytettiin uudelleen metanolista. Saalis: 49 $6.To a suspension of 43 parts by weight of imidazolidone-2 in 300 parts by volume of dry tetrahydrofuran was added dropwise over 30 minutes with stirring 57108 17 βΟ parts by weight of methanesulfonyl chloride and then 56 parts by weight of triethylamine so that the internal temperature was between 35 and 40 ° C. After stirring for 2 hours at 45 [deg.] C., the solvent was filtered off with suction in vacuo. The residue was extracted twice with 150 volumes of chloroform, and the remaining crystals were recrystallized from methanol. Catch: $ 49 6.

Sulamispisteen Ja IR-spektrin perusteella tuote vastaa edellä selostettua N-metyylieulfonyyli-imidatsolidoni-2:ta.Based on the melting point and IR spectrum, the product corresponds to N-methylsulfonylimidazolidone-2 described above.

Esimerkki 2Example 2

Natrium-D,L-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo- nyyliamino ]-4-kloori-bentsyylipenisilliini: 0Sodium D, L-α - [(3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -4-chloro-benzylpenicillin: 0

As <r>s) sv 3 2 w | TJ V 3 o* ” COONaAs <r> s) sv 3 2 w | TJ V 3 o * ”COONa

Cl Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 7,5 paino-osasta D,L-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliamino]-4-kloorifenyylietikkahappoa, 3»75 paino-osasta tetrametyylikloori-formamidiniumkloridia Ja 4,7 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa. N-metyy-limorfoliinin asemesta käytettiin 2,02 paino-osaa trietyyliamiinia.Cl This penicillin was prepared as described in Example IA from 7.5 parts by weight of D, La - [(3-methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -4-chlorophenylacetic acid, 3 to 75 parts by weight tetramethylchloroformamidinium chloride And 4.7 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid. Instead of N-methylmorpholine, 2.02 parts by weight of triethylamine were used.

Saalis: 65 $· β-laktaamipitoisuus: 62 $>.Catch: $ 65 · β-lactam content: $ 62>.

NMR-spektrin perusteella tuote sisälsi vielä 24 $> metyylisulfonyylidmi-datsolidonyyli-karbonyyliaminokloorifenyylietikkahappoa, Joka voitiin kuitenkin poistaa tekemällä penisilliinin natriumsuolan vesiliuos asteettain happamemmaksi.Based on the NMR spectrum, the product still contained $ 24> methylsulfonyldidazolidonylcarbonylaminochlorophenylacetic acid, which, however, could be removed by gradually acidifying the aqueous sodium salt of penicillin.

IR-piikit kohdilla 3510, 1760, 1722, 1670, 1605 Ja 1170 cm-1 (NuJOlissa).IR peaks at 3510, 1760, 1722, 1670, 1605 and 1170 cm-1 (in NuJOl).

NMR-signaalit ^-2,53 (2H), 2,67 (2H), 4,4 (1H), 4,5 (2H) (metanoli d^: ssä) 5,8 (4H), 6,1 (4H), 6,65 (3H), 8,3-8,5 ppm (6H).NMR signals δ -2.53 (2H), 2.67 (2H), 4.4 (1H), 4.5 (2H) (methanol in d 2) 5.8 (4H), 6.1 ( 4H), 6.65 (3H), 8.3-8.5 ppm (6H).

Esimerkki 3Example 3

Natrium-D,L-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo- nyyliamino]-a-tienyyli-(2)-metyylipenisilliini:Sodium D, L-α - [(3-methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -α-thienyl- (2) -methylpenicillin:

0 S0 S

Il VIl V

I g qjj CH,S0_-N N-CONH-CH-CONH-S \ / 5 5 2 w (r.s) I y o ^ K I X CH3 COONa 16 57108 Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 7,0 paino-osasta D,L-a-[(5-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-kar-bonyyliamino]-a-tienyyli-(2)-etikkahappoa, 5,75 paino-osasta tetrametyylikloo-riformamidiniumkloridia ja 4,8 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.I g qjj CH, SO_-N N-CONH-CH-CONH-S \ / 5 5 2 w (rs) I yo ^ KIX CH3 COONa 16 57108 This penicillin was prepared as described in Example IA from 7.0 parts by weight of D, La - [(5-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) -carbonylamino] -α-thienyl- (2) -acetic acid, 5.75 parts by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride and 4.8 parts by weight of 6 -aminopenisillaanihappoa.

Saalis: 58 β-laktaamipitoisuus: 68 $.Catch: 58 β-lactam content: $ 68.

IR-piikit kohdilla 5510, 1758, 1722, 1650, 1605 ja 1170 cm"1. NMR-signaalit ί-2,5-5,1 (5H), 4,1-4,6 (5H), 5,8 (1H), 6,1 (4H), 6,7 (5H) ja 8,25-8,5 ppm (6H).IR peaks at 5510, 1758, 1722, 1650, 1605 and 1170 cm -1. NMR signals δ-2.5-5.1 (5H), 4.1-4.6 (5H), 5.8 ( 1H), 6.1 (4H), 6.7 (5H) and 8.25-8.5 ppm (6H).

Raakatuotteessa oli jäljellä noin 50 i natrium-D,L-a-[(5-metyylisulfo-nyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-a-tienyyli-(2)-asetaattia, joka kuitenkin voitiin poistaa tekemällä vesiliuos asteettain happamemmaksi. Esimerkki 4About 50 l of sodium D, La - [(5-methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -α-thienyl- (2) -acetate remained in the crude product, but could be removed by making an aqueous solution. gradually more acidic. Example 4

Natrium-L-a-[(5-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-bentsyylipenisilliini: 0 (S) S CH, CH,-S0o-N N-C0NH-CH-C0NH-;-S' \ / 5 5 2 \_y i T~T x o COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 6,8 paino-osasta L-a-[(5-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliaminoJ-fenyylietikkahappoa, 5,75 paino-osasta tetrametyyliklooriform-amidiniumkloridia ja 4,7 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.Sodium 1α - [(5-methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -benzylpenicillin: O (S) S CH, CH 2 -SO-N N -CONH-CH-CONH-; This penicillin was prepared as described in Example IA from 6.8 parts by weight of La - [(5-methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carboxylate]. phenylamino-phenylacetic acid, 5.75 parts by weight of tetramethylchloroformamididinium chloride and 4.7 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid.

Saalis: 72 $. β-laktaamipitoisuus: 66 $.Catch: $ 72. β-lactam content: $ 66.

Laskettu: C 44,1, H 4,7, N 11,5, S 10,6 Saatu: C 45,5, H 5,5, N 11,5, S 10,1.Calculated: C 44.1, H 4.7, N 11.5, S 10.6 Found: C 45.5, H 5.5, N 11.5, S 10.1.

Analyysiarvoja laskettaessa huomioitiin vesipitoisuus 5 i ja natrium-2-etyyliheksanoaattipitoisuus 2 $.The water content of 5 l and the sodium-2-ethylhexanoate content of $ 2 were taken into account when calculating the analytical values.

IR-piikit kohdilla 5510, 1760, 1722, 1665, 1602 ja 1168 cm"1. NMR-signaalit f*-2,6 (5H), 4,55-4,8 (5H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 6,7 (5H) ja 8,4 ppm (6H).IR peaks at 5510, 1760, 1722, 1665, 1602 and 1168 cm -1. NMR signals f * -2.6 (5H), 4.55-4.8 (5H), 5.8 (1H), 6.2 (4H), 6.7 (5H) and 8.4 ppm (6H).

Esimerkki 5Example 5

Natrium-D,L-a-[(5-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo- nyyliamino]-2,6-dikloori-bentsyylipenisilliini: 19 °II 57108 (R,S) S CH, CH_-S09-N N-CONH-CH-CONH—i-S' \/ 5Sodium D, La - [(5-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -2,6-dichloro-benzylpenicillin: 19 ° II 57108 (R, S) S CH, CH- S09-N N-CONH-CH-CONH-iS '\ / 5

5 \_y i X5 \ _y i X

Cl^/^y/Cl/,-N \/ N CH, U ° i 5 COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 7»O paino-osasta D,L-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliamino]-2,6-dikloorifenyylietikkahappoa, 3,2 paino-osasta tetrametyylikloo-riformamidiniumkloridia ja 4,3 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.This penicillin was prepared as described in Example IA from 7.0 parts by weight of D, La - [(3-methylsulfonylimidazolidin-2-one). 1-yl) -carbonylamino] -2,6-dichlorophenylacetic acid, 3.2 parts by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride and 4.3 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid.

Substituoidun fenyylietikkahapon ja tetrametyyliklooriformamidiniumklo-ridin välistä reaktiota ei kuitenkaan suoritettu esimerkin IA mukaisesti -40°C: ssa vaan -20°C:ssa.However, the reaction between the substituted phenylacetic acid and tetramethylchloroformamidinium chloride was not carried out according to Example IA at -40 ° C but at -20 ° C.

Saalis: 77 β-laktaamipitoisuus: 61,5Yield: 77 β-lactam content: 61.5

Laskettu: C 38,5# H 4,0, Cl 12,2, N 10,0, S 8,7Calculated: C 38.5 # H 4.0, Cl 12.2, N 10.0, S 8.7

Saatu: C 36,0, H 4,0, Cl 12,6, N 10,5, S 9,3.Found: C 36.0, H 4.0, Cl 12.6, N 10.5, S 9.3.

IR-piikit kohdilla 3310, 1764, 1720, 1678, 1607, 1512, 1255 ja (Nujo- lisea) II67 cm"*^.IR peaks at 3310, 1764, 1720, 1678, 1607, 1512, 1255 and (Nujolea) II67 cm-1.

NMR-signaalit -2,5-2,9 (3H), 3,8 (1H), 4,45 (2H), 5,8 (1H), 6,15 (4H), 6,7 (3H) ja 8,3-8,6 ppm (6H).NMR signals -2.5-2.9 (3H), 3.8 (1H), 4.45 (2H), 5.8 (1H), 6.15 (4H), 6.7 (3H) and 8.3-8.6 ppm (6 H).

Analyysiarvoja laskettaessa perusteena olivat pitoisuudet 62 $ penisilliiniä, 30 $ natrium-a-[(3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-2,6-dikloori-fenyylietikkahappoa, 4,0 96 natrium-2-etyylihek-sanoaattia ja 3,6 $ vettä. Nämä pitoisuudet saadaan raakatuotteen NMR-spektris-tä. Penisilliini saadaan puhtaana tekemällä raakatuotteen vesiliuos asteettain happamemmaksi.Analytical values were calculated based on concentrations of $ 62 penicillin, $ 30 sodium α - [(3-methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -2,6-dichlorophenylacetic acid, 4.0 96 sodium-2 ethyl hexanoate and $ 3.6 water. These concentrations are obtained from the NMR spectrum of the crude product. Penicillin is obtained in pure form by gradually acidifying the aqueous solution of the crude product.

Esimerkki 6 A) Natrium-L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-bentsyylipenisilliini: 0Example 6 A) Sodium L-α - [(3-acetylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] benzylpenicillin: 0

/k (s) S CH/ k (s) S CH

CELCO-N N-C ONH-CH-C ONH-,-r\/ 3 w Λ FQi-, 0 'COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 5,0 paino-osasta L-oc-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-fenyylietikkahappoa, 3,1 paino-osaeta tetrametyyliklooriformamidiniumkloridia ja 4,3 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.CELCO-N NC ONH-CH-C ONH -, - r \ / 3 w Λ FQi-, 0 'COONa This penicillin was prepared as described in Example IA from 5.0 parts by weight of L-oc - [(3-acetylimidazolidine). 2-on-1-yl) carbonylamino] -phenylacetic acid, 3.1 parts by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride and 4.3 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid.

Saalis: 74 β-laktaamipitoisuus: 75 $>· 20 571 08 Π-plikit kohdilla 3305. 1765. 1730, 1675, 1605, 1520 3a 1258 cm"1.Yield: 74 β-lactam content: $ 75> · 20,571 08 Π-plaques at 3305. 1765. 1730, 1675, 1605, 1520 3a 1258 cm-1.

(NujOlissa).(Nujol).

NMR-signaalit ^T-2,4-2,8 (5H), 4,5-4,8 (3H), 5,8 (1H), 6,22 (4H), 7,5 (3H) ja 8,4 (6H).NMR signals δ T-2.4-2.8 (5H), 4.5-4.8 (3H), 5.8 (1H), 6.22 (4H), 7.5 (3H) and δ .4 (6H).

B) 3-asetyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi s 0 tr CEL-CO-N N-C0C1 5 wB) 3-Acetylimidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride s 0 tr CEL-CO-N N-COCl 5 w

Astiaan pantiin ensin 20 paino-osaa N-asetyyli-imidatsolidoni-2:ta, 25 paino-osaa trietyyliamiinia ja 150 tilavuusosaa kuivaa bentseeniä ja 30 minuutin kuluessa lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen tiputtamalla liuos, jossa oli 27 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 40 tilavuusosassa bentseeniä. Sen jälkeen kiehutettiin kosteudelta suojattuna 18 tuntia, jäähdyttämisen jälkeen erottunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatettiin erilleen (22 paino-osaa - 100 ia) ja pestiin huolellisesti kuivalla benseenillä. Näin saatuun benseeniliuokseen lisättiin 5°0:ssa liuos, jossa oli 17 paino-osaa fosgeenia 50 tilavuusosassa benseeniä ja seoksen annettiin olla yön ajan 5°C:ssa. Sen jälkeen liuotin imettiin pois vakuumissa ja jäännös kuivattiin öljypumppua käyttäen. TTusintakiteytys suoritettiin asetoni/pentaani-seoksesta. Saalis: 81 i.The vessel was first charged with 20 parts by weight of N-acetylimidazolidone-2, 25 parts by weight of triethylamine and 150 parts by volume of dry benzene, and a solution of 27 parts by weight of trimethylchlorosilane in 40 parts by volume of benzene was added dropwise over 30 minutes at room temperature. It was then boiled under protection from moisture for 18 hours, after cooling, the separated triethylamine hydrochloride was filtered off (22 parts by weight to 100 [mu] l) and washed thoroughly with dry benzene. To the benzene solution thus obtained, a solution of 17 parts by weight of phosgene in 50 volumes of benzene was added at 5 ° C, and the mixture was allowed to stand at 5 ° C overnight. The solvent was then sucked off in vacuo and the residue was dried using an oil pump. Recrystallization was performed from acetone / pentane. Hall: 81 i.

Sp. - 104°C.Sp. - 104 ° C.

Laskettu: C 37,7, H 3,7, Cl 18,6, N 14,7 Saatu: G 39,3, H 4,3, Cl 17,7, N H,7.Calculated: C 37.7, H 3.7, Cl 18.6, N 14.7 Found: G 39.3, H 4.3, Cl 17.7, N H, 7.

IR-piikit kohdilla 1798, 1740, 1690 ja 1660 cm"1.IR peaks at 1798, 1740, 1690 and 1660 cm-1.

NMR-signaalit <£«5,65-6,3 (4H) ja 7,45 ppm (3H).NMR signals δ δ 5.65-6.3 (4H) and 7.45 ppm (3H).

NMR-spektrin perusteella tuote sisälsi vielä 5-10 ia N-asetyyli-imidat-solonia, joka kuitenkaan ei häiritse C-fenyyliglysiinin ja muiden aminohappojen (kuten esimerkissä 1B6) kanssa tapahtuvaa reaktiota.Based on the NMR spectrum, the product still contained 5-10 N-acetylimidat solons, which, however, did not interfere with the reaction with C-phenylglycine and other amino acids (as in Example 1B6).

C) N-asetyyli-imidatsolidoni-2: 0C) N-acetylimidazolidone-2: 0

IIII

CH^CO-N NHCH 2 CO-N NH

3 VV3 VV

Suspensioon, jossa oli 25,8 paino-osaa imidatsoloni-2:ta 350 tilavuus-osassa kuivaa tetrahydrofuraania tiputettiin 60 minuutin kuluessa 0°C:ssa 23,6 paino-osaa asetyylikloridia 100 tilavuusosassa tetrahydrofuraania. Sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuoksen läpi puhallettiin jonkin aikaa kuivaa ilmaa, sitten liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen kiehuvasta nitrometaanista.To a suspension of 25.8 parts by weight of imidazolone-2 in 350 parts by volume of dry tetrahydrofuran was added dropwise over 60 minutes at 0 ° C 23.6 parts by weight of acetyl chloride in 100 parts by volume of tetrahydrofuran. After stirring for 3 hours at room temperature, dry air was blown through the solution for some time, then the solvent was removed in vacuo and the residue was recrystallized from boiling nitromethane.

Saalis: 52 #. Sp. 188°C.Catch: 52 #. Sp. 188 ° C.

21 5710821 57108

Laskettu: C 46,9, H 6,9» V 21,9 Saatu: C 47»0, H 6,2, N 22,5.Calculated: C 46.9, H 6.9 »V 21.9 Found: C 47» 0, H 6.2, N 22.5.

IR-piikit kohdilla 5230, 1730 ja 1640 cm"1 NMR-signaalit (ζ*«6,2 (2H), 6,5 (2H) ja 7»6 ppm (3H).IR peaks at 5230, 1730 and 1640 cm-1 NMR signals (ζ * <6.2 (2H), 6.5 (2H) and 7 »6 ppm (3H).

Esimerkki 7Example 7

Natrium-D,L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]- 4-klooribentsyylipenisilliini: 0 /\ (®»S) o nrr CH,C0-N N-C ONH-CH-C ONH--S* \ , υΛ3 w Λ JX* Π o/ I 0H3 COONa ci Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 4»0 paino-osasta D,L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliami-no]-4-kloorifenyylietikkahappoa, 2,2 paino-osasta tetrametyyliklooriformami-diniumkloridia ja 3»25 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.Sodium D, La - [(3-acetylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -4-chlorobenzylpenicillin: N, N - CH 2 CO-N NC ONH-CH- C ONH - S * \, υΛ3 w Λ JX * Π o / I 0H3 COONa ci This penicillin was prepared as described in Example IA from 4 → 0 parts by weight of D, La - [(3-acetylimidazolidin-2-on-1 -yl) -carbonylamino] -4-chlorophenylacetic acid, 2.2 parts by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride and 3 to 25 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid.

Saalis: 76 $>· β-laktaamipitoisuus: 89 IR-piikit kohdilla 3310, 1760, 1730, 1670, 1600, 1518 ja 1259 cm"1 (Nujolissa).Yield: $ 76 β-lactam content: 89 IR peaks at 3310, 1760, 1730, 1670, 1600, 1518 and 1259 cm-1 (in Nujol).

NMR-signaalit *Γ-2,4-2,9 (4H), 4,4 (lH), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 7,5 (5H) ja 8,5-8,5 ppm (6H).NMR signals * Γ-2.4-2.9 (4H), 4.4 (1H), 4.5 (2H), 5.8 (1H), 6.2 (4H), 7.5 (5H ) and 8.5-8.5 ppm (6H).

Esimerkki 8Example 8

Natrium-D,L-ct-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-4-metyyli-bentsyylipenisilliini: 0Sodium D, L-α - [(3-acetylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -4-methyl-benzylpenicillin: 0

xk (R.s) Sxk (R.s) S

CH,C0N N-CONH-CH-CONH-i-S \ / 3 5 w -r x O 1 ohj I COONa °e3 Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 3,2 paino-osasta D,L-cc-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino ]- 4-metyylifenyylietikkahappoa, 1,9 paino-osasta tetrametyyliklooriformamidi-niumkloridia ja 2,6 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.CH, CON N-CONH-CH-CONH-iS \ / 3 5 w -rx O 1 control COONa ° e3 This penicillin was prepared as described in Example IA from 3.2 parts by weight of D, L-cc - [(3-acetyl -imidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -4-methylphenylacetic acid, 1.9 parts by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride and 2.6 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid.

Saalis: 45 $· β-laktaamipitoisuus: 83 $.Catch: $ 45 · β-lactam content: $ 83.

M 57108 IH-piikit kohdilla 5505. 1760, 1725, 1672, 1600, 1515 5a 1255 cm'1 (Nujolissa).M 57108 1H peaks at 5505. 1760, 1725, 1672, 1600, 1515 5a 1255 cm-1 (in Nujol).

NMR-signaalit <£ -2,6-2,8 (4H), 4,4-4,8 (3H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 7,5 (3H), 7,7 (3H) ja 8,3-8,6 ppm (6H).NMR signals ε -2.6-2.8 (4H), 4.4-4.8 (3H), 5.8 (1H), 6.2 (4H), 7.5 (3H), δ .7 (3H) and 8.3-8.6 ppm (6H).

Esimerkki 9Example 9

Hatrium-D,L-a^[(5-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-<x-tienyyli-(2)-metyylipenisilliini: 0Hatrium-D, L-α - [(5-acetylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -α-thienyl- (2) -methylpenicillin: 0

Λ (H,S) SΛ (H, S) S

CHjCO-N N-C0NH-CH-C0NH-:-SCH 2 CO-N N-CO-NH-CH-CONH -: - S

W 6 / "^«5 COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 8 paino-osasta D,L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-tienyyli-(2)-etikkahappoa, 4,9 paino-osasta tetrametyyliklooriformamidinium-kloridia ja 6,5 paino-osasta 6-aminopenieillaanihappoa.W 6 / "^« 5 COONa This penicillin was prepared as described in Example IA from 8 parts by weight of D, La - [(3-acetylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] thienyl- (2) -acetic acid , 4.9 parts by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride and 6.5 parts by weight of 6-aminopenylenic acid.

Saalis: 88 $6. β-laktaamipitoisuus: 87 #.Catch: $ 88 6. β-lactam content: 87 #.

IH-piikit kohdilla 3302, I76O, 1732, 1678, 1605, 1520, 1315 ja (Nujolis-sa) 1261 om”^.1H peaks at 3302, 1776, 1732, 1678, 1605, 1520, 1315 and (Nujolis) 1261 om.

NMR-signaalit ^-2,5-3,2 (3H), 4,0-4,5 (3H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 7,5 (3H) ja 8,2-8,6 ppm (6H).NMR signals δ -2.5-3.2 (3H), 4.0-4.5 (3H), 5.8 (1H), 6.2 (4H), 7.5 (3H) and δ, 2-8.6 ppm (6 H).

Esimerkki 10Example 10

Natrium-D, L-oc- [ (3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]- 2,6-dikloori-bentsyylipenisilliini: 0 (H, s) Q ηττ CH,C0-N N-CONH-CH-CONH-i-S \ . 3 3 w 1 n X 01 Ό °i ‘*3 COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetullaatavalla 6,5 paino-osasta D,L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliami-no]-2,6-dikloori-fenyylietikkahappoa, 3,2 paino-osasta tetrametyyliklooriform-amidiniumkloridia ja 4,3 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa. Substituoi-dun fenyylietikkahapon ja tetrametyyliklooriformamidiniumkloridin välinen reaktio suoritettiin tällöin -10°C:ssa.Sodium D, L-α - [(3-acetylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -2,6-dichloro-benzylpenicillin: O (H, s) Q ηττ CH, CO-N N -CONH-CH-CONH-iS \. 3 3 w 1 n X 01 6 ° i '* 3 COONa This penicillin was prepared as described in Example IA from 6.5 parts by weight of D, La - [(3-acetylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino ] -2,6-dichlorophenylacetic acid, 3.2 parts by weight of tetramethylchloroformamididinium chloride and 4.3 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid. The reaction between the substituted phenylacetic acid and tetramethylchloroformamidinium chloride was then carried out at -10 ° C.

Saalis: 29 $· β-laktaamipitoisuus: 66 23 571 08 IR-piikit kohdilla 3310, 1765, 1735, 1685, 1615, 1520, 1265, 1100, (Nujolissa) 1028 ja 805 cm"*^.Yield: 29 $ · β-lactam content: 66 23 571 08 IR peaks at 3310, 1765, 1735, 1685, 1615, 1520, 1265, 1100, (in Nujol) 1028 and 805 cm-1.

NMR-signaalit <£ -2,7 (3H), 3,8 (1H), 4,5-4,6 (2H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 7,5 (3H), ja 8,2-8,6 ppm (6H).NMR signals <-2.7 (3H), 3.8 (1H), 4.5-4.6 (2H), 5.8 (1H), 6.2 (4H), 7.5 (3H) ), and 8.2-8.6 ppm (6H).

NMR-spektrin perusteella raakatuote sisälsi 27 #natrium-D,L-a-[(3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-2,6-dikloori-fenyyli-etikkahappoa, joka voidaan poistaa tuotteesta tekemällä vesiliuos asteettain happamemmaksi.Based on the NMR spectrum, the crude product contained 27% sodium D, La - [(3-acetylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -2,6-dichlorophenylacetic acid, which can be removed from the product by making an aqueous solution. gradually more acidic.

Esimerkki 11Example 11

Natrium-D-a-[(3-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-bentsyylipenisilliini:Sodium D-a - [(3-ethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl) carbonyl-amino] -bentsyylipenisilliini:

COC/O

/ \ (®) ® CH/ \ (®) ® CH

CoEc-S0o-N H-CO-HH-CH-CO-NH-r-S \ , 3 w i ] f y U 0 i oh5 COONa 2,9 paino-osaa D-a-[(3-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-fenyylietikkahappoa (aineen kide sisälsi moolin isopropanolia ja moolin HgOsta) liuotettiin 30 tilavuusosaan tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytettiin sitten -30°C:een ja yhdistettiin sitten -40°C:een jäähdytetyn liuoksen kanssa, jossa oli 1,6 paino-osaa tetrametyyliklooriformamidiniumkloridia 30 tilavuusosasea dikloorimetaania. Tämän jälkeen seos lämmitettiin -25°C:een, lisättiin 0,9 paino-osaa N-metyylimorfoliinia, ja 3 minuutin kuluttua -5°C:een jäähdytetty seos, jossa oli 2,3 paino-osaa 6-aminopenisillaanihappoa ja 25 ti-lavuusosaa 90-prosenttista tetrahydrofuraanin vesiliuosta, jonka pH säädettiin noin 10-prosenttisella suolahapolla arvoon 2,5· Tämän jälkeen lämpötilan annettiin kohota 0°C:een ja seoksen pH pidettiin arvossa 2,5 lisäämällä vastaavasti N-metyylimorfoliinia tai laimeata natriumhydroksidiliuosta. Tunnin kuluttua pH:n pitämiseksi arvossa 2,5 ei enää tarvinnut lisätä emästä. Nyt pH säädettiin 7,0:ksi, pääosa tetrahydrofuraanista poistettiin vakuumissa, jälel-le Jäänyttä vesiliuosta ravisteltiin kerran eetterin kanssa (eetterifaasi heitettiin pois) ja sen jälkeen kun seoksen päälle oli kaadettu eetteri-etikka-seosta, pH säädettiin happoa lisäämällä arvoon 1,5· Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tunnin ajan MgSO^slla 0°Csssa. Sen jälkeen kuivausaine poistettiin ja penisilliinin natriumsuola seostettiin nat-rium-2-etyyliheksanoaatin metanolipitoisella eett^riliuoksella.CoEc-SO-N H-CO-HH-CH-CO-NH-rS, 3 wi] fy U 0 i oh5 COONa 2.9 parts by weight Da - [(3-ethylsulfonylimidazolidin-2-one-1 -yl) -carbonylamino] -phenylacetic acid (the crystal of the substance contained one mole of isopropanol and one mole of HgO) was dissolved in 30 parts by volume of tetrahydrofuran. The solution was then cooled to -30 ° C and then combined with a solution cooled to -40 ° C of 1.6 parts by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride in 30 volumes of dichloromethane. The mixture was then warmed to -25 ° C, 0.9 parts by weight of N-methylmorpholine were added, and after 3 minutes the mixture cooled to -5 ° C with 2.3 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid and 25 parts by weight of a volume of 90% aqueous tetrahydrofuran, the pH of which was adjusted to 2.5 with about 10% hydrochloric acid. The temperature was then allowed to rise to 0 ° C and the pH of the mixture was maintained at 2.5 by adding N-methylmorpholine or dilute sodium hydroxide solution, respectively. After one hour, no more base had to be added to maintain the pH at 2.5. The pH was now adjusted to 7.0, most of the tetrahydrofuran was removed in vacuo, the remaining aqueous solution was shaken once with ether (ether phase was discarded) and after pouring the ether-vinegar mixture onto the mixture, the pH was adjusted to 1.5 by adding acid. · The organic phase was separated, washed with water and dried over MgSO 4 at 0 ° C for 1 hour. The desiccant was then removed and the sodium salt of penicillin was mixed with a methanolic ether solution of sodium 2-ethylhexanoate.

Saalis: 3,2 paino-osaa. β-laktaamipitoisuus: 81,9 ?&· 24 571 08 NMR-signaalit ^-2,4-2,85 (5H), 4,4-4,8 (JE), 5.8 (1H), 6,15 (4H), 6,5-6,7 (2E) ja 8,5-8,8 ppm (9H).Catch: 3.2 parts by weight. β-lactam content: 81.9 δ · 24 571 08 NMR signals δ -2.4-2.85 (5H), 4.4-4.8 (JE), 5.8 (1H), 6.15 (4H ), 6.5-6.7 (2E) and 8.5-8.8 ppm (9H).

D-«-[(5-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliaminoJ-fenyylietikkahappo: /co\ 0»D - «- [(5-Ethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl) -carbonylamino] -phenylacetic acid:

C-H.-SO.-N N-CO-NH-CH-COOH 2 5 2 IC-H.-SO.-N N-CO-NH-CH-COOH 2 5 2 I

OO

Liuokseen, jossa oli 5,5 paino-osaa D-bis-trimetyylisilyyli-oc-aminofe-nyylietikkahappoa 40 tilavuusosassa tetrakloorimetaania lisättiin noin 0°C:ssa 4,5 paino-osaa 5-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridia, minkä jälkeen seoksen annettiin olla 4 tuntia 20°C:ssa, liuotin imettiin pois ja jäännöstä käsiteltiin huhmaressa perusteellisesti In suolahapon kanssa. Kiinteä tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista.To a solution of 5.5 parts by weight of D-bis-trimethylsilyl-α-aminophenylacetic acid in 40 volumes of tetrachloromethane at about 0 ° C was added 4.5 parts by weight of 5-ethylsulfonylimidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride. , after which the mixture was allowed to stand for 4 hours at 20 ° C, the solvent was sucked off and the residue was treated thoroughly with 1N hydrochloric acid in a mortar. The solid product was filtered off, washed with water, dried and recrystallized from isopropanol.

Saalis: 6,0 paino-osaa.Catch: 6.0 parts by weight.

Sp. - 102° (muuttuen uudelleen kiinteäksi), sen jälkeen sp. - 211° (kuumennusalasta).Sp. - 102 ° (becoming solid again), then m.p. - 211 ° (from the heating range).

Analyysiarvoja laskettaessa huomioitiin tuotteessa olevan mooli isopropanolia ja mooli HgOsta:The analytical values were calculated taking into account the mole of isopropanol and the mole of HgO in the product:

Laskettu: C 47,1, H 6,5, N 9,7, S 7,4Calculated: C 47.1, H 6.5, N 9.7, S 7.4

Saatu: C 47,1, H 5,7, N 9,7, S 7,6.Found: C 47.1, H 5.7, N 9.7, S 7.6.

NMR-signaalit <Γ-2,6 (5H), 4,6 (1H), 6,1 (4H), 6,5-6,7 (2H) ja 8,5- 8,7 ppm (5H).NMR signals δ-2.6 (5H), 4.6 (1H), 6.1 (4H), 6.5-6.7 (2H) and 8.5-8.7 ppm (5H).

5-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: 00 /0 c„h_-so9-n n-c ' 2 5 2 v , \ N—' Cl Tätä tuotetta valmistettiin 5-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-onista ja fosgeenista dikloorimetaanissa ja pyridiinin läsnäollessa 20°C:ssa.5-Ethylsulfonylimidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride: This product was prepared from 5-ethylsulfonylimidazolidin-2-one and phosgene. in dichloromethane and in the presence of pyridine at 20 ° C.

Sp. - 174°Sp. - 174 °

Laskettu: C 29,9, H 5,8, Cl 14,8, H 11,6, S 15,5Calculated: C 29.9, H 5.8, Cl 14.8, H 11.6, S 15.5

Saatu: C 50,1, H 5,8, Cl 14,7, N 11,8, S 15,5.Found: C 50.1, H 5.8, Cl 14.7, N 11.8, S 15.5.

NMR-signaalit ^-5,5-6,1 (4H), 6,2-6,65 (2H) ja 8,4-8,75 ppm (3H).NMR signals δ -5.5-6.1 (4H), 6.2-6.65 (2H) and 8.4-8.75 ppm (3H).

25 571 08 l-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni: /°\ c2H5-s°2-Kwlm Tätä ainetta saatiin kuumentamalla moolisuhteissa imidatsolidin-2-onia ja etyylisulfonyylikloridia 150-180°:ssa (kunnes HCl:n kehittyminen oli lakannut). Raakatuotteesta saatiin puhdasta ainetta uuttamalla kuuman benseenin, asetonin ja etikkaesterin kanssa ja kiteyttämällä uudelleen asetonista (lisäämällä aktiivihiiltä).25 571 08 1-Ethylsulfonyl-imidazolidin-2-one: / ° C2H5-s ° 2-Kwlm This material was obtained by heating imidazolidin-2-one and ethylsulfonyl chloride in molar ratios at 150-180 ° (until the evolution of HCl had ceased). . The crude product was obtained in pure form by extraction with hot benzene, acetone and ethyl acetate and recrystallization from acetone (addition of activated carbon).

Sp. - 114°.Sp. - 114 °.

Laskettu: C 53,7» H 5,7, N 15,7, S 18,0Calculated: C 53.7 »H 5.7, N 15.7, S 18.0

Saatu: C 33,1, H 5,7, N 16,3, S 17,7· NMR-signaalit ¢^-5,9-6,7 (6H) ja 8,5-8,8 ppm (3H).Found: C 33.1, H 5.7, N 16.3, S 17.7 · NMR signals δ ^ -5.9-6.7 (6H) and 8.5-8.8 ppm (3H) .

Esimerkki 12Example 12

Ratrium-D-α-[ ( 3-etyylisulf onyyli-imidat solidin-2-on-l^yyli )-karbonyyli- amino]-bentsyylipenisilliini:Ratium D-α - [(3-ethylsulfonylimidate solid-2-on-1-yl) carbonylamino] -benzylpenicillin:

/C<\ (R) A CH/ C <\ (R) A CH

CoBL-S0o-N N-CO-NH-CH-CO-NH-t-/ \ / 3 2 5 2 v_/ i ly Q o i oh3 v COONaCoBL-SO0-N N-CO-NH-CH-CO-NH-t- / \ / 3 2 5 2 v_ / i ly Q o i oh3 v COONa

Liuos, jossa oli 8,6 paino-osaa D-bis-trimetyylisilyyli-a-aminofenyyli-etikkahappoa dikloorimetaanissa jäähdytettiin 0°C:een, sitten lisättiin tiputtamalla jatkuvasti jäähdyttäen liuos, jossa oli 7,0 paino-osaa 3-etyylisulfo-nyyli-imidatsolidin-2-onl-l-karbonyylikloridia 15 tilavuusosassa dikloorimetaa-nia ja sen jälkeen seoksen annettiin olla yön ajan 0°C:ssa. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 5,0 paino-osaa tetrametyyliklooriformamidiniumkloridia 15 tilavuusosassa dikloorimetaania ja seoksen annettiin olla tunnin ajan 0°C:ssa. Sitten tämä reaktioseos tiputettiin 0°C:een jäähdytettyyn ja laimealla suolahapolla pH-arvoon 2,5 säädettyyn suspensioon, jossa oli 8,2 paino-osaa 6-ami-nopenisillaanihappoa 85 tilavuusosassa 80-prosenttista tetrahydrofuraanin vesiliuosta, jona aikana pH pidettiin 2,5:ssä lisäämällä vastaavasti laimeata NaOH:a. Sen jälkeen sekoitettiin vielä tunnin ajan 0°C:ssa ja tällöin pH pidettiin 2,5t88a lisäämällä edelleen, tarvittaessa, laimeata natriumhydroksidi-liuosta. Nyt pH säädettiin 7»0:ksi, haihtuvat orgaaniset liuottimet poistettiin vakuumissa ja penisilliinin natrlumseos eristettiin edellä esitetyssä esimerkissä selostetulla tavalla. Saalis: 8,0 paino-osaa. β-laktaamipitoisuus 58 *.A solution of 8.6 parts by weight of D-bis-trimethylsilyl-α-aminophenylacetic acid in dichloromethane was cooled to 0 ° C, then a solution of 7.0 parts by weight of 3-ethylsulphonyl was added dropwise with continuous cooling. imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride in 15 volumes of dichloromethane and then the mixture was allowed to stand overnight at 0 ° C. A solution of 5.0 parts by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride in 15 volumes of dichloromethane was then added and the mixture was allowed to stand at 0 ° C for one hour. This reaction mixture was then added dropwise to a suspension of 8.2 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid in 85% by volume of 80% aqueous tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C and adjusted to pH 2.5 with dilute hydrochloric acid, during which time the pH was maintained at 2.5 ° C. by adding correspondingly dilute NaOH. It was then stirred for a further hour at 0 [deg.] C. and the pH was then maintained at 2.5 [deg.] C. by further adding, if necessary, dilute sodium hydroxide solution. The pH was now adjusted to 7 × 0, the volatile organic solvents were removed in vacuo and the sodium mixture of penicillin was isolated as described in the example above. Catch: 8.0 parts by weight. β-lactam content 58 *.

26 571 0826 571 08

Esimerkki 15Example 15

Natrium-α-[(3-styylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli- amino]-p-klooribent syy 1ipeniailliini:Sodium α - [(3-Stylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl) -carbonylamino] -p-chloro-benzylpipenillin:

COC/O

0,B.-S0,-H \-C0-HH-CH-C0-HH·,-r^'S\ ,CH3O, B.-SO, -H \ -CO-HH-CH-CO-HH ·, -r ^ 'S \, CH3

2 5 2 ^ I I X2 5 2 ^ I I X

r^, — "V\ Q o I 0H3 T COOHar ^, - "V \ Q o I 0H3 T COOHa

Cl Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 11 selostetulla tavalla 4,5 paino-osasta ot-[(3-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-p-kloorifenyylietikkahappoa, 2,3 paino-osasta tetrametyyliklooriform-amidiniumkloridia, 1,3 paino-osasta N-metyylimorfoliinia ja 3,2 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa. Tällöin yhdistäminen 6-aminopenisillaanihapon kanssa ei kuitenkaan tapahtunut kolmen vaan kuuden minuutin kuluttua.Cl This penicillin was prepared as described in Example 11 from 4.5 parts by weight of ot - [(3-ethylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -p-chlorophenylacetic acid, 2.3 parts by weight of tetramethylchloroformate. amidinium chloride, 1.3 parts by weight of N-methylmorpholine and 3.2 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid. In this case, however, the combination with 6-aminopenicillanic acid did not take place after three but six minutes.

Saalis: 4,4 paino-osaa.Catch: 4.4 parts by weight.

Ht-piikit kohdilla 3300, 1765, 1725, 1670, 1600, 1500-1520, 1260, II65, II30 cm~^ (Nujolissa).Ht peaks at 3300, 1765, 1725, 1670, 1600, 1500-1520, 1260, II65, II30 cm -1 (in Nujol).

«-[(3-etyylisulfonyyli-imidateolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-p- kloorifenyy1ietikkahappo:«- [(3-Ethylsulfonyl-imidateolidin-2-on-1-yl) -carbonylamino] -p-chloro-phenylacetic acid:

COC/O

C^-SOo-/ ^ N-CO-NH-CH-COOHC ^ -SOo- / N-CO-NH-CH-COOH

2 5 2 W 1 0 ci2 5 2 W 1 0 ci

Suspensioon, jossa oli 11,0 paino-osaa p-kloori-oc-aminof enyylietikka-happoa 110 tilavuusosassa 50-prosenttista dioksaanin vesiliuosta lisättiin niin paljon väkevää natriumhydroksidiliuoBta, että happo juuri liukeni. Sitten lisättiin sekoittaen laimeata suolahappoa kunnes pH saavutti arvon 7,5-8,0. Nyt lisättiin 13,0 paino-osaa 3-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyyli-kloridia annoksittain noin 0°C:n lämpötilassa ja seoksen pH pidettiin laimean natriumhydroksidin avulla välillä 7»7-8,O.T ämän jälkeen sekoitettiin niin kauan kun pH:n säilyttämiseksi välillä 7,5-8,0 vielä oli silloin tällöin lisättävä natriumhydroksidiliuosta· Sen jälkeen pääosa dioksaanista poistettiin pH:n ollessa 6,5, lisättiin noin 200 tilavuusosaa vettä, uutettiin kerran eetterillä pH:n ollessa 9,0 (eetteriuute heitettiin pois), päälle kaadettiin tuo- 27 571 08 retta eetteriä ja pH säädettiin sekoittaen arvoon 0,5. Sen jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin täysin kuiviin vakuumis-sa. Jäännös liuotettiin kuumaan etikkaesteriin, minkä jälkeen lisättiin samat määrät benseeniä ja petrolieetteriä kunnes samennus juuri ja juuri oli jälleen kadonnut, ja seos jätettiin kiteytymään.To a suspension of 11.0 parts by weight of p-chloro-α-aminophenylacetic acid in 110 volumes of a 50% aqueous solution of dioxane was added so much concentrated sodium hydroxide solution that the acid had just dissolved. Dilute hydrochloric acid was then added with stirring until the pH reached 7.5-8.0. 13.0 parts by weight of 3-ethylsulfonylimidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride were now added portionwise at a temperature in the region of 0 [deg.] C. and the pH of the mixture was kept between 7 and 7-8 by means of dilute sodium hydroxide. as long as sodium hydroxide solution still had to be added from time to time to maintain the pH between 7.5 and 8.0 · After that, most of the dioxane was removed at pH 6.5, about 200 volumes of water were added, extracted once with ether at pH 9.0 (the ether extract was discarded), 27,571 g of ether were poured on and the pH was adjusted to 0.5 with stirring. The organic phase was then separated, washed, dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in hot ethyl acetate, then the same amounts of benzene and petroleum ether were added until the turbidity had just disappeared again, and the mixture was left to crystallize.

Saalis: 4,9 paino-osaa. Sp. * l68°C.Catch: 4.9 parts by weight. Sp. * 168 ° C.

NMR-signaalit £"= 2,6 (4h) , 4,6 (lH), 6,1 (4h), 6,3-6,7 (2H) ja 8,4-8,8 ppm (3H).NMR signals δ = 2.6 (4h), 4.6 (1H), 6.1 (4h), 6.3-6.7 (2H) and 8.4-8.8 ppm (3H).

IR-piikit kohdilla 3300, 1720, 1650, 1540, 1350, ll60 cm"1 (Nujolissa).IR peaks at 3300, 1720, 1650, 1540, 1350, 1160 cm -1 (in Nujol).

Esimerkki 14 A) Natrium-D ,L-o£- |^3-metyylisulfonyyli-iinidatsolidin-2-oni-l-yyli )-karbo-nyyliamino]-4-metyyli-bentsyylipenisilliini:Example 14 A) Sodium D, L-o - [(3-methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -4-methylbenzylpenicillin:

A (E'S) CHA (E'S) CH

CH SO -N N-C0NH-CH-C0NH -f \ >“3 V-/ I JA, O i 3 1 COONa ch3 Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 7,0 paino-osasta Ώ,ΙτΟζ- {r3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-aminoj -4-metyyli-fenyylietikkahappoa, 3,8 paino-osasta tetrametyyliklooriformami-diniumkloridia ja 5,0 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.CH SO -N N-CONH-CH-CONH-f \> “3 V- / I JA, O i 3 1 COONa ch3 This penicillin was prepared as described in Example IA from 7.0 parts by weight of Ώ, ΙτΟζ- {r3-methylsulfonyl -imidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino-4-methylphenylacetic acid, 3.8 parts by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride and 5.0 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid.

Saalis: 57 %· j&-laktaamipitoisuus: 83 %> 28 S7108 IR-piikit kohdilla 5520, 1765, 1727, 1674, 1605, 1515, 1255 ja 1170 cm”^. (frujolissa).Yield: 57% β-lactam content: 83%> 28 S7108 IR peaks at 5520, 1765, 1727, 1674, 1605, 1515, 1255 and 1170 cm-1. (Frujolissa).

NMR-signaalit <T- 2,65 (2H), 2,85 (2H), 4,5-4,6 (5H), 5,8 (1H), 6,15 (4H), 6,7 (5H), 7,7 (5H), ja 8,5-8,6 ppm (6H).NMR signals <T- 2.65 (2H), 2.85 (2H), 4.5-4.6 (5H), 5.8 (1H), 6.15 (4H), 6.7 (5H ), 7.7 (5H), and 8.5-8.6 ppm (6H).

B) D,L-a-[ (5-metyylisulfonyyli-imidfc.tsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli- amino]-4-metyyli-fenyylietikkahappo: 0 (R,S)B) D, L-α - [(5-Methylsulfonylimidylcolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -4-methylphenylacetic acid: O (R, S)

CH,S0o-N N-CONH-CH-COOHCH, SO-N N-CONH-CH-COOH

3 2 W I3 2 W I

0 CH3 Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 11,5 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-5-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni(2):ta ja 9,1 paino-osasta D,L-a-4-(metyylifenyyli)-glysiiniä.CH3 This carboxylic acid was prepared as described in Example 1B1 from 11.5 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-5-methylsulfonylimidazolidone (2) and 9.1 parts by weight of D, L-α-4- (methylphenyl) glycine.

Saalie: 42 IR-piikit kohdilla 5700-2200, 5500, 1740-1660, 1550-1500, 1255 ja (Nujolissa) 970 cm"^.Yield: 42 IR peaks at 5700-2200, 5500, 1740-1660, 1550-1500, 1255 and (in Nujol) 970 cm-1.

NMR-signaalit - 1,5 (1H), 2,7 (4H), 4,7 (1H), 6,2 (4H), 6,6 (5H) ja 7,7 ppm (5H).NMR signals - 1.5 (1H), 2.7 (4H), 4.7 (1H), 6.2 (4H), 6.6 (5H) and 7.7 ppm (5H).

Esimerkki 15 A) Natrium-D,L-a-[(5-metoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-kar- bonyyliamino J-4-kloori-bentsyylipenisilliini:Example 15 A) Sodium D, L-α - [(5-methoxycarbonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -4-chloro-benzylpenicillin:

OO

(R,s) CH.OCON N-CONH-CH-CONH--CH, 3 w I Γ y 3 O \ cs3 I COONa(R, s) CH.OCON N-CONH-CH-CONH - CH, 3 w I Γ y 3 O \ cs3 I COONa

Cl Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 9 paino-osasta D,L-a-[(5-metoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliamino]-4-kloori-fenyylietikkahappoa, 4,85 paino-osasta tetrametyylikloo-riformamidiniumkloridia ja 6,5 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.Cl This penicillin was prepared as described in Example IA from 9 parts by weight of D, La - [(5-methoxycarbonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -4-chlorophenylacetic acid, 4.85 parts by weight tetramethylchloroformamidinium chloride and 6.5 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid.

Saalis: 80 β-laktaamipitoisuus: 85 IR-piikit kohdilla 5500, 5050, 1770, 1742, 1750, 1670, 1605, 1520, (Nujolissa) 1520 ja 1260 cm-1.Yield: 80 β-lactam content: 85 IR peaks at 5500, 5050, 1770, 1742, 1750, 1670, 1605, 1520, (in Nujol) 1520 and 1260 cm-1.

29 571 08 MMB-signaalit H- 2,57 (2H), 2,65 (2H), 4,35-4,65 (3H), 6,14 (4H), 6,16 (5H) ja 8,3-8,6 ppm (6H).29 571 08 MMB signals H- 2.57 (2H), 2.65 (2H), 4.35-4.65 (3H), 6.14 (4H), 6.16 (5H) and 8.3 -8.6 ppm (6H).

B) D,L-a-[(3-metoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-4-kloori-fenyylietikkahappo: Tätä karbonihappoa valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 10,4 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-3-metoksikarbonyyli-imidatsolidoni(2)itä ja 10,2 paino-osasta D,L-a-(4-kloorifenyyli)-glysiiniä.B) D, La - [(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl) -carbonylamino] -4-chloro-phenylacetic acid: This carboxylic acid was prepared as described in Example 1B1 from 10.4 parts by weight of 1-chlorocarbonyl. -3-methoxycarbonylimidazolidone (2) and 10.2 parts by weight of D, La- (4-chlorophenyl) glycine.

Saalis: 61Hall: 61

Laskettu: C 47*2, H 4,0, Cl 10,0, N 11,8 Saatu: C 47,4, H 4,5, Cl 9,2, N 11,2.Calculated: C 47 * 2, H 4.0, Cl 10.0, N 11.8 Found: C 47.4, H 4.5, Cl 9.2, N 11.2.

IR-piikit kohdilla 3700-2250, 3280, 3060 ja 1780-1630 cm”1.IR peaks at 3700-2250, 3280, 3060 and 1780-1630 cm-1.

(Nujolissa).(Nujol mulls).

NMR-signaalit C * 1,0 (1H), 2,5 (4H), 4,5 (1H), 6,15 (2H) ja 6,20 ppm (3H).NMR signals C * 1.0 (1H), 2.5 (4H), 4.5 (1H), 6.15 (2H) and 6.20 ppm (3H).

C) l-kloorikarbonyyli-3-metoksikarbonyyli-imidatsolidoni(2): 0C) 1-Chlorocarbonyl-3-methoxycarbonylimidazolidone (2): 0

IIII

CH,0C0-N N-C0C1CH, OCO-N N-COCl

5 VV5 VV

Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 6B selostetulla tavalla 8 paino-osasta N-metoksikarbonyyli-imidatsolidoni-2:ta, 9,7 paino-osasta trimetyylikloorisilaania, 9 paino-osasta trietyyliamiinia ja 6,2 paino-osasta fosgeenia.This carbamic acid chloride was prepared as described in Example 6B from 8 parts by weight of N-methoxycarbonylimidazolidone-2, 9.7 parts by weight of trimethylchlorosilane, 9 parts by weight of triethylamine and 6.2 parts by weight of phosgene.

Saalis: 72 Sp. - 129°C.Hall: 72 Sp. - 129 ° C.

Laskettu: C 34,8, H 3,4, Cl 17,2, N 13,6 Saatu: C 34,8, H 3,4, Cl 17,1, N 13,6.Calculated: C 34.8, H 3.4, Cl 17.2, N 13.6 Found: C 34.8, H 3.4, Cl 17.1, N 13.6.

IR-piikit kohdilla 1820, 1737, 1690 ja 1260 cm”1.IR peaks at 1820, 1737, 1690 and 1260 cm ”1.

HMR-signaalit CJ - 5,7-6,3 (4H) ja 6,1 ppm (3H).HMR signals CJ - 5.7-6.3 (4H) and 6.1 ppm (3H).

D) N-metoksikarbonyyli-imidatsolidoni-2: 0 ΛD) N-methoxycarbonylimidazolidone-2: 0 Λ

CH,OCO-N KHCH, OCO-N KH

3 vv 14,9 paino-osaa N-kloorikarbonyyli-imidatsolidoni-2:ta pantiin 70 tila-vuusosaan jääkylmää metanolia ja sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen tunnin ajan 40-50°C:ssa. Kun ylimääräinen metanoli oli imetty pois tuote kiteytettiin uudelleen asetonista.3 years 14.9 parts by weight of N-chlorocarbonylimidazolidone-2 were placed in 70 volumes of ice-cold methanol and stirred for 1 hour at room temperature and then for one hour at 40-50 ° C. After excess methanol was sucked off, the product was recrystallized from acetone.

Saalis: 55 $· Sp. * 185°C.Hall: 55 $ · Sp. * 185 ° C.

50 571 0850 571 08

Laskettu: C 41,6, H 5,5, N 19,4 Saatu: C 41,8, H 4,8, N 19,2, IR-piikit kohdilla 3320, 1745 ja 1670 cm"1.Calculated: C 41.6, H 5.5, N 19.4 Found: C 41.8, H 4.8, N 19.2, IR peaks at 3320, 1745 and 1670 cm -1.

Esimerkki 16 - A) Natrium-D,L-a-[(3-metoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliamino]-a-tienyyli(2)-metyylipenisi11iini:Example 16 - A) Sodium D, L-α - [(3-methoxycarbonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino] -α-thienyl (2) -methylpenicillin:

Il ^ ί ^. nti CH,0C0-H N-CONH-CH-CONH-r-S \ / 3 COON a Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 8,5 paino-osasta D,L-ct-[(3-metoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliamino]-a-tienyyli(2)-etikkahappoa, 5,1 paino-osasta tetrametyylikloori-formamidiniumkloridia ja 6,9 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.Il ^ ί ^. nti CH, OCO-H N-CONH-CH-CONH-rS \ / 3 COON a This penicillin was prepared as described in Example IA from 8.5 parts by weight of D, L-α - [(3-methoxycarbonylimidazolidin-2-one -1-yl) -carbonylamino] -α-thienyl (2) -acetic acid, 5.1 parts by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride and 6.9 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid.

Saalis: 72 #. β-laktaamipitoisuus: 67 /&.Available: 72 #. β-lactam content: 67 / &.

IH-piikit kohdilla 3310, 1773, 1750, 1750, I670, 1610, 1520, 1320 ja (Nujolissa) 1265 cm"1.IH peaks at 3310, 1773, 1750, 1750, I670, 1610, 1520, 1320 and (in Nujol) 1265 cm-1.

NMR-signaalit 2,5-3,2 (3H), 4,1 (1H), 4,4-4,6 (2H), 5,8 (1H), 6,15 (7H) ja 8,3-8,55 ppm (6H).NMR signals 2.5-3.2 (3H), 4.1 (1H), 4.4-4.6 (2H), 5.8 (1H), 6.15 (7H) and 8.3- 8.55 ppm (6 H).

NMR-spektrin perusteella raakatuote sisälsi vielä 23 $ D,L-a-[(3-metok-sikarbonyyli-imidat8olidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino]-a-tienyyli(2)-etik-kahappoa, joka kuitenkin voitiin poistaa tekemällä vesiliuos asteettain happamemmaksi .Based on the NMR spectrum, the crude product still contained 23 D, La - [(3-methoxycarbonylimidazol-2-on-1-yl) carbonylamino] -α-thienyl (2) -acetic acid, which, however, could be removed by gradually making the aqueous solution more acidic.

B) D,L-a-[(3-metoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino]-a-tienyy1i(2)-etikkahappo: 0 (R»s)B) D, L-α - [(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl) -carbonyl-amino] -α-thienyl (2) -acetic acid: O (R "s)

CH,0C0-N N-CONH-CH-COOHCH, OCO-N N-CONH-CH-COOH

^ JL^ JL

OO

31 57108 Tätä karbon i happo a valmistettiin esimerkissä 1B1 selostetulla tavalla 8,8 paino-osasta 1-kloorikarbonyyli-3-metoksikarbonyyli-imidat-solidoni(2):ta ja 7>3 paino-osasta D,L-of“tienyyli(2)-glysiiniä.31 57108 This carboxylic acid a was prepared as described in Example 1B1 from 8.8 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-3-methoxycarbonylimidate solidone (2) and 7> 3 parts by weight of D, L-ofthienyl (2 ) -glycine.

Saalis: 73Hall: 73

Laskettu: C UU,0, H U,0, N 12,8, S 9.8Calculated: C UU, 0, H U, 0, N 12.8, S 9.8

Saatu: C M,1, H k,Q, N 12,0, S 9,9- IR-piikit kohdilla 3700-2200, 3280, 1775, 17U0-I6U0, 1515 ja 1015 cm 1. (Nujolissa).Found: C M, 1, H k, Q, N 12.0, S 9.9-IR peaks at 3700-2200, 3280, 1775, 17U0-16U0, 1515 and 1015 cm-1 (in Nujol).

NMR-signaalit *£= 0,9 (1H), 2,5-3,1 (3H), U,2 (1H), 6,15 (½) ja 6,20 ppm (3H).NMR signals δ = 0.9 (1H), 2.5-3.1 (3H), U, 2 (1H), 6.15 (½) and 6.20 ppm (3H).

Esimerkki 17Example 17

Natrium-D-«f-£(3-etyylisul:fonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino7-bentsyylipenisilliini: 2,9 paino-osaa 3-etyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)- karbonyyliaminq7-fenyylietikkahappoa liuotettiin 30 tilavuusosaan tetrahydro-furaania, liuos jäähdytettiin -30°C:een ja sen jälkeen lisättiin kerralla -30°C:een esijäähdytetty liuos, jossa oli 1,0 paino-osaa tetrametyylikloo-riformamidiniumkloridia 30 tilavuusosassa dikloorimetaania. Tällöin muodostui hieman sakkaa. Kun lämpötilan oli annettu kohota -25°C - -20°C:een, oli muodostunut kirkas liuos. Tämän liuoksen annettiin olla paikallaan 15 minuuttia -25°C:ssa. Tämän jälkeen tämä liuos lisättiin kerralla 0°C-5°C:ssa pidettyyn suspensioon tai liuokseen, jossa oli 2,3 paino-osaa 6-aminopenisillaanihappoa 25 tilavuusosassa 90-prosenttista tetrahydrofuraanin vesiliuosta, jonka pH oli säädetty arvoon 2,5 lisäämällä 10-prosenttista suolahapon vesiliuosta.Sodium D- (trans- (3-ethylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamino) -benzylpenicillin: 2.9 parts by weight of 3-ethylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) - carbonylamino-7-phenylacetic acid was dissolved in 30 parts by volume of tetrahydrofuran, the solution was cooled to -30 ° C and then a solution pre-cooled to -30 ° C with 1.0 part by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride in 30 parts by volume of dichloromethane was added in one portion. A small amount of precipitate formed. After allowing the temperature to rise to -25 ° C to -20 ° C, a clear solution had formed. This solution was allowed to stand for 15 minutes at -25 ° C. This solution was then added in one portion to a suspension maintained at 0 ° C to 5 ° C or to a solution of 2.3 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid in 25 volumes of a 90% aqueous solution of tetrahydrofuran adjusted to pH 2.5 by adding 10- % aqueous hydrochloric acid.

Tämän jälkeen pH pidettiin vastaavasti 2n natriumhydroksidin vesiliuosta lisäten 2,5:ssä ja seosta jäähdytettiin jäävesiseoksella, jonka avulla lämpötila saatiin o , , , , 0 C:een ja pidettiin siinä. Jatkokäsittely aloitettiin tunnin kuluttua, vaikka pH-arvon pitämiseksi 2,5:na vieläkin oli lisättävä, joskin vain vähän, natrium-hydroksidia. Jatkokäsittely tapahtui esimerkissä 11 selostetulla tavalla. Saalis: 2,3 paino-osaa. Tämän penisilliinin IR-spektri oli identtinen esimerkin 11 penisilliinin IR-spektrin kanssa.The pH was then maintained at 2.5 by adding 2N aqueous sodium hydroxide, respectively, and the mixture was cooled with an ice-water mixture to bring the temperature to 0 ° C and maintained there. Further work-up was started after one hour, although sodium hydroxide still had to be added, albeit only slightly, to maintain the pH at 2.5. Further work-up took place as described in Example 11. Catch: 2.3 parts by weight. The IR spectrum of this penicillin was identical to the IR spectrum of Example 11 penicillin.

571 08 32571 08 32

Esimerkki 18 ° CH SOJT ^NCONH -CH-CONH Ί | Ne 3 3 2 w COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 5*0 paino-osastao<-£(2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino/-o-fluorifenyylietikkahappoa, 2,64 paino-osasta tetrametyyliklooriformamidiniumklori-dia ja 4,2 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.Example 18 ° CH SOJT ^ NCONH -CH-CONH Ί | Ne 3 3 2 w COONa This penicillin was prepared as described in Example 1A in a weight fraction of 5 * O- [(2-oxo-3-mesylimidazolidin-1-yl) carbonylamino] -o-fluorophenylacetic acid, 2.64 wt. part by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride and 4.2 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid.

C, L-o^-^][2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminoy-o-fluori-bentsyylipenisilliini-natriumin saanto: 82 JS, /3-iaktasunipitoisuus : 75 % IR-piikit kohdilla 3300, 1770, 1730, 1680, 1610, 1510, 1250, 1232, 1170, 1122, 970, 757 cm“1.Yield of C 1-10 - [[2-oxo-3-mesylimidazolidin-1-yl) carbonylamino] -o-fluoro-benzylpenicillin sodium: 82 JS, β-lactazine content: 75% IR peaks at 3300, 1770, 1730, 1680, 1610, 1510, 1250, 1232, 1170, 1122, 970, 757 cm-1.

NMR-signaalit 'y» 2,4-3,2 (4h), 4,2 (1 H), 4,4-4,7 (2H), 5,85 (l H), 6,2 (4 H), 6,7 (3 H) ja 8,35-8,53 ppm (6 H).NMR signals δ 2.4-3.2 (4h), 4.2 (1H), 4.4-4.7 (2H), 5.85 (1H), 6.2 (4H) ), 6.7 (3H) and 8.35-8.53 ppm (6H).

D, L-Qf-^2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli)karbonyyliamino7-o-fluorife-nyylietikkahappoa valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 5,1 paino-osasta D,L-<-(o-fluorifenyyli)-glysiiniä ja 6,8 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-mesyyli-imidatsolidiinia 83 %:n saannolla.D, L-N- (2-oxo-3-mesylimidazolidin-1-yl) carbonylamino-7-o-fluorophenylacetic acid was prepared as described in Example 1B from 5.1 parts by weight of D, L - <- (o-fluorophenyl ) -glycine and 6.8 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-mesylimidazolidine in 83% yield.

IR-piikit kohdilla 3600-2250, 3290, 1745~l66o, 1520, 1385*1335, 1255-1220, 1160, 1120, 1040, 968, 781, 756 cm”1.IR peaks at 3600-2250, 3290, 1745 ~ 1600, 1520, 1385 * 1335, 1255-1220, 1160, 1120, 1040, 968, 781, 756 cm-1.

NMR-signaalit ^ = 2,45-3,2 (4 H), 4,35 (l H), 6,2 (4 H) ja 6,77 ppm (3 H).NMR signals δ = 2.45-3.2 (4H), 4.35 (1H), 6.2 (4H) and 6.77 ppm (3H).

Esimerkki 19 CH3S02N IrCONH-CH-CONH-j-f 5 3 (d»l) ch3 COONa 33 57108 Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 5,2 paino-osasta D,L-θζ- [(2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli)karbonyyliamino]-m-fluorifenyylietikkahappoa, 2,73 paino-osasta tetrametyyliklooriformamidinium-kloridia ja U,3 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.Example 19 CH 3 SO 2 N IrCONH-CH-CONH-jf 5 3 (d »1) ch 3 COONa 33 57108 This penicillin was prepared as described in Example 1A from 5.2 parts by weight of D, L-θζ - [(2-oxo-3-mesyl -imidazolidin-1-yl) carbonylamino] -m-fluorophenylacetic acid, 2.73 parts by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride and U.3 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid.

D,L-c<- ((2-akso-3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli )karbonyy li amino}-m-fluori-bentsyylipenisilliini-natriumin saanto: 86%.Yield of D, L-c <- ((2-axo-3-mesylimidazolidin-1-yl) carbonylamino} -m-fluoro-benzylpenicillin: 86%.

IR-piikit kohdilla 3290, 1755, 1720, l660, l600, 1500, 12U5, ll60, 1115, 965, 781, 75U cm-1.IR peaks at 3290, 1755, 1720, 1660, 1600, 1500, 12U5, 1160, 1115, 965, 781, 75U cm-1.

NMR-signaalit ^ =2,5-3,2 (U H), U,U-U,8 (3 H), 5,9 (l H), 6,2 (U H), 6,7 (3 H) ja 8,U-8,55 ppm (6 H).NMR signals λ = 2.5-3.2 (UH), U, UU, δ (3 H), 5.9 (1H), 6.2 (UH), 6.7 (3 H) and δ , U-8.55 ppm (6 H).

D ,L-o(- (T2-okso-3-mesyyli -imidats oli din-l-yyli) -karbonyyli amino]] -m-fluori-fenyylietikkahappoa valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 5,0 paino-osasta D,L-^-(m-fluorifenyyli)-glysiiniä ja 8,2 paino-osasta 1-kloorikarbonyy-li-2-okso-3-mesyyli-imidatsolidiinia 5k%:n saannolla.D, Lo (- (T2-oxo-3-mesylimidazin-din-1-yl) carbonylamino]] - m-fluorophenylacetic acid was prepared as described in Example 1B from 5.0 parts by weight of D, L- - (m-fluorophenyl) glycine and 8.2 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-mesylimidazolidine in 5% yield.

NMR-signaalit ΐ= 2,U-3,1 (U H), U,6 (1 H), 6,15 (U H) ja 6,7 ppm (3 H). Esimerkki 20 o iQLfNMR signals δ = 2, U-3.1 (U H), U, 6 (1H), 6.15 (U H) and 6.7 ppm (3 H). Example 20 o iQLf

sK I „/SsK I „/ S

CHgNHSOgN / NC0NH-CH-C0NHT—I CHCHgNHSOgN / NCONH-CH-CONHT-I CH

(D,L) cr3(D, L) cr3

COONa JCOONa J

Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 3,7 paino-osasta D ,L-o£- [}2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidin-l-yyli) karbonyy-liamin^-o-fluorifenyylietikkahappoa, 1,9 paino-osasta tetrametyyliklooriformamidi-niumkloridia ja 3,0 paino-osasta 6-aainopenisillaanihappoa.This penicillin was prepared as described in Example 1A from 3.7 parts by weight of D, [E - [(2-oxo-3-methylaminosulfonylimidazolidin-1-yl) carbonyl] -amino] -o-fluorophenylacetic acid, 1.9 parts by weight. tetramethylchloroformamidinium chloride and 3.0 parts by weight of 6-alpha-penicillanic acid.

D,L-o£ [(2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliemin^-o-fluoribentsyylipeni silliini-natriumin saanto : 8U$. β -laktaamipitoisuus : J2% IR-piikit kohdilla 3290, 1762, 1720, 1670, l600, 1503, I2U7, 1230, 1170, 1120, 756 cm"1.Yield of D, L-o - [(2-oxo-3-methylaminosulfonylimidazolidin-1-yl) carbonyl amine? -O-fluorobenzylpenicillin sodium: 8U $. β-lactam content: J2% IR peaks at 3290, 1762, 1720, 1670, 1600, 1503, I2U7, 1230, 1170, 1120, 756 cm-1.

NMR-signaalit 'T = 2,3-3,0 (U H), U,1 (l H), U,3~U,6 (2 H), 5,8 (1 H), 6,1 (UH), 7,2 (3 H) ja 8,U ppm (6 H).NMR signals' T = 2.3-3.0 (UH), U, 1 (1H), U, 3 ~ U, 6 (2 H), 5.8 (1H), 6.1 (UH) ), 7.2 (3 H) and 8.2 U ppm (6 H).

D,L-°(- jj2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyli-amino]-o-fluorifenyylietikkahappoa valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 76$:n saannolla 5,1 paino-osasta D,L-o£-(o-fluorifenyyli)-glysiiniä ja 7,25 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidiinia 76/5:n saannolla.D, L- ((N, N-oxo-3-methylaminosulfonylimidazolidin-1-yl) carbonylamino] -o-fluorophenylacetic acid was prepared as described in Example 1B in a yield of $ 76 from 5.1 parts by weight of D, Lo E- (o-fluorophenyl) glycine and 7.25 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-methylaminosulfonylimidazolidine in 76/5 yield.

IR-piikit kohdilla 3600-2200, 3270, 1710, 1515, 13U5, 12U0, 1170, 1120, 3h 57108 1072, 1037, 8VT ja 756 cm-1.IR peaks at 3600-2200, 3270, 1710, 1515, 13U5, 12U0, 1170, 1120, 3h 57108 1072, 1037, 8VT and 756 cm-1.

NMR-signaallt 2,U-3,2 (U H), 1*,35 (1 H), 6,2 (1* H) ja 7,3 ppm (3 H).NMR signals 2, U-3.2 (U H), 1 *, 35 (1H), 6.2 (1 * H) and 7.3 ppm (3 H).

Esimerkki 21 X Qr’ s aExample 21 X Qr 's a

CH3NHS02r_^NCONH-CH-CONHJ-^ CCH3NHSO2r_ ^ NCONH-CH-CONHJ- ^ C

COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 3,2 paino-osasta D,L-Ofc- [(2-okso-3*metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidin-l-yyli )-karbo-nyyliamin<0-m-fluorifenyylietikkehappoa, 1,63 paino-osasta tetrametyylikloorifor-mamidiniumkloridia ja 2,56 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa. D,L-ofr j(2-okso-3-metyy li aminos vilfonyy li-imi dats oli din-l-yyli) karbonyyli aminö^-m-fluori-bent syy-lipenisilliini-natriumin saanto : 59%- NMR-signaalit 6 = 2,6-3,2 (k H), U,35-^,65 (3 H), 5 ,85 (l H), 6,2 (U H), 7,3 (3 H), 8,35-8,55 ppm (6 H).COONa This penicillin was prepared as described in Example 1A from 3.2 parts by weight of D, L-Ofc - [(2-oxo-3 * methylaminosulfonylimidazolidin-1-yl) carbonylamino] -0-m-fluorophenylacetic acid, 1, 63 parts by weight of tetramethylchloroformidinium chloride and 2.56 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid. D, L-ofr j (2-Oxo-3-methyl-amino-amino-dimethyl-din-1-yl) -carbonyl-amino-4-m-fluoro-benzyl-lipenicillin sodium yield: 59% - NMR signals Δ = 2.6-3.2 (k H), U, 35-, 65 (3 H), 5.85 (1H), 6.2 (UH), 7.3 (3 H), 8 , 35-8.55 ppm (6H).

IR-piikit kohdilla 3280, 1755, 1720, I660, l600, 150U, 12U2, 1170, 1118, 756 cm-1.IR peaks at 3280, 1755, 1720, I660, 1600, 150U, 12U2, 1170, 1118, 756 cm-1.

D,L,-o£- |(2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidin-l-yyli )-karbonyyli-amino^-m-fluori-fenyylietikkahappoa valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 5,0 paino-osasta D,L -<*-(m-fluorifenyyli)-glysiiniä ja 8,7 paino-osasta 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-metyyli aminosulfonyyli-imidatsolidi inia 39%:n s aannolla.D, L, -O - [(2-oxo-3-methylaminosulfonylimidazolidin-1-yl) carbonylamino] -m-fluorophenylacetic acid was prepared as described in Example 1B from 5.0 parts by weight of D, L - <* - (m-fluorophenyl) -glycine and 8.7 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-methylaminosulfonylimidazolidine in 39% yield.

IR-piikit kohdilla 3650-2200 , 3270 , 3200, 1715, 1590, 1520, 12U5, 1170, 1118, 1070, 868, 8U8, 783 ja 75^ cm-1.IR peaks at 3650-2200, 3270, 3200, 1715, 1590, 1520, 12U5, 1170, 1118, 1070, 868, 8U8, 783 and 75 cm-1.

NMR-signaalit 2,U-3,3 (U H), U,6 (1 H), 6,2 (U· H) ja 7,3 ppm (3 H).NMR signals 2, U-3.3 (U H), U, 6 (1H), 6.2 (U · H) and 7.3 ppm (3 H).

Esimerkki 22 p s cr yC-Λ I / χ CH- \ >-C0N. NC0NH-CH-C0NH-1-\ 3 N<^ ^ (D.L) 0 COOKa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 7,9 paino-osasta D,L <K- [(2-dkso-3-furoyyli(2)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminoj-m-fluori-fenyylietikkahappoa, U,0 paino-osasta tetrametyyliklooriformamidiniumklo-ridia ja 6,3 paino-osasta 6-aminopenisillaanihappoa.Example 22 p s cr yC-Λ I / χ CH- \> -C0N. NCONH-CH-CONH-1- \ 3 N <^ ^ (DL) 0 COOKa This penicillin was prepared as described in Example 1A from 7.9 parts by weight of D, L <K - [(2-dioxo-3-furoyl (2 ) -imidazolidin-1-yl) -carbonylamino-m-fluoro-phenylacetic acid, U.0 parts by weight of tetramethylchloroformamidinium chloride and 6.3 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid.

D,L-C<- [(2-okso-3-furoyyli (2 )-imidatsolidin-l-yyli) -karbonyyli aminoj-m- 35 571 08 fluoribentsyylipenisilliini-natriumin saanto: 73 ί.D, L-C <- [(2-oxo-3-furoyl (2) -imidazolidin-1-yl) carbonyl] amino-m-35 571 08 fluorobenzylpenicillin sodium yield: 73 ί.

/^-laktaamipitoisuus: 75 IR-piikit kohdilla 3260, 1760, 1730, 1655» 1598, 1502, 1312, 12U2, ja 759 cm 1.β-lactam content: 75 IR peaks at 3260, 1760, 1730, 1655 »1598, 1502, 1312, 12U2, and 759 cm-1.

NMR-signaalit Φ= 2,3 (1 H), 2,l*-3,3 (5 H), 3,U (1 H), U,3-U,8 (3 H), 5,85 (1 H), 6,1 (1* H) ja 8,U5 ppm (6 H).NMR signals δ = 2.3 (1H), 2.1 * -3.3 (5 H), 3.5 U (1H), U, 3-U, 8 (3 H), 5.85 ( 1H), 6.1 (1H) and 8.5 ppm (6H).

D 2-okso-3-furoyyli(2)-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyy li aminoj-m- fluorifenyylietikkahappoa valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 5,0 paino-osasta D,L-o<-(ir-fluorifenyyli )glysiiniä ja 8,8 paino-osasta 1-kloorikarbo-nyyli-2-okso-3-furoyyli(2)-imidatsolidiinia 73 £:n saannolla.D 2-Oxo-3-furoyl (2) -imidazolidin-1-yl) carbonylamino-m-fluorophenylacetic acid was prepared as described in Example 1B from 5.0 parts by weight of D, Lo <- (ir-fluorophenyl) glycine and 8.8 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-furoyl (2) -imidazolidine in a yield of 73 pounds.

NMR-signaalit £* 2,35 (1 H), 2,5-3,3 (5 H), 3,5 (1 H), U,6 (1 H) ja 6,15 ppm (1* H).NMR signals δ * 2.35 (1H), 2.5-3.3 (5H), 3.5 (1H), U, 6 (1H) and 6.15 ppm (1 * H) .

Esimerkki 23 *-(2-okso-3-mesyy li-imidatsolidinoni-1-karboksamido)-m-hydroksibentsyyli-penisilliini-natrium 7,1 paino-osaa o(-^-okso-3“mesyyli-imidatsolidinoni-1-karboksamido7“m-hydroksi-fenyylietikkahappoa liuotettiin 1*0 tilavuusosaan metyleenikloridia, joka sisälsi hieman tetrahydrofuraania, liuos jäähdytettiin -l*0°C:seen, ja siihen lisättiin voimakkaasti sekoittaen 2,0 paino-osaa N-metyylimorfoliinia. Sitten lisättiin yhtenä annoksena samalla voimakkaasti sekoittaen -l+0°C:seen jäähdytetty tetra-metyyliklooriformami diniumkloridin (3,75 paino-osaa) liuos metyleenikloridissa (15 paino-osaa). Sekoitusta jatkettiin -l*0°C:ssa 5 minuuttia, sitten seos kaadettiin 0°C:ssa ja pH-arvossa 2,5 pidettyyn liuokseen, jossa oli 1*,7 paino-osaa 6-aminopenisillaanihappoa 30 tilavuus osassa 80-Ji:ista vesipitoista tetrahydrofuraania. pH pidettiin 2,5:ssä lisäämällä N-metyylimorfoliinia. Sekoitusta jatkettiin ilman jäähdytystä vielä 30 minuuttia, jona aikana pH pidettiin edelleen 2,5:ssä. Sitten lisättiin 1*0 tilavuusosaa vettä, pH säädettiin arvoon 7, mety-leenikloridi ja tetrahydrofuraani tislattiin pois tyhjössä, liuos uutettiin 50 tilavuusosalla etyyliasetaattia, ja vesifaasin päälle kaadettiin uusi kerros etyyliasetaattia. Jäillä jäähdytetty reaktioseos tehtiin happameksi pH-arvoon 1,5 lisäämällä sekoittaen laimeata kloorivetyhappoa, etyyliasetaatti-kerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin vielä kaksi kertaa etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin 20 tilavuusosaa natrium-2-etyyliheksa-noaatin 1-molaarista liuosta metanolipitoisessa eetterissä, seos haihdutettiin tyhjössä lähes kuiviin, jäännös liuotettiin mahdollisimman vähäiseen metanoli-määrään, ja penisilliinin natriumsuola saostettiin lisäämällä 10-kertainen määrä absoluuttista eetteriä samalla ravistaen. Tuote imusuodatettiin, pestiin 36 57108 perusteellisesti absoluuttisella eetterillä ja kuivattiin tyhjSeksikkäättorissa fosforipentoksidin yllä.Example 23 * - (2-Oxo-3-mesylimidazolidinone-1-carboxamido) -m-hydroxybenzyl-penicillin sodium 7.1 parts by weight o (- - - - oxo-3'-mesylimidazolidinone-1-carboxamido) “M-Hydroxy-phenylacetic acid was dissolved in 1 * 0 volume of methylene chloride containing a little tetrahydrofuran, the solution was cooled to -1 * 0 ° C, and 2.0 parts by weight of N-methylmorpholine were added with vigorous stirring. with stirring a solution of tetramethylchloroformamide dinium chloride (3.75 parts by weight) in methylene chloride (15 parts by weight) cooled to -1 + 0 ° C. Stirring was continued at -1 * 0 ° C for 5 minutes, then the mixture was poured into 0 ° C to a solution of 1 *, 7 parts by weight of 6-aminopenicillanic acid in a volume of 80 parts of 80 .mu.l of aqueous tetrahydrofuran was maintained at pH 2.5 and the pH was maintained at 2.5 by the addition of N-methylmorpholine. cooling for a further 30 minutes, during which time the pH was maintained at 2.5 1 * 0 volumes of water were adjusted, the pH was adjusted to 7, methylene chloride and tetrahydrofuran were distilled off in vacuo, the solution was extracted with 50 volumes of ethyl acetate, and a new layer of ethyl acetate was poured onto the aqueous phase. The ice-cooled reaction mixture was acidified to pH 1.5 by adding dilute hydrochloric acid with stirring, the ethyl acetate layer was separated and the aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with water, dried over magnesium sulfate and filtered. To the filtrate was added 20 volumes of a 1 molar solution of sodium 2-ethylhexanoate in methanolic ether, the mixture was evaporated to near dryness in vacuo, the residue was dissolved in as little methanol as possible, and the sodium salt of penicillin was precipitated by adding 10 times the absolute ether. The product was filtered off with suction, washed thoroughly with absolute ether and dried in a vacuum oven over phosphorus pentoxide.

Saanto: 77 % IR-piikit kohdilla 3260, 1790, 1750, 1725, 1665, 1600, 1510 ja 1168 cm ^ (nujolissa).Yield: 77% IR peaks at 3260, 1790, 1750, 1725, 1665, 1600, 1510 and 1168 cm -1 (in nujol).

NMR-signaalit 7?- 2,5-3,1+ (1* H), 1+,2-1+,7 (3 H), 5,8 (1 H), 6,2 (1+ H), 6,7 (3 H) ja 8,1+ ppm (6 H).NMR signals δ? - 2.5-3.1 + (1 * H), 1 +, 2-1 +, 7 (3 H), 5.8 (1H), 6.2 (1+ H) , 6.7 (3H) and 8.1+ ppm (6H).

Esimerkki 2l+ D-c<-(2-okso-3*"mesyyli-imidatsolidiini-1-karboksainido)-m-nitrobentsyyli-penisilliini-natrium Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 23 selostetulla tavalla 3,3 paino-osasta D-<*-(2-okso-3-mesyyli-imidatsolidiini-1-karboksamido)-rn-ni trofenyy lie tikkahappoa 61+ ji:n saannolla.Example 21 + Dc <- (2-Oxo-3 * "mesylimidazolidine-1-carboxamido) -m-nitrobenzyl-penicillin sodium This penicillin was prepared as described in Example 23 from 3.3 parts by weight of D - <* - (2- oxo-3-mesylimidazolidine-1-carboxamido) -n-trophenylacetic acid in a yield of 61+.

IR-piikit kohdilla 3260, 1770, 1755, 1722, 1663, 1598, 1518, 1250 ja 1167 cm 1 (nujolissa).IR peaks at 3260, 1770, 1755, 1722, 1663, 1598, 1518, 1250 and 1167 cm-1 (in nujol).

NMR-signaalit t · 1,5 (1 H), 1J (1 H), 2,1 (1 H), 2,3 (1 H), U,2 (1 H), u,5 (2 H), 5,9 (1 H), 6,2 (1+ H), 6,7 (3 H) ja 8,1+ ppm (6 H).NMR signals t · 1.5 (1H), 1J (1H), 2.1 (1H), 2.3 (1H), U, 2 (1H), u, 5 (2H) , 5.9 (1H), 6.2 (1+ H), 6.7 (3H) and 8.1+ ppm (6H).

Claims

1 R5 ^ / R5 + _ - N V VI! / tv r6 w r6 _ mukaisen yhdisteen muodostaman reactiotuotteen odds, joissa kaavoissa A, B ja C merkitsevät same kuin noble R ^ ja Rg ovat 1-U hiiliatomia sisältäviä 'alkyy-liryhmiä ja W on halogeeni, vedettömässä tai emäksen laesnäollessa, reaktioon käytetään 6-aminopenisillaanihappoa, ja vedettömiä tai hydroxy syliryhmiä sisältämättömässä liuottimessa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa, only käytetään yleisen kaavan III tai 0 ° C, minkä jälkeen valmistetut yhdisteet mahdollisesti muutetaan suoloikseen ja tarvittaessa silyyliryhmät lohkaistaan. Process for the preparation of antibacterial agents useful as imidazolidinylcarbonylaminopenicillin derivatives of the general formula e CHA-CO-NH-CH-CO-NH ___ ^ I [] I | CH3 B / N \

0 C00H where A is a group of the formula 0 0 II II C yCX 1 / \ 2 / \ R -CO-N N-, or R -SO.-N \ _ / W where R is alkyl of 1-1 + carbon atoms , methoxy or fuyl and R is alkyl of 1-1 + carbon atoms or a lower alkylamino, whose alkyl group contains 1-U carbon atoms, B is phenyl which may be monosubstituted by methyl, chloro, fluoro, nitro or hydroxy or disubstituted with chlorine, or B is a thienyl group, or their non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, wherein penicillins of the general Formula I and their non-toxic, pharmaceutically acceptable salts in relation to the chirality center C may be present in both of the possible R and the S configurations and as mixtures of diastomers formed therefrom, characterized in that a 6-aminopenicillic acid of formula II or a derivative thereof of general formula III or IV "SH N-CH 2 CH 2 'C / II C _. N / \ cX ^ X ^ ChX ^ CH3 C00H 571 08 Iti / \ / CH3 H n-CH-CH \ / 1 '/ \ C -N / ^ CH III / \ CH 3 / R10 0 1 CO-O-Si —-- R11 H10 S. / \ R -Si-NH-CH -------- CH \ / B12 ^ / --- * - v. in which formulas R R, R "and R₂ are each meaning alkyl, with a maximum of 6 carbon atoms, are reacted with the reaction product of the carboxylic acid of general formula * A-CO-NH-CH-COOH VB and the compound of general formula ^ + \ / N- - C _- = ^ NW VI / i \ _r6 \ X- in which formulas A, B and C is as defined above, R ^ and Rg are alkyl groups having 1 to 1 carbon atoms and W is halogen, in an anhydrous or aqueous solvent in the presence of a base, when 6-aminopenicillanic acid is used in the reaction, and in an anhydrous or hydroxyl group-free solvent, possibly in the presence